CN1036389C - 4-氨基-2，6-二甲基苯磺酰基硝基甲烷的苯乙酰衍生物或其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(4-氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷的新的N-苯乙酰和同类的酰基衍生物及其药物可接受的盐，它们是酶醛糖还原酶的抑制剂，并且例如在治疗糖尿病和半乳糖血的某些外部效应方面是有用成分。也公开了含有这样的衍生物的药物组合物，及这些衍生物的制备方法和用途。

Description

4－氨基－2,6－二甲基苯磺酰基硝基甲烷的苯乙酰衍生物或其制备方法
本发明涉及新的苯乙酰胺衍生物，它们是酶醛糖还原酶抑制剂，并且例如在治疗糖尿病和半乳糖血的某些外部效应方面是有用成分。也提供了使用乙酰胺衍生物治疗一种或多种这样的外部效应的方法和含这类衍生物的药物组合物。此外，本发明也涉及制备这些新的衍生物和制备含任意所说衍生物的药物的新的方法。
在热血动物，例如人体内，酶醛糖还原酶导致把醛糖，如葡萄糖和半乳糖分别催化转化成醛醇，如山梨糖醇和半乳糖醇。醛醇不易穿透细胞膜，其一旦形成，往往仅通过进一步的新陈代谢就被除去。因此，醛醇往往积聚在它们被形成的细胞内，导致内部渗透压的增加，随后，这种渗透压将足以破坏或损害细胞本身的功能。此外，增加的醛醇量可导致它们的代谢产物的异常量，其将损害或破坏细胞的功能。酶醛糖还原酶有比较低的酶介物亲合力，一般仅仅在较大浓度的醛糖存在下是有效的。在糖尿病(过量的葡萄糖)和半乳糖血(过量的半乳糖)的临床症状中存在如此大的浓度。因此，醛糖还原酶抑制剂在减少或防止部分地由于在组织，例如眼、神经和肾中山梨糖醇或半乳糖醇的分别聚集而引起的糖尿病和半乳糖血的那些外部效应的发展是有用的。这样的外部效应包括，例如：斑点、水肿、白内障、视网膜病、神经病和损害的神经传导。
虽然已发现了一些醛糖还原酶抑制剂并进行了临床评价，但是仍需要另外的抑制剂。在我们的欧洲专利申请(公开号304,190)中，公开了一系列(苯磺酰基)硝基甲烷衍生物作为酶醛糖还原酶的抑制剂。我们现已发现下面列出的特定的一组新的苯乙酰胺衍生物是醛糖还原酶的有效的抑制剂，其是本发明的基础。
按照本发明，提供一种有结构式I(在下文与其他用罗马数字编号的化学结构式一道列出)的化合物(4-氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷的新的苯乙酰衍生物或其药物可接受的盐，其中R0和R1分别是氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氰基或三氟甲基，或一起构成(2-6C)亚烷基，或R1与相邻苯环A上的R2一起构成亚甲基、亚乙基、氧亚乙基、亚乙基氧、亚甲基氧亚甲基、1，2-亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基；在苯环A上存在的R2、R3、R4、R5和R6中的一个、两个或三个分别选自氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，剩余的R2-R6是氢：或所存在的R2、R3、R4、R5和R6的相邻的一对形成(与相连接的碳原子)另一个苯环，这个苯环本身可以任意地带有卤素、(1-4C)烷基、或(1-4C)烷氧基取代基，另外的R2-R6是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，其余的R2-R6是氢。
人们应该知道，根据取代基的性质，(例如，R0和R1的性质)，结构式I的化合物可以含有一个或多个手性中心，并且可以存在及可分离出一种或多种外消旋的和对映的形式。人们应了解，本发明包括具有作为酶醛式糖还原酶的抑制剂的有用的作用的任何一种这样的形式，本专业的人都熟知如何制备单个的对映体(例如，由手性中间体合成或外消旋形式的拆分，例如用在手性载体上色谱分离法)及如何评定它们作为醛式糖还原酶抑制剂的效能(例如，通过下文介绍的试验方法)。
人们要知道，在本说明书中，一般的术语如“烷基”包括所有异构的可能性，即直链和支链的形式。但是，单个基团的名字如“丙基”是特定的形式，即直链形式，任何支链的形式需要特别地指明。
当R0或R1是(1-4C)烷氧基时，R0中R1的特殊含义是例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中的甲氧基是特别有意义的。
有意义的R0和R1的特殊的结合包括，例如：(a)R0＝R1＝氢；(b)R0＝氢及R1＝甲基；(c)R0＝氢及R1＝乙基；(d)R0＝氢或甲基，R1＝氰基；(e)R0＝氢或三氟甲基，R1＝甲氧基或乙氧基；(f)R0和R1一起＝亚乙基。
当R0和R1一起形成(2-6C)亚烷基时，R0和R1的特殊含义是例如：亚乙基、1，1-二亚甲基亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基。
如上定义的在苯环A上的一般取代基的特殊含义包括，例如：
对卤素：氟、氯和溴；
对(1-4C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和异丁基；
对于(1-4C)烷氧基：甲氧基和乙氧基。
当R1-R6的一对如上定义形成第二个苯环时，可以存在于苯环上的任意的取代基的特殊含义是，例如：氟、氯、甲基或甲氧基。
在本发明之内的一组特殊的化合物包括如下列出的结构式Ia的双或三环酰胺及其药物可接受的盐，其中Q是亚甲基、亚乙基、氧亚乙基、亚乙基氧、1，2-亚乙烯基、或三亚甲基，在苯环A上的取代基R3-R6有任何上述定义的含义。
本发明的一组优选的化合物包括下文列出的结构式II的化合物及其药物可接受的盐，其中Ra和Rb分别是氢、甲基、乙基或氰基，或Ra和Rb中的一个是氢或三氟甲基，而另一个是甲氧基、乙氧基或异丙氧基；苯环B选自苯基、2-卤苯基(特别是2-氟或2-氯苯基)、2-(1-4C)烷基苯基(特别是2-甲基苯基)、2-(1-4C)烷氧基苯基(特别是2-甲氧基苯基)、4-(1-4C)烷氧基苯基(特别是4-甲氧基或4-乙氧基苯基)和2，4，6-三[(1-4C)烷基]苯基(特别是2，4，6-三甲基苯基)。
另外一组特别有意义的化合物包括下文列出的结构式IIa的化合物及其药物可接受的盐，其中酰基选自苯乙酰基、(2，4，6-三甲基苯基)乙酰基、(2-甲基苯基)乙酰基、(2-氟苯基)乙酰基、(2-氯苯基)乙酰基、(2-甲氧基苯基)乙酰基，1-(4-氯苯基)-1-环丙烷羰基、1-(苯基)-1-环丙烷羰基、(4-乙氧基苯基)乙酰基、(R，S)-2-(苯基)-丙酰基、(4-甲氧基苯基)乙酰基、(R，S)一苯并环丁烷羰基、(2-溴苯基)乙酰基、(2-硝基苯基)乙酰基、2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基、(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰基、(3-氟苯基)乙酰基、(R，S)-2-甲氧基-2-(2-氟苯基)乙酰基、(2-三氟甲基苯基)乙酰基、(3，4-二氟苯基)乙酰基、(2，6-二氯苯基)乙酰基、(4-三氟甲基苯基)乙酰基、(4-氯苯基)乙酰基、(3-甲基苯基)乙酰基、(3-甲氧基苯基)乙酰基、1-苯基环戊烷羰基、1-(4-甲氧基苯基)-环丙烷羰基、(2-萘基)乙酰基、(R，S)-1-(4-氯苯基)-环丁烷羰基、(1-萘基)乙酰基、(2-甲基-6-硝基苯基)乙酰基、(4-氟苯基)乙酰基、(3，4-二氯苯基)乙酰基、(2，4-二氯苯基)乙酰基、(R，S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基、(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰基、(S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰基、(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰基、(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、(R，S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基、(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、(R，S)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、(R，S)-2-(2-氯苯基)-2-甲氧基乙酰基、(R，S)-2-(2-氯苯基)-2-异丙氧基乙酰基、3-茚基羰基、(R，S)-1-2，3-二氢化茚基羰基、(R，S)-2-(3-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基乙酰基、(R，S)-2-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基乙酰基、(2，6-二氟苯基)乙酰基、(1-异苯并二氢吡喃基)羰基、(R，S)-2-氰基-2-(苯基)丙酰基、(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基、(R，S)-2-(2，3-二氟苯基)-2-甲氧基乙酰基、(S)-2-苯基丙酰基、(R)-2-苯基丙酰基、(R，S)-2-(2-甲基苯基)丙酰基、(R，S)-2-苯基丁酰基、(R，S)-2-乙氧基-2-(苯基)乙酰基和(R，S)-2-乙氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰基。
本发明的另一组化合物包括结构式IIa的化合物及其药物可接受的盐，其中酰基选自：(R)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰基、(R，S)-2-乙氧基-2-(2-氟苯基)乙酰基、2-(2，3-二甲基苯基)乙酰基、2-(2，6-二甲基苯基)乙酰基、(R，S)-2-(2，6-二氟苯基)丙酰基、(S)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰基、2-(4-甲基苯基)乙酰基、2-(2-氟苯基)丙酰基、2-(2，4-二甲基苯基)乙酰基、(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基、(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基、(R)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基和(S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基。
本发明的特殊的化合物在所附的实施例中列出，并与它们的药物可接受的盐作为本发明的另一个特征一起提供。一组特别有意义的举例性的化合物包括在实施例1-12、19、37-44、47-48、50-52、60-68和71-74中所介绍的化合物或其药物可接受的盐。当然，在实施例2、3、37-40、52、58、60、62、71和73所介绍的化合物或其药物可接受的盐是特别好的。
合适的药物可接受的盐包括，例如：碱金属(如钾或钠)、碱土金属(如钙或镁)、铵和铝盐，以及与提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶和吗啉的盐。
通过有机化学早已公知的生产结构类似化合物的标准方法，例如在我们上述的欧洲专利申请中所述的方法，可以得到本发明的新化合物。提供这些方法作为本发明的另一个特征，并用下面的方法加以说明，其中R1、R0、苯环A和其上的任意取代基具有上文定义的任何含义。(a)通过与结构式III的羧酸或与由其得到的活性酰化剂，如酰卤、叠氮化物、酐或其混合的酐反应将(4-氨基-2，6-二甲基苯基磺酰基)硝基甲烷酰化。
当用结构式III的游离酸时，最好在合适的缩合剂存在下，在合适的溶剂或稀释剂中，在一定的温度范围内进行该反应，合适的缩合剂为例如：碳化二亚胺，如1，3-二环己基碳化二亚胺、1，3-二异丙基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，并任意的与N-羟基***，如1-羟基苯并***一起；合适的溶剂或稀释剂为例如：二氯甲烷或二甲基甲酰胺；温度范围为例如-20-35℃，最好是在或接近室温。当用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺作为缩合剂时，其通常以氢卤化物(如氢氯化物)盐的形式使用，并最好存在合适的有机碱，如三乙胺。
结构式III的酸通常也可以它的碱金属盐的形式，如它的锂、钠或钾盐的形式使用。在这些情况下，合适的缩合剂，如碳化二亚胺任意的与N-羟基***按如上所述一起使用。但是，在这种情况下，当用1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺氢卤化物作为缩合剂时，不需要加有机碱。
结构式III的酸的特别合适的活性衍生物是例如，所说的酸的酰基卤，如酰基氯或酰基溴(例如可通过相应的酸与试剂，如亚硫酰氯或溴反应得到)，所说的酸的混合酐与(1-4C)链烷酸(如甲酸)或半(1-4C)烷基碳酸酯[例如，可以通过所说的酸分别与合适的链烷酰卤或(1-4C)烷基氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应得到]，或所说酸的叠氮化物(例如，可通过所说的酸与二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺反应得到，或由所说酸的相应的酰肼在强酸的存在下与烷基亚硝酸酯，如叔丁基亚硝酸酯或戊基亚硝酸酯反应得到)。当在方法(a)中使用结构式III的酸的活性衍生物时，通常也存在合适的碱，如金属碳酸盐，例如，甲、钠、锂、钙、钡或镁的碳酸盐(其中碳酸钙是最优选的)或有机碱，如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或4-(二甲基氨基)吡啶，而且反应在合适的溶剂或稀释剂，如二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在一定的温度范围内，例如0-40℃，通常在或接近室温下进行反应。当需要旋光形式的结构式I的化合物时，结构式III的酸或其活性衍生物通常可以以单个对映体的形式使用。
起始氨基化合物，(4-氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷可以通过在我们的上述欧洲专利申请中所介绍的任何一般方法或按所附的实施例中所介绍的方法制得。起始的结构式III的羧酸一般是公知的，在很多情况下，是可以从市场上买到的。此外，它们也可以通过用于结构类似的羧酸早已使用的方法，例如在所附的实施例中所介绍的方法制得。(b)结构式(IV)的硫醚的氧化。
适用于该反应的氧化剂包括本专业公知的把硫基转化为磺酰基的并且与存在的酰氨基及也作为在苯环部分上的取代基存在的甲基相容的所有的那些物质。因此，例如可以使用过氧化氢、有机过酸(如过苯甲酸)或四乙酸铅。另外，可以使用碱金属高碘酸盐(如偏高碘酸钠)、过硫酸盐(如单过硫酸钾)或高锰酸盐(如高锰酸钾)或在合适的催化剂如铂的存在下的气态氧。该氧化反应最好在适用于这样的氧化反应的常用溶剂或稀释剂中，例如在乙酸或丙酸中，并在一般的温度范围内，如，0至80℃的温度下进行。
在某些情况下，可以以可分离的中间体形成结构式IV的硫醚的相应的亚砜衍生物。本发明的方法也包括氧化这样一种亚砜中间体为结构式I的砜，例如，在合适的溶剂，如乙酸，在例如20-80℃的温度下，通过与碱金属高锰酸盐(如高锰酸钾)反应。
通过传统的有机化学的方法可以得到结构式IV的起始硫醚，例如，存合适的碱的存在下，通过与氯代-或溴代-乙酸(或其(1-4C)烷基酯)反应转化成相应的结构式VI的硫代乙酸(或其(1-4C)烷基酯，如甲基或乙基酯)，由结构式V的相应的苯硫酚的钾或钠盐得到。酸VI(或其(1-4C)烷基酯)然后与(1-5C)烷基硝酸酯和碱金属(1-6C)烷烃，例如丙基硝酸酯和丁基锂反应，得到结构式VII(或其(1-4C)烷基酯)的相应的2-硝基乙酸的碱金属盐。结构式VII的酸是不稳定的，很容易脱去羧基、以及结构式VII的酸的碱金属盐的酸化使结构式IV的硫醚分离。结构式VII的酸的酯可以被水解，例如用碱液，水解成结构式VII的酸，然后酸化生成结构式IV的硫醚。
用上述(a)中的类似的方法，通过4-氨基-2，6-二甲基苯硫醇的N-酰化可很容易得到结构式V的苯硫酚。可以单独得到4-氨基-2，6-二甲基苯硫醇，例如，通过3，5-二甲基苯胺与硫化氰(在乙酸甲酯中由硫氰酸铅(II)和溴就地生成)或与硫氰酸铜(II)反应得到4-氨基-2，6-二甲基苯基异硫氰酸酯，然后，后者被还原，例如，在乙醇中用氢硼化钠还原得到需要的硫醇。(c)在碱金属(1-6C)烷醇盐，如叔丁醇钾或甲醇钠的存在下，结构式VIII的4-N-酰氨基-2，6-二甲基苯亚磺酸的碱金属盐与硝基甲烷和碘反应。
该反应最好在合适的极性溶剂存在下并在例如，-30-20℃，通常在约0℃的温度下进行，合适的极性溶剂为例如：1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)或N，N-二甲基甲酰胺(优选)，或N-甲基-2-吡咯烷酮。一般硝基甲烷过量存在。
起始的碱金属盐可以，例如，由结构式VIII的相应的亚磺酸，通过与合适的碱金属氢氧化物或(1-6C)烷醇盐如甲醇钠或钾盐或乙醇钠或钾盐反应得到。通过在与上述酰化方法(a)中所用的类似条件下，3，5-二甲基苯胺与结构式III的合适的苯乙酸(或其活性衍生物如氯化物、溴化物或酐)反应得到相应的N-酰基-3，5-二甲基苯胺而得到单独的亚磺酸。该酰化过程一般用过量的酰化剂，在碱，如三乙胺的存在下，在合适的溶剂或稀释剂，如叔丁基甲基醚或四氢呋喃中，在例如10-40℃，一般在室温或接近室温的条件下进行。然后，通过与氯磺酸反应氯磺酸化N-酰基-3，5-二甲基苯胺，得到(4-N-酰氨基-2，6-二甲基苯基)磺酰氯，后者例如在合适的缓冲剂(如碳酸氢钠)存在下，在例如60-90℃的温度下，用合适的亚硫酸盐(如亚硫酸钠)还原，得到(4-N-酰氨基-2，6-二甲基苯基)亚磺酸。
另外，用类似于Johnson et alia在J.Amer.Chem.Soc.，1939，61，2548中所介绍的条件，与在水中的氯反应，由合适的4-N-酰氨基-2，6-二甲基苯基异硫氰酸酯也可以得到磺酰氯。例如，通过在乙酸甲或乙酯中合适的3，5-二甲基-N-酰基苯胺与硫化氰(在乙酸甲酯中由硫氰酸铅(II)和溴就地产生)或硫氰酸铜(II)反应，可以单独得到异硫氰酸酯。
此后，当需要药物可接受的盐时，式I的化合物可以与合适的具有生理上可接受的阳离子的碱反应。
按照本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，该组合物包括结构式I的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体或稀释剂。
本发明的组合物可以是各种常用的形式。因此，它们可以是适用于口服的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、含水或油的悬浮剂、乳液、可分散的粉剂或粒剂、糖浆或酏剂)，局部使用的形式(如乳油、软膏、凝胶或含水或油状溶液或悬浮液)，或胃肠外给药的形式(如用于静脉内的、皮下的、肌肉内的或血管内剂量给药的无菌含水或油状溶液)，或作为直肠给药的栓剂。
使用本专业公知的常规药物赋形剂，用常规方法可以得到本发明的组合物。因此，要用于口服的组合物可以含有，例如一种多种色素、增甜剂、调味剂和/或防腐剂，并且可以是硬凝肢胶囊的形式，其中活性组分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。用于口服的组合物也可以是软凝胶胶囊的形式，其中活性组分与水或油，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
用于制备片剂的合适的药物可接受的赋形剂包括，例如：惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，如凝胶或淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，如乙基或丙基对羟基苯甲酸酯和抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂可以不包衣或包衣，以便改善它们在胃肠道内的崩解作用及其随后的活性组分吸附作用，或者改进它们的稳定性和/或外观，在每一种情况下，都使用本专业公知的常规包衣剂及方法。
含水悬浮剂一般将含细粉形式的活性组分及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和***树胶：分散或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七烷乙烯氧基十六醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的缩合产物，如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮剂一般也将含一种或多种防腐剂(如乙基或丙基对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或增甜剂(如蔗糖、糖精或天冬酰苯丙氨酸甲酯)。
通过把活性组分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中可配制油状悬浮剂。油状悬浮剂也可以含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。也可以加入如上所述的增甜剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧剂，如抗坏血酸加以保存。
通过加入水而适合于制备含水悬浮剂的可分散的细粉和细粒一般含有活性组分连同分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。上文已给出了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例。另外的赋形剂，如增甜剂，调味剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳状液的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡，或它们的任意的混合物。合适的乳化剂可以是例如：天然产生的胶，如***树胶或黄蓍树胶，天然产生的磷脂，如大豆、卵磷脂或由脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所说的偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。该乳液也可以含增甜剂、调味剂和防腐剂。
用增甜剂，如甘油、丙二醇、山犁糖醇、天冬酰苯丙氨酸甲酯或蔗糖可配制糖浆和酏剂，它们也可以含有润滑药、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可以是可注射的无菌含水或油状悬浮液，其可以按照公知的方法用一种或多种合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来制备，这在上文中已经提到过。可注射的无菌的制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
把活性组分与合适的无刺激性的赋形剂混合可以制备栓剂，在通常温度下赋形剂是固体，但在直肠的温度下其是液体，因此，其会在直肠中熔化放出药物。合适的赋形剂包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
用本专业公知的常用方法把活性组分与常用的局部可接受的赋形剂或稀释剂进行配制一般可以得到局部用的制剂，如乳油、软膏、凝胶和含水的或油状的溶液或悬浮液。向眼睛给药的局部制剂一般是软膏、凝胶的形式，或是在眼可接受的pH如7.0-7.6下的无菌缓冲溶液。
根据要治疗的宿主和特定的给药方式，与一种成多种赋形剂混合制成单一剂量形式的活性组分的量将发生变化。例如，要给入口服给药的制剂一般要含例如0.5mg-1g活性剂化合物及合适量的赋形剂，赋形剂量的变化范围为总的组合物重量的约5-98％。单元剂量一般要含约1mg-约500mg活性组分。
如上文所述，本发明的化合物抑制酶醛糖还原酶，因此，例如在治疗由过量的产物，例如由酶醛糖还原酶催化过程在体内产生的山梨糖醇所引起的那些疾病和症状是有用的成分。
在体内抑制酶醛糖还原酶的性能可由下面的标准实验室试验加以说明：
通过用链脲佐菌素给药使一组老鼠得糖尿病(由所存在的大量葡糖尿所证明)。然后，把这组动物每天用试验的化合物给药一天、二天或五天。最后一次给药后2-6小时，把这组动物杀死，把眼的晶状体和/或坐骨神经摘除。在标准的处理步骤后，山梨糖醇转化成聚三甲基甲硅烷衍生物后，用气液色谱法测定每一组织中的残余的山梨糖醇的量。把一组给药的糖尿病的老鼠与未给药的一组糖尿病的老鼠及未给药的一组正常的老鼠的组织内的残余的山梨糖醇的量进行比较可以鉴别体内醛式糖还原酶的抑制情况。
在上述试验的另一种情况中，把糠尿病的老鼠以每日固定口服剂量给药5天，最后一次给药后6小时把老鼠杀死，并相对于对照动物鉴别坐骨神经山梨糖醇的减少情况。
在体外也可以用实验说明抑制酶醛糖还原酶的性能。于是，在标准的方法中，以公知的方法从中的晶状体中分离出部分提纯的醛糖还原酶。可以用标准的分光光度法测定由试验化合物引起的这种酶在体外催化还原醛糖或多元醇，特别是还原葡萄糖成山梨糖醇的能力的抑制百分数。
通常，本发明的大部分化合物在上述体内试验的一个试验中在以5mg/Kg或更少的剂量的情况下显示明显地减少坐骨神经山梨糖醇的量，在上述体外试验中IC50数量级为10-8M-10-7M。作为一种说明，实施例1的化合物在每天口服3mg/kg服5天后使坐骨神经山梨糖醇的量减少83％，IC50为11.8×10-8M。
结构式I的化合物(或其药物可接受的盐)对热血动物将主要是内吸收给药(一般是通过嘴)，例如日剂量1-40mg/kg，通过抑制酶醛式糖还原酶产生间接的治疗和预防疾病的作用。要正视，在人身上，每个人给药的总的日剂量，例如为15-800mg，如果需要的话，分次给药。但是，这种化合物的精确的给药量将自然会少有变化，例如，随着要治疗的病人的年令、性别、症状的严重程度而变化。
结构式I的化合物(或其药物可接受的盐)也可以局部给药，例如，向需要抑制酶的组织或器官，如眼睛直接局部给药。这种给药化合物的精确的用量将需要取决于所用的制剂。因此，例如，当以溶液给药时，一般所用的含这种化合物的浓度可以达到0.01％(重)。同样，当以软膏给药时，一般可用的含这种化合物的浓度可达2％(重)。可以把结构式I的化合物(或其药物可接受的盐)的局部制剂给药到需要治疗和/或预防糖尿病白内障或视网膜病的动物，如人或狗的眼睛中，例如，以传统的方式用滴剂或洗眼药水这样的局部制剂。
本发明的化合物可以很方便的在同时或大约同时与一种或多种其他公知的有治疗糖尿病或半乳糖血有实用效果的试剂给药，这样的试剂为例如，低血糖的试剂，如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲或优降糖。任何一种或多种这样的试剂通常也可以在本发明的组合物中作为另外一种活性组分存在。
虽然本发明的化合物想要用于治疗或预防人和动物的至少部分是由于增加组织的山梨糖醇的量引起的疾病和症状，但是，如果需要的话，也可以随时把它们用来抑制体外(例如在研究过程中发现其他的治疗剂)或体内(例如在植物中，当需要通过影响新陈代谢/利用醛糖改善它们的发育情况时)已知的像醛式糖还原酶这样的酶。
现在要用下面的非限定性实施例说明本发明，其中(除非另有说明)：(i)用40-50℃的浴温真空旋转蒸发除去溶剂：(ii)室温，即18-26℃，进行所有的操作；(iii)柱色谱和闪  色谱用二氧化硅(Merck Art.7736)进行，中压液相色谱(MPLC)用二氧化硅(Merck Art.9385)进行，这两种物质可以从E Merck and Co.，Darmstadt，West Germany买到；(iv)用微量分析和NMR谱表征所有最终产物；(v)仅给出说明性的产率，通过努力改进过程可以得到的最大产率是没有必要给出的。实施例1
把苯乙酰氯(1.16g，7.5mM)加到搅拌的碳酸钙(1.0g，10.0mM)和(4-氨基-2，6-二甲基苯基磺酰基)硝基甲烷(1.22g，5.0mM)在无水四氢呋喃(THF；20ml)中的悬浮液中。搅拌该混合物16小时，在此期间慢慢释放出二氧化碳。然后添加乙醇(1.0ml)，再搅拌该混合物1小时，以便分解过量的苯乙酰氯。然后加乙酸乙酯(100ml)，过滤除去不溶物，将滤液先用含2M盐酸(2.0ml)的水(50ml)洗涤，然后用饱和氯化钠溶液(2×40ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物从乙酸乙酯中重结晶。得到的固体用***洗涤，用空气干燥，得到白色结晶物(2，6-二甲基-4-[苯乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷，熔点158-159℃，从乙醇重结晶后产率为54％；微量分析，实测：C，56.7：H，5.0：N，8.0％：C17H18N2O5S要求：C，56.4；H，5.0；N，7.7％。
起始的氨基衍生物可以按如下方法得到：(1)用在Organic Syntheses，Coll.Vol.I，P85所述的类似方法，在60℃，N-乙酰基-3，5-二甲基苯胺(将3，5-二甲基苯胺乙酰化得到的固体，138℃)与过量氯磺酸反应，得到固体4-乙酰氨基-2，6-二甲基苯磺酰氯[薄层色谱分析(TLC)：Rf约0.27(SiO2∶乙酸乙酯/己烷1∶1V/V]，产率约90％，其不用干燥或特性鉴定就可以用。(2)在70-80℃，把上面得到的磺酰氯(10.95g，50mmol)逐份地加到剧烈搅拌的碳酸氢钠(8.4g，100mmol)和无水亚硫酸钠(12g，95mmol)在水(50ml)的溶液中，间断加热，保持温度在70-80℃。当加完后，把该混合物在70-80℃再加热及搅拌1小时，然后在四个小时内把混合物冷却到室温，并用2M盐酸酸化。过滤收集沉淀的固体，水洗，空气干燥，得到4-乙酰氨基-2，6-二甲基苯亚磺酸，固体，收率约80％；TLC：Rf约0.02(SiO2∶乙酸乙酯)。把这种酸加到甲醇钠(1当量)在甲醇中的溶液中，蒸发得到的溶液，把其转化成它的钠盐。该钠盐不用提纯或特性鉴定就可以用。(3)把硝基甲烷(6.72ml，124mM)加到搅拌的甲醇钠(3.01g，55.8mM)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF；250ml)的溶液中，在冰浴上冷却到0℃，当加完后，在0℃再继续搅拌30分钟。然后加4-乙酰氨基-2，6-二甲基苯亚磺酸钠盐(11.59g，56mmol)，接着立即加碘(7.2g，28.3mmol)。搅拌该混合物16小时，使其达到室温。然后加含水亚硫酸钠的浓溶液，以把反应混合物部分脱色，然后把后者倒入水(约1升)中，并用2M盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取该含水混合物，将混合的萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发除去溶剂，残余物用中压液相色谱(MPLC)在SiO2上提纯，用乙酸乙酯-乙烷(1∶10V/V，逐渐增加到1∶5V/V)洗脱，得到固体(4-乙酰氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷，熔点170-180℃[用甲醇研制提纯]，收率21％：NMR(d6-DMSO，200MHz)：2.08(3H，s)，2.54(6H，s)，6.42(2H，s)，7.51(2H，s)，10.26(1H，s)；微量分析，实测值：C，46.2；H，5.0；N，9.7％；C11H14N2O5S计算值：C，46.15；H，4.9；H，9.8％。(4)把(4-乙酰氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷(11.5g，40mM)一次加到沸腾的浓盐酸(22ml)、水(110ml)和乙醇(45ml)的混合物中。在回流下搅拌该混合物，直至形成透明的溶液(约20分钟)，然后再搅拌10分钟。然后把该热的反应混合物倒入过量的冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取该含水混合物，混合的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂，得到固体(4-氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷，熔点132-133℃，[由乙醇重结晶后]收率73％；NMR(d6-DMSO，200MHz)：2.39(6H，s)，6.19(4H，s)，6.35(2H，s)；微量分析，实测值：C，44.5；H，4.9；N，11.6％；C9H12N2O4S计算值；C，44.3；H，4.9；H，11.5％。实施例2-59
用实施例1所述的类似方法，但用合适的酰氯，可以得到下面的本发明的(4-N-酰基氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷：
  实施例        N-酰基  熔点(℃)    重结晶溶剂  收率(％)
    23456789101112131415161718192021 (2，4，6-三甲基苯基)乙酰基(2-甲基苯基)乙酰基(2-氟苯基)乙酰基(2-氯苯基)乙酰基(2-甲氧基苯基)乙酰基1-(4-氯苯基)-1-环丙羰基1-(苯基)-1-环丙羰基(4-乙氧基苯基)乙酰基(R，S)-2-(苯基)丙酰基(4-甲氧基苯基)乙酰基(R，S)-苯并环丁羰基(2-溴苯基)乙酰基(2-硝基苯基)乙酰基2-(4-氯苯基)-2-甲基-丙酰基(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰基(3-氟苯基)乙酰基(R，S)-2-甲氧基-2-(2-氟苯基)乙酰基(2-三氟甲基苯基)乙酰基(3，4-二氟苯基)乙酰基(2，6-二氯苯基)乙酰基  203-204188-190183-184188-190140-142150-151127-128124-126175-176182-183193-194188-190218-220197-198143-144139-141154-155194-196180-182210-212     EtOHEt2OEt2OEt2OEtOHEtOHEt2O/己烷Et2O/己烷EtOHEt2OEtOHEtOHEt2OEt2OEtOH/己烷Et2O甲苯Et2OEt2OEt2O     7289848028686978719980794675697335798275
  2223242526272829303132333435363738394041   (4-三氟甲基苯基)乙酰基(4-氯苯基)乙酰基(3-甲基苯基)乙酰基(3-甲氧基苯基)乙酰基1-苯基环戊羰基1-(4-甲氧基苯基)-环丙羰基(2-萘基)乙酰基(R，S)-1-(4-氯苯基)环丁羰基(1-萘基)乙酰基(2-甲基-6-硝基苯基)乙酰基(4-氟苯基)乙酰基(3，4-二氯苯基)乙酰基(2，4-二氯苯基)乙酰基(R，S)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰基(S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰基(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰基(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基(R，S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基  182-183190-191168-170140-142119-120178-179174-175147-148213-214205-207161-162199-200190-192116-118106-108110-112176-177138-14020-122140-141     Et2OEt2OEt2OEtOHEtOHEtOHEt2O/己烷EtOHEtOH/Et2OEt2OEt2O/己烷EtOHEtOAc/己烷Et2O/己烷MeOH/H2OMeOH/H2OEtOAcEtOAcEtOAcEtOAc/Et2O     3896632835525336567590606923*606687756264
 4243444546474849505152535455565758 (R，S)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基(R，S)-2-(2-氯苯基)-2-甲氧基乙酰基(R，S)-2-(2-氯苯基)-2-异丙氧基乙酰基3-茚基羰基(R，S)-1-2，3-二氢化茚基羰基(R，S)-2-(3-氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基乙酰基(R，S)-2-(2，6-二氟苯基)-2-甲氧基乙酰基(2，6-二氟苯基)乙酰基(1-异苯并二氢吡喃基)羰基(R，S)-2-氰基-2-(苯基)丙酰基(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧氧基苯基)乙酰基(R，S)-2-(2，3-二氟苯基)-2-甲氧基乙酰基(S)-2-苯基丙酰基(R)-2-苯基丙酰基(R，S)-2-(2-甲基苯基)丙酰基(R，S)-2-苯基丁酰基(R，S)-2-乙氧基-2-苯基 169-170171-172180-181222-224181-183174-176165-167195-197162-163120-121177-178132-133133-134137-138142-143140-141135-136     EtOAc/己烷甲苯MeOHMeOHEtOAcEt2OEt2OEt2OEtOAc/己烷甲苯Et2OEt2O/己烷Et2O/己烷Et2O/己烷Et2O/己烷Et2O/己烷Et2O     73761049612767312587606253764950
59     乙酰基(R，S)-2-乙氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰基 172-173 Et2O 69
注：1.下面的溶剂所用的缩写：Et2O＝***；EtOH＝乙醇；EtOAc＝乙酸乙酯；MeOH＝甲醇；H2O＝水。
2.指定***或***/己烷作溶剂的地方，其用于固化初始分离的反应产物而不是重结晶。
3*反应产物首先用闪色谱法在SiO2上用二氯甲烷作洗脱液提纯。
用常规方法，可以从相应的酸得到起始酰氯，其是公知的，大部分情况下是可以从市场上买到的。但是，用于实施例38、43、44、47、48、52、53、58和59的酸是用Reeve等人在Synthesis，1971，P133所述的一般方法制得的，其包括在约0-5℃，将合适的苯甲醛与溴仿、氢氧化钾和过量甲醇(除了实施例44，用2-丙醇和实施例58和59用乙醇外)反应。用于实施例40的酸用Dauben等人在J.Amer.Chem.Soc.，1951，1399所述的方法制得。用于实施46的酸用Synthesis，1987，845.所述的方法制得。实施例50所用的酸用Arch.Pharm.，1966，299，931所述的方法制得，用于实施例51的酸用Arch.Pharm..1972.305，54所述方法制得。
用下面的制备(R，S)-2-甲氧基-2-(苯基)乙酰氯的方法说明酰基氯的制备：
把草酰氯(2.2ml，25mM)加到搅拌的(R，S)-2-甲氧基-2-(苯基)乙酸(3.32g，20mM)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加无水N，N-二甲基甲酰胺(1滴)以催化该反应，将混合物搅拌16小时。蒸发除去溶剂，剩下浅黄色油状(R，S)-2-甲氧基-2-(苯基)乙酰氯，其不用进一步提纯就可以用。实施例60
在室温，将3-氯过苯甲酸(55-60％；1.0g，29mM)逐份加到(2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)-乙酰氨基]苯硫基)硝基甲烷(A)(0.5g 1.45mmol)在氯仿(25ml)中的溶液中。在回流下加热该混合物2小时，然后冷却。过滤除去3-氯苯甲酸沉淀物。用偏亚硫酸氢钠水溶液(2×50ml)洗涤滤液。干燥(MgSO4)有机相，蒸发除去溶剂。将得到的膏状固体用色谱法在SiO2上提纯，用乙酸乙酯/己烷(0-20％V/V)洗脱，得到奶油色固体(2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷，熔点188-190℃(由***重结晶后熔点196-199℃)，收率55％；NMR(200MHz，d6-DMSO)：2.29(s，3H)，2.55(s，6H)，3.31(s，3H)，6.44(s，2H)，7.1-7.5(m，4H)，7.52(s，2H)，10.5(s，1H)。
初始的苯硫基衍生物(A)可按如下方法制备：(i)将氢硼化钠(2.5g，66mM)逐份加到冰-水冷却的2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯基硫氰酸酯(B)(5.0g，16mM)在乙醇(100ml)和二甲氧基乙烷(100ml)中的悬浮液中。2小时后，加水(200ml)到透明黄色溶液中。用2M HCl酸化该混合物到pH4，用乙酸乙酯萃取，混合的萃取物用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂，得到奶油色固体2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯硫醇(4.89g)，其不用特性鉴定就可以使用。(ii)在氧气氛下，将上述硫醇(4.89g，17.16mM)加到搅拌的氢氧化钠(1.4g，35mM)在水(50ml)的溶液中。10分钟后，滴加硝基甲烷(0.93ml，17.2mmol)。用冰浴冷却该混合物，10分钟后，逐份加入铁***(5.7g，17.3mM)在H2O(30ml)中的溶液。在室温搅拌该混合物1小时，再加一份硝基甲烷(0.31ml，5.7mM)，10分钟后，再加铁***(1.9g，5.7mM)在H2O(20ml)中的溶液。30分钟后，用乙酸乙酯萃取该含水混合物。用水(2×50ml)洗涤混合的萃取物，干燥(MgSO4)，并蒸发溶剂。得到的固体用乙酸乙酯研制，并排出固体。蒸发滤液，得到浅棕色固体(2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯硫基)硝基甲烷(A)，收率62％，NMR(CDCl3，200MHz)：2.28(s，3H)，2.4(s，6H)，3.65(s，2H)，5.6(s，2H)，7.1-7.22(m，4H)，7.42(s，2H)，10.14(s，1H)。
起始硫氰酸酯(B)可以按如下方法制得：(iii)将硫氰酸铜(28g，155.6mM)加到搅拌的3，5-二甲基苯胺(7.6ml，62.2mM)在乙酸乙酯(150ml)中的溶液中，然后在60℃加热该混合物2.5小时，冷却到室温，通过硅藻土床过滤除去固体物质。残余物用乙酸乙酯很好地洗涤。用5％W/V碳酸氢钠水溶液洗涤该红紫色滤液。分离浅黄色有机层，相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂，得到的固体用***研制，得到4-氨基-2，6-二甲基苯基硫氰酸酯，奶油色固体，收率65％；NMR：2,37(s，6H)，6.43(s，2H)。(iv)将2-(2-甲基苯基)乙酰氯(9.9g，58.8mM)加到搅拌的碳酸钙(7.87g，78.7mM)和4-氨基-2，6-二甲基苯基硫氰酸酯(7g，39.3mM)在无水THF(150ml)中的悬浮液中。将混合物搅拌1小时，加水(1000ml)。用2MHCl酸化该混合物到pH4，并用乙酸乙酯萃取。混合的萃取物用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂，得到的浅绿色固体用***研制，得到2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯基硫氰酸酯(B)，奶油色固体，收率83％；NMR(CDCl3，200MHz)：2.47(s，3H)，2.49(s，6H)，3.69(s，2H)，7.14-7.17(m，4H)，7.55(s，2H)，10.27(s，1H)。
另外，对于生产苯硫基衍生物(A)可以加进步骤(i)和(ii)，方法如下：
将硼氢化钠(0.24g，6.3mM)逐份加到搅拌的2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯基硫氰酸酯(0.5g，1.6mM)在乙醇(20ml)中的悬浮液中，30分钟后，加丙酮(0.47ml，6.4mM)以除去过量硼氢化钠，搅拌该混合物10分钟，得到透明浅黄色含2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯硫醇的溶液。然后加入硝基甲烷(0.09ml，1.6mM)，10分钟后，接着加铁***(0.53g，1.6mM)在水(10ml)中的溶液。接着用标准薄层色谱法(tlc)分析反应的进行情况。1小时后，剩下未反应的硫醇，所以再加硝基甲烷(0.45ml，0.8mM)和铁***(0.27g，0.8mM)在水(5ml)中的溶液，再过大约1小时，用tlc分析不再检测到硫醇。然后加水(500ml)，用2M HCl酸化反应混合物到pH4，并用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)萃取物并蒸发溶剂。用***研制胶粘的有机固体。分离橙色滤液，排掉固体残余物。蒸发滤液，得到(2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯硫基)硝基甲烷，橙/棕色固体，熔点152℃(分解)，收率20％，其不用提纯就可以用。实施例61
将硝基甲烷(5.4ml，9.8mM)加到搅拌的甲醇钠(2.7g，49mM)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF：250ml)中的溶液中，冷却到约0℃。当加完时，在约0℃再继续搅拌30分钟。然后加4-(4-[2-三氟甲基苯基]乙酰氨基)-2，6-二甲基苯亚磺酸钠盐(16.9g，43mM)(NMR分析估计不超过50％浓度)接着立即加碘(6.35g，49mM)。搅拌该混合物16小时，让其达到室温。然后加入浓的含水亚硫酸钠溶液，以使反应混合物部分脱色，然后把后者倒入水(约1L)中。用2M HCl酸化该含水混合物，并用乙酸乙酯萃取。混合的萃取物用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂，用减压闪色谱法，用60H SiO2，用乙酸乙酯-己烷(1∶10V/V，逐渐增加到1∶5V/V)洗脱，提纯残余物，得到固体(4-[2-(2-三氟甲基苯基)乙酰氨基]-2，6-二甲基苯基磺酰基)硝基甲烷，熔点203-204℃(从乙酸乙酯/己烷中结晶后)，收率10％；NMR(d6-DMSO，200MHz)：2.55(6H，s)，3.8(2H，s)，6.45(2H，s)，7.55(4H，m)，7.7(2H，d)，10.56(1H，s)；微量分析，实测值：C，50.3；H，4.0；N，6.4％；C18H17N2O5S·F3计算值：C，50.2；H，3.98；N，6.51％。
起始的亚磺酸可以按如下方法得到：(i)用在Organic Synthesis，Coll.Vol.I，P85所述的类以方法，在60℃，将4-(2-[2-三氟甲基苯基]乙酰基)-3，5-二甲基苯胺(在碳酸钙存在下，2-(2-三氟甲基苯基)乙酰氯与3，5-二甲基苯胺在THF溶液中反应得到的固体，熔点168℃)与过量氯磺酸反应，得到4-(2-[2-三氟甲基苯基]乙酰氨基)-2，6-二甲基苯磺酰氯，固体收率约47％，其不用提纯就可以用。(ii)在70-80℃，把上述磺酰氯(17.4g，43mM)逐份加到剧烈搅拌的碳酸氢钠(7.9g，46mM)和无水亚硫酸钠(11.5g，92mM)在水(92ml)中的溶液中。间断加热，保持温度在70-80℃，当加完时，在70-80℃再加热并搅拌混合物1小时，然后在4小时内让混合物冷却到室温，并用2M HCl酸化。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，空气干燥，得到粗制4-(2-[2-三氟甲基苯基]乙酰氨基)-2，6-二甲基苯亚磺酸，其是含硫酸钠和相应磺酸杂质的低熔点固体。通过加入甲醇钠在甲醇中的溶液到pH9并蒸发生成的溶液把这种酸转化成它的钠盐。该钠盐不用提纯或特性鉴定就可以使用。实施62-74
用实施例1所述的类似方法，但由合适的酰氯代替苯乙酰氯作起始物料，可以得到本发明的下述(4-N-酰基氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷：
  实施例     N-酰基     熔点(℃)     重结晶溶  剂       收率(％)
    6263646566676869707172 (+)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰基(R，S)-2-乙氧基-2-(2-氟苯基)乙酰基2-(2，3-二甲基苯基)乙酰基2-(2，6-二甲基苯基)乙酰基(R，S)-2-(2，6-二氟苯基)丙酰基(-)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰基2-(4-甲基苯基)乙酰基2-(2-氟苯基)丙酰基2-(2，4-二甲基苯基)乙酰基(-)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基(+)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰基     162-163132-133210-211213-21582-84163-164163-164111-113173-174180-181178-180     EtOAc注(a)Et2OEt2OEt2OEtOAc/己烷EtOAc注(b)Et2OEtOAc/己烷EtOAc/己烷EtOAc注(c)EtOAc注(d)   8461274520798515786050
  7374   (-)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基(+)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基   138-139139-141   Et2O注(e)Et2O注(f)     8786
注：(1)在约20℃，在钠D线对于上面得到的单个对映体得到下面的旋光度(C＝1，在乙醇或乙酸乙酯作溶剂中)：
注           [α]D   溶剂
(a)          +71°          EtOAc
(b)          -69°          EtOAc
(c)          -42°          EtOAc
(d)          +40°          EtOAc
(e)          -80°          EtOH
(f)          +77°          EtOH
(2)用常规方法，如上述用于(R，S)-2-甲氧基-2-(苯基)乙酰氯的方法，可以由相应的羧酸得到起始的酰氯。起始的羧酸一般是已公知的，或可以用本专业公知的常规方法制得。
例如，2-乙氧基-2-(2-氟苯基)乙酸可以按下述方法得到：
在0℃，在3小时内，把氢氧化钾(22.4g，42.8mM)在乙醇(88ml)中的溶液加到搅拌的2-氟苯甲醛(10.0g，80.5mM)和溴仿(24.3g，6.0mM)在乙醇(40ml)中的混合物中，然后让该混合物升温到室温并搅拌过夜。然后加水(100ml)和饱和氯化钠溶液(30ml)。用***萃取该混合物，排出萃取物。加热水相以除去微量***，用2M盐酸酸化到pH3，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。混合萃取物，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，剩下2-乙氧基-2-(2-氟苯基)乙酸，浅棕色油状物，其不用进一步提纯就可以在生产相应的酰基氯中使用。
(3)用下面的拆分方法可以得到(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸的分离的对映体：
把(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(20.75g，105.9mM)溶解在热乙醇(53ml)中，并迅速加到剧烈搅拌的(1S，2R)-(+)-麻黄碱(17.5g，105.9mM)在乙醇(50ml)中的热溶液中。让该混合物冷却到室温，过滤收集得到的白色固体，并从乙醇中重结晶，得到晶体麻黄素盐(15.65g)。把该盐溶于水(150ml)中，加1当量的M盐酸(43ml)酸化该溶液，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，萃取物用H2O洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到油状(+)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸，其慢慢结晶，得到固体(8.0g)，21[α]D＝+151.8°(C＝1，EtOH)；光学纯度97.6％e.e.[用NMR位移试剂(R)-(-)-TFAE进行NMR分析]。
用类似的方法，但是加(1R，2S)-(-)-麻黄碱到(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸中，得到(-)-2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酸，白色结晶固体(总收率36.5％)21[α]D＝-158.9°(C＝1，EtOH)；光学纯度99.5％e.e.[用(R)-(-)-TFAE进行NMR分析)。
(4)基本用Westman在Arkiv fur kemi，1958，12(17)，161中所述的同样方法可以得到(R，S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的分开的(R)和(S)对映体。
(5)用类似于上文注(3)中所述的拆分方法可以得到(R，S)-2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酸的分离的(R)和(S)对映体，它们有下述性质：(+)-形式：熔点69-70℃；22[α]D+145°(C＝1，乙酸乙酯)；光学纯度99.57.e.e.[用(R)-(-)-TFAE进行NMR分析]：(-)-形式：熔点66-68℃；22[α]D-139°(C＝1，乙酸乙酸)；光学纯度98.3％ e.e.[用(R)-(-)-TFAE进行NMR分析]。实施例75
(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷(2mM)在甲醇(50ml)中的溶液与甲醇钠(2.05mM)在冷却到约5℃的甲醇(30ml)中的溶液反应。搅拌混合物10分钟，然后蒸发除去溶剂，得到(2，6-二甲基-4-(2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷钠盐，易潮解的固体残余物，基本上是定量收率。实施例76
下面说明含育结构式I化合物，例如上述实施例之一的化合物(或其药物可接受的盐)的代表性的药剂形式，其用于人体治疗或预防：(a)     片剂I                            mg/片
化合物                               100
乳糖Ph.Eur.                          182.75
交叉羧甲醚纤维素钠(Croscarmellose    12.0
sodium)
玉米淀粉糊(5％W/V糊)                 2.25
硬脂酸镁                             3.0(b) 片剂II                               mg/片
化合物                               50
乳糖Ph.Eur.                          223.75
交叉羧甲醚纤维素钠                   6.0
玉米淀粉                             15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％W/V糊)             2.25
硬脂酸镁                             3.0(c) 片剂III                              mg/片
化合物                               1.0
乳糖Ph，Eur.                         93.25
交叉羧甲醚纤维素钠                   4.0
玉米淀粉糊(5％W/V糊)                 0.75
硬脂酸镁                             1.0(d) 胶囊                                mg/胶囊
化合物                              10
乳糖Ph.Eur                          488.5
硬脂酸镁                            1.5
用药物专业公知的传统方法可以制得上述制剂。如果需要，可以用常规方法把片剂(a)-(c)很容易地包肠衣，例如，提供纤维素乙酸邻苯二甲酸酯包衣。
Figure C9110594100401

Claims (7)

1.一种有结构式I的化合物(4-氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷的苯乙酰衍生物或其药物可接受的盐的制备方法，
Figure C9110594100021
其中R0和R1分别是氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氰基或三氟甲基，或一起构成(2-6C)亚烷基，或R1与相邻苯环A上的R2一起形成亚甲基、亚乙基、氧亚乙基、亚乙基氧、亚甲基氧亚甲基、1，2-亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基；在苯环A上存在的R2、R3、R4、R5和R6中的一个、两个或三个分别选自氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，其余的R2-R6是氢；或所存在的R2、R3、R4、R5和R6中相邻的一对(与相连接的碳原子一起)形成另一个苯环，这个苯环自己可任意地带有卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基，其他的R2-R6是氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，其余的R2-R6是氢；其特征在于：(a)将(4-氨基-2，6-二甲基苯磺酰基)硝基甲烷与如下结构式III的羧酸反应或与由其得到的活性酰化剂反应而被酰化：
Figure C9110594100031
(b)如下结构式(IV)的硫醚被氧化：或(c)在碱金属(1-6C)醇盐的存在下，如下结构式VIII的4-N-酰基氨基-2，6-二甲基-苯亚磺酸的碱金属盐与硝基甲烷和碘反应；并且，其中R0、R1和苯环A和其上面的取代基具有上面所定义的所有含义；其后，当需要药物可接受的盐时，结构式I的化合物与有生理上可接受的阳离子的合适的碱反应；并且当结构式I的化合物含有手性中心并且需要旋光形式时，方法(a)、(b)或(c)用式III、IV或VIII的适宜的旋光起始物质进行，或者外消旋形式的结构式I化合物被拆分。
2.按照权利要求1的方法，其中R0和R1选自氢、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基或三氟甲基，或R0和R1一起形成亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基，或R1与相邻苯环A上的R2形成亚甲基、亚乙基、氧亚乙基、亚乙基氧、亚甲基氧亚甲基、1，2-亚乙烯基、三亚甲基或四亚甲基；在苯环A上，存在的R2、R3、R4、R5和R6中的一个、两个或三个分别选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、甲氧基和乙氧基，其余的R2～R6是氢；或存在的R2、R3、R4、R5和R6中相邻的一对(与连接的碳原子一起)形成另一个苯环，这个苯环自己可任意地带有氟、氯、甲基或甲氧基取代基，另外的R2～R6是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、甲氧基和乙氧基，其余的R2～R6是氢。
3.按照权利要求1的方法，其中R0和R1有下列结合(a)-(f)之一的情况：(a)R0和R1都是氢；(b)R0是氢，R1是甲基；(c)R0是氢，R1是乙基；(d)R0是氢或甲基，R1是氰基；(e)R0是氢，或三氟甲基，R1是甲氧基或乙氧基，或(f)R0和R1一起形成亚乙基。
4.按照权利要求1的方法，其中的式I化合物是结构式Ia的二-或三-环酰胺或其药物可接受的盐，
Figure C9110594100041
其中Q是亚甲基、亚乙基、氧亚乙基、亚乙基氧、1，2-亚乙烯基、或三亚甲基，苯环A上的取代基R3-R6有上述权利要求1或2中所定义的任何含义。
5.按照权利要求1的方法，其中式I化合物是结构式II的化合物或其药物可接受的盐，
Figure C9110594100051
其中Ra和Rb分别选自氢、甲基、乙基和氰基，或Ra和Rb之一是氢或三氟甲基而另一个是甲氧基、乙氧基或异丙氧基；苯环B选自苯基、2-卤苯基、2-(1-4C)烷基苯基、2-(1-4C)烷氧基苯基、4-(1-4C)烷氧基苯基和2，4，6-三[(1-4C)烷基]苯基。
6.按照权利要求1的方法，其中结构式I的化合物选自下列化合物或其药物可接受的盐：
(2，6-二甲基-4-[2-(2，4，6-三甲基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷、
(2，6-二甲基-4-[2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷，
(S)-(2，6-二甲基-4-[3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷、
(R，S)-(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷、
(S)-(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-苯基乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷、
(R，S)-(2，6-二甲基-4-[1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷、
(R，S)-(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷、
(R，S)-(2，6-二甲基-4-[2-乙氧基-2-苯基乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷、
(+)-(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-(2-甲基苯基)乙酰氨基]苯基硝基甲烷、
(-)-(2，6-二甲基-4-[1，2，3，4-四氢-1-萘甲酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷，和
(-)-(2，6-二甲基-4-[2-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基]苯磺酰基)硝基甲烷。
7.按照权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述的药物可接受的盐是碱金属、碱土金属、铵或铝盐，或是与提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐。
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