CN103637976B - 无菌制剂生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及用于医药的无菌制剂生产工艺，具体是一种无菌液体制剂的生产工艺的改进。本发明提供一种液体无菌制剂的制备方法，其工艺步骤包括：（1）全自动化控制的水处理；（2）自动配液；（3）灌封；（4）灭菌，包装。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及用于医药制剂的生产工艺，具体是一种无菌液体制剂的生产工艺的改进。
背景技术
目前我国医药工业生产无菌制剂的方法，一般包括如下工艺步骤：容器运至无菌室内、容器清洗、容器灭菌、容器在无菌条件下的输送、无菌药液灌装的准备、药液无菌过滤、药液在无菌条件下的输送、盖子的供应清洗和灭菌、无菌条件下封盖以及从无菌室中输出等。配液工序必须用新鲜的双蒸水为水源，且一般都加活性炭加热、搅拌脱色；滤过工序常采用陶瓷滤棒、玻璃滤棒或板框压滤机预滤，再用砂棒或滤棒过滤，最后用微孔滤膜精滤，滤过后的药液需测定PH 值和含量、澄明度等中间体检验。灌封后又必须进行灭菌工序，以保证大输液无菌，且灭菌大多数是用蒸汽热压灭菌。根据我国的药品生产管理办法要求，大输液的生产日常使用全自化控制的制水***（纯化水***和注射用水***）24小时运行，通过物理过滤及蒸馏的方法，制出合格的注射用水（注射用水为产品辅料），每批产品生产前，先按配方要求，使用电子称称取原料，然后通过自动配液***，将原料按一定的比例加注射用水稀释，过滤、灌装、灭菌、外包装即得成品。
无菌液体制剂由于直接将输液输入静脉中，如输液剂中混入细菌、热源与不溶性微粒，输入人体后必然威胁患者生命安全。因此，无菌液体制剂在制备过程中一定要严格遵守无菌操作，保证无菌、无热源及不含不容性微粒。而言，其中的三个环节是控制质量的关键。第一，纯化水或无菌水的处理；第二，药液配置，第三个环节是灌装。上述三个环节得到良好的控制对无菌液体制剂的质量控制有至关重要的影响。
无菌液体制剂常用的灌装通常采用玻璃瓶和聚丙烯瓶封装。近年来，聚丙烯塑瓶输液产品因其具有耐冲击、不易破损、重量轻、节约运输成本、产品质量可靠，逐步成为新型包装输液容器的主流方向。聚丙烯瓶在生产使用中也逐步暴露一些问题，例如，在封装过程中出现一些炭化点，灭菌后使聚丙烯瓶易变性，瓶形不稳定。如何保证封装时避免出现炭化点，质量稳定，瓶形均一性是一项难题。
发明内容
本发明经过工艺改进，发明了一种无菌液体制剂制备的新方法，大大减少了污染环节，保证无菌液体制剂在制备中避免污染，尤其是灌装过程中保证聚丙烯瓶稳定均一，且能合理控制生产的时间成本和经济成本。
本发明提供一种液体无菌制剂的制备方法，其工艺步骤包括：
（1）全自动化控制的水处理；
（2）自动配液；
（3）灌封；
（4）灭菌，包装。
进一步地，所述的液体无菌制剂的制备方法，
（1）用全自化控制的制水***，所述制水***为纯化水***和注射用水***，24小时运行，通过物理过滤及蒸馏的方法，制出合格的注射用水；
（2）每批产品生产前，先按配方要求，使用电子称称取原料，然后通过自动配液***，将原料按一定的比例加注射用水稀释，过滤；
（3）灌装；
（4）灭菌、外包装即得成品。
进一步地，灌封步骤包括将制瓶过程从注塑、放凉、吹塑改为注塑、拉伸、吹塑一次快速完成，塑料瓶吹塑完成后，通过星盘拔轮，快速将塑料瓶直接传递到灌装机和封口机，减少了传输时间和传输距离，降低了空瓶污菌的风险。
优选地，所述的灌装步骤中，药液灌封温度在10-40℃。
优选地，所述的灌装步骤中，药液灌封温度在20-30℃。
优选地，所述的灌装步骤中，药液的灌装速度是10-15秒/次。
所述灌封速度指一次为一个周期，即灌装头开始下降-暂停-上升完成计算时间。
进一步地，灭菌步骤中的灭菌温度为灭菌步骤中的灭菌温度为110-130℃，优选121℃。
灭菌步骤中的灭菌时间为5-15分钟，优选8-12分钟。
灭菌步骤中的灭菌时灭菌压力为3-4 bar ，优选为3.3-3.5bar。
灭菌步骤采用空气+蒸汽混合灭菌方式。
附图说明
图1；本发明的无菌制剂制备工艺流程图
图2；灌装步骤示意图
现结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1 无菌注射剂A的制备工艺
（1）用全自化控制的制水***（纯化水***和注射用水***）24小时运行，通过物理过滤及蒸馏的方法，制出合格的注射用水（注射用水为产品辅料）；
（2）每批产品生产前，先按配方要求，使用电子称称取原料，然后通过自动配液***，将原料按一定的比例加注射用水稀释，过滤；
（3）将制瓶过程从注塑、放凉、吹塑改为注塑、拉伸、吹塑一次快速完成，塑料瓶吹塑完成后，通过星盘拔轮，快速将塑料瓶直接传递到灌装机灌装，药液灌封温度在10-20℃之间，灌装速度是15-17秒/次，之后快速传递到封口机，从而减少传输时间和传输距离，降低空瓶污菌的风险。
（4）灭菌、外包装即得成品。采用采用空气+蒸汽混合灭菌方式，灭菌温度为110-121℃，灭菌时间为5-12分钟，灭菌压力为3-3.3 bar。
实施例2 滴眼液B的制备工艺
（1）用全自化控制的制水***（纯化水***和注射用水***）24小时运行，通过物理过滤及蒸馏的方法，制出合格的注射用水（注射用水为产品辅料）；
（2）每批产品生产前，先按配方要求，使用电子称称取原料，然后通过自动配液***，将原料按一定的比例加注射用水稀释，过滤；
（3）将制瓶过程从注塑、放凉、吹塑改为注塑、拉伸、吹塑一次快速完成，塑料瓶吹塑完成后，通过星盘拔轮，快速将塑料瓶直接传递到灌装机灌装，药液灌封温度在30-40℃之间，灌装速度是8-10秒/次，之后快速传递到封口机，从而减少传输时间和传输距离，降低空瓶污菌的风险。
（4）灭菌、外包装即得成品。采用采用空气+蒸汽混合灭菌方式，灭菌温度为121-130℃，灭菌时间为12-15分钟，灭菌压力为3.5-4bar。
对比例1 无菌注射液X的制备工艺
（1）用全自化控制的制水***（纯化水***和注射用水***）24小时运行，通过物理过滤及蒸馏的方法，制出合格的注射用水（注射用水为产品辅料）；
（2）每批产品生产前，先按配方要求，使用电子称称取原料，然后通过自动配液***，将原料按一定的比例加注射用水稀释，过滤；
（3）将制瓶过程从注塑、放凉、吹塑改为注塑、拉伸、吹塑一次快速完成，塑料瓶吹塑完成后，通过星盘拔轮，快速将塑料瓶直接传递到灌装机灌装，药液灌封温度在5-9℃之间，灌装速度是5-7秒/次，之后快速传递到封口机，从而减少传输时间和传输距离，降低空瓶污菌的风险。
（4）灭菌、外包装即得成品。采用采用空气+蒸汽混合灭菌方式，灭菌温度为100-105℃，灭菌时间为20-30分钟，灭菌压力为4.5-6bar。
对比例2 滴眼液Y的制备工艺
（1）用全自化控制的制水***（纯化水***和注射用水***）24小时运行，通过物理过滤及蒸馏的方法，制出合格的注射用水（注射用水为产品辅料）；
（2）每批产品生产前，先按配方要求，使用电子称称取原料，然后通过自动配液***，将原料按一定的比例加注射用水稀释，过滤；
（3）将制瓶过程从注塑、放凉、吹塑改为注塑、拉伸、吹塑一次快速完成，塑料瓶吹塑完成后，通过星盘拔轮，快速将塑料瓶直接传递到灌装机灌装，药液灌封温度在35-40℃之间，灌装速度是17-22秒/次，之后快速传递到封口机，从而减少传输时间和传输距离，降低空瓶污菌的风险。
（4）灭菌、外包装即得成品。采用采用空气+蒸汽混合灭菌方式，灭菌温度为123-125℃，灭菌时间为5-7分钟，灭菌压力为2.5-3.2bar。
试验例 参照聚丙烯输液瓶的质量标准进行以下检查，项目及结果见下表：
注：成本计算以实施例1的成本设为1；跌落高度在同一装样量情况下比较；不合格产品率抽样检查中最高不合格百分率。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (1)
1.一种液体无菌制剂的制备方法，其工艺步骤包括：
（1） 用全自化控制的制水*** ，即纯化水***和注射用水***， 24 小时运行， 通过物理过滤及蒸馏的方法， 制出合格的注射用水，注射用水为产品辅料；
（2） 每批产品生产前， 先按配方要求， 使用电子称称取原料， 然后通过自动配液***， 将原料按一定的比例加注射用水稀释， 过滤 ；
（3） 将制瓶过程从注塑、放凉、吹塑改为注塑、拉伸、吹塑一次快速完成，塑料瓶吹塑完成后， 通过星盘拔轮， 快速将塑料瓶直接传递到灌装机灌装， 药液灌封温度在 10-20℃之间，灌装速度是 15-17 秒 / 次，之后快速传递到封口机，从而减少传输时间和传输距离， 降低空瓶污菌的风险；
（4）灭菌、外包装即得成品，采用采用空气 + 蒸汽混合灭菌方式， 灭菌温度为110-121℃， 灭菌时间为 5-12 分钟， 灭菌压力为 3-3.3 bar。
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