CN103608328A - 西他列汀中间体的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及手性化合物的制备，尤其涉及可用作用于制备抗糖尿病药、优选西他列汀的中间体的手性化合物的制备。
Description
发明领域
本发明涉及手性化合物的制备，尤其涉及可用作用于制备抗糖尿病药、优选西他列汀的中间体的手性化合物的制备。
背景技术
II型糖尿病(T2DM)是一种全球性的流行病。因此，本研究定位于开发酶DPP-IV的选择性抑制剂，其可作为有前途的新的II型糖尿病的治疗剂。
西他列汀(CAS登录号486460-32-6。IUPAC名称：(R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺)是抗糖尿病药和强的DPP-IV抑制剂。其用以下结构表示：
人们不断寻求用于合成西他列汀的关键中间体、特别是式I的β-氨基酸中间体
和式IV的β-羟基中间体的改进的合成方案
WO03/004498公开了用于制备式I的β-氨基酸中间体的羧酸的方法，该方法通过2，3，5-三氟苄基溴中间体进行，其中通过使用不常见的二氢吡嗪手性助剂来诱导对映体选择性。在最后的步骤中，在合成方案中使用了重氮甲烷(其是***性的试剂)和化学计量量的银盐，其非常昂贵，因此不适宜用作工业合成的试剂。
其它合成方法包括β-烯氨基酸中间体的不对称氢化。不对称氢化反应在昂贵的金属催化剂如与手性膦/二膦配体相组合的铑的存在下进行(WO03/004498、Kubryl，M.等人，Tetrahedron Asymmetry2006，17，205)。在某些情况下，还使用昂贵的钌金属催化剂(WO09/064476、WO04/085378、WO05/097733、WO06/081151、Hsiao，Y.等人，J.Am.Chem.Soc.，2004，126，9918)。涉及烯胺的手性衍生化的采用较便宜的手性催化剂进行氢化反应也是已知的(WO04/085661)。
其它已知的合成策略包括，基于β-酮酯在钌或铑二膦手性催化剂存在下的化学催化的选择性还原(WO04/087650、US2009/0192326；US2006/0052382；Hansen，K.B.等人，J.Am.Chem.Soc.2009，131，8798.；Hansen K.B.等人，Org.Process Res.Dev.2005，9，634-639)。
WO09/045507公开了生成西他列汀的生物催化方法，其中利用适当的用于分子的β-羰基部分的不对称还原的酶(酮还原酶)进行对映体选择性步骤以形成式IV的β-羟基中间体。所得到的手性羟基中间体至最终的西他列汀前体的转化经由氮杂环丁酮中间体进行。众所周知的是，该步骤很难建立。这些方法的缺点还在于：在高压(250psi)下反应、使用非常昂贵的金属手性催化剂(Rh或Ru)、低立体选择性和铑污染产物以及由此引起的最终化合物很难纯化。
WO09/045507公开了较困难的用于合成式IV的β-羟基中间体和式I的β-氨基酸中间体的方案。
还已证明，通过烯胺进行的β-酮酯的铑或钌不对称催化氢化可通过利用特殊的酶转氨酶的高效生物催化过程来代替，其提高西他列汀生产的效率达99.95％对映体过量(Savile，C.K.等人，Science2010，329，305以及其中引用的文献)。该酶化路线的特点在于直接氨化西他列汀的酮前体以提供对映体纯的西他列汀，然后形成磷酸盐以提供最终的磷酸西他列汀。众所周知的是，酶反应对于最终分子的合成提供了环境友好的方法，但在另一方面，特殊酶的可获得性和尤其是价格(分离方案等)代表了生物催化过程的不可忽视的缺点。
还公开了式II的中间体
其中R3是甲基，但是没有实验方法、没有证据和任何其它关于该中间体具体描述。公开于WO2010/122578的所有合成策略均非常复杂，涉及比较多的合成步骤，并且其中的一些步骤在极端的反应条件下进行(温度达-50℃；干燥条件等)。某些单个合成步骤的效率、特别是选择性一般，因此对该过程的总收率低造成影响。
Liu等人公开了西他列汀经过9-10个步骤的不对称合成，总收率31％，99.5％对映体过量(Liu，F.等人，J.Chem.Res.2010，34，230-232)。也涉及式II的中间体的合成策略提出了合成西他列汀的方法，但另一方面，也具有许多缺点。这些缺点之一是较长的且复杂的过程以得到式II的中间体。
因此，本发明的目的是提供改进的制备式I的中间体的方法。
本发明的另一个目的是提供改进的用式II的中间体作为原料制备式I的中间体的方法。
本发明的另一个目的是提供改进的用于制备式IV的中间体的方法。
本发明的另一个目的是提供改进的用式II的中间体作为原料制备式IV的中间体的方法。
本发明的另一个目的是提供改进的且简单的制备式II的中间体的方法。更确切地说，该目的是提供改进的且简单的利用环境友好的试剂制备式II的中间体的一锅法。
本发明的另一个目的是提供用于制备抗糖尿病药、优选西他列汀的新中间体。
发明概述
本发明的一个方面涉及制备式I中间体的方法，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R4和R5相同或不同，并且独立地选自
(i)氢；
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代；
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基；
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；和
(xi)甲苯磺酰基；
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
该方法包括以下步骤：
(a)提供式II的中间体
(b)将式II的中间体与硼化剂在适当的溶剂中反应以得到式III的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R1和R2相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代，
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物；和
(iv)其中R1和R2任选地形成手性或非手性的5至10元、特别是5至6元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，并且其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基；并且其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
(c)将式III的中间体转化成式I的中间体。
本发明的另一个方面提供了式III的中间体及其异构体和异构体混合物，
其中R1和R2相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代；
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物；和
(iv)其中R1和R2任选地形成手性或非手性的5至10元、特别是5至6元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基，并且其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基。
另一方面提供了新的简单的制备式II的中间体的方法
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
该方法包括或由以下步骤组成：
(a)提供式V的中间体
(b)将式V的中间体，其中X选自Cl、Br、I，并且优选是Br，与格氏试剂化合物或与镁在活化剂的存在下在适当的溶剂中反应，其中活化剂尤其是选自碘、碘甲烷、1，2-二溴乙烷及其任何组合；
以得到式VI的中间体
(c)将式VI的中间体与式VII化合物
其中X选自Cl、Br和I，并且优选是Br，
在金属催化的交叉-偶联过程中在适当的溶剂中反应以得到式II的中间体。
本发明对已知的方法进行了改进，因为该反应在温和的反应条件下进行，特别是形成式(III)的中间体的步骤，可使用简单的和可购买的试剂并且与前述专利和文献相比需要较少的反应步骤。
本发明对已知的方法进行了改进以得到式II的中间体，因为仅需要以一锅法进行的两个步骤。因此提供了简短且简单的制备式(II)的中间体的方法。
其它方面和进一步优选的实施方案在所列项目的定义中和本发明的详细描述中列出。
定义
本文所用的术语“中间体”将理解成包括从反应混合物中分离出来的化合物和未从反应混合物中分离出来的化合物。
本领域技术人员可以理解，本文所用的术语“室温”是指约20℃至约25℃的温度，特别是20℃至25℃。
发明详述
制备式I的中间体的方法
一个方面，本发明涉及制备式I的中间体的方法
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R4和R5相同或不同，并且独立地选自
(i)氢；
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代；
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；和
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基；
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；和
(xi)甲苯磺酰基；
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
该方法包括以下步骤：
(a)提供式II的中间体
(b)将式II的中间体与硼化剂在适当的溶剂中反应以得到式III的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R1和R2相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代、
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物；和
(iv)其中R1和R2任选地形成手性或非手性的5至10元、特别是5至6元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，并且其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基并且其中R3与以上所述的相同；
(c)将式III的中间体转化成式I的中间体。
在优选的实施方案中，R4和R5相同，并且选自
(i)氢；
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代；
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；和
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基；
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；和
(xi)甲苯磺酰基。
在特别优选的实施方案中，R4和R5是氢。在另一个特别优选的实施方案中，R4和R5是N-α-甲基苄基。
在另一个优选的实施方案中，R4和R5不同，并且独立地选自
(i)氢；
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基取代；
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；和
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基；
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；和
(xi)甲苯磺酰基。
在特别优选的实施方案中，R4是氢且R5是甲苯磺酰基。在另一个特别优选的实施方案中，R4是氢且R5是苄基。在另一个特别优选的实施方案中，R4是氢且R5是O-苄基。在另一个特别优选的实施方案中，R4是氢且R5是O-甲基。在另一个特别优选的实施方案中，R4是苄基且R5是N-α-甲基苄基。在另一个特别优选的实施方案中，R4是氢且R5是叔丁氧基羰基。在另一个特别优选的实施方案中，R4是氢且R5是苄氧基羰基。在另一个特别优选的实施方案中，R4是氢且R5是苯甲酰基。在另一个特别优选的实施方案中，R4是氢且R5是乙酰基。在另一个特别优选的实施方案中，R4是氢且R5是N-α-甲基苄基。在另一个特别优选的实施方案中，R4是氢且R5是苯基-O-甲基。
关于R4和R5所定义的手性芳基残基通常选自N-α-甲基苄基、N-二[α-甲基苄基]、2-甲氧基苄基-1-苯基乙基、3，4-二甲氧基苄基-1-苯基乙基和1-苄基-1-苯基乙基。
在式I的中间体、式II的中间体以及在式III的中间体中，R3通常选自甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异戊基、叔-丁基，特别是甲基。在特别优选的实施方案中，式II的中间体的R3是甲基(式IIa的中间体)。
在特别优选的实施方案中，式I的中间体是
在特别优选的实施方案中，步骤(a)中的式II的中间体通过以下所定义的方法提供。
在一个实施方案中，将式II的中间体以E-异构体的形式提供。在另一个实施方案中，将式II的中间体以Z-异构体的形式提供。在另一个实施方案中，将式II的中间体以Z-异构体和E-异构体的混合物的形式提供。
在式III的中间体中，卤化物通常选自氯化物、溴化物和碘化物，特别是氯化物。
在优选的实施方案中，在步骤(b)中，硼化剂选自任选为手性的硼酸酯、任选为手性的烷基硼烷和任选地烷基-芳基硼烷。硼酸酯通常选自双(频那醇)二硼、双(邻苯二酚)二硼、双(新戊基-甘醇酸)二硼、双(亚己基-甘醇酸)二硼、频那醇硼烷和邻苯二酚硼烷。烷基硼烷通常选自(S)-双(蒎烯)硼烷、(R)-双(蒎烯)硼烷和双(terpenoyl)硼烷。烷基-芳基硼烷通常选自2-甲基-5-苯基硼烷和2，5-二苯基硼烷。
在步骤(b)中，硼化剂的存在量通常为1.05-1.5当量、特别是1.1-1.3当量，相对于式II的中间体计。
按照一个方面，步骤(b)是过渡金属催化的过程，特别是利用包含过渡金属化合物的催化剂的过渡金属催化的过程。过渡金属化合物通常选自氯化亚铜(I)、溴化铜(II)、碘化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、氧化铜(II)、乙酸亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、碳酸铜(II)及其任何组合。过渡金属化合物的存在量通常为1-15mol％、特别是2-12mol％，更确切地是4-10mol％，相对于式II的中间体计。
在具有优点的不对称方法中，廉价且简单的过渡金属化合物例如氯化亚铜(I)或碳酸铜(II)可优选用作金属催化剂。
在步骤(b)的过渡金属催化过程中，适当的溶剂通常选自四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、MeOH、水、2-甲基四氢呋喃及其任何组合。
步骤(b)的过渡金属催化过程优选利用碳酸铜(II)在水中进行。通常当过渡金属化合物是碳酸铜(II)时，过渡金属催化的过程在不存在碱的情况下进行，碳酸铜(II)的存在量通常为5-20mol％。该方法的优点是可在环境友好的溶剂例如水中使用廉价且简单的过渡金属化合物。最优选步骤(b)的过渡金属催化过程利用碳酸铜(II)的水溶液在手性配体的存在下进行以提供高的对映体选择性。
根据一个方面，步骤(b)是利用包含过渡金属化合物和至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程。至少一种配体通常选自单膦配体、二膦配体、含N，O配体及其任何组合。单膦配体通常选自三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、三环己基膦、三-(邻-甲苯基)-膦、三-(2-呋喃基)膦、三(二甲基氨基)-膦、三苄基膦、三吡咯烷基膦、三(4-甲氧基苯基)膦及其任何组合。二膦配体通常选自1，2-二(二苯基-膦)苯、1，1，-二(二-叔-丁基膦)二茂铁、(氧基二-2，1-亚苯基)二-(二苯基膦)及其任何组合。含N，O配体优选是D-氨基葡萄糖。
至少一种配体的存在量通常为1-15mol％、特别是2-12mol％，更确切地是4-10mol％，相对于式II的中间体计。
优选配体是手性的并且选自(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S，R)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(R，S)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(S)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2-唑啉、(R)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2-
唑啉、(1S，1′S)-1，1′-二[二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2，2′-二[(S)-二甲基氨基)苯基甲基]、(1R，1′R)-1，1′-二[二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2，2′-二[(R)-(二甲基氨基)苯基甲基]及其任何组合，特别是(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘和(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦。
根据另一个方面，步骤(b)的过渡金属催化过程在碱的存在下进行，特别是其中的碱选自NaOt-Bu、KOt-Bu、K2CO3、MgCO3、Na2CO3、Na3PO4、K3PO4、KOAc、NaOAc及其任何组合，更确切地是NaOt-Bu。碱的存在量通常是52-25mol％、特别是4-20mol％，更确切地是6-15mol％，相对于式II的中间体计。
步骤(b)的过渡金属催化过程通常在15℃至30℃、特别是20℃至25℃、更确切地是在室温下进行。
根据另一个方面，步骤(b)是无过渡金属的催化的过程、特别是利用碱和至少一种配体的无过渡金属的催化的过程。碱通常选自碳酸铯、磷酸铯、氢氧化铯、氯化铯、氟化铯、碘化铯及其任何组合，特别是碳酸铯。碱的存在量通常为5-40mol％、特别是8-30mol％，更确切地是10-20mol％，相对于式II的中间体计。
步骤(b)的无过渡金属的催化的过程的至少一种配体选自单膦配体、二膦配体及其任何组合。单膦配体通常选自三苯基膦、三甲基膦、三环己基膦、三-(邻-甲苯基)-膦、三-(2-呋喃基)膦、三(二甲基氨基)-膦、三苄基膦、三吡咯烷基膦、三(4-甲氧基苯基)膦及其任何组合。二膦配体通常选自1，2-二(二苯基-膦)苯、1，1，-二(二-叔-丁基膦)二茂铁、(氧基二-2，1-亚苯基)二-(二苯基膦)及其任何组合。至少一种配体的存在量通常为3-25mol％、特别是5-20mol％，更确切地是8-15mol％，相对于式II的中间体计。
优选配体是手性的并且选自(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S，R)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(R，S)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦，(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(S)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2-
唑啉、(R)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2-
唑啉、(1S，1′S)-1，1′-二[二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2，2′-二[(S)-二甲基氨基)苯基甲基]、(1R，1′R)-1，1′-二[二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2，2′-二[(R)-(二甲基氨基)苯基甲基]及其任何组合，特别是(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘和(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦。
在步骤(b)的无过渡金属的催化的过程中，适当的溶剂通常选自四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、MeOH、水、2-甲基四氢呋喃及其任何组合，特别是THF。
步骤(b)的无过渡金属的催化过程通常在25℃至80℃、特别是30℃至70℃、更确切地是在约60℃下进行。
在一个实施方案中，式III的中间体在步骤(b)中以(R)-异构体的形式得到。在另一个实施方案中，式III的中间体在步骤(b)中以(R)-异构体和(S)-异构体的混合物的形式得到。通常将式III的中间体的(S)-异构体和(R)-异构体在步骤(c)之前相互分离。
在特别优选的实施方案中，通常进行步骤(c)并保留步骤(b)中所提供的构型。因此，将步骤(b)中的式(III)的中间体的(R)-异构体转化成相应的式(I)的中间体的(R)-异构体。
根据另一个方面，在步骤(c)中，将式III的中间体通过氨化过程转化成式I的中间体。
在优选的实施方案中，步骤(c)中的氨化过程包括或由以下步骤组成：
(c1)将式III的中间体与有机锌化合物和/或有机镁化合物在适当的溶剂中反应，然后
(c2)与亲电性氨化剂在适当的溶剂中反应。
在步骤(c1)中，有机锌化合物选自具有两个烷基残基的锌化合物，其中的烷基残基具有1至12个碳原子，并且其中有机锌化合物特别是二乙基锌、二甲基锌、甲基氯化锌、乙基氯化锌或其任何组合。有机锌化合物的存在量通常是1.0至2.0当量、特别是1.05至1.2当量，更确切地是约1.1当量，相对于式III化合物计。
当在步骤(c1)中使用有机镁化合物时，它通常选自环丙基氯化镁、环己基氯化镁、异丙基氯化镁、特别是乙基氯化镁和甲基氯化镁及其任何组合。有机镁化合物的存在量通常是2.0至2.5当量、特别是2.1至2.3当量，更确切地是约2.2当量，相对于式III化合物计。
在步骤(c1)中，适当的溶剂通常选自非质子溶剂。适当的溶剂通常选自THF、甲苯、己烷、庚烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃及其任何组合，特别是THF。
步骤(c1)通常在-15℃至25℃、特别是-5℃至5℃、更确切地是在0℃下进行。
通常在步骤(c2)中选择亲电性氨化剂，以便得到相应的式I的中间体，其中R4和R5如以上所定义。亲电性氨化剂通常选自单氯胺、羟基胺-O-磺酸、N-氯甲苯磺酰胺钠盐、苄基氯胺、苯基乙烷氯胺、O-2，4，6-三甲基苯磺酰基-羟基胺、N-α-甲基苄基氯胺、O-苄基-N-氯羟基胺、N-苄基-1-苯基乙基氯胺及其任何组合。亲电性氨化剂的存在量通常是大于1当量、特别是2.0至3.5当量、更确切地是2.1至3.4当量，最优选2.2至3.2当量，相对于式III的中间体计。
该经济的方法的优点是可使用廉价的、简单的且可购买的氨化剂或其前体。
在步骤(c2)中，适当的溶剂通常选自非质子溶剂。适当的溶剂通常选自THF、甲苯、己烷、庚烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃及其任何组合，特别是THF。
步骤(c2)通常在20℃至30℃、特别是20℃至25℃、更确切地是在室温下进行。
在另一个优选的实施方案中，步骤(c)中的氨化过程包括或由以下步骤组成：
(c3)将式III的中间体与卤-硼试剂和/或二氟化物反应，并且
(c4)与叠氮化物氨化剂反应。
在步骤(c3)中，卤-硼试剂通常选自三氯化硼、三碘化硼和三溴化硼及其任何组合，特别是三氯化硼。
当在步骤(c3)中使用二氟化物时，它通常选自氟化氢钾、氟化氢铵、氟化氢钠及其任何组合，特别是氟化氢钾。
通常在步骤(c4)中选择叠氮化物氨化剂，以便得到相应的式I的中间体，其中R4和R5如以上所定义。叠氮化物氨化剂通常选自烷基叠氮化物和芳基叠氮化物，它们具有式VIIIa或VIIIb
R4N3(VIIIa)
R5N3(VIIIb)
其中R4和R5如关于式I所定义。
叠氮化物氨化剂尤其是选自苄基叠氮化物、甲苯磺酰基叠氮化物、苯甲酰基叠氮化物和乙酰基叠氮化物。
在另一个优选地实施方案中，步骤(c)包括或由以下步骤组成：
(c5)将式III的中间体与氧化剂在适当的溶剂中反应以得到式IV的中间体
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消
旋形式，并且
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
(c6)将式IV的中间体与氨化剂反应以得到式I的中间体。
在步骤(c5)中，氧化剂通常选自水合过硼酸钠、过氧化氢、次氯酸钠、过碳酸钠、溴酸钠、溴酸钾、氯酸钠、氯酸钾、Oxone及其任何组合。氧化剂的存在量通常是1.0至5.5当量、特别是1.8至5.0当量，更确切地是2.0至4.0当量，相对于式III的中间体计。
该环境友好的方法的优点是可使用简单的、廉价的且无费物的氧化剂。该方法进一步的优点在于可使用一锅法从式II的中间体经过式III的中间体生成式IV的中间体。该方法还能保留步骤(b)中所得到的构型。
在步骤(c5)中，适当的溶剂通常选自THF、水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、丙醇、2-甲基四氢呋喃及其任何组合。
步骤(c5)通常在15℃至30℃、特别是20℃至25℃、更确切地是在室温下进行。
在步骤(c6)中，通常选择氨化剂以便得到相应的式I的中间体，其中R4和R5如以上所定义。氨化剂通常选自氨、烷基胺、芳基胺和芳基-烷基胺，其具有式IX
R4R5NH(IX)
其中R4和R5如关于式I所定义；或在步骤(c6’)中利用烷基腈和芳基腈，其具有式Xa或Xb
R4CN(Xa)
R5CN(Xb)
其中R4和R5如关于式I所定义；及其任何组合。
尤其是，在步骤(c6)中作为氨化剂所用的胺选自苄基胺、对-甲氧基苯胺、3，4-二甲氧基苄基胺、O-苄基-羟基胺、O-甲基-羟基胺、甲苯磺酰基胺、二甲基胺、二苄基胺、N-α-甲基苄基胺、N-苄基-1-苯基乙基胺、N-二-[α-甲基苄基]。特别是在步骤(c6)中作为氨化剂所用的腈选自乙腈、苄腈、氯乙腈、苯基乙腈、丙烯腈、异丙基腈、2-甲基丁腈、苯乙醇腈和2-甲氧基-2-苯基乙腈。
当在步骤(c6)中氨化剂选自氨、烷基胺、芳基胺和芳基-烷基胺时，它的存在量通常是1.0至3当量，特别是约1.0至2.0当量，相对于式IV的中间体计。
当在步骤(c6’)中氨化剂选自烷基腈和芳基腈时，它的存在量通常是2.5至10当量、特别是4至8当量，更确切地是约5至7.5当量，相对于式IV的中间体计。
在特别优选的实施方案中，步骤(c6)是过渡金属催化的过程、特别是利用包含过渡金属化合物和任选地至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程，特别是当氨化剂选自氨、烷基胺、芳基胺和芳基-烷基胺时。
在步骤(c6)的过渡金属催化的过程中，过渡金属化合物选自金化合物、特别是Au/TiO2；铑化合物、特别是Cp＊RhCl2二聚体；铁化合物、特别是FeBr3、FeCl3；铱化合物、特别是IrCl(cod)2二聚体、Cp＊IrCl2二聚体、Cp＊IrBr2二聚体或Cp＊IrI2二聚体；和钌化合物、特别是Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体、Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体、Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体或Ru3CO12。过渡金属化合物的存在量通常是1-15mol％、特别是2-7.5mol％，更确切地是3.5-5.5mol％，相对于式IV的中间体计。
该方法的优点在于可使用可购买的过渡金属化合物或活性催化剂。
在步骤(c6)的过渡金属催化的过程中，任选地至少一种配体通常选自单膦配体、二膦配体、胺型配体及其任何组合。单膦配体通常选自三苯基膦、三丁基膦、2-二环己基膦-1-苯基-1H-吡咯、三甲基膦、新甲基二苯基膦、三环己基膦及其任何组合。二膦配体通常选自1，2-二(二苯基-膦)苯、1，1，-二(二-叔-丁基膦)二茂铁、(氧基二-2，1-亚苯基)二-(二苯基膦)、(R)-2，2-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S，R)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(R，S)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、1，3-二(二苯基膦)丙烷、2，2-二(二苯基膦)-1，1-联萘基及其任何组合。胺型配体可以是氨基酸。胺型配体通常选自(D)-焦谷氨酸、(L)-焦谷氨酸、(D)-脯氨酸中间体、(L)-脯氨酸中间体、(D)-甲基-N-苯基氨基甲酸酯、(L)-甲基-N-苯基氨基甲酸酯、(D)-N-邻苯二甲酰甘氨酸、(L)-N-邻苯二甲酰甘氨酸、(D)-谷氨酸和(L)-谷氨酸。至少一种配体的存在量通常是1-15mol％、特别是2-7.5mol％、更确切地是3.5-5.5mol％，相对于式IV的中间体计。
步骤(c6)的过渡金属催化的过程任选地在碱的存在下进行，特别是其中碱选自NaHCO3、KHCO3、KOH、NaOH、NaOt-Bu、KOt-Bu、K3PO4及其任何组合，更确切地是NaHCO3。碱的存在量通常是1-15mol％、特别是3-12mol％、更确切地是5-10mol％，相对于式II的中间体计。
在另一个特别优选的实施方案中，步骤(c6’)是酸催化的过程。酸通常选自
酸，特别是三氟甲磺酸(HOTf)、甲磺酸、对-甲苯磺酸(PTSA)、氯磺酸、2，5-二硝基苯磺酸(DNBSA)、硫酸或十二烷基苯磺酸(DBSA)，最优选HOTf。酸的存在量通常是0.15-15当量、特别是1-10当量，更确切地是5-7.5当量，相对于式IV的中间体计。
在特别优选的实施方案中，进行步骤(c5)和(c6)并保留步骤(b)所提供的构型。尤其是将步骤(b)中得到的式III的中间体的(R)-异构体在步骤(c5)中转化成式IV的中间体的相应的(R)-异构体。特别是然后将得到的式IV的中间体的(R)-异构体在步骤(c6)中转化成式I的中间体的相应的(R)-异构体。
在特别优选的实施方案中，在得到式I的中间体的方法中，R4和R5是氢，并且该方法包括或由以下步骤组成：
(a)提供式II的中间体，优选通过以下所定义的方法，
(b)将式II的中间体与
a.双(频那醇)二硼、优选存在量1.1-1.3当量、更优选约1.1当量，
b.在氯化亚铜(I)的存在下、优选存在量4-12mol％、更优选约10mol％；
c.在单-和/或二膦配体的存在下、优选存在量4-12mol％、更优选8-10mol％和
d.任选地在NaOt-Bu的存在下、优选存在量10-20mol％、更优选约15mol％、
均相对于式II的中间体计、在THF中在20℃至25℃、优选在室温下反应，
以得到式III的中间体，
其中R1和R2形成频那醇酯基团且R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
(c)将式III的中间体与
e.甲基氯化镁、优选存在量1.8至2.3当量、更优选约2.0当量、相对于式III的中间体计、在THF中在-3℃至3℃、优选在约0℃下；以及
f.单氯胺氯化物、优选存在量2.0至3.5当量、更优选约3.2当量，和/或
g.羟基胺-O-磺酸氯化物、优选存在量2.0至3.5当量、更优选约2.2当量、
均相对于式III的中间体计，在THF和水中、在20℃至25℃、优选在室温下反应，
以得到式I的中间体。
在另一个特别优选的实施方案中，在得到式I的中间体的方法中，R4和R5不同，并且独立地选自
(i)氢；
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代；
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；和
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基；
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；和
(xi)甲苯磺酰基；
并且，特别是R4是氢且R5是甲苯磺酰基，或R4是氢且R5是甲苯磺酰基，或者R4是氢且R5是苄基，或R4是氢且R5是O-苄基，或R4是氢且R5是O-甲基，或R4是苄基且R5是N-α-甲基苄基，或R4是氢且R5是叔丁氧基羰基，或R4是氢且R5是苄氧基羰基，或R4是氢且R5是苯甲酰基，或R4是氢且R5是乙酰基，或R4是氢且R5是N-α-甲基苄基，或R4是氢且R5是苯基-O-甲基；
该方法包括或由以下步骤组成：
(a)提供式II的中间体，优选通过以下所定义的方法，
(b)将式II的中间体与
(i)双(频那醇)二硼、优选存在量1.1-1.3当量、更优选约1.1当量，
(ii)在氯化亚铜(I)的存在下、优选存在量4-12mol％、更优选约10mol％；
(iii)在单-和/或二膦配体的存在下、优选存在量4-12mol％、更优选8-10mol％和
(iv)任选地在NaOt-Bu的存在下、优选存在量10-20mol％、更优选约15mol％、
均相对于式II的中间体计、在THF中在20℃至25℃、优选在室温下反应，
以得到式III的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心是I-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，
其中R1和R2形成频那醇酯基团且R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
(c)将式III的中间体与
(i)水合过硼酸钠、优选存在量1.8至5.0当量、更优选约4.0当量，相对于式III的中间体计，在THF和水中，和/或
(ii)过氧化氢水溶液、优选存在量1.8至5.0当量、更优选约2.0当量，相对于式III的中间体计，在THF和水中，和/或
(iii)次氯酸钠的水溶液、优选存在量1.8至5.0当量、更优选约1.5当量；
相对于式III的中间体计，在甲醇和水中在20℃至25℃、优选在室温下反应，
以得到式IV的中间体
其中标有＊的手性中心在标记中心是I-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
(d)将式IV的中间体与氨化剂反应以得到式I的中间体。
在特别优选的实施方案中，式I的中间体是式I’的中间体及其异构体和异构体混合物
其中标有＊的手性中心在标记中心是(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；并且R7选自具有1至6个碳原子的烷基残基和具有6至24个碳原子的任选取代的芳基残基。
在另一方面，描述了从以上所定义的式III的中间体制备式I的中间体的方法。
在另一方面，描述了从式IV的中间体制备式I的中间体的方法，该式IV的中间体在以上所定义的从式III的中间体开始的方法中得到。
在另一方面，描述了从以上所定义的式II的中间体制备式III的中间体的方法。
式III的中间体
本发明还涉及式III的中间体及其异构体和异构体混合物，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R1和R2相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代；
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物；和
(iv)其中R1和R2任选地形成手性或非手性的5至10元单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，并且其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基；
并且其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基。
在优选的实施方案中，烷基或烷氧基残基均具有1至5个碳原子，特别是1至3个碳原子。在另一个优选的实施方案中，芳基或芳氧基残基均具有6，7或14个碳原子。烷基或烷氧基残基可用是芳基取代的。芳基或芳氧基残基可以是烷基取代的。
在一个实施方案中，R1和R2形成5至6元环。在一个优选的实施方案中，R1和R2形成手性环。在另一个优选的实施方案中，R1和R2形成非-手性环。
在另一个实施方案中，R1和R2是卤化物，选自氯化物、溴化物和碘化物，特别是氯化物。在另一个实施方案中，R1和R2形成手性或非-手性的5至10元单或二环，其中该环在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基所取代。
特别是，式III的中间体的异构体具有下式
在一个特别优选的实施方案中，R1和R2形成O-苯二氧基残基并且R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基。在另一个特别优选的实施方案中，式III的中间体是
根据另一个方面，式III的中间体通过以上所定义的方法得到。
根据另一个方面，提供了式II的中间体在制备以上所定义的式III的中间体的方法中的用途。
根据另一个方面，还提供了式III的中间体在制备(R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]***并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺)的方法中的用途。
根据另一个方面，还提供了式III的中间体在制备式I的中间体的方法中的用途。
根据另一个方面，还提供了式III的中间体在制备式I的中间体的方法中的用途，其中将式I的中间体用于制备(R)-4-氧代4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]***并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺)的方法。
根据另一个方面，还提供了式III的中间体在制备式IV的中间体的方法中的用途。
根据另一个方面，还提供了式III的中间体在制备式IV的中间体的方法中的用途，其中将式IV的中间体用于制备如第1至7项中的任何一项所定义的式I的中间体的方法中，其中将式I的中间体任选地用于制备(R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]***并[4，3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺)的方法中。
制备式II的中间体的方法
根据另一个方面，还提供了制备式II的中间体的方法
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
该方法包括或由以下步骤组成：
(a)提供式V的中间体
(b)将式V的中间体，其中X选自Cl、Br、I且优选是Br，与格氏试剂化合物或与镁在活化剂的存在下在适当的溶剂中反应，其中活化剂尤其是选自碘、碘甲烷、1，2-二溴乙烷及其任何组合；
以得到式VI的中间体
(c)将式VI的中间体与式VII化合物
其中X选自Cl、Br和I且优选是Br，
其中R3与以上所述的相同；
在金属催化的交叉-偶联过程中在适当的溶剂中反应以得到式II的中间体。
在一个实施方案中，式II的中间体以E-异构体的形式得到。在另一个实施方案中，式II的中间体以Z-异构体的形式得到。在另一个实施方案中，式II的中间体以Z-异构体和E-异构体的混合物的形式得到。格氏试剂化合物通常具有式R6MgX，其中X选自Cl、Br或I，特别是其中R6是具有1至6个碳原子的烷基残基。在优选的实施方案中，格氏试剂化合物选自i-PrMgCl、MeMgCl、s-BuMgCl、i-PrMgCl·LiCl复合物、s-BuMgCl·LiCl复合物及其任何组合，特别是i-PrMgCl。格氏试剂化合物的存在量通常为1.1至1.5当量、特别是1.2-1.3当量、更确切地是约1.2当量，相对于式V化合物计。通常，如果式VI的中间体利用镁制备，则将镁用催化量、特别是0.10-10mol％的活化剂活化，相对于式V的中间体计。
在优选的实施方案，活化剂选自碘、碘甲烷、1，2-二溴乙烷及其任何组合。
在步骤(b)中，适当的溶剂通常选自THF、甲苯、甲基-叔-丁基醚、二乙基醚、2-甲基四氢呋喃及其任何组合，特别是THF。尤其是，适当的溶剂优选是基本上无水的。
步骤(b)的与格氏试剂化合物的反应通常在-30℃至-15℃、特别是-25℃至-18℃、更确切地是在约-20℃下进行。
在步骤(c)中，金属催化的交叉偶联过程通常利用包含金属化合物的催化剂进行，其中金属化合物优选选自钴(II)化合物、钴(III)化合物、铁(III)化合物、亚铁(II)化合物和锰(II)化合物。在优选的实施方案中，金属化合物选自溴化钴(II)、乙酰丙酮铁(III)、乙酰丙酮亚铁(II)、乙酰丙酮钴(III)、乙酰丙酮钴(II)和乙酰丙酮锰(II)。金属化合物的存在量通常为2-25mol％、特别是4-20mol％、更确切地是7-15mol％，相对于式VII的中间体计。
在优选的实施方案中，在步骤(c)中，金属催化的交叉偶联过程在添加剂的存在下进行。添加剂通常选自四甲基乙二胺(TMEDA)、六亚甲基四胺(HMTA)、1，2-二甲氧基乙烷、DABCO及其任何组合。添加剂在步骤(c)中的存在量通常为2-40mol％、特别是3-35mol％、更确切地是5-30mol％，相对于式VII的中间体计。
在步骤(c)的金属催化的交叉偶联过程中，适当的溶剂通常选自非质子溶剂。适当的溶剂通常选自THF、二乙基醚、2-甲基四氢呋喃、甲基-叔-丁基醚及其任何组合。
步骤(c)中的金属催化的交叉偶联过程通常在-50℃至-15℃、特别是-30℃至-15℃、更确切地是约-25℃下进行。
在优选的实施方案中，该方法包括或由以下步骤组成：
(a)提供式V的中间体
(b)将式V的中间体，其中X选自Cl、Br、I且优选是Br，与i-PrMgCl、优选存在量1.1至1.5当量、更优选约1.2当量，相对于式I的中间体计，在THF中在-5℃至-15℃、特别是-30℃至-15℃、更确切地是约-25℃下反应
(c)将式VI的中间体与式VIIa化合物
在以下物质的存在下：
(i)溴化钴(II)、优选存在量4-12mol％、更优选约6mol％，或
(ii)乙酰丙酮铁(III)、优选存在量4-12mol％、更优选约10mol％、最优选约15mol％
(iii)任选地TMEDA、优选存在量5-35mol％、更优选15-30mol％，和
(iv)任选地HMTA、优选存在量8-25mol％、更优选约15mol％，相对于式VIIa的中间体计，在THF中在-25℃至-18℃、优选在-20℃反应以得到式II的中间体。
通过参考以下实施例将更完整地理解本发明。然而，不应该将它们解释成对本发明范围的限制。将本文所提到的所有文献和专利引文公开的内容明确地引入作为参考。
实施例
实施例1a：通过格氏交换反应和随后的铁催化的交叉-偶联过程合成(E)-
4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)
向配备有磁力搅拌器和橡胶隔膜的干燥且用氮气冲洗的50mL烧瓶中加入无水THF(7mL)并冷却至-20℃。然后通过隔膜引入2，4，5-三氟苯(V)(22.2mmol，2.6mL)，然后缓慢加入i-PrMgCl(2M的THF溶液，1.20当量，根据(V)，13.3mL)。发生轻微放热的反应并使反应温度升至-10℃。将反应混合物搅拌2.5小时至Br/Mg交换反应完成并且形成(VI)。
向另一个用氮气冲洗的干燥的三颈烧瓶中加入Fe(acac)3(2.05mmol，10mol％(V)，730mg)、TMEDA(4.1mmol，18mol％，620μL)和六亚甲基四胺(10mol％，287mg)。加入无水THF(15mL)，将反应混合物冷却至0℃并剧烈搅拌。然后通过橡胶隔膜引入反式-4-溴-2-丁烯酸甲酯(VIIa)(17mmol，2mL，90％纯度)并将反应混合物搅拌30min。在所制备的反应混合物中，最后缓慢加入新制备的格氏试剂(VI)的THF溶液(预先冷却至-20℃)(套管法)并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)终止反应并用四份MTBE(200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(100mL)，然后用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物用柱色谱纯化(Isolera，正己烷/乙酸乙酯＝1/10梯度洗脱)得到无色油(IIa)(1.92g，49％收率)，用1H、13C NMR和MS分析来确定。
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ6.90-7.05(m，3H)，5.80(dt，J＝15.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.50(d，J＝6.6Hz，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ30.6，51.4，105.5(dd，J＝28.5Hz，J＝21.5Hz)，118.1(dd，J＝19.0Hz，J＝6.0Hz)，120.8，(m)，124.5，145.5，147.8(m)，150.1(m)，156.8(m)，166.3。
实施例1b：通过格氏交换反应和随后的钴催化的交叉-偶联过程合成
(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)
向配备有磁力搅拌器和橡胶隔膜的干燥且用氮气冲洗的200mL两颈烧瓶中加入无水THF(20mL)并冷却至-20℃。然后通过隔膜引入2，4，5-三氟苯(V)(65.2mmol，13.7g，7.6mL)，然后缓慢加入i-PrMgCl(2M的THF溶液，1.2equiv.(V)，39.6mL)。将反应温度保持在-10℃并将反应混合物搅拌3小时至Br/Mg交换反应完成且形成(VI)。
向用氮气冲洗的干燥的三颈烧瓶中，加入CoBr2珠粒(3.76mmol，6mol％(V)，822mg，99.99％纯度)、TMEDA(3.76mmol，6mol％，564μL)和无水THF(20mL)。将该反应体系冷却至0℃并在剧烈搅拌下通过橡胶隔膜加入反式-4-溴-2-丁烯酸甲酯(VIIa)(50mmol，8.95g，5.98mL，90％纯度)并将反应混合物搅拌30min。最后缓慢加入预先冷却至-20℃的新制备的格氏试剂(VI)的THF溶液并将该反应混合物在0℃下剧烈搅拌16小时。加入饱和NH4Cl水溶液(150mL)并用四份EtOAc(300mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(200mL)，用无水Mg2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物用柱色谱纯化(Isolera；梯度洗脱，正己烷/EtOAc＝1/10)得到纯净油状产物(IIa)(10.8g，93％收率)，经1H NMR和MS分析确定。
实施例1c：通过格氏交换反应和随后的Co(acac)
2
催化的交叉-偶联过程合
成(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)
向配备有磁力搅拌器和橡胶隔膜的干燥且用氮气冲洗的200mL两颈烧瓶中加入无水THF(12.5mL)并冷却至-20℃。然后通过隔膜引入2，4，5-三氟苯(V)(25.35mmol，2.96mL)，然后缓慢加入i-PrMgCl·LiCl复合物(1.2equiv.(V)，23.4mL)。将反应温度维持在-10℃并将反应混合物搅拌1.5小时至Br/Mg交换反应完成并且形成(VI)。
向用氮气冲洗的干燥的三颈烧瓶中，加入催化剂Co(acac)2(1.40mmol，9mol％(V)，360mg，99.99％纯度)、TMEDA(1.40mmol，9mol％，0.21mL)和无水THF(15mL)。将该反应体系冷却至0℃并在剧烈搅拌下通过橡胶隔膜加入反式-4-溴-2-丁烯酸甲酯(VIIa)(19.44mmol，2.30mL，90％纯度)并将反应混合物搅拌30-40min。最后缓慢加入预先冷却至-20℃的新制备的格氏试剂(VI)的THF溶液并将该反应混合物在0℃下剧烈搅拌几小时。加入饱和NH4Cl水溶液(60mL)并用四份EtOAc(150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(120mL)，用无水Mg2SO4干燥并真空浓缩。将粗残余物用柱色谱纯化(Isolera；梯度洗脱，正己烷/EtOAc＝1/10)得到纯净油状产物(IIa)(2.01g，45％收率)，经1H NMR和MS分析确定。
实施例1d：通过格氏交换反应和随后的Co(acac)
3
催化的交叉-偶联过程合
成(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)
向配备有磁力搅拌器和橡胶隔膜的干燥且用氮气冲洗的200mL两颈烧瓶中加入无水THF(12.5mL)并冷却至-20℃。然后通过橡胶隔膜加入2，4，5-三氟苯(V)(25.35mmol，2.96mL)，然后缓慢加入i-PrMgCl·LiCl复合物(1.2equiv.(V)，23.4mL)。将反应温度维持在-10℃并将反应混合物搅拌1小时至Br/Mg交换反应完成且形成(VI)。
向用氮气冲洗的干燥的三颈烧瓶中，加入Co(acac)3(1.40mmol，9mol％(V)，500mg，99.99％纯度)、TMEDA(1.40mmol，9mol％，0.21mL)和无水THF(15mL)。将该反应体系冷却至0℃并在剧烈搅拌下通过橡胶隔膜加入反式-4-溴-2-丁烯酸甲酯(VIIa)(19.44mmol，2.30mL，90％纯度)并将反应混合物剧烈搅拌30-40min。最后缓慢加入预先冷却至-20℃的新制备的格氏试剂(VI)的THF溶液并将该反应混合物在0℃下剧烈搅拌几小时。加入饱和NH4Cl水溶液(60mL)并用四份EtOAc(150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(120mL)，用无水Mg2SO4和干燥并真空浓缩。将粗残余物用柱色谱纯化(Isolera；梯度洗脱，正己烷/EtOAc＝1/10)得到纯净油状产物(IIa)(2.80g，62％收率)，经1H NMR和MS分析确定。
实施例2a：在单膦配体存在下铜催化合成3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼
戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)
向两颈圆底烧瓶中在氮气下加入CuCl(0.10mmol，10.2mg)、NaOt-Bu(0.15mmol，14.42mg)和Ph3P(0.1mmol，26.23mg)。然后加入1.5mL无水THF并将反应混合物在室温下搅拌(600rpm)45min。然后将双(频那醇)二硼(1.1mmol，280.0mg，1.10equiv.)的0.5mL THF溶液缓慢滴入反应混合物中，30min后加入溶于0.5mL THF的α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1.0mmol，230.6mg)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后加入MeOH(1.25mL；THF：MeOH＝2：1)或H2O(1.25mL；THF：H2O＝2：1)。将反应体系保持在室温下并搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，然后加入盐水(10mL)并将混合物转移到分液漏斗中。将水层用两份EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将得到的棕色粗产物用快速色谱纯化(SiO2；EtOAc)得到310mg黄色液体(86％收率)(IIIc)，经1H、11B、13CNMR和MS分析确定。
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.01-7.05(m，1H)，6.80-6.86(m，1H)，3.65(s，3H)，2.75(dd，J＝15Hz，J＝5Hz，1H)，2.61(dd，J＝15Hz，J＝5Hz，1H)，2.37(d，J＝10Hz，2H)，1.60(五重峰，1H)，1.20(m，12H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ24.5，28.4，34.4，53.3，83.4，105.0(dd，J＝28.8Hz，J＝21.3Hz)，118.5(dd，J＝20.2Hz，J＝6.3Hz)，124.5(m)，147.3(m)，149.4(m)，156.0(dd，J＝242.5Hz，J＝2.5Hz)，173.7。
11B(160MHz，CDCl3，ppm)δ33.6(bs)。
实施例2b：在二膦配体存在下铜催化合成3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼
戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)
向两颈圆底烧瓶中在氮气下加入CuCl(0.1mmol，10.2mg)、NaOt-Bu(0.15mmol，14.42mg)和1，2-二苯基膦苯(dppbz；0.1mmol，44.6mg)或1，1-二(二-叔-丁基膦)二茂铁(dtpf；0.1mmol，47.4mg)。然后加入1.5mL无水THF并将反应混合物在室温下搅拌(600rpm)45min。然后将双(频那醇)二硼(1.1mmol，280mg，1.10equiv.)的0.5mL THF溶液缓慢滴入到反应混合物中，30min后加入溶于0.5mL THF的α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1.0mmol，230.60mg)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后加入MeOH(1.25mL；THF：MeOH＝2：1)。将反应体系保持在室温下并搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，然后加入盐水(10mL)并将混合物转移到分液漏斗中。将水层用CH2Cl2萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将得到的粗产物用快速色谱纯化(SiO2；CH2Cl2)得到295mg(82％收率)黄色液体(IIIc)，经1H、11B、13C NMR和MS分析确定。经1H NMR分析确定，原料(IIa)向(IIIc)的转化率大于95％。用dtpf(10mol％)催化的(IIa)的β-硼化在15mmol实验规模上也成功地进行。
实施例2c：在水中在三苯基膦的存在下铜-催化(CuCO
3
)合成3-(4，4，5，5-四
甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)
向干燥的两颈圆底烧瓶中在氮气下加入CuCO3(0.04mmol，10.00mg，4mol％，相对于原料IIa计)和Ph3P(0.05mmol，12.60mg，5mol％)。然后加入去离子水2.5mL并将反应混合物在室温下剧烈搅拌(900rpm)30min。然后一次性加入硼化剂双(频那醇)二硼(1.1mmol，280.0mg，1.10equiv.)并将该反应混合物在室温下搅拌30min。然后将α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1.0mmol，230.6mg)滴入反应体系中并将该反应混合物在室温下剧烈搅拌24小时。将反应混合物用盐水(5mL)稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层再次用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将粗产物用快速色谱简单纯化(SiO2；EtOAc)得到350mg(97％收率)液体状纯净产物(IIIc)，经1H、11B、13C NMR和MS分析确定。
实施例2d：在水中在1，2-二苯基膦基苯或1，1′-二(二苯基膦)二茂铁存在下
铜-催化(CuCO
3
)合成3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-
三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)
向干燥的两颈圆底烧瓶中在氮气下加入CuCO3(0.04mmol，10.00mg，4mol％，相对于原料IIa计)和1，2-二苯基膦基苯(dppbz；0.05mmol，22.30mg，5mol％)或1，1′-二(二苯基膦)二茂铁(dpff；0.05mmol，27.72mg)。然后加入2.5mL去离子水并将反应混合物在室温下剧烈搅拌(900rpm)30min。然后一次性加入硼化剂双(频那醇)二硼(1.1mmol，280.0mg，1.10equiv.)并将该反应混合物在室温下搅拌30min。然后将α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1.0mmol，230.6mg)滴入反应体系中并将该反应混合物在室温下剧烈搅拌12小时。将反应混合物用盐水(5mL)稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层再次用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将粗产物用快速色谱简单纯化(SiO2；EtOAc)得到310mg(86％，收率)液体状纯净产物(IIIe)，经1H、11B、13C NMR和MS分析确定。
实施例2e：在水中在生物配体D-氨基葡萄糖存在下铜催化(CuCO
3
)合成
3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯
(IIIe)
向干燥的两颈圆底烧瓶中加入D-氨基葡萄糖盐酸盐(0.05mmol，10.80mg，5mol％，相对于原料IIa计)、NaOH(0.06mmol，3.00mg，6mol％)并用水(2.5mL)中和。然后加入干燥CuCO3(0.04mmol，10.00mg，4mol％)并将反应混合物在室温下剧烈搅拌(900rpm)30min。然后将硼化剂双(频那醇)二硼(1.1mmol，280.0mg，1.10equiv.)一次性加入到反应体系中并搅拌45min。最后将α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1.0mmol，230.6mg)滴入反应体系中并将该反应混合物在室温下剧烈搅拌18小时。将反应混合物用盐水(5mL)稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层再次用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将粗产物用快速色谱简单纯化(SiO2；EtOAc)得到205mg(57％收率)液体状纯净产物(IIIc)，经1H、11B、13C NMR和MS分析确定。
实施例2f：在水中在二膦手性配体BINAP存在下铜-催化(CuCO
3
)不对称
合成(R)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁
酸甲酯(IIIc)
向干燥的两颈圆底烧瓶中在氮气下加入CuCO3(0.02mmol，5.00mg，4mol％，相对于原料IIa计)和手性配体(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(0.025mmol，5mol％，15.5mg)。然后加入2mL去离子水并将反应混合物在室温下剧烈搅拌(900rpm)30min。然后将硼化剂双(频那醇)二硼(1.10equiv.，0.55mmol，140.0mg)一次性加入到反应体系中并搅拌1小时。最后将α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol，115.0mg)滴入反应体系中并将该反应混合物在室温下剧烈搅拌20小时。将反应混合物用盐水(5mL)稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层再次用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将粗产物用快速色谱简单纯化(SiO2；EtOAc)得到150mg(84％收率)液体状纯净产物(IIIc)，经1H、11B、13C NMR确定。所得产物(IIIc)的HPLC手性分析显示ee(70％)。
实施例2g：在水中在二茂铁型二膦配体Josiphos存在下铜催化(CuCO
3
)不
对称合成旋光性的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三
氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)
向干燥的两颈圆底烧瓶中在氮气下加入CuCO3(0.02mmol，5.00mg，4mol％，相对于原料IIa计)和手性配体1，2-二苯基膦-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦(0.025mmol，13.60mg)。然后加入2mL去离子水并将反应混合物在室温下剧烈搅拌(900rpm)30min。然后将硼化剂双(频那醇)二硼(1.10equiv.，0.55mmol，140.0mg)一次性加入到反应体系中并搅拌1小时。然后将α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol，115.0mg)滴入反应体系中并将该反应混合物在室温下剧烈搅拌20小时。将反应混合物用盐水(5mL)稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层再次用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将粗产物用快速色谱简单纯化(SiO2；EtOAc)得到155mg(87％收率)液体状纯净产物(IIIc)，经1H、11B、13C NMR确定。(IIIc)的HPLC手性分析显示ee(86％)。
实施例2h：在水中在二茂铁基二膦配体Walphos存在下铜催化(CuCO
3
)不
对称合成旋光性的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三
氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)
向干燥的两颈圆底烧瓶中在氮气下加入CuCO3(0.02mmol，5.00mg，4mol％，相对于原料IIa计)和手性配体二苯基膦-苯基-二茂铁基-乙基二[3，5-二-三氟甲基)苯基]膦(5mol％，0.025mmol，23.00mg)。然后加入2mL去离子水并将反应混合物在室温下剧烈搅拌(900rpm)30min。然后将硼化剂双(频那醇)二硼(1.10equiv.，0.55mmol，140mg)一次性加入到反应体系中并搅拌1小时。将α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol，115.0mg)滴入反应体系中并将该反应混合物在室温下剧烈搅拌20小时。将反应混合物用盐水(5mL)稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层再次用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将粗产物用快速色谱简单纯化(SiO2；EtOAc)得到155mg(84％收率)液体状纯净产物(IIIc)，经1H、11B、13C NMR确定。(IIIc)的HPLC手性分析显示ee(95％)。
实施例2i：在水中在手性二胺配体存在下铜催化(CuCO
3
)不对称合成旋光
性的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲
酯(IIIc)
向干燥的两颈圆底烧瓶中在氮气下加入CuCO3(0.04mmol，10.00mg，8mol％，相对于原料IIa计)和手性配体N，N-二甲基-1，2-二苯基-1，2-乙二胺(0.05mmol，12.60mg，10mol％)。然后加入2mL去离子水并将反应混合物在室温下剧烈搅拌(900rpm)30min。然后将硼化剂双(频那醇)二硼(1.10equiv.，0.55mmol，140mg)一次性加入到反应体系中并搅拌1小时。将α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(0.5mmol，115.0mg)滴入反应体系中并将该反应混合物在室温下剧烈搅拌20小时。将反应混合物用盐水(5mL)稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层再次用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将粗产物用快速色谱简单纯化(SiO2；EtOAc)得到150mg(84％收率)液体状纯净产物(IIIc)，经1H、11B、13C NMR确定。(IIIc)的HPLC手性分析显示ee(62％)。
实施例2j：在有机溶剂中在二膦手性配体BINAP存在下铜催化不对称合
成(R)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸
甲酯(IIIc)
在配备有磁力搅拌棒和橡胶隔膜的干燥的两颈圆底烧瓶中在氮气氛下加入CuCl(10mol％；0.1mmol，10.2mg)、NaOt-Bu(13mol％；0.13mmol，12.5mg)和手性配体(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(10mol％，相对于原料IIa计，0.1mmol，62.0mg)。然后加入1.5mL无水THF并将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将硼化剂双(频那醇)二硼(1.1mmol，280.0mg，1.10equiv.)分三批加入到反应混合物中，剧烈搅拌30min后，缓慢加入溶于1mL THF的α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1.0mmol，230.60mg)。将该反应混合物在室温下搅拌30min，然后加入质子添加剂MeOH(1.5mL；THF：MeOH＝2：1)。将该反应体系在30℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，加入盐水(5mL)并将混合物转移到分液漏斗中。将水层用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将粗产物用快速色谱简单纯化(SiO2；CH2Cl2)得到300mg(84％收率)液体状纯净产物(IIIc)，经1H、11B、13C NMR确定。(IIIc)的HPLC手性分析显示ee(86％)。
实施例2k：在有机溶剂中在二膦手性配体Josiphos存在下铜催化不对称合
成旋光性的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)
丁酸甲酯(IIIc)
在配备有磁力搅拌器和橡胶隔膜的干燥的两颈圆底烧瓶中在氮气氛下加入CuCl(10mol％；0.1mmol，10.2mg)、NaOt-Bu(13mol％；0.13mmol，12.5mg)和手性配体1，2-二苯基膦-二茂铁基-乙基二环己基-膦(10mol％，相对于原料IIa计，0.1mmol，64.0mg)。然后加入1.5mL无水THF并将反应混合物在室温下搅拌30min。然后将硼化剂双(频那醇)二硼(1.1mmol，280.0mg，1.10equiv.)分三批加入到反应混合物中，剧烈搅拌30min后缓慢加入溶于1mL THF的α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1.0mmol，230.60mg)。将该反应混合物在室温下搅拌30min，然后加入质子添加剂MeOH(1.5mL；THF：MeOH＝2：1)。将反应体系在27℃下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，加入盐水(5mL)并将混合物转移到分液漏斗中。将水层用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将粗产物用快速色谱简单纯化(SiO2；CH2Cl2)得到255mg(71.5％收率)液体状纯净产物(IIIc)，经1H、11B NMR确定。(IIIc)的HPLC手性分析显示ee(81％)。
实施例21：在水中在不存在配体下铜催化合成3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧
杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)
向干燥的两颈圆底烧瓶中在氮气下加入CuCO3(0.075mmol，18.50mg，7.5mol％，相对于原料IIa计)。然后加入2.5mL去离子水，然后加入硼化剂双(频那醇)二硼(1.1mmol，280.0mg，1.10equiv.)并将该反应混合物在室温下剧烈搅拌(900rpm)30min。然后将α，β-不饱和酯(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸甲酯(IIa)(1.0mmol，230.6mg)滴入反应体系中，将得到的反应混合物在60-70℃下剧烈搅拌20小时。将反应混合物用盐水(5mL)稀释并用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机层再次用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将粗产物用柱色谱纯化(SiO2；正己烷：EtOAc＝9：1)得到108mg液体状纯净产物(IIIc)(30％收率)(IIIc)，经1H、11B、13C NMR和MS分析确定。
实施例3a：利用水合过硼酸钠(NaBO
3
×H
2
O)作为氧化剂从(IIIc)合成3-羟
基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)：
将有机硼烷中间体3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)(4.6mmol，1.64g)溶于12mL THF并在室温下在空气气氛下搅拌几分钟。然后将12mL H2O缓慢加入到反应体系中，然后依次加入氧化剂NaBO3×H2O(18.4mmol，1.84g，4.0equiv.)并将该反应混合物(悬浮液)在室温下剧烈搅拌24小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用CH2Cl2(2×50mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤(30mL)，用无水Na2SO4干燥并将有机溶剂减压除去。将得到的粗产物用快速色谱纯化(SiO2；CH2Cl2)得到975mg(85％收率)黄色液体(IVc)，用1HNMR、13C NMR和MS分析确定。
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.13(m，1H)，6.90(m，1H)，4.24(m，1H)，3.71(s，3H)，3.14(bs，OH)，2.80(d，J＝5Hz，2H)，2.43-2.56(m，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ34.9，40.2，51.9，67.5，105.3(dd，J＝28.8Hz，J＝21.3Hz)，119.4(dd，J＝18.8Hz，J＝6.3Hz)，121.1(d，J＝18.8Hz)，145.6(m)，147.6(m)，156.0(dd，J＝243Hz，J＝7.0Hz)，173。
实施例3b：利用过氧化氢(H
2
O
2
)水溶液作为氧化剂从(IIIc)合成3-羟基
-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)：
向配备有磁力搅拌棒的两颈圆底烧瓶中通过橡胶隔膜引入有机硼烷中间体3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)(1.0mmol，358mg)的3mL THF溶液。加入氢氧化钠水溶液(0.66M；1.0mmol NaOH的1.50mL蒸馏水溶液)并将反应混合物在室温下搅拌30min。然后缓慢加入30％H2O2水溶液(2.0mmol，206.1μL，2.0equiV.)并将该反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩并用NaHCO3水溶液(20mL)饱和。将水层用CH2Cl2萃取(2x30mL)，将合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将得到的黄色液体状粗产物用快速色谱纯化(SiO2；EtOAc)得到200mg(80.6％收率)黄色液体(IVc)，经1H NMR和MS分析确定。
实施例3c：利用次氯酸钠(NaOCl)水溶液作为氧化剂从(IIIc)合成3-羟基
-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)：
将有机硼烷中间体3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)(1mmol，358mg)溶于2mL CH3OH并在室温下在空气气氛下搅拌几分钟。然后将漂白剂(12-15％NaOCl水溶液，2.5equiv.IIIc)缓慢滴入反应体系中并剧烈搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩并将有机残余物温和地用EtOAc萃取(2×15mL)。然后将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水Mg2SO4干燥并蒸发有机溶剂。将得到的粗产物用快速色谱纯化(SiO2；EtOAc)得到225mg(90.7％收率)(IVc)，经1H NMR波谱确定。
实施例3d：利用Oxone作为氧化剂从(IIIc)合成3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)
丁酸甲酯(IVc)：
将有机硼烷中间体3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)(0.5mmol，179mg)溶于3mL THF并在室温下在空气气氛下搅拌几分钟。然后将Oxone的水溶液(3.0equiv.IIIc)缓慢加入到反应体系中并将该反应混合物(悬浮液)在室温下剧烈搅拌24小时。将THF减压蒸发并将残余物用EtOAc萃取(2×20mL)。然后将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水Mg2SO4干燥并蒸发有机溶剂。将得到的粗产物用快速色谱纯化(SiO2；EtOAc)得到103mg(83.8％收率)(IVc)，经1H NMR波谱确定。
实施例3e：从中间体(IIa)生成仲醇3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)
的β-硼化/氧化一锅合成法
中间体(IIa)(实施例2a-b)的β-硼化完成之后，将反应混合物用THF(5mL)和H2O(7.5mL)稀释。然后将水合过硼酸钠(4.0mmol，399.2mg，4.0equiv.)加入到反应混合物中并将反应体系在室温下在空气中剧烈搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，然后用EtOAc萃取(3×20mL)并将合并的有机层温和地用盐水洗涤(30mL)并用无水Na2SO4干燥。减压除去有机溶剂后得到粗产物黑黄色液体，将其进一步用快速色谱纯化(SiO2；EtOAc)得到220mg(88％收率)黄色粘稠液体状粗产物(IVc)。将(VIc)的结构通过1H和13C NMR证实并且通过MS分析确定。
实施例4a：从有机硼烷(IIIc)利用新制备的氯胺直接合成3-氧基-4-(2，4，5-
三氟苯基)丁酸甲酯(Ia)
向3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)(1.0mmol；358mg)的无水THF(5mL)溶液中在氮气下缓慢加入CH3MgCl(3M的THF溶液，2.0mmol，666μL，2.0equiv.)并将溶液在0℃下搅拌1小时。然后加入氢氧化铵水溶液(25％水溶液，3.0mmol，224μL，3.0equiv.)和3mL干燥的THF，随后缓慢加入次氯酸钠(15％水溶液，3.2mmol，1.32mL)以原位生成氯胺(NH2Cl)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后缓慢加热至室温并剧烈搅拌20小时。加入HCl水溶液(1M，5mL)，将混合物用MTBE(30mL)萃取并将有机相与水相在分液漏斗中分离(有机相1)。然后将NaOH水溶液(5M，5mL)加入到酸性水层中并用MTBE温和萃取(3×30mL)。将得到的有机层(有机相2)用Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂。将得到的粗反应混合物(135mg，54％收率)用HPLC分析并将化合物(Ia)用HPLC-MS分析确定。
实施例4b：从有机硼烷(IIIc)利用羟基胺-O-磺酸(HSA)直接合成3-氨基
-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ia)
向3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)(1.0mmol；358mg)的无水THF(5mL)溶液中缓慢加入CH3MgCl(3M的THF溶液，2.0mmol，666μL，2.0equiv.)并将溶液在氮气下在0℃下搅拌1小时。然后将预先干燥的HSA(2.2mmol，226mg)利用固体加入管缓慢加入到溶液中，然后将形成的黄色悬浮液在室温下搅拌24小时。加入HCl水溶液(1M，5mL)，将混合物用MTBE(30mL)萃取，将有机相与水相在分液漏斗中分离(有机相1)。然后将NaOH水溶液(5M，5mL)加入到酸性水层中并用MTBE温和萃取(3×30mL)。将得到的有机层(有机相2)用Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂。将得到的粗反应混合物(110mg，45％收率)用1H NMR分析并将化合物(Ia)用HPLC-MS分析确定。
实施例4c：从有机硼烷(IIIc)直接合成3-(苄基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸
甲酯(Ib)
向3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IIIc)(0.5mmol；180.0mg)的甲苯(2.5mL)溶液中缓慢加入BCl3(1M的甲苯溶液，2.5mmol，2.5mL，5.0equiv.IIIc)并将该反应混合物在氮气下在室温下搅拌几小时。然后将反应体系在冰浴中冷却并将苄基叠氮化物(1.5mmol，0.2mL)缓慢滴入体系中。观察到因氮气释放而产生的缓慢冒泡。将该反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物用2M NaOH水溶液终止反应并用3份MTBE(25mL)萃取。将合并的有机层最后用盐水洗涤(50mL)，用Na2SO4干燥并减压除去有机溶剂。将得到的粗产物用柱色谱纯化(SiO2，己烷：乙酸乙酯＝2：1)，得到浅黄色液体状纯净产物(Ib)(80mg，47％收率)并用1H和13C NMR分析确定。
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.28(m，5H)，7.04(m，1H)，6.90(m，1H)，3.84(dd，J＝6.5Hz，J＝2.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.25(五重峰，J＝6.3Hz，1H)，2.90(dd，J＝14.0Hz，J＝6.3Hz，1H)，2.72(dd，J＝14Hz，J＝6.3Hz，1H)，2.45(dd，J＝21.0Hz，J＝6.3Hz，2H)，1.95(bs，NH)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ172.3，156.1(dd，J＝235.0Hz，J＝1.25Hz)，148.5(dd，J＝247.0Hz，J＝1.25Hz)，146.5(dd，J＝267Hz，J＝15Hz)，140.0，128.4，128.0，127.0，122.1，119.1(dd，J＝18.75Hz，J＝5.0Hz)，105.3(dd，J＝28.75Hz，J＝21.25Hz)，54.4，51.6，51.0，38.4，33.0。
实施例5a：从3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)合成3-乙酰氨基
-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯：
在配备有磁力搅拌棒的厚壁玻璃小瓶中加入3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)(2.0mmol115mg)，然后加入乙腈(3mL)得到澄清溶液。然后通过隔膜缓慢加入三氟甲磺酸(15.0mmol，1.32mL)，随后加入水(15.0mmol，0.3mL)并将反应混合物缓慢加热至80℃。将该反应体系在80℃下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，将有机残余物用饱和NaHCO3水溶液(4mL)中和并温和地用EtOAc萃取(2×30mL)。将合并的有机相用MgSO4干燥并减压蒸发溶剂。将粗产物用柱色谱纯化(SiO2，正己烷：乙酸乙酯＝1：1)得到油状产物(368mg；63.6％收率)，对其进行分析并用1H、13C NMR和MS分析确定。
1H NMR(500MHz，CDCl3，ppm)δ7.05(m，1H)，6.90(m，1H)，5.41(五重峰，1H)，3.70(s，3H)，3.01(dd，J＝15Hz，J＝5Hz，1H)，2.90(dd，J＝15Hz，J＝5Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.01(s，3H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3，ppm)δ20.9，32.4，38.0，51.9，69.5，105.5(dd，J＝28.8Hz，J＝21.3Hz)，119.3(dd，J＝18.8Hz，J＝6Hz)，120.3(d，J＝18.8Hz)，146.3(m)，148.1(m)，156.0(m)，169.9(CO)，170.3(CO)。
MS(CI)m/z(％)291(M+1，25％)，259(70％)，231(100％)，199(76％)。
实施例5b：从3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)通过铱催化剂催化
合成3-(苄基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)
在配备有磁力搅拌器和橡胶隔膜的干燥的两颈圆底烧瓶中在氮气氛下加入催化剂[CpIrCl2]2(5mol％IVc)和NaHCO3(5mol％)。然后加入5mL甲苯，将反应混合物在室温下搅拌15min，然后加入3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)(1.0mmol，248.0mg)。将反应混合物在120℃搅拌并加热1小时后，将苄基胺(1.0mmol，107.0mg)缓慢滴入反应体系中并将该反应混合物在120至130℃下放置过夜。将反应混合物减压浓缩，用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂后将得到的粗产物用快速色谱纯化(SiO2；CH2Cl2)得到75mg(22％收率)。将化合物(Ib)用HPLC-MS和1H NMR分析确定。
实施例5c：从3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)通过钌催化剂催化
合成3-(苄基氢基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)
在配备有磁力搅拌器和橡胶隔膜的双层壁玻璃试管中在氮气氛下加入催化剂Ru3(CO)12(5mol％IVc)和2-[二环己基]膦)-1-苯基-1H-吡咯(10mol％)。然后加入1mL甲苯，将反应混合物在室温下搅拌15min，随后加入溶于0.5mL甲苯的3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)(0.2mmol，50.0mg)。将反应混合物在120℃下搅拌并加热1小时后，将苄基胺(1.5equiv.)缓慢滴入反应体系中并将该反应混合物在120至130℃下放置过夜。将反应混合物减压浓缩，用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂后将得到的粗产物用快速色谱纯化(SiO2；CH2Cl2)得到20mg(30％收率)纯化合物(Ib)。将(Ib)用HPLC-MS和1HNMR分析确定。
实施例5d：从3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)通过铱催化剂在纯
水介质中催化合成3-(苄基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)
在配备有磁力搅拌器和橡胶隔膜的双层壁试管中在氮气氛下加入催化剂[CpIrl2]2(5mol％IVc)和原料3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)(0.7mmol，174.0mg)。然后加入2.5mL去离子水并将该多相混合物在115℃下剧烈搅拌(900rpm)15至30min。然后将苄基胺(0.5mmol，60.0μL)缓慢滴入反应体系中并将该反应混合物在115℃下剧烈搅拌过夜。将反应混合物用盐水终止反应，用EtOAc萃取并将有机相用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂后将粗产物用柱色谱纯化(SiO2，己烷：乙酸乙酯＝2：1)得到液体状纯净产物(Ib)(80mg，34％收率)并用1H、13C NMR分析确定。
实施例5e：从3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)通过铁催化剂催化
合成3-(苄基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(Ib)
在配备有磁力搅拌器和隔膜的双层壁玻璃试管中在氮气氛下加入无水FeCl3(5mol％IVc，0.025mmol)、L-焦谷氨酸(10mol％，0.05mmol)和1，2，3，4，5-五甲基环戊-1，3-二烯(10mol％，0.05mmol)。然后加入0.5mLα，α，α-三氟甲苯并将反应混合物在100℃下加热，向其中滴加3-羟基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯(IVc)(0.5mmol，124.0mg)并将该反应体系搅拌30min。然后将苄基胺(1.25mmol，136.5μL)缓慢滴入反应体系中，将该反应混合物加热至160℃并放置12小时。将反应混合物用氯化铵水溶液终止反应，减压浓缩，用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂后将粗产物用快速色谱纯化(SiO2；CH2Cl2)得到50mg(29％收率)纯(Ib)。将化合物(Ib)用HPLC-MS和1H NMR分析确定/证实。
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说明书的下述内容涉及作为独立的项目所列出的本发明的实施方案：
1.制备式I的中间体的方法
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R4和R5相同或不同，并且独立地选自
(i)氢；
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代；
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；和
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基；
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；和
(xi)甲苯磺酰基；
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
该方法包括以下步骤：
(a)提供式II的中间体
(b)将式II的中间体与硼化剂在适当的溶剂中反应以得到式III的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R1和R2相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代，
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物；和
(iv)其中R1和R2任选地形成手性或非手性的5至10元、特别是5至6元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，并且其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基；
(c)将式III的中间体转化成式I的中间体。
2.第1项所述的方法，其中R4和R5相同，并且选自
(i)氢；
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代；
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；和
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基；
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；和
(xi)甲苯磺酰基；
并且，特别是氢或N-α-甲基苄基或甲基。
3.第1项所述的方法，其中R4和R5不同，并且独立地选自
(i)氢；
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代；
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；和
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基；
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；和
(xi)甲苯磺酰基；
并且，特别是R4是氢且R5是甲苯磺酰基，或R4是氢且R5是甲苯磺酰基，或者R4是氢且R5是苄基，或R4是氢且R5是O-苄基，或R4是氢且R5是O-甲基，或R4是苄基且R5是N-α-甲基苄基，或R4是氢且R5是叔丁氧基羰基，或R4是氢且R5是苄氧基羰基，或R4是氢且R5是苯甲酰基，或R4是氢且R5是乙酰基，或R4是氢且R5是N-α-甲基苄基，或R4是氢且R5是苯基-O-甲基。
4.前述项中的任一项的方法，其中手性芳基残基选自N-α-甲基苄基、N-二[α-甲基苄基]、2-甲氧基苄基-1-苯基乙基、3，4-二甲氧基苄基-1-苯基乙基和N-苄基-1-苯基乙基。
5.前述项中的任一项的方法，其中卤化物选自氯化物、溴化物和碘化物，特别是氯化物。
6.前述项中的任一项的方法，其中R3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异戊基、叔-丁基，特别是甲基。
7.第1项所述的方法，其中式I的中间体是
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式。
8.前述项中的任一项的方法，其中式II的中间体在步骤(a)中通过第103至120项中的任一项所定义的方法来提供。
9.前述项中的任一项的方法，其中在步骤(b)中，硼化剂选自任选为手性的硼酸酯、任选为手性的烷基硼烷和任选地烷基-芳基硼烷。
10.第9项的方法，其中硼酸酯选自双(频那醇)二硼、双(邻苯二酚)二硼、双(新戊基-甘醇酸)二硼、双(亚己基-甘醇酸)二硼、频那醇硼烷和邻苯二酚硼烷。
11.第9项的方法，其中烷基硼烷选自(S)-双(蒎烯)硼烷、(R)-双(蒎烯)硼烷和双(terpenoyl)硼烷。
12.第9项的方法，其中烷基-芳基硼烷选自2-甲基-5-苯基硼烷和2，5-二苯基硼烷。
13.前述项中的任一项的方法，其中在步骤(b)中，硼化剂的存在量通常为1.05-1.5当量、特别是1.1-1.3当量，相对于式II的中间体计。
14.前述项中的任一项的方法，其中步骤(b)是过渡金属催化的过程，特别是利用包含过渡金属化合物的催化剂的过渡金属催化的过程。
15.前述项中的任一项的方法，其中步骤(b)是过渡金属催化的过程，特别是利用包含过渡金属化合物和至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程。
16.第14或15项所述的方法，其中在步骤(b)中，过渡金属化合物选自氯化亚铜(I)、溴化铜(II)、碳酸铜(II)、碘化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、氧化铜(II)、乙酸亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)及其任何组合。
17.第16项所述的方法，其中在步骤(b)中，过渡金属化合物是碳酸铜(II)。
18.第14至16项所述的方法，其中在步骤(b)中，过渡金属化合物的存在量通常为1-15mol％、特别是2-12mol％，更确切地是4-10mol％，相对于式II的中间体计。
19.前述项中的任一项的方法，其中在步骤(b)中，适当的溶剂选自四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、MeOH、水、2-甲基四氢呋喃及其任何组合。
20.第19项所述的方法，其中在步骤(b)中，适当的溶剂是水。
21.前述项中的任一项的方法，其中在步骤(b)中，过渡金属化合物是碳酸铜(II)，适当的溶剂是水。
22.第15项所述的方法，其中在步骤(b)中，至少一种配体选自单膦配体、二膦配体和含N，O配体及其任何组合。
23.第15或22项所述的方法，其中在步骤(b)中，至少一种配体选自单膦配体，特别是三苯基膦、三甲基膦、三环己基膦、三丁基膦、三-(邻-甲苯基)-膦、三-(2-呋喃基)膦、三(二甲基氨基)-膦、三苄基膦、三吡咯烷基膦、三(4-甲氧基苯基)膦及其任何组合。
24.第15或22项所述的方法，其中在步骤(b)中，至少一种配体选自二膦配体，特别是1，2-二(二苯基-膦)苯、1，1，-二(二-叔-丁基膦)二茂铁、(氧基二-2，1-亚苯基)二-(二苯基膦)及其任何组合。
25.第15或22项所述的方法，其中在步骤(b)中，配体选自含N，O配体，尤其是D-氨基葡萄糖。
26.第15至25项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，配体是手性的，选自(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S，R)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(R，S)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦，(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(S)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2-
唑啉、(R)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2-
唑啉、(1S，1′S)-1，1′-二[二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2，2′-二[(S)-二甲基氨基)苯基甲基]、(1R，1′R)-1，1′-二[二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2，2′-二[(R)-(二甲基氨基)苯基甲基]、及其任何组合，特别是(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘和(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦。
27.第15至26项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，至少一种配体的存在量通常为1-15mol％、特别是2-12mol％，更确切地是4-10mol％，相对于式II的中间体计。
28.第15至27项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，过渡金属化合物是碳酸铜(II)，适当的溶剂是水，并且其中至少一种配体是手性的。
29.第15至18和22至27项中的任一项所述的方法，其中过渡金属催化的过程在碱的存在下进行，特别是其中的碱选自NaOt-Bu、KOt-Bu、K2CO3、Na2CO3、MgCO3、Na3PO4、K3PO4、KOAc、NaOAc及其任何组合，更确切地是NaOt-Bu。
30.第29项所述的方法，其中碱的存在量通常为2-25mol％、特别是4-20mol％，更确切地是6-15mol％，相对于式II的中间体计。
31.前述项中的任一项的方法，其中在步骤(b)中，反应在15℃至30℃、特别是20℃至25℃、更确切地是在室温下进行。
32.第1至13项中的任一项所述的方法，其中步骤(b)是无过渡金属的催化的过程，特别是利用碱和至少一种配体的无过渡金属的催化的过程。
33.第32项所述的方法，其中在步骤(b)中，碱选自碳酸铯、氢氧化铯、磷酸铯、氯化铯、氟化铯、碘化铯及其任何组合，优选是碳酸铯。
34.第30或33项所述的方法，其中在步骤(b)中，碱的存在量通常为5-40mol％、特别是8-30mol％，更确切地是10-20mol％，相对于式II的中间体计。
35.第30至34项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，至少一种配体选自单膦配体、二膦配体及其任何组合。
36.第30至35项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，至少一种配体选自单膦配体，特别是三苯基膦、三甲基膦、三环己基膦、三丁基膦、三-(邻-甲苯基)-膦、三-(2-呋喃基)膦、三(二甲基氨基)-膦、三苄基膦、三吡咯烷基膦、三(4-甲氧基苯基)膦及其任何组合。
37.第30至35项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，至少一种配体选自二膦配体、特别是1，2-二(二苯基-膦)苯、1，1，-二(二-叔-丁基膦)二茂铁、(氧基二-2，1-亚苯基)二-(二苯基膦)及其任何组合。
38.第30至35项中的任一项所述的方法，其中配体是手性的并且选自(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S，R)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(R，S)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦，(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(S)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2-
唑啉、(R)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2-
唑啉、(1S，1′S)-1，1′-二[二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2，2′-二[(S)-二甲基氨基)苯基甲基]、(1R，1′R)-1，1′-二[二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2，2′-二[(R)-(二甲基氨基)苯基甲基]、及其任何组合，特别是(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘和(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦。
39.第30至38项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，至少一种配体的存在量通常为3-25mol％、特别是5-20mol％，更确切地是8-15mol％，相对于式II的中间体计。
40.第30至38项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，适当的溶剂选自四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、MeOH、水、2-甲基四氢呋喃及其任何组合，特别是THF。
41.第30至40项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，反应在25℃至80℃、特别是30℃至70℃，更确切地是约60℃下进行。
42.前述项中的任一项的方法，其中式III的中间体如第85至95项中的任一项所定义。
43.前述项中的任一项的方法，其中在步骤(c)中，将式III的中间体通过氨化过程转化成式I的中间体。
44.第43项所述的方法，其中步骤(c)中的氨化过程包括或由以下步骤组成：
(c1)将式III的中间体与有机锌化合物和/或有机镁化合物在适当的溶剂中反应，和
(c2)与亲电性氨化剂在适当的溶剂中反应。
45.第44项所述的方法，其中在步骤(c1)中，有机锌化合物选自具有两个烷基残基的锌化合物，其中的烷基残基具有1至12个碳原子，并且其中有机锌化合物特别是二乙基锌、二甲基锌、甲基氯化锌、乙基氯化锌或其任何组合。
46.第44项所述的方法，其中在步骤(c1)中，有机镁化合物选自甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁、环烷基氯化镁及其任何组合，特别是甲基氯化镁或乙基氯化镁。
47.第44或45项所述的方法，其中在步骤(c1)中，有机锌化合物的存在量通常为1.0至2.0当量、特别是1.05至1.2当量，更确切地是约1.1当量，相对于式III化合物计。
48.第44或45项所述的方法，其中在步骤(c1)中，有机镁化合物的存在量通常为2.0至2.5当量、特别是2.1至2.3当量，更确切地是约2.2当量，相对于式III化合物计。
49.第44至48项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c1)中，适当的溶剂选自非质子溶剂。
50.第44至49项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c1)中，适当的溶剂选自THF、甲苯、己烷、庚烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃及其任何组合，特别是THF。
51.第44至50项中的任一项所述的方法，其中步骤(c1)在-15℃至25℃、特别是-5℃至5℃，更确切地是在0℃下进行。
52.第44至51项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c2)中，亲电性氨化剂选自单氯胺、羟基胺-O-磺酸、N-氯甲苯磺酰胺钠盐、苄基氯胺、苯基乙烷氯胺、O-2，4，6-三甲基苯磺酰基-羟基胺、N-α-甲基苄基氯胺、O-苄基-N-氯羟基胺、N-苄基-1-苯基乙基氯胺及其任何组合。
53.第44至52项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c2)中，亲电性氨化剂的存在量通常为大于1当量，特别是2.0至3.5当量，更确切地是2.1至3.4当量，最优选2.2至3.2当量，相对于式III的中间体计。
54.第44至53项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c2)中，适当的溶剂选自THF、甲苯、己烷、庚烷、二甘醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃及其任何组合，特别是THF。
55.第44至54项中的任一项所述的方法，其中步骤(c2)在20℃至30℃、特别是20℃至25℃，更确切地是在室温下进行。
56.第43项所述的方法，其中步骤(c)中的氨化过程包括或由以下步骤组成：
(c3)将式III的中间体与卤-硼试剂和/或二氟化物反应，并且
(c4)与叠氮化物氨化剂反应。
57.第56项所述的方法，其中卤-硼试剂选自三氯化硼、三碘化硼和三溴化硼及其任何组合，特别是三氯化硼。
58.第56项所述的方法，其中二氟化物选自氟化氢钾、氟化氢铵、氟化氢钠及其任何组合，特别是氟化氢钾。
59.第56项所述的方法，其中叠氮化物氨化剂选自烷基叠氮化物和芳基叠氮化物，特别是苄基叠氮化物、甲苯磺酰基叠氮化物、苯甲酰基叠氮化物或乙酰基叠氮化物。
60.第1至42项中的任一项所述的方法，其中步骤(c)包括或由以下步骤组成：
(c5)将式III的中间体与氧化剂在适当的溶剂中反应以得到式IV的中间体
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；并且
(c6)将式IV的中间体与氨化剂反应以得到式I的中间体。
61.第60项所述的方法，其中步骤(c5)中的氧化剂选自水合过硼酸钠、过氧化氢、次氯酸钠、过碳酸钠、溴酸钠、溴酸钾、氯酸钠、氯酸钾、Oxone及其任何组合。
62.第60或61项所述的方法，其中步骤(c5)中的氧化剂的存在量通常为1.0至5.5当量、特别是1.8至5.0当量，更确切地是2.0至4.0当量，相对于式III的中间体。
63.第60至62项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c5)中适当的溶剂选自THF、水、甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、丙醇、2-甲基四氢呋喃及其任何组合。
64.第60至63项中的任一项所述的方法，其中步骤(c5)在15℃至30℃、特别是20℃至25℃、更确切地是在室温下进行。
65.第60至64项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c6)中，氨化剂选自氨、烷基胺、芳基胺、芳基-烷基胺、烷基腈、芳基腈及其任何组合，其中胺尤其是选自苄基胺、对-甲氧基苯胺、3，4-二甲氧基苄基胺、甲苯磺酰基胺、O-苄基-羟基胺、O-甲基-羟基胺、二甲基胺、二苄基胺和N-α-甲基苄基胺、N-苄基-1-苯基乙基胺、N-二[α-甲基苄基]胺；并且其中腈尤其是选自乙腈、苄腈、氯乙腈、苯基乙腈、丙烯腈、异丙基腈、2-甲基丁腈、苯乙醇腈和2-甲氧基-2-苯基乙腈。
66.第60至65项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c6)中，氨化剂选自氨、烷基胺、芳基胺和芳基-烷基胺，并且其存在量为1.0至3当量、特别是约1.0至2.0当量，相对于式IV的中间体。
67.第60至65项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c6’)中，氨化剂选自烷基腈和芳基腈，并且其存在量为2.5至10当量、特别是4至8当量，更确切地是约5至7.5当量，相对于式IV的中间体。
68.第60至66项中的任一项所述的方法，其中步骤(c6)是过渡金属催化的过程，特别是利用包含过渡金属化合物和任选地至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程。
69.第68项所述的方法，其中在步骤(c6)中，过渡金属化合物选自金化合物、特别是Au/TiO2；铑化合物、特别是Cp＊RhCl2二聚体；铁化合物、特别是FeBr3、FeCl3；铱化合物、特别是IrCl(cod)2二聚体、Cp＊IrCl2二聚体、Cp＊IrBr2二聚体或Cp＊IrI2二聚体；和钌化合物、特别是Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体、Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体、Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体或Ru3CO12。
70.第68或69项所述的方法，其中在步骤(c6)中，过渡金属化合物的存在量通常为1-15mol％、特别是2-7.5mol％，更确切地是3.5-5.5mol％，相对于式IV的中间体计。
71.第68至70项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c6)中，任选地至少一种配体选自单膦配体、二膦配体、胺型配体及其任何组合。
72.第68至71项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c6)中，任选地至少一种配体选自单膦配体、特别是三苯基膦、2-二环己基膦-1-苯基-1H-吡咯、三甲基膦、新甲基二苯基膦、三环己基膦、三丁基膦及其任何组合。
73.第68至71项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c6)中，任选地至少一种配体选自二膦配体、特别是1，2-二(二苯基-膦)苯、1，1，-二(二-叔-丁基膦)二茂铁、(氧基二-2，1-亚苯基)二-(二苯基膦)、(R)-2，2-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S，R)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(R，S)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、1，3-二(二苯基膦)丙烷、2，2-二(二苯基膦)-1，1-联萘基及其任何组合；或其中在步骤(c6)中任选地至少一种配体选自胺型配体选自(D)-焦谷氨酸、(L)-焦谷氨酸、(D)-脯氨酸中间体、(L)-脯氨酸中间体、(D)-甲基-N-苯基氨基甲酸酯、(L)-甲基-N-苯基氨基甲酸酯、(D)-N-邻苯二甲酰甘氨酸、(L)-N-邻苯二甲酰甘氨酸、(D)-谷氨酸和(L)-谷氨酸。
74.第68至73项中的任一项所述的方法，其中过渡金属催化的过程任选地在碱的存在下进行，特别是其中的碱选自NaHCO3、KHCO3、KOH、NaOH、NaOt-Bu、KOt-Bu、K3PO4及其任何组合，更确切地是NaHCO3。
75.第74项所述的方法，其中碱的存在量通常为1-15mol％、特别是3-12mol％，更确切地是5-10mol％，相对于式IV的中间体计。
76.第68至75项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c6)中，任选地至少一种配体的存在量通常为1-15mol％、特别是2-7.5mol％，更确切地是3.5-5.5mol％，相对于式IV的中间体计。
77.第60至65和67项中的任一项所述的方法，其中步骤(c6’)是酸催化的过程。
78.第77项所述的方法，其中在步骤(c6’)中，酸选自
酸、特别是三氟甲磺酸(HOTf)、甲磺酸、对-甲苯磺酸(PTSA)、氯磺酸、2，5-二硝基苯磺酸(DNBSA)、硫酸或十二烷基苯磺酸(DBSA)，特别是HOTf。
79.第77或78项所述的方法，其中在步骤(c6’)中，酸的存在量通常为0.15-15当量、特别是1-10当量，更确切地是5-7.5当量，相对于式IV的中间体计。
80.第1项所述的方法，其中R4和R5是氢，该方法包括或由以下步骤组成：
(a)提供式II的中间体，优选通过第103至120项中的任一项所定义的方法提供，
(b)将式II的中间体，其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基，与
a.双(频那醇)二硼、优选存在量1.1-1.3当量、更优选约1.1当量，
b.在氯化亚铜(I)的存在下，优选存在量4-12mol％、更优选约10mol％；
c.在单-和/或二膦配体的存在下、优选存在量4-12mol％、更优选8-10mol％和
d.任选地在NaOt-Bu的存在下、优选存在量10-20mol％、更优选约15mol％、
均相对于式II的中间体计，在THF中在20℃至25℃、优选在室温下反应，
以得到式III的中间体，
其中R1和R2形成频那醇酯基团，并且R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
(c)将式III的中间体与
e.甲基氯化镁、优选存在量1.8至2.3当量、更优选约2.0当量、相对于式III的中间体计，在THF中在-3℃至3℃、优选在约0℃下反应；并且与
f.单氯胺、优选存在量2.0至3.5当量、更优选约3.2当量，和/或
g.羟基胺-O-磺酸、优选存在量2.0至3.5当量、更优选约2.2当量、均相对于式III的中间体计，在THF和水中在20℃至25℃、优选在室温下反应，
以得到式I的中间体。
81.第1项所述的方法，其中R4和R5是具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基、具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；并且该方法包括或由以下步骤组成：
(a)如第103至120项中的任一项所定义提供式II的中间体，
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
(b)将式II的中间体与硼化剂在适当的溶剂中反应以得到式III的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，
其中R1和R2相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代，
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物；和
(iv)其中R1和R2任选地形成手性或非手性的5至10元、特别是5至6元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，并且其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基；
并且，R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；并且
(c)将式III的中间体转化成式I的中间体，其中步骤(c)包括以下步骤：
(c5)将式III的中间体与氧化剂在适当的溶剂中反应以得到式IV的中间体
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且其中R3与以上所述的相同；并且
(c6’)将式IV的中间体与氨化剂烷基腈、芳基腈反应，它们具有式Xa或Xb，
R4CN(Xa) R5CN(Xb)
其中R4和R5与以上所述的相同
以得到式I’的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；并且R7选自具有1至6个碳原子的烷基残基和具有6至24个碳原子的任选地取代的芳基残基，
并且其中步骤(b)和步骤(c5)在一锅中进行。
82.第1项所述的方法，其中R4和R5不同，并且独立地选自
(i)氢；
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代；
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；和
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基；
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；和
(xi)甲苯磺酰基；
并且，特别是R4是氢且R5是甲苯磺酰基，或R4是氢且R5是甲苯磺酰基，或R4是氢且R5是苄基，或R4是氢且R5是O-苄基，或R4是氢且R5是O-甲基，或R4是苄基且R5是N-α-甲基苄基，或R4是氢且R5是叔丁氧基羰基，或R4是氢且R5是苄氧基羰基，或R4是氢且R5是苯甲酰基，或R4是氢且R5是乙酰基，或R4是氢且R5是N-α-甲基苄基，或R4是氢且R5是苯基-O-甲基；
该方法包括或由以下步骤组成：
(a)提供式II的中间体，优选通过第103至120项中的任一项所定义的方法提供，
(b)将式II的中间体与
(i)双(频那醇)二硼、优选存在量1.1-1.3当量、更优选约1.1当量，
(ii)在氯化亚铜(I)的存在下、优选存在量4-12mol％、更优选约10mol％；
(iii)在单-和/或二膦配体的存在下、优选存在量4-12mol％、更优选8-10mol％和
(iv)任选地在NaOt-Bu的存在下、优选存在量10-20mol％、更优选约15mol％，
均相对于式II的中间体计，在THF中在20℃至25℃、优选在室温下反应，
以得到式III的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R1和R2形成频那醇酯基团并且其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
(c)将式III的中间体与
(i)水合过硼酸钠、优选存在量1.8至5.0当量、更优选约4.0当量，相对于式III的中间体计，在THF和水中，和/或
(ii)过氧化氢水溶液、优选存在量1.8至5.0当量、更优选约2.0当量，相对于式III的中间体计，在THF和水中，和/或
(iii)次氯酸钠的水溶液、优选存在量1.8至5.0当量、更优选约1.5当量；
相对于式III的中间体计，在甲醇和水中在20℃至25℃、优选在室温下反应，
以得到式IV的中间体
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式并且R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
(d)将式IV的中间体与氨化剂反应以得到式I的中间体。
83.第82项所述的方法，其中步骤(b)和(c)在一锅中进行。
84.式I’的中间体及其异构体和异构体混合物
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；并且R7选自具有1至6个碳原子的烷基残基和具有6至24个碳原子的任选取代的芳基残基。
85.式III的中间体及其异构体和异构体混合物
其中R1和R2相同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代；
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物；和
(iv)其中R1和R2任选地形成手性或非手性的5至10元、特别是5至6元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，并且其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基；
并且R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基。
86.第85项的中间体，其中烷基或烷氧基残基均具有1至5个碳原子，特别是1至3个碳原子。
87.第85项的中间体，其中芳基或芳氧基残基均具有6、7或14个碳原子。
88.第85或86项的中间体，其中烷基或烷氧基残基被芳基取代。
89.第85或87项的中间体，其中芳基或芳氧基残基被烷基取代。
90.第88项的中间体，其中R1和R2形成5至6元环。
91.第88或90项的中间体，其中R1和R2形成手性环。
92.第85或90项的中间体，其中R1和R2形成非-手性环。
93.第85或90项的中间体，其中R1和R2是选自氯化物、溴化物和碘的卤化物，特别是氯化物。
94.第85项的中间体，其中R1和R2形成手性或非-手性5至10元单或二环，其中该环在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，并且其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基。
95.第85项的中间体，其具有下式
96.第85至90项中的任一项所定义的式III的中间体，其通过第1至42项中的任一项所定义的方法得到。
97.式II的中间体在制备第85至95中的任一项所定义的式III的中间体中的应用。
98.第84至95项中的任一项所述的中间体在制备(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中的应用。
99.第85至95项中的任一项所述的中间体在制备第1至7中的任一项所定义的式I的中间体的方法中的应用。
100.第85至95中的任一项所述的中间体在制备第1至7中的任一项所定义的式I的中间体的方法中的应用，其中将式I的中间体用于制备(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中。
101.第85至95项中的任一项所述的中间体在制备式IV的中间体的方法中的应用。
102.第85至95项中的任一项所述的中间体在制备式IV的中间体的方法中的应用，其中将式IV的中间体任选地用于制备第1至7中的任一项所定义的式I的中间体的方法中，其中将式I的中间体任选地用于制备(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中。
103.制备式II的中间体的方法
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
该方法包括或由以下步骤组成：
(a)提供式V的中间体
(b)将式V的中间体，其中X选自Cl、Br、I，优选是Br，与格氏试剂化合物或与镁在活化剂的存在下在适当的溶剂中反应，其中活化剂尤其是选自碘、碘甲烷、1，2-二溴乙烷及其任何组合；
以得到式VI的中间体
(c)将式VI的中间体与式VII化合物
其中X选自Cl、Br和I且优选是Br，
其中R3与以上所述的相同；
在金属催化的交叉-偶联过程中在适当的溶剂中反应以得到式II的中间体。
104.第103项所述的方法，其中在步骤(b)中，格氏试剂化合物具有式R6MgX，其中X选自Cl、Br或I，特别是其中的R6是具有1至6个碳原子的烷基残基。
105.第103或104项所述的方法，其中在步骤(b)中，格氏试剂化合物选自i-PrMgCl、MeMgCl、s-BuMgCl、i-PrMgCl·LiCl复合物、s-BuMgCl·LiCl复合物及其任何组合、特别是i-PrMgCl。
106.第103至106项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，格氏试剂化合物的存在量通常为1.1至1.5当量、特别是1.2-1.3当量，更确切地是约1.2当量，相对于式V化合物计。
107.第103至106项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，适当的溶剂选自THF、甲苯、甲基-叔-丁基醚、二乙基醚、2-甲基四氢呋喃及其任何组合，特别是THF。
108.第103至107项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，适当的溶剂优选是基本上无水的。
109.第103至108项中的任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，反应在-30℃至-15℃、特别是-25℃至-18℃，更确切地是约-20℃下进行。
110.第103至109项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，金属催化的交叉偶联过程利用包含金属化合物的催化剂进行，其中金属化合物优选选自钴(II)化合物、钴(III)化合物、铁(III)化合物、亚铁(II)化合物和锰(II)化合物。
111.第110项的方法，其中金属化合物选自溴化钴(II)、乙酰丙酮铁(III)、乙酰丙酮亚铁(II)、乙酰丙酮钴(III)、乙酰丙酮钴(II)和乙酰丙酮锰(II)。
112.第110或111项所述的方法，其中在步骤(c)中，金属化合物的存在量通常为2-25mol％、特别是4-20mol％，更确切地是7-15mol％，相对于式VII的中间体计。
113.第109至112项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，金属催化的交叉偶联过程在添加剂的存在下进行。
114.第113项所述的方法，其中步骤(c)中的添加剂是过渡金属催化剂的螯合剂。
115.第113或114项所述的方法，其中添加剂选自四甲基乙二胺(TMEDA)、六亚甲基四胺(HMTA)、1，2-二甲氧基乙烷、DABCO及其任何组合。
116.第113至115项中的任一项所述的方法，其中步骤(c)中，添加剂的存在量通常为2-40mol％、特别是3-35mol％，更确切地是5-30mol％，相对于式VII的中间体计。
117.第103至116项中的任一项所述的方法，其中步骤(c)中，适当的溶剂选自非质子溶剂。
118.第103至117项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，适当的溶剂选自THF、二乙基醚、2-甲基四氢呋喃、甲基-叔-丁基醚及其任何组合。
119.第103至118项中的任一项所述的方法，其中在步骤(c)中，反应在-25℃至5℃、特别是-15℃至-5℃，更确切地是在约0℃下进行。
120.第103项所述的方法，该方法包括或由以下步骤组成：
(a)提供式V的中间体
(b)将式V的中间体与i-PrMgCl、优选存在量为1.1至1.5当量、更优选约1.2当量，相对于式V的中间体计，在THF中在-5℃至-15℃、特别是-30℃至-15℃，更确切地是约-25℃下反应，
(c)将式VI的中间体与式VIIa化合物
在如下物质的存在下：
(i)溴化钴(II)、优选存在量4-12mol％、更优选约6mol％，或
(ii)乙酰丙酮铁(III)、优选存在量4-12mol％、更优选约10mol％、最优选约15mol％
(iii)任选的TMEDA、优选存在量5-35mol％、更优选15-30mol％，和
(iv)任选的HMTA、优选存在量8-25mol％、更优选约15mol％，均相对于式VIIa的中间体计，在THF中在-25℃至5℃、优选在0℃下反应以得到式II的中间体。
Claims (24)
1.制备式I的中间体的方法
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R4和R5相同或不同，并且独立地选自
(i)氢；
(ii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷基残基，其中烷基残基任选地被芳基和/或芳氧基取代；
(iii)具有1至12个碳原子的任选为手性的烷氧基残基，其中烷氧基残基任选地被芳基取代；
(iv)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳基残基，其中芳基残基任选地被烷基和/或烷氧基取代；
(v)具有6至24个碳原子的任选为手性的芳氧基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；
(vi)苄基；
(vii)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷酰基残基，其中烷酰基残基任选地被芳基取代；
(viii)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳酰基残基，其中芳氧基残基任选地被烷基取代；和
(ix)具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基；
(x)具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基；和
(xi)甲苯磺酰基；
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
该方法包括以下步骤：
(a)提供式II的中间体，
(b)将式II的中间体与硼化剂在适当的溶剂中反应以得到式III的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R1和R2相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代，
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物；和
(iv)其中R1和R2任选地形成手性或非手性的5至10元、特别是5至6元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，并且其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基；
并且其中R3与以上所述的相同；
(c)将式III的中间体转化成式I的中间体。
2.权利要求1的方法，其中式I的中间体是
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式。
3.权利要求1或2的方法，其中步骤(b)是过渡金属催化的过程，特别是利用包含过渡金属化合物的催化剂或包含过渡金属化合物和至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程，特别是，其中过渡金属化合物选自氯化亚铜(I)、溴化铜(II)、碘化亚铜(I)、氧化亚铜(I)、氧化铜(II)、乙酸亚铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)、碳酸铜(II)及其任何组合。
4.权利要求3的方法，其中在步骤(b)中，适当的溶剂选自四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、水、2-甲基四氢呋喃及其任何组合。
5.权利要求3或4的方法，其中在步骤(b)中，过渡金属化合物是碳酸铜(II)，适当的溶剂是水。
6.权利要求3至5的方法，其中步骤(b)是还包含配体的过渡金属催化的过程，所述的配体选自单膦配体，其选自三苯基膦、三甲基膦、三环己基膦、三丁基膦、三-(邻-甲苯基)-膦、三-(2-呋喃基)膦、三(二甲基氨基)-膦、三苄基膦、三吡咯烷基膦、三(4-甲氧基苯基)膦及其任何组合；二膦配体，其选自1，2-二(二苯基膦)苯、1，1，-二(二叔丁基膦)二茂铁、(氧基二-2，1-亚苯基)二-(二苯基膦)及其任何组合；和含N，O配体，尤其是D-氨基葡萄糖，及其任何组合。
7.权利要求6的方法，其中步骤(b)中的配体是选自下列的手性配体：(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S，R)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(R，S)-(二苯基膦)-二茂铁基-乙基二-叔-丁基膦、(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(S)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2-
唑啉、(R)-4-叔-丁基-2-[(Sp)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-2-
唑啉、(1S，1′S)-1，1′-二[二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2，2′-二[(S)-二甲基氨基)苯基甲基]、(1R，1′R)-1，1′-二[二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦]-2，2′-二[(R)-(二甲基氨基)苯基甲基]及其任何组合，特别是(R)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘、(S)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1-联萘和(S)-1-(Sp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦、(R)-1-(Rp)-2-[2-(二苯基膦)-苯基]-二茂铁基-乙基二[3，5-二(三氟甲基)苯基]膦。
8.权利要求1或2的方法，其中步骤(b)是无过渡金属的催化的过程，特别是利用碱和至少一种配体的无过渡金属的催化的过程，尤其是，其中的碱选自碳酸铯、氢氧化铯、磷酸铯、氯化铯、氟化铯、碘化铯及其任何组合，特别是碳酸铯。
9.前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在步骤(c)中将式III的中间体通过氨化过程转化成式I的中间体。
10.权利要求9的方法，其中步骤(c)中的氨化过程包括或由以下步骤组成：
(c1)将式III的中间体与有机锌化合物和/或有机镁化合物在适当的溶剂中反应，并且
(c2)与亲电性氨化剂在适当的溶剂中反应。
11.权利要求9的方法，其中步骤(c)中的氨化过程包括或由以下步骤组成：
(c3)将式III的中间体与卤-硼试剂和/或二氟化物反应，并且
(c4)与叠氮化物氨化剂反应。
12.权利要求9的方法，其中步骤(c)包括或由以下步骤组成：
(c5)将式III的中间体与氧化剂在适当的溶剂中反应以得到式IV的中间体
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；并且
(c6)将式IV的中间体与氨化剂反应以得到式I的中间体。
13.权利要求1或9的方法，其包括以下步骤：
(a)提供式II的中间体，
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
(b)将式II的中间体与硼化剂在适当的溶剂中反应以得到式III的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R1和R2相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代，
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物；并且
(iv)其中R1和R2任选地形成手性或非手性的5至10元、特别是5至6元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，并且其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基；
并且R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；并且
(c)将式III的中间体转化成式I的中间体，其中步骤(c)包括以下步骤：
(c5)将式III的中间体与氧化剂在适当的溶剂中反应以得到式IV的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且其中R3与以上所述的相同；并且
(c6’)将式IV的中间体与氨化剂、烷基腈、芳基腈反应，它们具有式Xa或Xb，
R4CN(Xa) R5CN(Xb)
其中R4和R5是具有2至13个碳原子的任选为手性的烷氧基羰基残基、具有7至25个碳原子的任选为手性的芳氧基羰基残基，以得到式I’的中间体，
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式并且其中R3与以上所述的相同，并且R7选自具有1至6个碳原子的烷基残基和具有6至24个碳原子的任选取代的芳基残基，并且其中步骤(b)和步骤(c5)在一锅中进行。
14.权利要求12的方法，其中步骤(c6)是过渡金属催化的过程、特别是利用包含过渡金属化合物和任选的至少一种配体的催化剂的过渡金属催化的过程，尤其是其中的过渡金属化合物选自金化合物、特别是Au/TiO2；铑化合物、特别是Cp＊RhCl2二聚体；铁化合物、特别是FeBr3、FeCl3；铱化合物、特别是IrCl(cod)2二聚体、Cp＊IrCl2二聚体、Cp＊IrBr2二聚体或Cp＊IrI2二聚体；和钌化合物、特别是Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体、Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体、Ru(对异丙基甲苯)Cl2二聚体或Ru3CO12；或
其中步骤(c6’)是酸催化的过程，尤其是，其中的酸选自
酸，特别是三氟甲磺酸(HOTf)、甲磺酸、氯磺酸、对-甲苯磺酸(PTSA)、2，5-二硝基苯磺酸(DNBSA)、硫酸或十二烷基苯磺酸(DBSA)，特别是HOTf。
15.式I’的中间体及其异构体和异构体混合物
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式，并且
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；R7选自具有1至6个碳原子的烷基残基和具有6至24个碳原子的任选取代地芳基残基。
16.式III的中间体及其异构体和异构体混合物，
其中R1和R2相同或不同，并且选自
(i)烷基或烷氧基残基，它们均具有1至12个碳原子，其中每个烷基或烷氧基残基任选地被芳基取代；
(ii)芳基或芳氧基残基，它们均具有6至14个碳原子，其中每个芳基或芳氧基残基任选地被烷基取代；
(iii)卤化物；和
(iv)其中R1和R2任选地形成手性或非手性的5至10元、特别是5至6元的单或二环，其中该环任选地在至少一个位置上被具有1至12个碳原子的烷基残基和/或具有6至14个碳原子的芳基残基取代，并且其中R1和R2任选地形成O-苯二氧基残基；
并且其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基。
17.权利要求16的中间体，其具有下式
其中标有＊的手性中心在标记中心具有(R)-或(S)-构型，或者它是外消旋形式。
18.权利要求1所定义的式II的中间体在制备权利要求16至17所定义的式III的中间体的方法中的应用。
19.权利要求16至17所定义的中间体在制备权利要求9所定义的式IV的中间体的方法中的应用，其中将式IV的中间体任选地用于制备权利要求1所定义的式I的中间体的方法，其中将式I的中间体任选地用于制备(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮的方法。
20.权利要求16至17所定义的中间体在制备权利要求1所定义的式I的中间体的方法中的应用，其中将式I的中间体任选地用于制备(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮的方法。
21.权利要求15至17中的任一项所述的中间体在制备(R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮的方法中的应用。
22.制备式II的中间体的方法
其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基残基；
该方法包括或由以下步骤组成：
(a)提供式V的中间体
(b)将式V的中间体，其中X选自Cl、Br、I且优选是Br，与格氏试剂化合物或与镁在活化剂的存在下在适当的溶剂中反应，其中活化剂尤其是选自碘、碘甲烷、1，2-二溴乙烷及其任何组合；
以得到式VI的中间体
(c)将式VI的中间体与式VII化合物
其中X选自Cl、Br和I且优选是Br、
其中R3与以上所述的相同；
在金属催化的交叉-偶联过程中在适当的溶剂中反应以得到式II的中间体。
23.权利要求22的方法，其中在步骤(b)中，格氏试剂化合物具有式R6MgX，其中X选自Cl、Br或I，特别是其中R6是具有1至6个碳原子的烷基残基。
24.权利要求22或23的方法，其中在步骤(c)中，金属催化的交叉偶联过程利用包含金属化合物的催化剂进行，其中金属化合物优选选自钴(II)化合物、钴(III)化合物、铁(III)化合物、亚铁(II)化合物和锰(II)化合物，尤其是其中金属化合物选自溴化钴(II)、乙酰丙酮铁(III)、乙酰丙酮钴(III)、乙酰丙酮钴(II)和乙酰丙酮锰(II)。
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