CN103619326B - 吸入用粉的制作方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种有效成分分布均匀且具有良好的分散性的吸入用粉的制作方法。本发明所涉及的吸入用粉的制作方法包括第1混合工序和第2混合工序，其中，第1混合工序为：在粉碎介质的存在下搅拌第1有效成分和载体，粉碎分解该第1有效成分的同时，将其与载体混合，而得到载体和第1有效成分的混合物；第2混合工序为：在由第1混合工序所得到的混合物中添加微粒粉体，在粉碎介质的存在下对其进行搅拌混合。

Description

吸入用粉的制作方法
技术领域
本发明涉及一种吸入用粉的制作方法。更详细地讲，本发明为：在制作吸入用粉时，将凝集性较高的有效成分和载体搅拌混合后，混合搅拌微粒粉体，从而抑制有效成分的凝集，平均分布该有效成分，得到具有良好的分散性的吸入用粉。
背景技术
在日本发明专利公报特表2010-533697号(专利文献1)中公开有一种干粉药剂及其制作方法。该制作方法为：分别准备多种有效成分的粉末，与载体混合，然后，再对混合有载体的多种有效成分进行混合(专利文献1中的段落【0021】，图1)。
在日本发明专利公报特表2006-515830号(专利文献2)中公开有一种吸入用干粉组合物的制作方法。该方法通过将载体和第1粒状吸入药物成分混合之后，混合第2粒状吸入药物成分，从而来制作吸入用干粉组合物。另外，在专利文献2中，沙美特罗(Salmeterol)被作为第2粒状吸入药物成分。
在日本发明专利公报特表2004-507343号(专利文献3)中公开有一种微粉碎颗粒。在该专利文献3中公开有一种在混合固定基材和多个小颗粒状物质的同时使用研磨珠(研磨体)对其进行粉碎的方法。
在日本发明专利公报特表2009-519972号(专利文献4)中公开有一种肺部给药或鼻腔给药用药物的制作方法。该方法通过将制剂的颗粒和赋形剂颗粒材料混合，并由球磨机粉碎该混合物，从而来制作药剂。
【专利文献1】日本发明专利公报特表2010-533697号
【专利文献2】日本发明专利公报特表2006-515830号
【专利文献3】日本发明专利公报特表2004-507343号
【专利文献4】日本发明专利公报特表2009-519972号
当根据上述专利文献1～4所公开的方法来制作干粉吸入组成物时，会出现如下问题：有效成分分布不均，所得到的组成物的分散性不佳。
发明内容
鉴于上述情况，本发明的目的在于，提供一种有效成分分布均匀且具有良好的分散性的吸入用粉的制作方法。
本发明是基于以下认识而作出的：在制作含有1种以上的有效成分的吸入用粉时，搅拌混合第1有效成分和载体，得到混合物后，将微粒状的粉体与该混合物混合搅拌，从而能够抑制有效成分的凝集，使该有效成分均匀分布，而且，能够得到具有良好的分散性的吸入用粉。
本发明的第1方面涉及一种吸入用粉的制作方法。该制作方法包括第1混合工序和第2混合工序。第1混合工序为：在粉碎介质的存在下搅拌第1有效成分和载体，离解该第1有效成分的同时，使其与载体混合。采用该工序能够得到载体和第1有效成分的混合物。第2混合工序为：在由第1混合工序所得到的混合物中添加微粒粉体，在粉碎介质的存在下对其进行搅拌混合。吸入用粉的制作方法除包括上述工序外，还可以适当包括分类工序，另外，也可以适当地包括通常的吸入用粉的制作方法中公知的工序。
经过上述工序制作出来的吸入用粉形成为如下结构：微粒粉体附着在载体颗粒的表面上、第1有效成分通过该微粒粉体附着在该载体颗粒的表面上的结构、微粒粉体和第1有效成分凝集而成的物质附着在载体上。因此，由于采用上述结构使第1有效成分的分布极为均匀，因而使该吸入用粉具有极其良好的分散性。
本发明的吸入用粉的制作方法的优选方式为：在所述第1混合工序中还混合与第1有效成分不同的第2有效成分。
本发明的吸入用粉的制作方法的优选方式为：在在所述第2混合工序中还混合与第1有效成分不同的第2有效成分。
本发明的吸入用粉的制作方法的优选方式为：第1有效成分的自凝集性比第2有效成分的自凝集性高。
本发明的吸入用粉的制作方法的优选方式为：第1有效成分为昔美酸沙美特罗，第2有效成分为丙酸氟替卡松。
本发明的吸入用粉的制作方法的优选方式为：微粒粉体的平均颗粒直径为载体的平均颗粒直径的1/50以上1/5以下。载体和微粒粉体为糖类或糖醇，二者的组成既可以相同又可以不同。
本发明的吸入用粉的制作方法的优选方式为：粉碎介质为研磨珠。
【发明效果】
根据本发明，可以提供一种有效成分分布均匀且具有良好的分散性的吸入用粉的制作方法。
附图说明
图1是表示由实施例1所得到的吸入用粉的SEM图片。
图2是表示市场上所销售的吸入用粉的SEM图片。
具体实施方式
下面说明本发明的具体实施方式。本发明涉及一种吸入用粉的制作方法。吸入用粉为能够吸入的药剂。如日本发明专利公报特表2011-503058号公开所示，吸入用粉为用吸入器提供(给药)给患者的药剂。吸入器用于在治疗包括哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、气肿及鼻炎的呼吸***疾病时使用。另外，吸入器用于在通过口腔或鼻腔对患者提供包括镇痛剂以及激素的药物时使用。吸入器例如为干粉吸入器(DPI)、加压式计量剂量吸入器(pMDI)以及喷雾器(nebulizer)。在本发明中，优选吸入器为干粉吸入器。吸入用粉例如为吸入器用干粉以及干粉(dry powder)。
该制作方法包括第1混合工序(步骤101)和第2混合工序(步骤102)。
第1混合工序为：在粉碎介质的存在下搅拌第1有效成分和载体，离解第1有效成分的同时，将其与载体混合。采用该工序能够得到载体和第1有效成分的混合物。另外，采用该工序能够在离解第1有效成分的同时，使其附着在载体的表面上。在第1混合工序中，除含有第1有效成分和载体以外，还可以含有公知的药学上使用的药剂。该药学上使用的药剂例如为添加剂、润滑剂、酸度调节剂、色素、清凉剂、遮味剂、甜味剂、抗静电剂、吸收促进剂以及赋形剂。这些药剂也可以在第2混合工序中添加，或者在第2混合工序之后的工序中添加。另外，也可以在第1混合工序中添加第2有效成分，或者在第2混合工序中添加第2有效成分。还有，可以在第1或者第2混合工序中添加第3或第4、5、6…有效成分。
第1有效成分为由干粉吸入器所提供(给药)的有效成分。第1有效成分例如包括呼吸***疾病的治疗药物，或者镇痛剂及激素(Hormon)，该呼吸***疾病包括哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、气肿及鼻炎。第1有效成分例如为类固醇、β2受体激动剂及抗胆碱能化合物。优选第1有效成分为β2受体激动剂或者抗胆碱能化合物。β2受体激动剂例如为沙美特罗、福莫特罗、班布特罗、卡莫特罗、茚达特罗、3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰)-4-羟基苯基]-2-羟乙基}氨基)已基]氧}-丁基)-苯磺酰胺以及3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-已基]氧}丁基)苯磺酰胺。抗胆碱能化合物例如为异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托、托特罗定、吖啶、格隆。这些药剂可以为药学上所容许的盐、也可以为药学上所容许的溶剂化物，还可以为药学上所容许的衍生物。药学上所容许的盐例如为酸盐及卤化物(例如、氯化物、溴化物及氟化物)。第1有效成分的具体例子为昔美酸沙美特罗。
吸入用粉中所含有的第1有效成分的颗粒直径例如为0.1μm以上10μm以下，另外，也可以为0.5μm以上5μm以下，还可以为1μm以上4μm以下。作为第1混合工序的原料的第1有效成分的颗粒直径例如为0.1μm以上20μm以下，另外，也可以为1μm以上10μm以下，还可以为2μm以上4μm以下。
作为第1有效成分的含有量，只要该第1有效成分的含有量为有效量即可。第1有效成分的含有量例如为吸入用粉的重量的0.01％以上10％以下，也可以为吸入用粉的重量的0.1％以上5％以下。
载体例如为糖类、糖醇、糖类和糖醇的混合物、这些物质的在药学上所容许的盐、这些物质的在药学上所容许的溶剂化物以及这些物质的在药学上所容许的衍生物。糖类例如为葡萄糖、半乳糖、D-甘露糖、阿糖、山梨糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖。糖醇类例如为甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇、肌醇及赤藓糖醇。糖类为如上所述的单糖类、双糖类及多糖类中的哪种都可以。载体的优选例子为乳糖。
吸入用粉中所含有的载体的颗粒直径(粒子径)例如为10μm以上200μm以下，另外，也可以为50μm以上150μm以下，又可以为60μm以上100μm以下，还可以为65μm以上90μm以下。在第1混合工序中，作为原料的载体的颗粒直径例如为15μm以上300μm以下。
吸入用粉中所含有的载体的量为吸入用粉重量的50％以上99％以下，另外，也可以为吸入用粉重量的60％以上99％以下，还可以为吸入用粉重量的80％以上95％以下。
粉碎介质可以适当地采用粉碎装置中所使用的公知的介质。粉碎介质例如为研磨珠。对于研磨珠的种类、形状及大小适当地调整即可。粉碎介质在哪一工序之后去除都可以。为了去除研磨珠，使用筛孔比研磨珠小的筛子过筛即可。
搅拌装置为收装、搅拌、混合作为搅拌对象的成分和粉碎介质的装置。由于搅拌装置为人们公知的一种装置，因而可以适当地使用公知的搅拌装置。搅拌装置的优选例子为不产生剪应力的搅拌装置。该搅拌装置例如为烘干搅拌机(例如参照日本发明专利公开公报特开2009-215310号)。具体的搅拌装置的例子为三维混合机(TURBULA MIXER)。混合机例如为日本发明专利公开公报特开2009-279558号所公开的、在用于将粉体材料传送到混合机的传送通路的中途具有分类机(分粒机)的混合机。搅拌装置和分类装置例如可以适当地使用上述专利文献中所公开的装置。本说明书中所述的搅拌和混合包括通过振荡混合多种成分的方式。
第1混合工序例如为：将含有第1有效成分和载体的原料以及研磨珠等粉碎介质收装在混合容器中。振荡时间例如为10秒以上10分钟以下。搅拌速度例如为5rpm以上500rpm以下，另外，可以为5rpm以上200rpm以下，又可以为20rpm以上100rpm以下。还可以为30rpm以上80rpm以下。搅拌时间例如为30秒以上6小时以下，另外，也可以为1分钟以上6小时以下，还可以为10分钟以上2小时以下。
第2混合工序为：在由第1混合工序所得到的混合物中添加微粒粉体，在粉碎介质的存在下对其进行搅拌混合。在第2混合工序中，还可以添加与第1有效成分不同的第2有效成分，并对其进行搅拌混合。如前面的说明所示，第2有效成分也可以在第1混合工序中添加。另外，在第2混合工序中，也可以添加第3、4、5…有效成分。还有，也可以在第2混合工序之后，添加第3、4、5…有效成分，并对其进行搅拌混合。优选不论在哪种情况下，在最终的混合工序中，添加混合物和微粒粉体，在粉碎介质的存在下对其进行搅拌混合。下面，以在第2混合工序中添加第2有效成分和微粒粉体为例来进行说明。
第2有效成分为由干粉吸入器提供(给药)的有效成分。第2有效成分例如包括呼吸***疾病的治疗药物，或者镇痛剂及激素，该呼吸***疾病包括哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、气肿及鼻炎。第2有效成分例如为类固醇、β2受体激动剂及抗胆碱能化合物。优选第2有效成分为类固醇，尤其优选为糖皮质激素。优选第2有效成分的自凝集性低于第1有效成分的自凝集性。有效成分的自凝集性可以通过实施例所示的方法进行比较。
第2有效成分例如为布***；氟替卡松(例如丙酸酯或莫米松)；糠酸(例如莫米松)；倍氯米松(例如，17-丙酸酯或17、21-二丙酸脂)；环索奈德；曲安奈德(例如安奈德)；氟尼缩松；佐替卡松(zoticasone)；氟莫奈德(flumoxonide)；罗氟奈德；氯替泼诺；替普多醇(etiprednol)(例如二氯乙酸)；布替可特(例如丙酸酯)；***龙；强的松；替泼尼旦(tipredane)；6α、9α-二氟-17α-[(2-基羰基)氧]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1、4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟乙酸甲酯；6α、9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1、4-二烯-17β-硫代酸-(2-氧代-四氢-弗兰-3S-基)酯；6α、9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-17α-[(4-甲基-1、3-噻唑-5-羰基)氧]-3-氧代-雄甾-1、4-二烯-17β-硫代羧酸类-氟乙酸甲酯。第2有效成分的优选例子为丙酸氟替卡松。
吸入用粉中含有的第2有效成分的颗粒直径例如为0.1μm以上10μm以下，另外，也可以为0.5μm以上5μm以下，还可以为1μm以上4μm以下。作为第2混合工序的原料的第2有效成分的颗粒直径例如为0.1μm以上20μm以下，另外，也可以为1μm以上10μm以下，还可以为2μm以上4μm以下。
作为第2有效成分的含有量，只要该第2有效成分的含有量为有效量即可。第2有效成分的含有量例如为吸入用粉的重量的0.1％以上20％以下，另外，也可以为吸入用粉的重量的1％以上10％以下。
微粒粉体为由通常有效成分以外的化合物(例如没有生理活性或者生理活性低又或者不需要具有生理活性的化合物或组成物)构成的粉体。微粒粉体例如为糖类、糖醇、糖类和糖醇的混合物、这些物质的药学上所容许的盐、这些物质的药学上所容许的溶剂化物及这些物质的药学上所容许的衍生物。微粒粉体和载体的组成既可以相同又可以不同。优选微粒粉体的平均颗粒直径为载体的平均颗粒直径的1/50以上1/5以下。微粒粉体的颗粒直径例如为0.1μm以上10μm以下，另外，也可以为0.5μm以上5μm以下，还可以为1μm以上4μm以下。作为第2混合工序的原料的微粒粉体的颗粒直径例如为0.1μm以上20μm以下，另外，也可以为1μm以上10μm以下，还可以为2μm以上4μm以下。
第2混合工序可以利用与第1混合工序相同的装置，在相同条件下进行。
经过上述工序制作出来的吸入用粉形成为如下结构：第1有效成分、第2有效成分及微粒粉体的凝集体附着在载体颗粒的表面上的结构；微粒粉体附着在载体颗粒的表面上且第1有效成分和第2有效成分通过该微粒粉体附着在该载体颗粒的表面上的结构。因此，采用上述结构使第1有效成分和第2有效成分的分布极为均匀，从而使该吸入用粉具有极其良好的分散性。
吸入用粉的制作方法除包括上述工序之外，还可以适当地包括吸入用粉的制作方法中的公知的工序。除上述工序以外的工序例如为分类工序、干燥工序及成品化工序。成品化工序为在干燥条件下将所得到的吸入用粉填充到吸入器等中的工序。此处所述的“吸入器等”包括吸入器、吸入器盒、内容腔(泡罩)、胶囊。另外，可以在第1混合工序(步骤101)和第2混合工序(步骤102)之间，使由第1混合工序所得到的混合物湿润后对其进行干燥，之后，进行第2混合工序。从而能够控制药剂的释放时间。即，由于第1有效成分通过载体而牢固地粘在一起，因而能够放缓第1有效成分在生物体内的释放速度。
例如，沙美特罗盐酸、丙酸氟替卡松是用于小儿哮喘、支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗的配合剂。在日本以商品名“アドエア”(注册商标)(Adoair)、在除德国以外的欧洲各国以商品名Seretide、在德国以商品名Vinai、在美国以商品名Advair进行销售。该配合剂包含50μg沙美特罗盐酸、50μg～500μg丙酸氟替卡松。本发明中的吸入用粉例如可以是与“アドエア”(注册商标)(Adoair)的产品相同。
实施例1
混合均匀性的确认实验
作为HPLC(高效液相色谱仪)，使用岛津制作所生产的商品名为Prominence(注册商标)的产品。检测波长为228nm，流量为0.8mL/min，作为流动相(mobile phase)使用按照CH3CN：H2O＝7:1的比例所生成的物质，作为内部标准，使用10μg/ml的反式-二苯乙烯。样品溶液使用按照甲醇：水(CH3CN：H2O)＝7:3的比例所生成的物质。作为色谱柱，使用东曹公司生产的TSKgelODS-80Ts直径4.6mm、长150mm的产品。
分散性的确认实验(级联冲击(日语原文：カスケードインパクション)分析)
作为级联冲击器，使用美国蒂施环境公司(Tisch Environmental)生产的290系列马普尔个人级联冲击器。流量为2L/分，样品量为能够装吸塑包装上的5～10个内容腔的量。对于定量分析使用前面说明的HPLC来进行。
自凝集性确认方法
将筛眼不同的3种筛子(60、100、200目)依次重叠，并在底部安装容器。将2g粉体(例如200目以下)提供给最上面(60目)的筛子，在一定时间内振动筛子。
振动时间(T)由下面的公式得出。
T＝20+(1.6-W)/0.016[sec](2)
这里，W被称为动态表观密度，且通过下面的公式来计算。
W＝{(P-A)C/100}+A[g/cm3](3)
振动结束后，测定上面(60目)的筛子的余量X[g]、中间(100目)的筛子的余量Y[g]、下面(200目)的筛子的余量Z[g]，由下面的公式计算出自凝集性G。
G＝(X/2+3Y/10+Z/10)×100(4)
该G越大，自凝集(autoagglutination)性越高。
将载体乳糖和β2刺激剂添加到混合容器内。之后，将相当于容器内所添加的粉体容量一半左右的研磨珠添加到容器内。研磨珠的直径为3mm。然后，使混合容器振荡1分钟。使用TURBULA混合机在46rpm的转动速度下混合30分钟。将精细乳糖和皮质醇衍生物添加到混合容器内。之后，使混合容器振荡1分钟。使用TURBULA混合机在46rpm的转动速度下混合1个小时。之后，使用筛子(筛眼250μm)进行过筛动作。这样就能得到干粉组成物。实施例1中的成分的重量百分比为：β2刺激剂0.6％、皮质醇衍生物1.4％、载体乳糖93％、精细乳糖5％。
精细乳糖的颗粒直径(D50)为5μm以下，载体乳糖的颗粒直径(D50)为60μm。β2刺激剂(昔美酸沙美特罗(SX))为由麦罗迪公司(メロディー社)所生成的产品，颗粒直径(D50)为1.5μm。皮质醇衍生物(丙酸氟替卡松(FP))为由印度西普拉公司生产的产品，颗粒直径(D50)为2.2μm。
【比较例1】
将载体乳糖、β2刺激剂、精细乳糖及皮质醇衍生物添加到混合容器内。之后，使混合容器振荡1分钟。使用搅拌混合机在46rpm的转动速度下混合1个小时。
【比较例2】
除在将载体乳糖和精细乳糖混合搅拌后，混合搅拌β2刺激剂和皮质醇衍生物以外，其他情况均与实施例1相同，从而得到干粉组成物。
实施例1、比较例1及比较例2的混合均匀性的验证结果如下所示。对混合均匀性的验证，使用HPLC来进行。
实施例1：相对标准偏差2.1％
比较例1：相对标准偏差10.5％
比较例2：相对标准偏差8.3％
如上所述，即使使用相同原料，通过本发明的制作方法所得到的干粉组成物在混合均匀性上，与比较例相比，效果显著。
图1是表示由实施例1所得到的吸入用粉的SEM(扫描电镜)图片。图2是表示作为市场上销售的吸入用粉的アドエア(注册商标)的SEM图片。
从图1中可得知，在由实施例1所得到的吸入用粉中，在整个载体的表面上都附着有微粒粉末的凝集体，而且还有在载体表面上附着粉末、在该粉末上还附着有粉末的情况。另外，从图2中可得知，在市场上销售的吸入用粉中，粉末直接附着在载体表面的一部分上。
实施例2
分散性的研究1
在实施例2中，在改变有效成分的情况下来研究本发明是否有效。在制作吸入用粉时，除以下情况外，其他情况均与实施例1相同：使用梯瓦API公司生产的富马酸福莫特罗(FF)(颗粒直径(D50)为5μm以下)来代替实施例1中的昔美酸沙美特罗(SX)，使用梯瓦API公司生产的布***(颗粒直径(D50)为5μm以下)来代替实施例1中的丙酸氟替卡松(FP)。另外，对于实施例1中的吸入用粉和实施例2中的吸入用粉的分散性，使用级联冲击器来评价FPF(Fine Particle Fraction微粒分数)。
在实施例1中的吸入用粉中，FP的FPF(微粒分数)为13.9％，SX的FPF(微粒分数)为12.4％。在实施例2中的吸入用粉中，BD的FPF(微粒分数)为21.0％，FF的FPF(微粒分数)为14.8％。即，本发明的方法对于各种有效成分而言均有效。
实施例3
赋形剂特性对分散性的影响
实施例3-1：在制作吸入用粉时，除如下情况外，其他情况均与实施例1相同：使用罗盖特公司生产的甘露醇(颗粒直径(D50)为60μm)来代替实施例1中的载体乳糖，使用罗盖特公司生产的甘露醇(颗粒直径(D50)为5μm以下)来代替精细乳糖。
实施例3-2：在制作吸入用粉时，除如下情况外，其他情况均与实施例1相同：使用旭化成公司生产的海藻糖(颗粒直径(D50)为60μm)来代替载体乳糖，使用旭化成公司生产的海藻糖(颗粒直径(D50)为5μm以下)来代替精细乳糖。对于实施例3-1中的吸入用粉和实施例3-2中的吸入用粉的分散性，使用级联冲击器来评价FPF(Fine Particle Fraction微粒分数)。
在实施例3-1中的吸入用粉中，FP的FPF(微粒分数)为14.7％，SX的FPF(微粒分数)为14.5％。在实施例3-2中的吸入用粉中，FP的FPF(微粒分数)为11.5％，SX的FPF(微粒分数)为11.4％。因此，在使用糖和糖醇作为载体或微粒粉体时，本发明能够有效地发挥作用。
实施例4
微粒粉体对分散性的影响
实施例4-1：在制作吸入用粉时，除以下情况外，其他情况均与实施例1相同：使用罗盖特公司生产的甘露醇(颗粒直径(D50)为5μm以下)来代替实施例1中的精细乳糖。
实施例4-2：在制作吸入用粉时，除以下情况外，其他情况均与实施例1相同：使用旭化成公司生产的海藻糖(颗粒直径(D50)为5μm以下)来代替精细乳糖。
【比较例3】
在制作吸入用粉时，除没有使用实施例1中的精细乳糖外，其他情况均与实施例1相同。对于实施例4-1、4-2及比较例3中的吸入用粉的分散性，使用级联冲击器来评价FPF(Fine Particle Fraction、微粒分数)。
在实施例4-1中的吸入用粉中，FP的FPF(微粒分数)为16.0％，SX的FPF(微粒分数)为16.8％。在实施例4-2中的吸入用粉中，FP的FPF(微粒分数)为12.5％，SX的FPF(微粒分数)为12.8％。在比较例3中的吸入用粉中，FP的FPF(微粒分数)为4.2％，SX的FPF(微粒分数)为5.3％。因此，即使载体和微粒粉体为不同的物质，本发明也能够有效地发挥作用。另外，在第2混合工序中，在不加入微粒粉体的情况下，分散性明显降低。
【工业实用性】
本发明可以用于制药行业。

Claims (4)

1.一种吸入用粉的制作方法，包括：
第1混合工序，在粉碎介质的存在下搅拌第1有效成分和载体，离解该第1有效成分的同时，使其与载体混合，而得到第1有效成分和载体的混合物；
第2混合工序，在由第1混合工序所得到的混合物中添加微粒粉体，在粉碎介质的存在下对其进行搅拌混合，在所述第2混合工序中还混合与所述第1有效成分不同的第2有效成分，
所述第1有效成分的自凝集性比所述第2有效成分的自凝集性高，
所述载体和所述微粒粉体的组成相同，并且
所述微粒粉体的平均颗粒直径为所述载体的平均颗粒直径的1/50以上1/5以下。
2.根据权利要求1所述的吸入用粉的制作方法，其特征在于，
所述第1有效成分为昔美酸沙美特罗，
所述第2有效成分为丙酸氟替卡松。
3.根据权利要求1所述的吸入用粉的制作方法，其特征在于，
所述载体和所述微粒粉体为糖类或糖醇。
4.根据权利要求1所述的吸入用粉的制作方法，其特征在于，
所述粉碎介质为研磨珠。
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