CN103637997B - 一种盐酸度洛西汀药物组合物及肠溶缓释制剂和制备方法 - Google Patents
一种盐酸度洛西汀药物组合物及肠溶缓释制剂和制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种盐酸度洛西汀药物组合物及肠溶缓释制剂和制备方法,此肠溶缓释制剂包括以下组分:以重量份计,盐酸度洛西汀5-40份、海藻酸钠35-65份、钙盐5-20份、填充剂15-35份、润滑剂0.5-2份。本发明的药物组合物及肠溶缓释制剂在胃酸条件下几乎没有释放,避免了主药在胃中被破坏,不需要进行功能缓释包衣来调节药物释放,也不需要肠溶缓释材料,仅使用高粘度的海藻酸钠,及其他药用辅料,通过调整其比例既达到了肠溶效果同时也具有缓释作用,可以有效避免胃酸环境对药物的破坏,保持药物在体内的吸收过程的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种盐酸度洛西汀的药物组合物及肠溶缓释制剂和制备方法。
技术背景
盐酸度洛西汀为美国礼来公司开发的用于治疗严重抑郁症、广泛性焦虑症、妇女应激性尿失禁症、缓解糖尿病外周神经病性疼痛以及纤维肌痛这5种神经病学相关疾病的药物,与2004年首次在美国上市。其化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐,其化学结构如下:
因为盐酸度洛西汀在酸性的胃液环境中不稳定,容易发生降解,所以将盐酸度洛西汀制备成肠溶片或肠溶胶囊是一个比较好的选择。使药物在胃酸环境中不释放,避免其发生降解影响药效,当药物到达中性或偏碱性的肠道环境中释放、吸收,发挥药效。但又由于盐酸度洛西汀结构中含有仲氨基,与许多含有羧基的肠溶材料反应形成溶解较慢或者根本不溶的包衣,影响药物的释放。为了避免此问题,有技术文献提出可以有选择性地选择肠溶材料,如礼来公司的中国专利《甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂,ZL95108414.3》中采用羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯作为肠溶材料制备了盐酸度洛西汀肠溶丸剂;或者在肠溶层和药物之间加入含有糖类物质和滑石粉的隔离层来减轻肠溶衣材料与度洛西汀的迁移和互相作用,例如特瓦制药工业有限公司的中国专利《度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂CN101448493A》公开了采用包含隔离层的甲基丙烯酸共聚物肠溶包衣方案。
另外,由于盐酸度洛西汀的使用方法为40mg/日(20mg一日二次)至60mg/日(一日一次或30mg一日二次),为了使患者的血药浓度维持在一个平稳的状态,同时降低药物不良反应,提高患者用药顺应性,已有研究者将本药物制备成缓释制剂。但由于之前提到的稳定性问题,在药物的开发过程中需要将其制备成肠溶缓释制剂。例如重庆圣华曦药业的专利《盐酸度洛西汀缓释药物,CN100525760C》公开了盐酸度洛西汀的肠溶缓释制剂的制备方法,其采用普通缓释材料将药物制备成凝胶骨架缓释片,再进行肠溶包衣的方式。天津市嵩锐医药科技的专利《盐酸度洛西汀药物组合物,CN102579403B》公开了一种盐酸度洛西汀缓释胶囊的制备方法,预先制备空白丸芯,在空白丸芯外进行盐酸度洛西汀载药,在含药丸芯外包覆肠溶缓释衣层。尚有其他已公开的专利申请中提到的制备方法均采用两步以上工艺制备肠溶缓释制剂,但是公开的上述制备方法步骤复杂,操作不便。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题,本发明提供了一种盐酸度洛西汀药物组合物及肠溶缓释制剂和制备方法,具体使用高粘度的海藻酸钠为骨架材料,调节钙离子加入量,可以通过简单的制备工艺达到的预期的目的。在整个制备过程中仅需进行制粒压片,无需采用现有技术中的肠溶包衣工艺,制备工序少,方法简单。
为实现上述发明目的,本发明采用以下技术方案予以实现:
一种盐酸度洛西汀药物组合物,它包括盐酸度洛西汀与高粘度海藻酸钠,以重量份计,盐酸度洛西汀5-40份、高粘度海藻酸钠35-65份。
对上述技术方案的进一步改进:所述高粘度海藻酸钠的粘度为400-500mPa·s。
对上述技术方案的进一步改进:所述的药物组合物还含有5-20份的钙盐。
本发明还提供了含有盐酸度洛西汀药物组合物的肠溶缓释制剂,它包括以下组分:以重量份计,盐酸度洛西汀5-40份、海藻酸钠35-65份、钙盐5-20份、填充剂15-35份、润滑剂0.5-2份。
对上述技术方案的进一步改进:所述钙盐为柠檬酸钙、枸橼酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种。
对上述技术方案的进一步改进:所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉或甘露醇中的一种或几种。
对上述技术方案的进一步改进:所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中的一种或几种。
对上述技术方案的进一步改进:所述肠溶缓释制剂还含有粘合剂,粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种,使用乙醇水溶液作为溶剂进行配制。
所述的盐酸度洛西汀肠溶缓释制剂的制备方法,它通过湿法制粒压片法制备,具体包括以下步骤:
(1)将盐酸度洛西汀与海藻酸钠、钙盐、填充剂混合均匀,制备成混合物A;
(2)将粘合剂溶于适当的溶剂中,均匀的加入到混合物A中,搅拌均匀,通过制粒机制得湿颗粒,干燥得混合物B;
(3)将混合物B在整粒机中整粒,加入到混合机中,同时加入润滑剂混匀制得混合物C;
(4)将混合物C按照合适的片重压片,得到盐酸度洛西汀肠溶缓释片。
对上述技术方案的进一步改进:所述盐酸度洛西汀肠溶缓释片还包括非功能性的包衣。
本发明所述的盐酸度洛西汀肠溶缓释片及其制备方法具有以下特点:
1、相对于现有的盐酸度洛西汀普通制剂,本发明所使用的辅料较少,不需要肠溶包衣工序,通过海藻酸钠本身性质控制药物在酸中的释放,可以有效避免胃酸环境对药物的破坏,保持药物在体内的吸收过程的稳定性。
2、相对于现有的盐酸度洛西汀肠溶片,本发明产品可以每日仅需服药一次,服用方便,保证持久、缓慢地释放药物,使血药浓度产时间维持治疗水平,达到更好的疗效,尤其对于抑郁症患者而言,更容易提高患者服药顺应性。
3、相对于现有的肠溶缓释片剂,本发明的湿法制粒工艺成熟稳定,制备工艺简单,操作工序少,重现性好,节约成本,利于工业化放大生产,经济效益显著。
附图说明
图1为实施例1与实施例2制备的40mg规格盐酸度洛西汀肠溶缓释片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图2为实施例3与实施例4制备的60mg规格盐酸度洛西汀肠溶缓释片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例来进一步说明本发明,可以使本领域技术人员更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明。实施例中提到的盐酸度洛西汀的含量可以调整,不受实施例中提到的含量限制。
实施例中所提到的释放度检查方法为:按照中国药典2010版二部附录XD释放度测定法第一法,转速为100转/分,测试温度为37℃±0.5℃,首先以pH1.0的盐酸溶液(人工胃液)1000ml为介质,2h取样测定,考察盐酸度洛西汀肠溶缓释片在酸中的稳定性;再以pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml作为溶出介质考察其后期缓释效果,取样点分别为1、2、4、8h,按照美国药典USP35版中DuloxetineDelayed-ReleaseCapsules的释放度测定方法,使用高效液相色谱法进行测定。
实施例1
本实施例所述盐酸度洛西汀肠溶缓释制剂的制备方法包括以下步骤:
1、取盐酸度洛西汀18份,粉碎过100目筛,与51份海藻酸钠、12份葡萄糖酸钙与17份乳糖放入湿法混合制粒机中混匀,制备得混合物A,备用;
2、将粘合剂PVPK30溶于95%乙醇溶液中,搅拌均匀加入到混合物A中,搅拌均匀,制备软材,湿软材使用摇摆颗粒机过20目筛制得湿颗粒,在流化床中45℃干燥,得干颗粒即混合物B;
3、制得的混合物B经整粒机18目筛整粒后,加入润滑剂硬脂酸镁在多向运动混合机中混合均匀得混合物C。
4、经取样,测定颗粒含量后,根据含量测定结果计算,压片,控制压片硬度在40-50N,制备成盐酸度洛西汀肠溶缓释片(40mg规格)。
采用本发明实施例1所述方法制得样品,测得缓释片剂的释放情况如表1。
表1:实施例1缓释片剂的释放度检查结果
实施例2
本实施例所述盐酸度洛西汀肠溶缓释制剂的制备方法包括以下步骤:
1、取盐酸度洛西汀15份,粉碎过100目筛,与48份海藻酸钠、11份磷酸氢钙、8份甘露醇、16份微晶纤维素放入湿法混合制粒机中混匀,制备得混合物A,备用;
2、将粘合剂羟丙基甲基纤维素E5加入到50%乙醇溶液中,搅拌均匀加入到混合物A中,搅拌均匀,制备软材,湿软材使用摇摆颗粒机过20目筛制得湿颗粒,在烘箱中50℃干燥,得干颗粒即混合物B;
3、制得的混合物B经整粒机18目筛整粒后,加入润滑剂硬脂酸镁在多向运动混合机中混合均匀得混合物C。
4、经取样,测定颗粒含量后,根据含量测定结果计算,压片,控制压片硬度在45-55N。将以上制备的素片使用高效包衣锅包衣,包衣材料使用卡乐康包衣技术有限公司的欧巴代85F系列包衣粉配制的包衣液,包衣工艺的加入不影响药物的释放过程。制备成盐酸度洛西汀肠溶缓释片(40mg规格)。
采用本发明实施例2所述方法制得样品,测得缓释片剂的释放情况如表2。
表2:实施例2所述缓释片剂的释放度检查结果
实施例3
本实施例所述盐酸度洛西汀肠溶缓释制剂的制备方法包括以下步骤:
1、取盐酸度洛西汀20份,粉碎过100目筛,54份海藻酸钠、10份枸橼酸钙、与14份淀粉放入湿法混合制粒机中混匀,制备得混合物A,备用;
2、将粘合剂PVPK90加入到95%乙醇溶液中,搅拌均匀加入到混合物A中,搅拌均匀制备软材,湿软材使用摇摆颗粒机过20目筛制得湿颗粒,在流化床中45℃干燥,得干颗粒即混合物B;
3、制得的干颗粒经整粒机18目筛整粒后,加入润滑剂硬脂酸镁与微粉硅胶在多向运动混合机中混合均匀得混合物C。
4、经取样,测定颗粒含量后,根据含量测定结果计算,压片,控制压片硬度在50-60N,制备成盐酸度洛西汀肠溶缓释片(60mg规格)。
采用本发明实施例3所述方法制得样品,测得缓释片剂的释放情况如表3。
表3:实施例3所述缓释片剂的释放度检查结果
实施例4
本实施例所述盐酸度洛西汀肠溶缓释制剂的制备方法包括以下步骤:
1、取盐酸度洛西汀23份,粉碎过100目筛,50份海藻酸钠、9份柠檬酸钙、与16份微晶纤维素放入湿法混合制粒机中混匀,制备得混合物A,备用;
2、将粘合剂PVPK30溶于95%乙醇溶液中,搅拌均匀加入到混合物A中,搅拌均匀制备软材,湿软材使用摇摆颗粒机过24目筛制得湿颗粒,在流化床中45℃干燥,得干颗粒即混合物B;
3、制得的干颗粒经整粒机20目筛整粒后,加入润滑剂硬脂酸镁在多向运动混合机中混合均匀得混合物C。
4、经取样,测定颗粒含量后,根据含量测定结果计算,压片,控制压片硬度在50-60N。将制得的素片使用高效包衣锅包衣,羟丙基甲基纤维素E5配制成8%的水溶液(6%PEG1500作增塑剂)作为包衣液,包衣工艺的加入不影响药物的释放过程。制备成盐酸度洛西汀肠溶缓释片(60mg规格)。
采用本发明实施例4所述方法制得样品,测得缓释片剂的释放情况如表4。
表4:实施例4所述缓释片剂的释放度检查结果
实施例1与实施例2制备的40mg规格盐酸度洛西汀肠溶缓释片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线汇总为图1。实施例3与实施例4制备的60mg规格盐酸度洛西汀肠溶缓释片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线汇总为图2。从图中释放度结果可知,足够量海藻酸钠的加入可以有效阻滞片剂中药物在酸性环境中的溶出,而通过调整海藻酸钠与钙盐的加入量可以达到调整药物在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放行为。制备的片剂在服用过程中可以有效避免在胃酸环境中降解,当进入肠道后缓慢释放药物。
使用的所述高粘度海藻酸钠来自市售产品即可,如青岛黄海生物制药有限公司的海藻酸钠市售品。海藻酸钠为控制药物释放的骨架缓释材料,其加入量决定了整个片剂凝胶骨架的形成。缓释骨架材料用量过大会导致药物不能完全释放或药物释放时间过长,患者服用后就达不到治疗的效果,而缓释骨架材料用量过小将导致药物达不到缓释作用或在释放初期出现的药物大剂量释放现象。另外,由于海藻酸钠的特殊性质——其在酸性环境中不溶解,保证了药物在酸性环境中几乎没有释放,而在碱性环境中在二价金属离子的作用下形成稳定的凝胶,起到缓释作用。所以,海藻酸钠同时也起到了保护药物在酸中稳定性的作用。本发明经实验确定盐酸度洛西汀5-40份时,海藻酸钠的用量范围为35-65重量份。
本发明的盐酸度洛西汀肠溶缓释片,使用高粘度的海藻酸钠为缓释骨架材料,所述的海藻酸钠为高粘度的海藻酸钠,其粘度范围为400-500mPa·s,粘度低于此范围的海藻酸钠制备的片剂的骨架不稳定,无法保证药物持续缓慢释放。
本发明处方中不含有肠溶性包覆材料,仅通过调节海藻酸钠与其他口服可药用辅料的加入量,使其具备在酸性环境中几乎不释放,在中性及偏碱性环境中缓慢释放的特点。
本发明含有所述盐酸度洛西汀的肠溶缓释片,不仅含有盐酸度洛西汀、海藻酸钠,还含有用于调节该缓释片释放速度的可药用的钙盐,并含有填充剂或润滑剂或其他辅料或其混合物。所述的肠溶缓释制剂每一个制剂单位中含有盐酸度洛西汀成分含量为20mg-100mg。
所述的钙盐为柠檬酸钙、枸橼酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙中的一种或两种的组合。以上几种钙盐在水中的溶解度为微溶到略溶,所以在片剂进入体内,钙盐并没有迅速溶解,同样也起到了阻滞药物在胃酸中释放的作用,当药物进入肠道环境中,钙盐缓慢溶解,这种二价金属例子的加入可以保证海藻酸钠凝胶状态的稳定,药物在凝胶中缓慢释放。本发明当盐酸度洛西汀5-40份时,钙盐的其用量范围为5-20重量份。
所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉或甘露醇中的一种或几种,根据处方筛选结果以及缓释骨架材料的用量确定所述填充剂的用量为15-35重量份。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中的一种或几种,优选硬脂酸镁。根据制得颗粒的流动性及压片过程是否粘冲适量加入润和,本发明中润滑剂的用量范围为0.5-2重量份。
所述其他辅料为粘合剂,粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种,使用乙醇水溶液进行配制。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其进行限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的普通技术人员来说,依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换;而这些修改或替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.含有盐酸度洛西汀药物组合物的肠溶缓释制剂,其特征在于,包括以下组分:以重量份计,盐酸度洛西汀5-40份、海藻酸钠35-65份、钙盐5-20份、填充剂15-35份、润滑剂0.5-2份及粘合剂;所述海藻酸钠的粘度为400-500mPa·s;所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种,使用乙醇水溶液作为溶剂进行配制;
所述的盐酸度洛西汀肠溶缓释制剂的制备方法,是通过湿法制粒压片法制备,具体包括以下步骤:
(1)将盐酸度洛西汀与海藻酸钠、钙盐、填充剂混合均匀,制备成混合物A;
(2)将粘合剂溶于溶剂中,均匀的加入到混合物A中,搅拌均匀,通过制粒机制得湿颗粒,干燥得混合物B;
(3)将混合物B在整粒机中整粒,加入到混合机中,同时加入润滑剂混匀制得混合物C;
(4)将混合物C按照合适的片重压片,得到盐酸度洛西汀肠溶缓释片。
2.根据权利要求1所述的含有盐酸度洛西汀药物组合物的肠溶缓释制剂,其特征在于:所述钙盐为柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的含有盐酸度洛西汀药物组合物的肠溶缓释制剂,其特征在于:所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉或甘露醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的含有盐酸度洛西汀药物组合物的肠溶缓释制剂,其特征在于:所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的含有盐酸度洛西汀药物组合物的肠溶缓释制剂,其特征在于:所述盐酸度洛西汀肠溶缓释片还包括非功能性的包衣。
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Non-Patent Citations (3)
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Sustained Release of a Water-Solube Drug from Alginate Matrix Tablets Prepared by Wet Granulation Method;Sanchita Mandal eta;《AAPS PharmSciTech》;20091231;第10卷(第4期);第1348-1356页 * |
大黄酸肠溶缓释微丸的制备及体外释放度考察;赵一洁等;《中成药》;20130630;第35卷(第6期);第1199-1203页 * |
海藻酸钠骨架材料中药物释放的影响因素;聂淑芳等;《药学学报》;20041231;第39卷(第7期);第561-565页 * |
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