CN103649066B - 5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的新型衍生物或其药学上可接受的盐，以及其用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)或用于预防和/或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的各种疾病的药学用途。

Description

5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物、其药学上可接受的盐 及其制备方法
技术领域
本发明涉及5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺的衍生物、其药学上可接受的盐以及该5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11b-HSD1)和/或用于预防和/或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的各种疾病的用途。
背景技术
糖皮质激素（人类中的皮质醇、小鼠和大鼠中的皮质脂酮），是一类肾上腺皮质类固醇，起着调节一系列新陈代谢和体内平衡、参与和压力有关反应等的关键作用。通过将活性糖皮质激素与糖皮质激素受体(GR)结合来进行糖皮质激素的这些作用。用以两种同种型存在的胞内酶11β-羟基类固醇脱氢酶(11b-HSD)来催化活性11-羟基糖皮质激素（人类中的皮质醇）和非活性11-酮基糖皮质激素（人类中的皮质酮）之间的互换。11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11b-HSD1)参与非活性11-酮基代谢物向活性11-羟基代谢物的转化，而11β-羟基类固醇脱氢酶2型起着将活性形式转换为非活性形式的作用。该活性11-羟基糖皮质激素参与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的调控，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶是通过与胞内糖皮质激素受体结合用于糖异生作用的主要酶。
糖异生作用是发生在脏脏中的葡萄糖合成过程的过程，且其包含主要酶的作用，如促进草酰乙酸盐转化为磷酸烯醇丙酮酸盐的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和促进葡萄糖-6-磷酸盐水解以提供游离葡萄糖的葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。在这方面，决定糖异生作用速率的控速步骤是由磷酸烯醇丙酮酸羧激酶促进的草酰乙酸盐到磷酸烯醇丙酮酸盐的转化。
特别是，空腹引起磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的上调，导致糖异生速率增加并因此血糖水平也变得更高。因此，抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11b-HSD1)的活性，可以调节活性11-羟基糖皮质激素的浓度，控制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，以及降低血糖水平，因此其可以是用于治疗糖尿病的有用方法。
除了前述生物化学评论之外，一些有关人类或转化的小鼠的小规模临床研究已证实了通过抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型来治疗糖尿病的可能性。
使用转化的小鼠进行的实验已经揭示，调节11β-羟基类固醇脱氢酶1型的活性可以产生治疗糖尿病和代谢综合征的有益效果。例如，对于缺少11β-羟基类固醇脱氢酶1型基因的基因敲除小鼠，禁食没有导致磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的量增加，并且它们也没有产生与胁迫或肥胖有关的高血糖症（参见Kotolevtsev Y.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1997,94,14924）。另外，该缺少11β-羟基类固醇脱氢酶1型基因的基因敲除小鼠表现出脂质谱和胰岛素敏感度的改善，且被发现有耐葡萄糖功能（参见Morton et al.,J.Biol.Chem.2001,276,41293）。对有11β-羟基类固醇脱氢酶1型过度表达基因的小鼠进行进一步研究。该有11β-羟基类固醇脱氢酶1型过度表达基因的小鼠表现出在脂肪组织中，皮质脂酮浓度增加以及11β-羟基类固醇脱氢酶1型的活性增强。其还诱导了腹部肥胖和X综合症的表型。特别是，当以高脂饮食喂养时，小鼠表现出显著增加的肥胖水平，且甚至当以低脂饮食喂养时，其还有高血糖水平和高胰岛素水平。此外，它们表现出糖耐量受损和抗胰岛素性（参见Masuzaki et al.,Science2001,294,2166）。
另外，对于11β-羟基类固醇脱氢酶1型非选择抑制剂生胃酮的小规模临床实验证实，11β-羟基类固醇脱氢酶1型可能具有治疗糖尿病的效果。有研究发现，生胃酮通过降低肝脏中的葡萄糖生产增加***性胰岛素敏感性（参见Walker Et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.1995,80,3155）。在另一个研究中，发现服用生胃酮的糖尿病患者甚至当他们服用胰高血糖素时，葡萄糖生产水平降低，并且他们还表现出糖原分解水平降低。然而，在健康人中没有发现这种现象（参见Andrews etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.2003,22,285）。这些结果表明，调节11β-羟基类固醇脱氢酶1型的活性可能具有治疗糖尿病和代谢综合征的效果。
此外，最近的研究已经表明，抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型能够改善高血压（参见Masuzaki et al.,J.Clin.Invest.2003,12,83;Rauz et al.,QJM2003,96,481）。
考虑所有这些报道，可以得出这样的结论，即抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型将能够为治疗如糖尿病、代谢综合征等的各种疾病的症状提供安全有效的方法。
发明内容
因此，本发明的一个实施方案提供了5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11b-HSD1)活性的组合物，其包含5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。
另一个实施方案提供了用于预防和/或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的各种疾病的组合物，其包含5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。
另一个实施方案提供了抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型活性的方法，其包括下述步骤：给需要的患者施用治疗有效量的作为活性成分的5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了预防和/或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的各种疾病的方法，其包括下述步骤：给需要的患者施用治疗有效量的作为活性成分的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了作为活性成分用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型活性的5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了作为活性成分用于预防或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的各种疾病的5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11b-HSD1)活性的药物中的用途。
还有另一个实施方案提供了5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于预防或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的各种疾病的药物中的用途。
具体实施方式
本发明的化合物、组合物、方法以及用途可以用于哺乳动物，包括人类，并且有下述益处：有效且选择性地抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型，因此有利地用于治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型异常调节引起的疾病，如糖尿病、代谢综合征等。
首先，一个实施方案提供了由化学式I表示的5-氨甲酰基-金刚烷-2-基酰胺的衍生物或其药学上可接受的盐：
化学式I
在上述化学式中，
A环可以是选自化学式(II)-(VIII)的芳基或杂芳基：
其中X可以是O、S或N-Y；
Y可以选自H、C1-C5的直链或支链烷基和C3-C5环烷基；
R1与A环芳香碳中的任一个相连，且可以选自H、C1-C5的直链或支链烷基、C3-C5环烷基、O-R3、-N(R4)R5以及有1-3个氢原子被R2取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、氢-1H-异喹啉基以及异噁唑基；
R2可以选自H、卤素原子（例如F、Cl或Br）、C1-C5的直链或支链烷基、C3-C5环烷基、三氟甲基、硝基、-O-R6以及-N(R7)R8；
R3可以选自H、C1-C4的直链或支链烷基、C3-C5环烷基、C5-C6的-CH2-环烷基、C6-C10的-CH2-芳基以及在芳香环上包含选自O、N以及S中至少一种的C2-C8的-CH2-杂芳基；
彼此相同或不同的R4和R5可以独立地选自H和C1-C5的直链或支链烷基，或者R4和R5可以连接形成5-7元环，其中该通过R4和R5连接形成的5-7元环可以是无取代的环或有一个苯基作为取代基；
R6可以选自H和C1-C3的直链或支链烷基；以及
彼此相同或不同的R7和R8可以独立地选自H和C1-C3的直链或支链烷基，或者R7和R8可以连接形成5-7元环。
在一个实施方案中，A环可以是化学式(II)所示的杂芳基：
其中R1与A环芳香碳中的任一个相连，且可以选自H、C1-C5的直链或支链烷基（例如甲基）、-O-R3（其中R3是形成例如甲氧基、丙氧基等的C1-C4的直链或支链烷基、形成例如苄氧基的C6-C10的-CH2-芳基、或形成例如二甲基亚唑基甲氧基的在芳香环上有O、N以及S中至少一种的C2-C8的-CH2-杂芳基）、N(R4)R5[其中R4和R5各自独立地选自氢和C1-C5的直链或支链烷基（例如二甲胺基、丙胺基、二乙胺基等）；R4和R5可以连接形成5-7元环（例如哌啶基）；或该5-7元环可以包含作为取代基的苯基（例如苯基哌啶基）]以及3,4-二氢-1H-异喹啉。
在其它实施方案中，A环可以是化学式(III)所示的杂芳基：
其中R1与A环中任一个芳香碳相连，且可以是H或-O-R3[其中R3可以是（例如形成甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基等的）C1-C4的直链或支链烷基或（例如形成苄氧基的）C6-C10的-CH2-芳基或C5-C6的-CH2-环烷基]。
在另一个实施方案中，A环是化学式(IV)所示的杂芳基：
其中R1与A环中任一个芳香碳相连，且可以是H或C1-C5的直链或支链烷基。
在另一个实施方案中，A环是化学式(V)所示的杂芳基：
其中R1与A环中任一个芳香碳相连，且可以是H、C1-C5的直链或支链烷基（例如甲基）或-N(R4)R5[其中R4和R5可以彼此相同或彼此不同，且各自独立地选自H和C1-C5的直链或支链烷基（例如二甲胺基）]。
在其它实施方案中，A环是化学式(VI)所示的杂芳基：
其中R1与A环中任一个芳香碳相连，且可以是H或C1-C5的直链或支链烷基。
在其它实施方案中，A环是化学式(VII)所示的杂芳基：
其中X是O、S或N-Y；
Y是C1-C5的直链或支链烷基；
R1与A环中任一个芳香碳相连，且可以是H、C1-C5的直链或支链烷基（例如甲基）、有1-3个氢原子被R2取代的苯基[其中R2可以是H、卤素原子（例如氯苯基、氟苯基、二氯苯基、二氟苯基、三氟苯基等）、C1-C5的直链或支链烷基（例如甲基苯基）、硝基（例如硝基苯基）或C1-C3烷氧基（例如甲氧基苯基）]或噻吩基。
在本发明的另一个实施方案中，A环是化学式(VIII)所示的杂芳基：
其中R1与A环中任一个芳香碳相连，且可以是H、C1-C5的直链或支链烷基（例如叔丁基）、有1-3个氢原子被R2取代的苯基、呋喃基、噻吩基、有1-3个氢原子被R2取代的噻唑基或羟基。R2可以是H、卤素原子、C1-C5的直链或支链烷基或C1-C3的直链或支链烷基，其中例如，在苯基有1-3个氢原子被R2取代的情况下，R2可以是H、卤素原子（例如氯苯基或氟苯基）、C1-C5的直链或支链烷基（例如甲基苯基）或C1-C3烷氧基（例如甲氧基苯基），以及在噻唑基有1-3个氢原子被R2取代的情况下，R2可以是C1-C5的直链或支链烷基（例如甲基噻唑基）。
在本发明中，化学式I所限定的化合物的具体例子包括选自以下化合物中的至少一种：
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-硝基苯基)呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-甲基苯基)呋喃-2-甲酰胺、5-叔丁基-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-甲基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-甲基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(呋喃-3-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(噻吩-3-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氟苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-8-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-噻吩-2-基-噻吩-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-4-甲基噻吩-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3,4-二氯苯基)呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3,5-二氯苯基)呋喃-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基-5-苯基吡咯-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基-5-[4-(三氯甲基)苯基]吡咯-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氟苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5苯基噻吩-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氟苯基)噻吩-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲氧基吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-丙氧基吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-苯基甲氧基吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-丙氧基喹啉-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-甲氧基喹啉-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-乙氧基喹啉-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-丙-2-基氧基喹啉-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-苄基甲氧基喹啉-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-(2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-(环己基甲氧基)喹啉-2-甲酰胺、8-丁烷-2-基氧基-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(二甲胺基)吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-哌啶-1-基吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(二乙胺基)吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(丙胺基)吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲基-1-氧代吡啶-1-鎓-2-甲酰胺(N-(5-carbamoyl-2-adamantyl)-6-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-2-carboxam id e)、N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-氧代喹啉-1-鎓-2-甲酰胺(N-(5-carbamoyl-2-adamantyl)-1-oxidoquinolin-1-ium-2-carboxamide)、以及N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(二甲胺基)-1-氧代吡啶-1-鎓-2-甲酰胺(N-(5-carbamoyl-2-adamantyl)-6-(dimethylamino)-1-oxidopyridin-1-ium-2-carboxamide)。
本发明人已发现由化学式I表示的化合物具有抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的优异效果，以及在一段时间后还保持抑制11β-HSD1的效果（参见测试实施例和表1-表3）。
可以通过其所有可能的同分异构形式如外消旋体、对映体以及非对映异构体和通过其药学上可接受的盐保持由化学式I表示的化合物的这些药用功效。
因此，本发明的另一方面提供了包含治疗有效量的选自由化学式I表示的化合物和其药学上可接受的盐中的至少一种作为有效成分的药物组合物。该药物组合物可以进一步包含药用载体。
在制备利用由化学式I表示的化合物的药效的药物中，化学式I所示的化合物可以是任何可能的异构体形式，如外消旋体、对映体以及非对映异构体或者是其药学上可接受的盐的形式。
特别是，包含治疗有效量的选自由化学式I表示的化合物和其药学上可接受的盐中的至少一种的药物组合物可以是用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型的组合物。
可替代地，包含治疗有效量的选自由化学式I表示的化合物和其药学上可接受的盐中的至少一种的药物组合物可以是用于预防和/或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的（引起的）疾病的组合物。该11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的疾病可以是选自糖尿病（例如胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病等）、关节炎、肥胖症、糖耐量受损、代谢综合征、高血压、高脂血症、动脉粥样硬化等中的至少一种疾病，且其可以包括已知由11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的任何其它疾病。
该药学上可接受的盐可以包含酸或碱以及其立体化学异构体的加成盐中的任一个。该盐可以是任何一种能保持其母体化合物的活性而不引起任何不良效果的盐，且它们的种类不被具体限制。该盐可以包含有机盐和无机盐，并且其例子包括乙酸盐、硝酸盐、天冬氨酸盐、磺酸盐、硫酸盐、马来酸盐、谷氨酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、丙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硬脂酸盐、乙磺酸(esylicacid)盐、丁酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸盐、丁醇酸(butylic acid)盐、乙二胺四乙酸钙盐、camsilyic酸盐、碳酸盐、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、甲苯磺酸盐、乙二磺酸盐、esylinic酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、双羟萘酸盐、葡糖酸盐、乙醇酰基对氨苯基胂酸盐、甲基硝酸盐、聚半乳糖醛酸盐、己基雷琐辛酸盐、丙二酸盐、海巴酸(hydrabamic acid)盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟萘酸(hydroxynaphtholic acid)盐、icetionic酸盐、乳糖醛酸盐、扁桃酸盐、estorlinic酸盐、粘酸盐、naphsilic酸盐、粘庚酸盐、对硝基甲烷磺酸盐、环己胺磺酸盐、泛酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、水杨酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、甲烷磺酸盐以及氯茶石咸酸(teoclic acid)盐。进一步地，例如铵盐的碱性盐种类包括如锂、钠、钾、镁和钙的碱和碱土金属盐、具有如苄星青霉素或N-甲基-D-葡糖胺的有机碱盐、以及海巴胺盐(hydrabamine salts)、以及例如具有氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐。另外，通过用适当的酸或碱处理相应的盐可以将这些种类的盐转化为游离酸或游离碱。术语“加成盐”包括可以由化学式I所示的化合物和其盐形成的溶剂化物。例如，该溶剂化物化合物可以是水合物或醇化物。
该药物组合物可以配制为用于口服给药或肠胃外投药的各种制剂类型。例如，可以将其配制为用于口服给药的任何剂型如片剂、丸剂、软胶囊或硬胶囊、溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆、颗粒剂以及酏剂(elixirs)。除了有效成分外，这种用于口服给药的剂型可以进一步包含取决于每种制剂的典型结构的药用载体，例如，如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸的稀释剂或如二氧化硅、滑石、硬脂酸以及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇的润滑剂。
假设该用于口服给药的制剂是片剂的形式，其还可以包含粘合剂如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且若需要，其还可以包含崩解剂如海藻酸或其钠盐、琼脂、淀粉或沸腾混合物，和/或吸收剂、着色剂、芳香剂或甜味剂。
可以将该药物组合物配制为肠胃外投药的形式。在这种情况下，可以借助肠胃外投药方法给药，如皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸内注射。为了使本发明的药物组合物被配制为用于肠胃外投药的剂型，将有效成分（即化学式I所示的衍生物或其药学上可接受的盐）与稳定剂或缓冲剂在水中混合制备溶液或悬浮液，然后将其作为单位剂型如安瓿或小瓶生产。
另外，该药物组合物可以灭菌或可以进一步包含辅剂如防腐剂、稳定剂、保湿剂、乳化剂、或用于控制渗透压的盐、和/或缓冲剂，且可以进一步包含其它治疗上有益的物质并可以按照混合、制粒或涂覆的常规方法来配制。
该药物组合物可以包含0.1-500mg/kg（体重）（对于包括人类的哺乳动物优选0.5-100mg/kg（体重））的有效量的有效成分，即化学式I的衍生物、其外消旋体或其药学上可接受的盐，并且这种药物组合物可以分为一天1-2剂，和通过口服或肠道外途径给药。
在另一方面，本发明提供了抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型的方法，包括以下步骤：给需要抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型的患者服用治疗有效量的化学式I所示的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐。在该服用步骤前，该抑制方法可以进一步包括识别需要抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型活性的患者的步骤。
在另一方面，本发明提供了治疗或预防11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的疾病的方法，包括以下步骤：给需要预防或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的疾病的患者服用治疗有效量的化学式I所示的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐。在该服用步骤前，该治疗或预防方法可以进一步包括识别需要预防或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的疾病的患者的步骤。
例如，11β-羟基类固醇脱氢酶1型介导的（引起的）疾病可以是选自胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖症、糖耐量受损、代谢综合征、高血压、高脂血症、动脉粥样硬化等中的至少一种，并且其可以包括已知与11β-羟基类固醇脱氢酶1型的活性有关的任何其它疾病。
所述患者可以是哺乳动物，优选人类。
另外，考虑到要给药的哺乳动物和疾病的种类、和化学式I所示的衍生物的具体类型以及其对11β-羟基类固醇脱氢酶1型的抑制活性，本领域普通技术人员可以很容易地选择具体给药方式和化学式I所示的衍生物，其外消旋体或其药学上可接受的盐的治疗有效量，并无特定限制。例如，化学式I所示的衍生物、其外消旋体或其药学上可接受的盐的给药可以按0.1-500mg/kg（体重）（优选每天0.5-100mg/kg（体重））的有效量制定，一天1-2次，通过口服或肠胃外途径给药。
化学式I所示的衍生物、其外消旋体或其药学上可接受的盐可以长期有抑制11β-HSD1的效果，并因此可以减少每天的给药量。
在另一个实施方案中，提供了制备化学式I所示的化合物的方法。可以使用已知化合物或从关于化学合成的领域的普通技术人员的角度很容易制备的化合物来制备化学式I所示的化合物。相应地，下面的关于制备化学式I所示的化合物的方法的解释仅仅呈现示例性方法，如需要，可以选择性地改变每个步骤的顺序，但不限制本发明的范围。
在一个实施方案中，制备方法可以包括以下步骤：
将4-氧代金刚烷-1-羧酸酰胺化制备4-氧代金刚烷-1-羧酸酰胺；
将4-氧代金刚烷-1-羧酸酰胺酰胺化制备4-金刚烷胺-1-羧酸酰胺；
以及
用酸处理4-金刚烷胺-1-羧酸酰胺生成盐，并且对该盐进行重结晶以制备纯(E)型4-金刚烷胺-1-羧酸酰胺（参见反应式1）。
反应式1
对反应式（Reaction Formula）1更详细的说明如下：用草酸氯(oxalic chloride)和氨水处理4-氧代金刚烷-1-羧酸(1)制备4-氧代金刚烷-1-羧酸酰胺(2)，用氨处理生成的化合物，并使用氢进行还原反应生成4-金刚烷胺-1-羧酸酰胺(3)。由此制备的4-金刚烷胺-1-羧酸酰胺是(E)型和(Z)型的混合物，通过使用盐酸将其制成盐的形式，然后使用乙腈和水对其进行重结晶以产生纯(E)型4-金刚烷胺-1-羧酸酰胺(4)。
在另一个实施方案中，该生产方法可以包括杂芳基羧酸与4-金刚烷胺-1-羧酸酰胺在偶联剂和碱性物质存在时反应的步骤（参见反应式2）：
反应式2
对反应式2进行进一步的详细说明，将偶联剂（例如TBTU）和碱加入杂芳基羧酸(5)中和4-金刚烷胺-1-羧酸酰胺(4)中，生成的混合物反应以提供化学式I的最终化合物(6)。
在本发明的另一个实施方案中，该生产方法可以包括以下步骤：通过反应式2所示的反应由有保护基团的杂芳基羧酸制备酰胺化合物，并且通过Suzuki偶联生成化学式I的最终产物（参见反应式3）：
反应式3
对反应式3进行进一步的详细说明，带有溴基的杂芳基羧酸(7)进行反应式2所示的反应生成酰胺化合物(8)，然后通过使用硼酸(9)、Pd(OAc)2和碱对酰胺化合物(8)进行Suzuki偶联反应生成化学式I的最终化合物(10)。
在另一个实施方案中，该生产方法可以包括步骤：用6-羟基吡啶2-羧酸进行反应式2所示的反应以制备酰胺化合物，该酰胺化合物在碱性条件下与含卤化物试剂反应以制备化学式I的化合物（参见反应式4）：
反应式4
对反应式4进行进一步的详细说明，6-羟基吡啶2-羧酸(11)进行反应式2所示的反应生成酰胺化合物(12)，然后酰胺化合物(12)与含卤化物试剂(13)反应以制备化学式I所示的最终化合物(14)。
在另一个实施方案中，该生产方法可以包括以下步骤：用6-氯吡啶2-羧酸进行反应式2所示的反应以制备酰胺化合物(16)，酰胺化合物(16)通过使用微波与胺发生取代反应以制备化学式I的最终产物（参见反应式5）：
反应式5
对反应式5进行进一步的详细说明，6-氯吡啶2-羧酸(15)进行反应式2所示的反应以生成酰胺化合物(16)，酰胺化合物(16)通过使用微波在DMSO溶剂存在下与胺发生取代反应以制备化学式I的最终产物(18)。
在另一些实施方案中，该生产方法可以包括以下步骤：将双(单过氧邻苯二甲酸)镁六水合物(MMPP)加到吡啶酰胺衍生物中，并加热生成的混合物以制备吡啶N-氧化物化合物（参见反应式6）：
反应式6
对反应式6进行进一步的详细说明，将双(单过氧邻苯二甲酸)镁六水合物(MMPP)加到按反应式2、反应式4及反应式5所示的方式合成的吡啶酰胺衍生物(19)中，将生成的混合物加热到60℃以生成吡啶N-氧化物化合物(20)。
根据本发明，提供了5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的新型衍生物和其药学上可接受的盐，其具有抑制11b-HSD1的优异效果。因此5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的新型衍生物等可以有效地用于治疗和预防11β-HSD1介导的疾病，包括例如胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖症、代谢综合征、高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、糖耐量受损等。
根据本发明，还提供了生产5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的新型衍生物的方法，包含其的药物组合物以及抑制11β-HSD1的方法和治疗11β-HSD1介导的疾病的方法。
实施例
下文中，将引用以下实施例来描述本发明。然而，这些实施例仅仅是对本发明的举例说明，但并不应限制本发明的范围。
制备实施例1.(E)型4-金刚烷胺-1-甲酰胺的合成
步骤1
将50g4-氧代金刚烷-1-羧酸甲酯(1)溶解在300mL MC中，并将30mL草酸氯缓慢滴入生成的溶液中。然后，加入5滴DMF，于室温下搅拌该生成的溶液2小时，减压蒸馏，然后真空干燥。将真空干燥的化合物溶解在150mL无水THF中，将该生成的溶液滴加到通过将60mL氨水和150mL THF混合而制备的溶液中。该反应大量放热，因此用冰水冷却反应器。搅拌30分钟后，使用MC过滤除去反应产物中的固体，并用MgSO4干燥收集的有机溶液，然后过滤并在减压条件下干燥。用MeOH溶液和***重结晶生成的产物得到43g4-氧代金刚烷-1-甲酰胺(2)。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ5.58(s,1H),5.47(s,1H),2.63(s,2H),2.21(m,5H),2.12(s,2H),2.04(q,4H)
步骤2
将26g4-氧代金刚烷-1-甲酰胺(2)置于一个密封容器中，并向其中加入190mL7N溶解于MeOH的NH3。然后，将1g钯催化剂(10wt%Pd/C)置于反应器中，该反应器充满氮气，将反应物搅拌18小时。在氮气完全被氢气置换后，将反应物搅拌24小时，然后过滤并在减压条件下蒸馏生成固体产物。将该固体产物置于100mL水中并搅拌，从其除去固体后，剩下的溶液在减压条件下蒸馏得到20g4-金刚烷胺-1-甲酰胺(3)。
步骤3
将20g4-金刚烷胺-1-甲酰胺(3)溶解于10mL水中，并向生成的溶液中加入10mL未稀释HCl以制备其盐。向该盐中滴加260mL乙腈，并搅拌6小时，通过过滤生成白色固体。将白色固体于20mL水中再次溶解，并向该生成溶液中滴加200mL乙腈，然后搅拌6小时，并过滤制备9.5g白色固体产物(E)型4-金刚烷胺-1-甲酰胺(4)。
1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3,500MHz)δ7.05(s,1H),6.64(s,1H),3.32(s,1H),2.57(s,2H),2.13(s,2H),1.97(m,5H),1.83(s,2H),1.56(d,2H)
制备实施例2.5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)呋喃-2-甲酰胺的合成
将100mg5-溴呋喃-2-羧酸、145mg（由制备实施例1制备的）(E)型4-金刚烷胺-1-甲酰胺以及202mg TBTU溶解于MC中制备溶液，向该溶液中滴加0.2mL DIEA，然后于室温下搅拌4小时。分别用1N HCl溶液和1N NaOH溶液洗涤该反应溶液，然后再用盐水洗涤。用MgSO4干燥得到的有机溶液，过滤后在减压条件下蒸馏。通过用MeOH和***重结晶纯化由此获得的化合物得到150mg白色固体产物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.07(s,1H),6.51(d,1H),6.45(s,1H),5.59(s,1H),5.27(s,1H),4.20(d,1H),2.18(s,2H),2.09(m,5H),1.94(s,2H),1.91-1.66(dd,4H)
制备实施例3.5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺
使用5-溴-1-甲基吡咯-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ6.55(s,1H),6.18(s,1H),6.09(d,1H),5.57(s,1H),5.24(s,1H),4.14(d,1H),3.92(s,3H),2.15(s,2H),2.06(m,5H),1.92(s,2H),1.84-1.64(dd,4H)
制备实施例4.5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺
使用5-溴噻吩-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：80%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.24(m,1H),7.05(s,1H),6.08(d,1H),5.57(s,1H),5.19(s,1H),4.28(d,1H),2.19(s,2H),2.08(m,5H),1.94(s,2H),1.84-1.66(dd,4H)
制备实施例5.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
使用6-氯吡啶-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：89%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.20(d,1H),8.13(t,1H),7.82(t,1H),7.47(d,1H),5.59(br,1H),5.27(br,1H),4.22(m,1H),2.22(s,2H),2.12-1.95(m,7H),1.68(d,2H)
实施例1.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:苯基)的合成
使用5-苯基呋喃-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.71(d,2H),7.46-7.43(m,2H),7.37(m,1H),7.19(d,1H),6.75(d,1H),6.66(d,1H),5.62(s,91H),5.34(s,1H),2.22(s,2H),2.13(s,1H),2.08(m,4H),1.96(s,2H),1.93-1.70(dd,4H)
实施例2.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:4-氯苯基)的合成
使用5-(4-氯苯基)呋喃-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.63(d,2H),7.42(d,2H),7.19(d,1H),6.74(d,1H),6.62(d,1H),5.60(s,1H),5.24(s,1H),2.22(s,2H),2.13(s,1H),2.08(m,4H),1.96(s,2H),1.93-1.70(dd,4H)
实施例3.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-硝基苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:硝基苯基)的合成
使用5-(4-硝基苯基)呋喃-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.32(d,2H),7.90(d,2H),7.24(s,1H),7.01(s,1H),6.81(d,1H),6.15(s,1H),5.79(s,1H),4.24(d,1H),2.59(m,1H),2.23(s,2H),2.13(m,5H),1.95(m,4H),1.70(d,2H)
实施例4.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-甲基苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:甲基苯基)的合成
使用5-(4-甲基苯基)呋喃-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.59(d,2H),7.23(d,2H),7.18(s,1H),6.68(s,1H),6.65(d,1H),5.59(s,1H),5.22(s,1H),4.25(d,1H),2.39(s,3H),2.23(s,2H),2.09(m,5H),1.96(m,4H),1.69(d,2H)
实施例5.5-叔丁基-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(A:VIII,R1:C3支链烷基)的合成
使用5-叔丁基-异噁唑-3-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：83%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.07(d,1H),6.42(s,1H),5.58(s,1H),5.25(s,1H),4.22(d,1H),2.20(s,2H),2.09(m,5H),1.94(s,2H),1.92-1.65(dd,4H),1.38(s,9H)
实施例6.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-甲基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(A:VIII,R1:3-甲基苯基)的合成
使用5-(3-甲基苯基)-1,2-异噁唑-3-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.62(m,2H),7.39(t,1H),7.31(m,1H),7.13(d,1H),6.95(s,1H),6.42(s,1H),5.59(s,1H),5.20(s,1H),4.26(d,1H),2.44(s,3H),2.23(s,2H),2.11(m,7H),1.96(s,2H),1.93-1.55(dd,4H)
实施例7.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(A:VIII,R1:2-甲氧基苯基)的合成
使用5-(2-甲氧基苯基)-异噁唑-3-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：80%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.97(d,1H),7.45(t,1H),7.23(s,1H),7.16(d,1H),7.10(t,1H),7.05(d,1H),5.59(s,1H),5.24(s,1H),4.27(d,1H),3.98(s,3H),2.24(s,2H),2.10(m,5H),1.95(m,4H),1.68(d,2H)
实施例8.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-甲基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(A:VIII,R1:2-甲基苯基)的合成
使用5-(2-甲基苯基)-异噁唑-3-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：78%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.74(d,1H),7.38(d,1H),7.34(m,2H),7.16(d,1H),6.89(s,1H),5.59(s,1H),5.20(s,1H),4.27(d,1H),2.54(s,3H),2.24(s,2H),2.11(m,5H),1.96(m,4H),1.69(d,2H)
实施例9.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(A:VIII,R1:3-甲氧基苯基)的合成
使用5-(3-甲氧基苯基)-异噁唑-3-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：83%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.41(m,2H),7.33(s,1H),7.13(d,1H),7.03(m,1H),6.96(s,1H),5.59(s,1H),5.21(s,1H),4.26(d,1H),3.89(s,3H),2.24(s,2H),2.11(m,5H),1.96(m,4H),1.69(d,2H)
实施例10.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(呋喃-3-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(A:VIII,R1:呋喃)的合成
使用5-(呋喃-3-基)-异噁唑-3-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.96(s,1H),7.54(s,1H),7.10(d,1H),6.74(s,1H),6.72(s,1H),5.58(s,1H),5.24(s,1H),4.24(d,1H),3.89(s,3H),2.22(s,2H),2.10(m,5H),1.94(m,4H),1.68(d,2H)
实施例11.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(噻吩-3-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(A:VIII,R1:噻吩)的合成
使用5-(噻吩-3-基)-异噁唑-3-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：86%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.84(s,1H),7.45(m,2H),7.12(d,1H),6.82(s,1H),5.59(s,1H),5.25(s,1H),4.25(d,1H),2.23(s,2H),2.11(m,5H),1.95(m,4H),1.68(d,2H)
实施例12.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氟苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(A:VIII,R1:3-氟苯基)的合成
使用5-(3-氟苯基)-异噁唑-3-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.62(d,1H),7.50(m,2H),7.28(d,1H),7.18(m,1H),7.05(s,1H),6.41(s,1H),6.01(s,1H),4.22(d,1H),2.65(s,1H),2.59(s,1H),2.20(s,2H),2.05(m,5H),1.95(m,4H),1.65(d,2H)
实施例13.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(A:VIII,R1:4-氯苯基)的合成
使用5-(3-氯苯基)-异噁唑-3-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.74(d,2H),7.11(d,2H),6.95(s,1H),5.59(s,1H),5.30(s,1H),4.24(d,1H),2.22(s,2H),2.09(m,5H),1.94(m,4H),1.68(d,2H)
实施例14.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(A:VIII,R1:甲基噻唑基)的合成
使用5-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-异噁唑-3-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：78%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.70(s,1H),7.10(d,1H),7.06(s,1H),5.58(s,1H),5.23(s,1H),4.24(d,1H),2.78(s,3H),2.23(s,2H),2.10(m,5H),1.94(m,4H),1.68(d,2H)
实施例15.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(A:VII,R1:甲基)的合成
使用6-甲基吡啶-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：78%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.71(d,1H),8.32(s,2H),8.15(d,1H),7.90(d,1H),7.79(m,1H),7.65(m,1H),5.63(s,1H),5.36(s,1H),4.30(d,1H),2.29(s,2H),2.15(m,7H),1.98(s,2H),1.72(d,2H)
实施例16.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)吡啶-2-甲酰胺(A:VII,R1:H)的合成
使用吡啶-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：80%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.57(s,1H),8.50(d,1H),8.20(d,2H),7.85(t,1H),7.43(m,2H),5.66(s,1H),5.54(s,1H),4.25(d,1H),2.21(s,2H),2.10-1.94(m,9H),1.66(d,2H)
实施例17.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺(A:VII,X:N-Y,Y:甲基,R1:H)的合成
使用1-甲基吡咯-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ6.72(s,1H),6.55(d,1H),6.14(d,1H),6.09(m,1H),5.56(s,1H),5.20(s,1H),4.16(d,1H),3.93(s,3H),2.16(s,2H),2.06(m,5H),1.93(s,2H),1.86-1.64(dd,4H)
实施例18.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-2-甲酰胺(A:III,R1:H)的合成
使用喹啉-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：93%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.60(d,1H),8.00(d,1H),7.70(t,1H),7.28(d,1H),5.65(s,1H),5.45(s,1H),4.23(d,1H),2.59(s,3H),2.21(s,2H),2.09(m,5H),1.98(s,2H),1.88-1.66(dd,4H)
实施例19.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-8-甲酰胺(A:IV,R1:H)的合成
使用喹啉-8-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：87%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ11.90(d,1H),8.95(d,1H),8.88(d,1H),8.29(t,1H),7.96(d,1H),7.69(t,1H),7.50(t,1H),5.65(br,1H),5.30(br,1H),4.43(m,1H),2.34-1.92(m,11H),1.70(d,2H)
实施例20.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺(A:VIII,R1:羟基)的合成
使用8-羟基喹啉-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.35(s,2H),8.20(d,1H),7.67(s,1H),7.56(d,1H),7.43(d,1H),7.26(m,1H),5.64(s,1H),5.38(s,1H),4.31(d,1H),2.29(s,2H),2.12(m,5H),1.98(m,4H),1.74(d,2H)
实施例21.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-噻吩-2-基-噻吩-2-甲酰胺(A:VII,X:S,R1:噻吩基)的合成
使用[2,2']双噻吩基-5-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.42(d,1H),7.29(m,1H),7.13(d,1H),7.04(m,1H),6.15(d,1H),5.59(s,1H),5.23(s,1H),5.16(s,2H),4.22(d,1H),2.21(s,2H),2.05(m,5H),1.94(s,2H),1.88-1.67(dd,4H)
实施例22.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺(A:VII,X:S,R1:H)的合成
使用噻吩-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：87%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.53-7.48(m,2H),7.10(m,1H),6.21(d,1H),5.65(s,1H),5.38(s,1H),4.22(d,1H),2.22(s,2H),2.09(m,5H),1.95(s,2H),1.88-1.67(dd,4H)
实施例23.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-4-甲基噻吩-2-甲酰胺(A:VII,X:S,R1:4-甲基)的合成
使用4-甲基噻吩-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：87%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.10-8.00(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.33(s,1H),7.06(s,1H),6.16(d,1H),5.58(s,1H),5.20(s,1H),4.21(d,1H),2.30(s,3H),2.21(s,2H),2.09(m,5H),1.95(s,2H),1.88-1.67(dd,4H)
实施例24.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺(A:VII,X:S,R1:5-甲基)的合成
使用5-甲基噻吩-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：89%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.35(d,1H),6.74(d,1H),6.28(m,1H),5.97(s,1H),5.62(s,1H),4.17(d,1H),2.58(s,3H),2.17(s,2H),2.04(m,5H),1.91(s,2H),1.88-1.63(dd,4H)
实施例25.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:氟苯基)的合成
将100mg5-溴-N-(5氨甲酰基-2-金刚烷基)呋喃-2-甲酰胺（实施例8）和100mg4-氟苯基硼酸、10mg乙酸钯(Pd(OAc)2)、130mg K2CO3、25mg三(邻甲苯基)膦以及100mg四丁基溴化铵(nBu4NBr)溶于2mL甲苯、2mL甲醇及1mL水中，然后在75℃下搅拌12小时。通过HPLC确认反应完成后，将10mL乙酸乙酯（EA）放入反应溶液中，然后用1N HCl溶液中和。通过硅藻土(Celite)过滤后，反应产物分离为有机溶剂层和水层。用MgSO4干燥收集的有机溶剂层，然后过滤并在减压条件下蒸馏得到该标题化合物。通过管色谱法（tube chromatography）(MC:MeOH=19:1,(v/v))纯化获得产物，然后最终通过制备LC得到50mg白色固体产物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.67(dd,2H),7.17(s,1H),7.14(m,1H),6.69(s,1H),6.62(m,1H),5.58(s,1H),5.21(s,1H),4.25(d,1H),2.23(s,2H),2.07(m,5H),1.96(s,2H),1.93-1.69(dd,4H)
实施例26.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:3-氯苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)呋喃-2-甲酰胺（来自制备实施例2）和3-氯苯硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.67(s,1H),7.58(d,1H),7.37(t,1H),7.33(m,1H),7.19(s,1H),6.77(s,1H),6.63(d,1H),5.59(s,1H),5.22(s,1H),4.25(d,1H),2.24(s,2H),2.09(m,5H),1.96(m,4H),1.70(d,2H)
实施例27.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:2-氯苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)呋喃-2-甲酰胺（来自制备实施例2）和2-氯苯硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：87%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.77(d,1H),7.50(d,1H),7.37(t,1H),7.31(m,1H),7.21(s,1H),7.10(s,1H),6.70(d,1H),5.58(s,1H),5.20(s,1H),4.26(d,1H),2.22(s,2H),2.10(m,5H),1.95(s,2H),1.92-1.68(dd,4H)
实施例28.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:4-甲氧基苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)呋喃-2-甲酰胺（来自制备实施例2）和4-甲氧基苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.63(d,2H),7.17(s,1H),6.97(d,2H),6.63(d,1H),6.61(s,1H),5.59(s,1H),5.22(s,1H),4.23(d,1H),3.86(s,3H),2.22(s,2H),2.09(m,5H),1.95(s,2H),1.91-1.69(dd,4H)
实施例29.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:3,4-二氟苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)呋喃-2-甲酰胺（来自制备实施例2）和3,4-二氟苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.49(m,1H),7.43(m,1H),7.24(m,1H),7.18(s,1H),6.70(s,1H),6.60(d,1H),5.59(s,1H),5.24(s,1H),4.25(d,1H),2.22(s,2H),2.09(m,5H),1.96(s,2H),1.93-1.70(dd,4H)
实施例30.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:2-氟苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)呋喃-2-甲酰胺（来自制备实施例2）和2-氟苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.80(t,1H),7.34(m,1H),7.17(m,1H),7.15(m,1H),6.93(s,1H),6.67(d,1H),5.60(s,1H),5.24(s,1H),4.25(d,1H),2.23(s,2H),2.12(m,5H),1.99(s,2H),1.94-1.70(dd,4H)
实施例31.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3,4-二氯苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:3,4-二氯苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)呋喃-2-甲酰胺（来自制备实施例2）和3,4-二氯苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：83%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.76(s,1H),7.51(s,2H),7.19(s,1H),6.77(s,1H),6.60(d,1H),5.59(s,1H),5.21(s,1H),4.25(d,1H),2.24(s,2H),2.13(s,1H),2.07(q,4H),1.96(s,2H),1.93-1.70(dd,4H)
实施例32.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3,5-二氯苯基)呋喃-2-甲酰胺(A:VII,X:O,R1:3,5-二氯苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)呋喃-2-甲酰胺（来自制备实施例2）和3,5-二氯苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.55(s,2H),7.34(s,1H),7.20(s,1H),6.80(s,1H),6.59(d,1H),5.58(s,1H),5.19(s,1H),4.24(d,1H),2.24(s,2H),2.14(s,1H),2.07(q,4H),1.96(s,2H),1.94-1.70(dd,4H)
实施例33.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺(A:VII,X:N-Y,Y:甲基,R1:3-氯苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺（来自制备实施例3）和3-氯苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.35(m,3H),6.62(s,1H),6.22(d,1H),6.19(s,1H),5.62(s,1H),5.46(s,1H),4.19(d,1H),3.87(s,3H),2.19(s,2H),2.04(m,5H),1.93(s,2H),1.88-1.67(dd,4H)
实施例34.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基-5-苯基吡咯-2-甲酰胺(A:VII,X:N-Y,Y:甲基,R1:苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺（来自制备实施例3）和3-氯苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.43(m,5H),6.64(d,1H),6.21(d,1H),6.18(s,1H),5.60(s,1H),5.30(s,1H),4.19(d,1H),3.87(s,3H),2.19(s,2H),2.08(m,5H),1.94(s,2H),1.89-1.60(dd,4H)
实施例35.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺(A:VII,X:N-Y,Y:甲基,R1:4-氯苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺（来自制备实施例3）和4-氯苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.41(d,2H),7.33(d,2H),6.61(d,1H),6.20(d,1H),6.17(s,1H),5.59(s,1H),5.24(s,1H),4.18(d,1H),3.85(s,3H),2.19(s,2H),2.08(m,5H),1.94(s,2H),1.88-1.66(dd,4H)
实施例36.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺(A:VII,X:N-Y,Y:甲基,R1:4-氟苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺（来自制备实施例3）和4-氟苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：87%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.36(m,2H),7.13(m,2H),6.62(s,1H),6.21(d,1H),6.15(s,1H),5.59(s,1H),5.25(s,1H),4.19(d,1H),3.83(s,3H),2.19(s,2H),2.08(m,5H),1.94(s,2H),1.89-1.66(dd,4H)
实施例37.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯-2-甲酰胺(A:VII,X:N-Y,Y:甲基,R1:三氟苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺（来自制备实施例3）和4-三氟-苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：80%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.69(d,2H),7.52(d,2H),6.64(s,1H),6.24(s,1H),6.22(d,1H),5.59(s,1H),5.25(s,1H),4.20(d,1H),3.89(s,3H),2.19(s,2H),2.08(m,5H),1.94(s,2H),1.89-1.67(dd,4H)
实施例38.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺(A:VII,X:N-Y,Y:甲基,R1:2-氯苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺（来自制备实施例3）和2-氯苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.48(d,1H),7.35(m,3H),6.65(s,1H),6.23(d,1H),6.17(s,1H),5.61(s,1H),5.51(s,1H),4.18(d,1H),3.72(s,3H),2.19(s,2H),2.08(m,5H),1.94(s,2H),1.90-1.66(dd,4H)
实施例39.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氟苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺(A:VII,X:N-Y,Y:甲基,R1:2-氟苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺（来自制备实施例3）和2-氟苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：87%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.38(m,1H),7.33(m,1H),7.22(m,1H),7.16(m,1H),6.65(s,1H),6.22(d,1H),6.20(s,1H),5.59(s,1H),5.26(s,1H),4.19(d,1H),3.79(s,3H),2.19(s,2H),2.08(m,5H),1.94(s,2H),1.89-1.66(dd,4H)
实施例40.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-苯基噻吩-2-甲酰胺(A:VII,X:S,R1:苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺（制备实施例4）和苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.64(d,2H),7.41(m,2H),7.35(d,1H),7.27(d,1H),6.19(d,1H),5.58(s,1H),5.21(s,1H),4.23(d,1H),2.22(s,2H),2.09(m,5H),1.95(s,2H),1.89-1.68(dd,4H)
实施例41.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺(A:VII,X:S,R1:4-氯苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺（制备实施例4）和4-氯苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.55(d,2H),7.48(s,1H),7.38(d,2H),7.25(d,1H),6.18(d,1H),5.58(s,1H),5.20(s,1H),4.23(d,1H),2.22(s,2H),2.08(m,5H),1.95(s,2H),1.88-1.68(dd,4H)
实施例42.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺(A:VII,X:S,R1:3-氯苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺（制备实施例4）和3-氯苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.61(s,1H),7.49(m,2H),7.34(m,2H),7.27(d,1H),6.20(d,1H),5.59(s,1H),5.24(s,1H),4.23(d,1H),2.22(s,2H),2.09(m,5H),1.94(s,2H),1.88-1.68(dd,4H)
实施例43.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺(A:VII,X:S,R1:2-氯苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺（制备实施例4）和2-氯苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：87%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.53(m,2H),7.32(m,2H),6.22(d,1H),5.59(s,1H),5.22(s,1H),4.23(d,1H),2.22(s,2H),2.08(m,5H),1.94(s,2H),1.88-1.67(dd,4H)
实施例44.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氟苯基)噻吩-2-甲酰胺(A:VII,X:S,R1:2-氟苯基)的合成
使用5-溴-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺（制备实施例4）和2-氟苯基硼酸作为起始原料，用与合成实施例25的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ7.65(t,1H),7.52(s,1H),7.43(s,1H),7.31(m,1H),7.18(m,2H),6.21(d,1H),5.62(s,1H),5.31(s,1H),4.23(d,1H),2.22(s,2H),2.08(m,5H),1.94(s,2H),1.89-1.67(dd,4H)
实施例45.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(A:II,R1:甲氧基)的合成
使用6-羟基吡啶-2-羧酸作为起始原料，用与合成制备实施例2的标题化合物同样的方式合成N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-羟基吡啶-2-甲酰胺。
将100mg N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-羟基吡啶-2-甲酰胺溶解于DMF中，然后向其中加入67mg甲基碘和87mg K2CO3并搅拌12小时。减压下烘干DMF后，将乙酸乙酯和水加入得到的产物中制得层分离。收集有机层并用MgSO4干燥，然后过滤并在减压条件下蒸馏。
使用管色谱法(MC:MeOH=19:1,(v/v))纯化得到的产物产生78mg白色固体产物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.36(d,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),6.91(d,1H),5.58(s,1H),5.18(s,1H),4.24(d,1H),3.99(s,3H),2.21(s,2H),2.17(s,1H),2.08(m,4H),1.95(s,2H),1.93-1.54(dd,4H)
实施例46.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-丙氧基吡啶-2-甲酰胺(A:II,R1:丙氧基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-羟基吡啶-2-甲酰胺（实施例45的中间产物）和丙基碘作为起始原料，用与合成实施例45的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：80%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.35(d,1H),7.77(d,1H),7.71(t,1H),6.88(d,1H),5.59(s,1H),5.21(s,1H),4.30(t,2H),4.23(d,1H),2.20(s,2H),2.17(s,1H),2.06(m,4H),1.95(s,2H),1.86(m,4H),1.69(d,2H),1.05(3,3H)
实施例47.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-苯基甲氧基吡啶-2-甲酰胺(A:II,R1:苯基甲氧基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-羟基吡啶-2-甲酰胺（实施例45的中间产物）和苄基溴作为起始原料，用与合成实施例45的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：78%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.20(d,1H),7.81(d,1H),7.75(t,1H),7.43-7.30(m,5H),6.98(d,1H),5.58(s,1H),5.44(s,2H),5.21(s,1H),4.21(d,1H),2.17(s,2H),2.05(m,5H),1.94(s,2H),1.80-1.62(dd,4H)
实施例48.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺(A:II,R1:二甲基噁唑基甲氧基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-羟基吡啶-2-甲酰胺（实施例45的中间产物）和4-氯甲基-3,5-二甲基-异噁唑作为起始原料，用与合成实施例45的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：75%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.20(d,1H),7.86(d,1H),7.77(t,1H),6.90(d,1H),5.58(s,1H),5.20(s,1H),5.16(s,2H),4.26(d,1H),2.44(s,3H),2.31(s,3H),2.23(s,2H),2.08(m,5H),1.96(s,2H),1.92-1.70(dd,4H)
实施例49.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-丙氧基喹啉-2-甲酰胺(A:III,R1:丙氧基)的合成
将100mg N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺（实施例20）溶解于DMF中，然后向其中加入70mg丙基碘和76mg K2CO3并搅拌12小时。在减压条件下从其烘干DMF后，将乙酸乙酯和水加入反应产物中制得层分离。收集有机层并用MgSO4干燥，然后过滤并在减压条件下蒸馏。使用管色谱法(MC:MeOH=19:1,(v/v))纯化由此得到的化合物产生70mg白色固体产物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.04(d,1H),8.29(q,2H),7.52(t,1H),7.43(d,1H),7.08(d,1H),5.62(s,1H),5.26(s,1H),4.30(d,1H),4.17(t,2H),2.25(s,2H),2.09(m,9H),1.97(m,2H),1.70(d,2H),1.21(t,3H)
实施例50.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-甲氧基喹啉-2-甲酰胺(A:III,R1:甲氧基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺（实施例20）和甲基碘作为起始原料，用与合成实施例49的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.78(d,1H),8.30(q,2H),7.54(t,1H),7.45(d,1H),7.10(d,1H),5.64(s,1H),5.34(s,1H),4.28(d,1H),4.10(s,3H),2.30(s,2H),2.10(m,7H),1.97(s,2H),1.70(d,2H)
实施例51.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-乙氧基喹啉-2-甲酰胺(A:III,R1:乙氧基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺（实施例20）和乙基碘作为起始原料，用与合成实施例49的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.03(d,1H),8.29(s,2H),7.52(t,1H),7.44(d,1H),7.08(d,1H),5.65(s,1H),5.43(s,1H),4.28(m,3H),2.26(s,2H),2.10(m,7H),1.97(s,2H),1.72(d,2H),1.62(t,3H)
实施例52.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-丙-2-基氧基喹啉-2-甲酰胺(A:III,R1:甲基乙氧基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺（实施例20）和2-溴丙烷作为起始原料，用与合成实施例49的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：80%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.04(d,1H),8.27(s,2H),7.52(t,1H),7.45(d,1H),7.15(d,1H),5.65(s,1H),5.38(s,1H),4.85(m,1H),4.29(d,1H),2.26(s,2H),2.13(m,7H),1.97(s,2H),1.72(d,2H),1.50(d,6H)
实施例53.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-苄基甲氧基喹啉-2-甲酰胺(A:III,R1:苄基甲氧基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺（实施例20）和苄基溴作为起始原料，用与合成实施例49的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.90(d,1H),8.31(q,2H),7.62(m,2H),7.55(t,1H),7.49(d,1H),7.40(m,3H),7.20(d,1H),5.65(s,1H),5.45(s,1H),5.30(s,3H),4.28(d,1H),2.20(s,2H),2.07(m,5H),1.94(s,2H),1.91-1.57(dd,4H)
实施例54.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-(2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲酰胺(A:III,R1:2-甲基丙氧基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺（实施例20）和1-溴-2-甲基丙烷作为起始原料，用与合成实施例49的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.03(d,1H),8.27(q,2H),7.49(t,1H),7.41(d,1H),7.05(d,1H),5.60(s,1H),5.23(s,1H),4.30(d,1H),3.96(d,2H),2.29(m,1H),2.22(s,2H),2.08(m,7H),1.95(s,2H),1.69(d,2H),1.17(d,6H)
实施例55.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-(环己基甲氧基)喹啉-2-甲酰胺(A:III,R1:2-环己基甲氧基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺（实施例20）和环己基溴作为起始原料，用与合成实施例49的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：87%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.97(d,1H),8.29(q,2H),7.51(t,1H),7.42(d,1H),7.07(d,1H),5.63(s,1H),5.30(s,1H),4.33(d,1H),3.99(d,2H),2.25(s,2H),2.10(m,11H),1.97(s,2H),1.83(d,2H),1.73(m,4H),1.35(m,2H),1.24(m,4H)
实施例56.8-丁烷-2-基氧基-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-2-甲酰胺(A:III,R1:1-甲基丙氧基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-羟基喹啉-2-甲酰胺（实施例20）和2-溴丁烷作为起始原料，用与合成实施例49的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ9.07(d,1H),8.30(s,2H),7.54(t,1H),7.46(d,1H),7.14(d,1H),5.65(s,1H),5.31(s,1H),4.64(q,1H),4.33(d,1H),2.27(s,2H),2.09(m,7H),1.99(s,2H),1.94(m,1H),1.86(m,1H),1.76(m,2H),1.49(d,3H),1.12(t,3H)
实施例57.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(二甲胺基)吡啶-2-甲酰胺(A:II,R1:二甲胺基)的合成
将100mg N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-氯吡啶-2-甲酰胺（来自制备实施例5）溶解于DMSO中，并向其中加入34mg二甲胺，且该生成的混合物于75℃在微波反应器中反应10分钟。将10mL乙酸乙酯加入反应产物中，然后用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥得到的有机溶液，然后过滤并在减压条件下蒸馏。用制备LC纯化由此得到的产物产生50mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.56(m,1H),7.59(m,1H),7.45(d,1H),6.68(d,1H),5.61(br,1H),5.26(br,1H),4.22(m,1H),3.13(s,6H),2.19-1.92(m,11H),1.67(d,2H)
实施例58.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-哌啶-1-基-吡啶-2-甲酰胺(A:II,R1:哌啶基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-氯吡啶-2-甲酰胺（制备实施例5）和哌啶作为起始原料，用与合成实施例57的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：80%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.50(d,1H),7.62(t,1H),7.49(d,1H),6.84(d,1H),5.62(br,1H),5.23(br,1H),4.23(m,1H),3.60(m,4H),2.22-1.91(m,11H),1.67(d,2H),0.89(m,6H)
实施例59.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(二乙胺基)吡啶-2-甲酰胺(A:II,R1:二乙胺基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-氯吡啶-2-甲酰胺（制备实施例5）和二乙胺作为起始原料，用与合成实施例57的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：80%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.60(d,1H),7.56(t,1H),7.39(d,1H),6.62(d,1H),5.62(br,1H),5.28(br,1H),4.21(m,1H),3.53(m,4H),2.17-1.91(m,11H),1.67(d,2H),1.22(t,6H)
实施例60.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(丙胺基)吡啶-2-甲酰胺(A:II,R1:丙胺基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-氯吡啶-2-甲酰胺（制备实施例5）和丙胺作为起始原料，用与合成实施例57的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：50%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.50(d,1H),7.57(t,1H),7.48(d,1H),6.54(d,1H),5.66(br,1H),5.42(br,1H),4.64(br,1H),4.24(m,1H),3.33(m,2H),2.24-1.94(m,11H),1.71(d,4H),1.04(t,3H)
实施例61.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2基)吡啶-2-甲酰胺(A:II,R1:3,4-二氢-1H-异喹啉基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-氯吡啶-2-甲酰胺（制备实施例5）和1,2,3,4-四氢-异喹啉作为起始原料，用与合成实施例57的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：83%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.55(d,1H),7.65(t,1H),7.51(d,1H).7.23-7.17(m,4H),6.86(d,1H),5.63(br,1H),5.29(br,1H),4.76(s,2H),4.23(m,1H),3.88(t,2H),3.01(t,2H),2.21-1.97(m,11H),1.72(m,2H)
实施例62.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺(A:II,R1:苯基哌啶基)的合成
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-氯吡啶-2-甲酰胺（制备实施例5）和4-苯基哌啶作为起始原料，用与合成实施例57的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.46(d,1H),7.63(t,1H),7.50(d,1H),7.33-7.22(m,5H),6.88(d,1H),5.66(br,1H),5.44(br,1H),4.44(d,2H),4.20(d,1H),3.48(s,2H),3.02(t,2H),2.79(t,1H),2.18(s,2H),2.05-1.64(m,13H)
实施例63.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲基-1-氧代吡啶-1-鎓-2-甲酰胺(A:V,R1:甲基)
将50mg N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺（实施例15）溶解于甲醇中，然后向其中加入200mg双(单过氧邻苯二甲酸)镁六水合物(MMPP)，并在65℃下搅拌3小时。加入乙酸乙酯后，使用硅藻土(Celite)过滤该反应产物。用水洗涤有机层，用MgSO4干燥并在减压条件下蒸馏。使用管色谱法(MC:MeOH=19:1,(v/v))纯化由此获得的产物产生34mg白色固体产物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ12.05(d,1H),8.36(d,1H),7.39(m,1H),5.59(s,1H),5.24(s,1H),4.31(d,1H),2.56(s,3H),2.20(s,2H),2.08(m,7H),1.94(s,2H),1.65(d,2H)
实施例64.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-氧代喹啉-1-鎓-2-甲酰胺(A:V,R1:H)
使用N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-2-甲酰胺（实施例18）作为起始原料，用与合成实施例63的标题化合物同样的方式合成该标题化合物（产率：65%）。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ12.15(d,1H),8.83(d,1H),8.45(d,1H),7.85(m,3H),7.73(m,1H),5.60(s,1H),5.23(s,1H),4.37(d,1H),2.26(s,2H),2.09(m,7H),1.97(s,2H),1.69(d,2H)
实施例65.N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(二甲胺基)-1-氧代吡啶-1-鎓-2-甲酰胺(A:V,R1:二甲基氨基)
将27mg N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(二甲胺基)吡啶-2-甲酰胺（实施例57）溶解于甲醇中，然后向其中加入150mg双(单过氧邻苯二甲酸)镁六水合物(MMPP)，并在65℃下搅拌3小时。过滤除去反应器中的固体，并在PolarPak Rxn CX中用甲醇洗涤。用NH3(7N，在MeOH中)从该生成的产物中溶出所需产品，在减压条件下蒸馏得到的溶液。使用管色谱法(MC:MeOH=19:1,(v/v))纯化由此获得的产物产生15mg白色固体产物。
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ8.84(d,1H),8.30(d,1H),8.16(t,1H),7.96(d,1H),6.15(d,1H),5.60(s,1H),5.27(s,1H),4.27(d,1H),3.65(s,6H),2.22(s,2H),2.09(m,5H),1.97(s,2H),1.85-1.72(dd,4H)
实验实施例：药理活性测试
对于化学式I的化合物和其药学上可接受的盐，用以下列方式测试其抑制11β-HSD1的活性。
(1)酶来源
将编码人类和小鼠中的11β-HSD1的全长氨基酸序列的cDNA（人类：保藏号U12978.2；小鼠：保藏号NM_008288.2）整合入一种表达用于逆转录酶病毒生产的哺乳动物细胞的载体pMSCVpuro（来自Clontech.Co.Ltd.）中，并通过按照附录（使用来自Cisbioassays Co.,Ltd.的目录号为62CO2PEB的HTRF皮质醇检测试剂盒）中提出的方法使用Lipotamine plus试剂（来自Clontech.Co.Ltd.）将得到的产物连同pVSV-G载体（来自Clontech.Co.Ltd.）一起引入GP2-293细胞（来自Clontech.Co.Ltd.）中并稳定48小时，该GP2-293细胞是一种逆转录酶病毒包装细胞系。之后，用从那些细胞获得的病毒感染CHO-K1细胞（来自韩国细胞系库，KCLB编号10061），且在24小时内，用10μg/ml嘌呤霉素(pumycin)（来自Sigma Co.Ltd.）将细胞处理两星期产生稳定的细胞体系，其中人类中的或小鼠中的每一种11β-HSD1过度表达。当维持这些细胞时，将5μg/ml嘌呤霉素置于培养基中并应用（RPMI(Gibco),37℃）。
参考材料：The EMBO Journal(2008)27,642-653
(2)酶的抑制常数的测量
在每孔细胞数为3×104的96-孔板中继代培养获得的有人类和小鼠中过度表达的11b-HSD1细胞，并稳定24小时[RPMI(Gibco)，37℃，融化后在5天内使用]。用包含160nM可的松(cortisone)的DMSO（来自Sigma Co.Ltd.）稀释培养基以及将不同浓度的测试化合物按200ul的量置于每一个孔后，在细胞培养器中于37℃将孔培养3小时。将10ul培养液置于384孔板中，用皮质醇试剂盒（来自Cisbio international Co.Ltd，HTRF检测）按所附的手册中提到的方法测量生成的皮质醇的量。
作为对照组，将160nM可的松和1%DMSO置于对应的孔中。从同对照组一样的只包含160nM可的松和1%DMSO而没有细胞的孔获得背景值。按所附的手册计算抑制%。
参考材料：The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology,Volume104,Issues3-5,May2007,Pages123-129（类固醇生化学与分子生物学杂志）；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters Volume19,Issue10,15May2009,Pages2674-2678（生物有机化学与医药化学通讯）。
如同上述的分析方法一样，按IC50计算抑制11b-HSD1的功效，且结果如表1中所示。
表1人类和小鼠中的11b HSD1酶的抑制常数
化合物 人类11b-HSD1IC50(nM) 小鼠11b-HSD1IC50(nM)
实施例1 +++ +++
实施例2 +++ ++
实施例3 +++ +
实施例4 +++ ++
实施例6 + +
实施例7 + +
实施例8 ++ +
实施例12 + +
实施例13 ++ +
实施例15 +++ ++
实施例16 + +
实施例17 + +
实施例18 +++ +++
实施例19 +++ +++
实施例21 +++ +++
实施例22 ++ +
实施例23 ++ ++
实施例24 +++ ++
实施例25 +++ +++
实施例26 +++ +++
实施例27 +++ +++
实施例28 +++ ++
实施例29 +++ ++
实施例30 +++ +++
实施例31 +++ ++
实施例32 +++ ++
实施例33 +++ +++
实施例34 +++ +++
实施例35 +++ ++
实施例36 +++ +++
实施例37 +++ ++
实施例38 +++ +++
实施例39 +++ +++
实施例40 +++ +++
实施例41 +++ ++
实施例42 +++ +++
实施例43 +++ +++
实施例44 +++ +++
实施例45 +++ ++
实施例46 +++ +++
实施例47 +++ ++
实施例48 +++ ND
实施例49 +++ ++
实施例50 +++ ++
实施例51 +++ +++
实施例52 +++ ++
实施例53 +++ +
实施例54 +++ +
实施例56 +++ ++
实施例57 +++ +++
实施例58 +++ +++
实施例59 +++ +++
实施例60 +++ +++
实施例61 +++ +++
实施例62 +++ ++
实施例63 ++ +
实施例64 + ++
实施例65 +++ ++
+++:IC50<100nM,
++:100nM<IC50<500nM,
+:500nM<IC50)
(3)离体PD检测
使小鼠（C57B1/6，东方（orient）8周龄，大约25g，雄性）口服制备的化合物，并且在适当的时间（2小时、6小时、12小时、16小时以及24小时）内，宰杀小鼠获得腹部脂肪和肝脏中的30-40mg组织。将获得的组织(30-40mg)加到500ul含有1μM可的松（来自SigmaCo.Ltd.）和400μM NADPH（来自Sigma Co.Ltd）的培养基中，然后在细胞培养器中于37℃反应3小时。取出50ul反应溶液并用DMEM培养基按1/10的体积比稀释后，使用皮质醇试剂盒（assay designs Co.Ltd.，ELISA试剂盒）按所附手册中提到的方法测量生成的皮质醇的量。与载体组（载体：5%DMSO+5%dw氢化蓖麻油，量与体重成比例，即按与引入的药物一样的体积给药）比较，从测量的结果通过转换获得抑制程度。
参考材料：Published August15,2005//JEM vol.202no.4517-527TheRockefeller University Press（洛克菲勒大学出版社）
抑制%=｛(载体组的皮质醇的量-服用化合物的组的皮质醇的量)/(载体组的皮质醇的量)｝×100
按照上述分析方法，按抑制值%计算在靶器官中的测试化合物抑制11b-HSD1的功效，如表2和表3所示。
表2脂肪和肝脏中11b-HSD1酶的抑制%的值(10mg/Kg,2hr)
化合物 脂肪中11β-HSD1抑制% 肝脏中111β-HSD1抑制%
实施例1 91% 85%
实施例2 84% 68%
实施例18 58% 62%
实施例19 51% 50%
实施例64 51% 61%
表3脂肪和肝脏中11b-HSD1酶的抑制的值%(20mg/Kg,2hr)
化合物 脂肪中11b-HSD1抑制% 肝脏中11b-HSD1抑制%
实施例1 83% 70%
实施例2 85% 44%
实施例18 65% 61%
实施例26 71% 47%
实施例27 80% 65%
实施例30 72% 69%
实施例34 96% 92%
实施例38 98% 98%
实施例39 98% 96%
实施例40 63% 38%
实施例43 70% 59%
实施例64 57% 48%

Claims (10)

1.由化学式I表示的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，或其药学上可接受的盐：
其中A环是选自以下组中的杂芳基：
(a)化学式(II)：
其中R1与A环中任一个芳香碳相连，且选自H、C1-C5的直链或支链烷基、-O-R3、N(R4)R5以及3,4-二氢-1H-异喹啉；
R3是C1-C4的直链或支链烷基、C6的-CH2-芳基或在芳香环上有选自O和N中至少一种的C2-C8的-CH2-杂芳基，其中所述杂芳基是3,5-二甲基-1,2-噁唑；
R4和R5各自独立地选自氢和C1-C5的直链或支链烷基，或者R4和R5连接形成5-7元环，其中所述5-7元环是无取代环或有一个苯环作为取代基；
(b)化学式(III)：
其中与A环中任一个芳香碳相连的R1是H或-O-R3；以及
R3是C1-C4的直链或支链烷基、或C6的-CH2-芳基；
(c)化学式(IV)：
其中R1与A环中任一个芳香碳相连，且是H或C1-C5的直链或支链烷基；
(d)化学式(V)：
其中R1与A环中任一个芳香碳相连，且是H、C1-C5的直链或支链烷基或-N(R4)R5；
彼此相同或不同的R4和R5独立地选自H和C1-C5的直链或支链烷基；
(e)化学式(VI)：
其中R1与A环中任一个芳香碳相连，且是H或C1-C5的直链或支链烷基；
(f)化学式(VII)：
其中X是O、S或N-Y；
Y是C1-C5的直链或支链烷基；
R1与A环中任一个芳香碳相连，且是H、C1-C5的直链或支链烷基、有1-3个氢原子被R2取代的苯基，或噻吩基；
R2是H、卤素原子、C1-C5的直链或支链烷基、硝基、三氟甲基或C1-C3烷氧基；以及
(g)化学式(VIII)：
其中R1与A环中任一个芳香碳相连，且可以是有1-3个氢原子被R2取代的苯基；以及
R2是H、卤素原子、C1-C5的直链或支链烷基或C1-C3烷氧基。
2.如权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，或其药学上可接受的盐，其中所述5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物选自：
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-硝基苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-甲基苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-甲基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-甲基苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氟苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-8-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-噻吩-2-基-噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-4-甲基噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3,4-二氟苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3,4-二氯苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3,5-二氯苯基)呋喃-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基-5-苯基吡咯-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-甲基-5-[4-(三氯甲基)苯基]吡咯-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氯苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氟苯基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5苯基噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(3-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氯苯基)噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-5-(2-氟苯基)噻吩-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-丙氧基吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-苯基甲氧基吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-丙氧基喹啉-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-甲氧基喹啉-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-乙氧基喹啉-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-丙-2-基氧基喹啉-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-苄基甲氧基喹啉-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-8-(2-甲基丙氧基)喹啉-2-甲酰胺
8-丁烷-2-基氧基-N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)喹啉-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(二甲胺基)吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-哌啶-1-基吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(二乙胺基)吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(丙胺基)吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(4-苯基哌啶-1-基)吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-甲基-1-氧代吡啶-1-鎓-2-甲酰胺
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-1-氧代喹啉-1-鎓-2-甲酰胺，以及
N-(5-氨甲酰基-2-金刚烷基)-6-(二甲胺基)-1-氧代吡啶-1-鎓-2-甲酰胺。
3.包含权利要求1所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
4.用于治疗或预防11β-羟基类固醇脱氢酶1型异常调节引起的疾病的药物组合物，所述组合物包含权利要求1或2所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，或其药学上可接受的盐作为活性成分。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含药用辅料。
6.如权利要求4或5所述的药物组合物，其中所述11β-羟基类固醇脱氢酶1型异常调节引起的疾病是糖尿病、关节炎、肥胖症、糖耐量受损、代谢综合征、高血压、高脂血症或动脉粥样硬化。
7.用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型的活性的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1或2所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.权利要求1或2所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1型的活性的药物中的用途。
9.权利要求1或2所述的5-氨甲酰基金刚烷-2-基酰胺的衍生物，或其药学上可接受的盐作为活性成分在制备用于预防或治疗11β-羟基类固醇脱氢酶1型异常调节引起的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述11β-羟基类固醇脱氢酶1型异常调节引起的疾病是糖尿病、关节炎、肥胖症、糖耐量受损、代谢综合征、高血压、高脂血症或动脉粥样硬化。
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