CN103607999A - 局部递送光敏剂的药物组合物及其用途 - Google Patents
局部递送光敏剂的药物组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103607999A CN103607999A CN201280013112.XA CN201280013112A CN103607999A CN 103607999 A CN103607999 A CN 103607999A CN 201280013112 A CN201280013112 A CN 201280013112A CN 103607999 A CN103607999 A CN 103607999A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- approximately
- photosensitizer
- farnham
- composition
- pool
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 title claims abstract description 186
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 187
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 46
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 claims description 90
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 70
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 59
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 34
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 33
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 20
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 18
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 11
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 8
- 230000036557 dermal exposure Effects 0.000 claims description 7
- 231100000823 dermal exposure Toxicity 0.000 claims description 7
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 abstract description 41
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 23
- -1 hydroxyl-propyl Chemical group 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 20
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 10
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 9
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 7
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 6
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010048810 Sebaceous hyperplasia Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 description 6
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 3
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 3
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000002821 anti-nucleating effect Effects 0.000 description 3
- BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N bacteriochlorin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)CC2)=CC=C1C=C1CCC4=N1 BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 3
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 3
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHXFPSQJODNWEW-DVNHMXKTSA-N CCCOC(CCC1=C(/C=C2\N=C(/C=C(/C(C)(C3C(OC)=O)C4=CC=C3C(OC)=O)\N/C\4=C\C(C(C)=C3C=C)=N/C\3=C3)C(C)=C\2CCC(OCCO)=O)NC/3=C1C)=O Chemical compound CCCOC(CCC1=C(/C=C2\N=C(/C=C(/C(C)(C3C(OC)=O)C4=CC=C3C(OC)=O)\N/C\4=C\C(C(C)=C3C=C)=N/C\3=C3)C(C)=C\2CCC(OCCO)=O)NC/3=C1C)=O LHXFPSQJODNWEW-DVNHMXKTSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229950002747 lemuteporfin Drugs 0.000 description 2
- 229940118199 levulan Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010013121 palladium-bacteriopheophorbide Proteins 0.000 description 2
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 description 2
- 230000002186 photoactivation Effects 0.000 description 2
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- ILBBNQMSDGAAPF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-6-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1C=CC=CC1(C)O ILBBNQMSDGAAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003118 Bacteriochlorophylls Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- JUBHGMJOUGCDIJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol;formaldehyde Chemical compound O=C.CCO.CC(O)=O JUBHGMJOUGCDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@H](CC)[C@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M 0.000 description 1
- XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N bendiocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)O2 XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- NQIZDFMZAXUZCZ-UHFFFAOYSA-N carbifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC)C(=O)N(C)CCN(C)CCC1=CC=CC=C1 NQIZDFMZAXUZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003365 carbifene Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000005357 flat glass Substances 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- LCPSIJJDZWNVRJ-UHFFFAOYSA-L in-protoporphyrin ix Chemical compound C1=C(N2[In]N34)C(C=C)=C(C)C2=CC(=N2)C(C)=C(CCC(O)=O)C2=CC3=C(CCC(O)=O)C(C)=C4C=C2C(C=C)=C(C)C1=N2 LCPSIJJDZWNVRJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002905 metal composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPIVNYFDHQDTDZ-GDUCSYRESA-L oih1h7cjcj Chemical compound [Pd+2].[N-]1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(O)=O)C(=N2)C2=C3[N-]C(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C(C)=O)=C1C=C1[C@H](C)[C@@H](CC)C4=N1 GPIVNYFDHQDTDZ-GDUCSYRESA-L 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N porphin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 RKCAIXNGYQCCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003859 smegma Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-UHFFFAOYSA-N temoporfin Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C3=CC=C(N3)C(C=3C=C(O)C=CC=3)=C3C=CC(=N3)C(C=3C=C(O)C=CC=3)=C3C=CC(N3)=C(C=3C=C(O)C=CC=3)C=3CCC=2N=3)=C1 LYPFDBRUNKHDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明包含和提供包括光敏剂及其在治疗皮肤病病症的光动力学疗法中的用途。
Description
技术领域
本发明包含和提供包括光敏剂及其在治疗皮肤病病症的光动力学疗法中的用途。
技术背景
光动力学疗法(PDT)是使用光激活的药物(光敏剂)治疗大范围医学病症的方法。在能够直接光照的目标组织中聚集光敏剂使PDT成为一种选择性的治疗。当光敏剂被光激活,在保留有药物的组织中产生单线态氧和其他自由基。这种活性氧物质和生物大分子之间的反应包括级联生化反应,其能够在细胞代谢中造成变化,并且在高剂量的药物和/或光下,能够造成细胞死亡。
光动力学疗法(PDT)已经被提出作为一些皮肤病症的治疗方法,包括寻常痤疮、高活性皮脂腺、牛皮癣、特应性皮炎,以及某些种类的皮肤癌。实施治疗这些病症的PDT中的挑战之一是在皮肤中需要的部位靶向足够量的光敏剂,而在光照之后不造成通常和不希望的皮肤光敏反应,如水肿、疼痛、烧灼和瘙痒。例如,在治疗病症,如寻常痤疮、皮脂腺增生、皮脂溢出和脂溢性皮炎、皮脂腺增生特征的病症时,需要光敏剂选择性地位于皮脂腺。
一些光敏剂的局部制剂已经提出用于治疗皮肤病症(参见,例如,WO2005/074987)。制剂组合物可显著影响局部光敏剂递送进入皮肤和潜在的皮肤附件如毛囊皮脂腺单位(PSU)、包括带有相关的皮脂腺的毛囊的结构。存在对于一种向皮脂腺高效递送光敏剂的更好制剂的需求。
发明内容
在一个方面,本发明提供了包括光敏剂的药物组合物、以及使用该组合物实施光动力学疗法(PDT)治疗皮肤病如寻常痤疮和其他高活性皮脂腺病症的方法。
本发明也包含和提供一种药物组合物,包括在溶液中,光敏剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中溶液是光敏剂过饱和的并且在使用之前光敏剂没有从溶液中沉淀出至药学上不能接受的程度。
本发明也包含和提供一种药物组合物,包括溶液中的光敏剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中溶液是光敏剂过饱和的并且在溶液制备后至少4小时内光敏剂没有从溶液中沉淀出至药学上不能接受的程度。
在另一方面,本发明包含和提供了用于使光敏剂定位于皮脂腺的药物组合物,包括共同在溶液中的(1)包括光敏剂的光敏成分,和(2)赋形剂成分,其中在溶液中光敏剂的浓度是过饱和的。
在另一方面,本发明包含和提供了用于使光敏剂定位于皮脂腺的药物组合物,包括共同在溶液中的(1)包括光敏剂的光敏成分,和(2)赋形剂成分,其中在溶液中光敏剂的浓度是过饱和的,并且光敏剂没有从溶液中沉淀出至药学上不可接受的程度。
本发明还包含和提供了包括溶解的光敏剂和一种或多种赋形剂的药物组合物,其中所述组合物中光敏剂的浓度超过光敏剂在溶液中的溶解度。
本发明还包含和提供用于向皮脂腺递送光敏剂的组合物,包括光敏剂、一种或多种溶剂和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂,其中在20℃下,组合物的粘度低于50厘泊(cps)。
本发明也提供有效的局部制剂使光敏剂定位于皮脂腺,包括:(1)包括光敏剂的光敏成分;和与之结合但是从中分开的(associated therewith butseparate therefrom),(2)赋形剂成分,
其中光敏剂的量足够混合形成过饱和的溶液,并且成分(1)和(2)混合后光敏剂没有沉淀出至药学上不可接受的程度。
本发明还包含和提供双成分的药物组合物,包括两种液相,其中,至少一种液相包括溶于其中的光敏剂,两种液相是可混溶的,并且光敏剂在第一种液相和第二种液相中有不同的溶解度,并且每个液相中光敏剂的浓度满足:在两种液相混合后,在液体混合物中光敏剂的总浓度高于其在液体混合物中的溶解度,因而得到的液体混合物是光敏剂过饱和的。
本发明还包含和提供了双成分药物组合物,包括第一种液相和第二种液相,其最初物理分离,但在使用前互相结合形成液体混合物,其中:液相中的至少一种包括溶于其中的光敏剂,两种液相不同但是可混溶,并且光敏剂在第一种液相和第二种液相中的溶解度限制是不同的;并且光敏剂在每个液相中的浓度满足:最初在两种液相混合后,在液体混合物中的光敏剂总浓度高于光敏剂在液体混合物中的饱和浓度,从而所得的液体混合物是光敏剂过饱和的。
本发明也包含和提供了减少需要对象的皮脂腺的皮脂***率的方法,包括在对象的皮肤局部使用药学上有效量的本发明的光敏剂组合物,允许足够的时间使得至少一些光敏剂定位于皮脂腺,并且使对象的皮肤暴露于能够激活光敏剂的波长的光能量下。
本发明也包含和提供治疗需要对象的皮肤中受影响区域的高活性皮脂腺病症,包括向对象的皮肤中受影响区域局部使用药学上有效量的本发明的光敏剂组合物,允许足够的时间使至少部分光敏剂定位于皮脂腺,并且使对象的皮肤暴露于能够激活光敏剂的波长的光能量下。优选的高活性皮脂腺病症包括痤疮(包括寻常痤疮)、皮脂溢出(或油性皮肤)、脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎(反常性痤疮(acne inversa))、和皮脂腺增生。
本发明也包含和提供了治疗需要对象的痤疮的方法,包括在对象的皮肤局部使用药学上有效的量的本发明的光敏剂组合物,允许足够的时间使得至少一些光敏剂中定位于对象的皮脂腺,并且使对象的皮肤暴露于能够激活光敏剂的波长的光能量下。
本发明也包含和提供在患有高活性皮脂腺病症如痤疮的对象中融除皮脂的方法,包括步骤:向对象的皮脂递送药学上足够量的光敏剂,允许足够的时间使光敏剂定位于皮脂,以及将皮脂暴露于能够激活光敏剂的波长的光能量下。
本发明也包含和提供包括第一容器、第二容器和一套说明书的药盒,所述第一容器包括含有光敏剂的光敏成分,所述第二容器含有能与第一个容器中的溶剂互溶的赋形剂成分,所述说明书用于组合两个容器内容,向对象的皮肤局部使用所述组合内容,并且实施PDT以治疗一种或多种皮肤病症。
优选的光敏剂包括绿卟啉(green porphyrins)如勒姆替泊芬(lemuteporfin)和维替泊芬(verteporfin)。
附图简要说明
图1是显示勒姆替泊芬的各种溶液制剂(表3所示的LT-G-001-LT-G-005;含有和不含纤维素胶凝剂)和油膏制剂(LTO-TG1)在50或100J/cm2剂量的红光以50mW/cm2的强度递送下的PDT对小鼠皮脂腺的效果图。在PDT后72小时得到的胁部皮肤样品评估油红O阳性PSU的数量(□),表示皮脂腺的存在,和各4x显微镜视野内毛囊的总数(■)。显示了带有标准差的每个处理组的5只小鼠平均值。
图2是包括比较含有勒姆替泊芬的勒姆替泊芬局部溶液(LTS;LT-G-002-型)和勒姆替泊芬局部油膏(LTO;TG1-型)在20、50或100J/cm2剂量的红光以50mW/cm2的强度递送下的PDT效果。对照小鼠接受匹配的不含勒姆替泊芬的制剂然后暴露于最高剂量的红光下。从胁部皮肤样品制备的切片在PDT后72小时获得,并评估油红O阳性PSU的数量(□)和各4x显微镜视野内毛囊的总数(■)。显示了带有标准差的每个处理组的5只小鼠平均值。
图3是显示在人尸体皮肤样品中毛囊和皮脂腺中勒姆替泊芬荧光强度测量的柱形图,对比勒姆替泊芬局部油膏(LTO)在使用含有勒姆替泊芬的制剂之后1小时和8小时以及勒姆替泊芬局部溶液(F-C)在皮肤接触1小时后。
图4显示实施例9的组2中不同对象在皮肤准备和局部使用0.1%LTS之后的含有勒姆替泊芬相关荧光的上背部皮脂腺的代表图。上半部的四张荧光图像来自用红外(IR)热预处理然后使用0.1%LTS的位点。下半部四张图来自没有经过任何皮肤预处理而使用0.1%LTS的剂量60分钟的皮肤位点。
发明详述
概述
本发明提供了包括光敏剂的药物组合物、以及使用配制的光敏剂实施光动力学疗法(PDT)治疗皮肤病如寻常痤疮和其他高活性皮脂腺病症的方法。
为了实施PDT治疗皮脂腺病症,有必要向皮脂腺递送光敏剂。我们观察到一种己知的光敏剂的油膏制剂药物勒姆替泊芬(lemuteporfin),与WO03/039597中描述的相似,当在小鼠的皮肤上使用时,有效使光敏剂定位于该物种的皮脂腺。然而,相同的制剂在使药物定位于人皮脂腺时通常没有那样有效。因而,我们寻找改良的配方,当使用于人皮肤时,能够向皮脂腺递送增加的量的光敏剂药物,优选在减少的时间内。
意外的是,我们发现液体形式的光敏剂,在没有添加大量的粘度改进剂如增稠剂、胶凝剂、蜡等时,相比例如凝胶、油膏、乳液、乳膏等制剂功效更高。我们发现大量加入胶凝剂如羟基-丙基纤维素或乙基纤维素事实上使制剂相对降低了向小鼠或人的皮脂腺递送光敏剂的能力。该粘度改进剂频繁用于常规的局部疗法,并且被认为通常在稳定过饱和溶液中是有用的,因为它们是作为抗成核剂。
我们发现我们开发的最有效的溶液制剂含有的光敏剂药物的浓度接近,且优选超过药物在制剂中的溶解度。非常令人惊讶的是,我们发现超过其溶解度配制的绿卟啉如勒姆替泊芬(过饱和溶液)能够稳定储存最多4小时,甚至在没有加入抗成核剂或胶凝剂(例如聚合物如羟基烷基纤维素像羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚丙烯酸)的情况下,这些试剂通常在本领域中使用以防止过饱和溶液中形成沉淀。例如,勒姆替泊芬在本发明所述的某些药物制剂中的溶解度在约0.025%至约0.037%之间,取决于是否加入表面活性剂。为了实现最终制剂的浓度为0.05至0.2%,(我们认为其是实施PDT的有效浓度范围),需要过饱和的溶液。该过饱和溶液在超过4小时的时间内的意料之外的稳定性是一个重要发现(下述),根据我们观察,本领域一般使用的作为抗成核剂以防止过饱和溶液中活性成分沉淀的聚合物的存在干扰了勒姆替泊芬在皮脂腺中的定位。因而本文所述的制剂允许使用相对高浓度的勒姆替泊芬,并在药学和商业上有用的时间内保持勒姆替泊芬溶于溶液中。
光敏剂制剂
本文所用的是术语“赋形剂”是药物产品中除了活性药物成分(API)以外的成分,包括药学上可接受的稀释剂、载剂、载体、溶剂、防腐剂、抗氧化剂、粘度改进剂或其组合。
如文中所述,术语“溶剂”是药学上可接受的能够溶解光敏剂的液体溶剂。
如文中所述,术语“过饱和的”或“过饱和溶液”针对光敏剂,在给定温度下,溶解于溶液中的光敏剂的量超过平衡溶解度,除非另外说明,给定温度通常是室温或20℃。
如文中所述,术语“溶解度”或“饱和溶解度”针对光敏剂,表示在给定温度下平衡时溶解于溶液中的光敏剂的量,除非另外说明,给定温度通常是室温或20℃。
在一个方面,本发明包含和提供了有用的使光敏剂定位于皮脂腺的药物组合物,包括在溶液中的光敏剂的光敏成分和赋形剂成分,其中在溶液中光敏剂的浓度是过饱和的,并且在溶液制备后光敏剂没有从溶液中沉淀出至药学上不可接受的程度。不受理论限制,认为该过饱和的溶液是用于类似勒姆替泊芬的大分子的高效递送***,因为在载剂中的光敏剂热动力学活性处于最高并且所得的高浓度梯度通过蒸发一些挥发性制剂成分而进一步增加,勒姆替泊芬有效进入皮脂、皮脂腺分泌的蜡/油性混合物、包括PSU和皮脂腺的活细胞(皮脂细胞)。
本发明还包含和提供了药物组合物包括溶解的光敏剂和任选的,其他赋形剂,所述组合物中光敏剂的浓度超过光敏剂在组合物中的溶解度。
本发明也包含和提供了有用的局部递送包括光敏剂、一种或多种溶解和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的光敏剂的组合物,其中组合物在20℃下具有的粘度低于50厘泊(cps)。该组合物不含(或含有很少量的)粘度改进剂,并且可以是过饱和或非过饱和的。
组合物中的光敏剂成分的浓度可以在约0.001%至约5%(w/w)的范围内,取决于所选的光敏剂的类型、效力和溶解度。一般,光敏剂成分的浓度在约0.01%至约1.0%的范围内。对于绿卟啉,如勒姆替泊芬,优选的浓度范围可以是0.025%至约0.5%,如0.025%、0.05%、0.075%、0.1%、0.125%、0.15%、0.175%、0.2%、0.225%、0.25%、0.3%、0.4%或0.5%。优选勒姆替泊芬的浓度范围为0.05%至0.2%。
组合物中的赋形剂成分一般包含一种或多种光敏剂的溶剂,如苯甲醇(绿卟啉,如勒姆替泊芬的优选溶剂)、DGME(二甘醇单***)或异丙醇。在一些优选的实施方式中,苯甲醇的浓度范围为约1%至约20%、或约5%至约15%、如5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%。在某个实施方式中,苯甲醇的浓度为约10%。在某些实施方式中,DGME在赋形剂中的浓度(w/w)的范围可以是约5%至约50%、约10%至约40%、或约15%至约35%如27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%和36%。在某个实施方式中,DGME的浓度为约32%。在某些实施方式中,异丙醇在赋形剂中的浓度(w/w)范围是约30%至约85%、约40%至约70%、约50%至约60%。在某些实施方式中,异丙醇浓度为40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、或60%。在某个实施方式中,异丙醇的浓度为约49%。
在某些实施方式中,油酰基醇在赋形剂中的浓度(w/w)范围为0%至约6%、或约2%至5%。在某个实施方式中,油酰基醇的浓度为5%。在某些实施方式中,聚山梨酯80在赋形剂中的浓度范围为0%至约1%、或约0.25%至约0.75%。在某个实施方式中,聚山梨酯80的浓度为0.5%。在某些实施方式中,水杨酸甲酯在赋形剂中的浓度(w/w)范围是约0%至约2%、约0.5%至约1.5%或约0.075%至约1.25%。在某个实施方式中,水杨酸甲酯的浓度为约1.0%。在某些实施方式中,薄荷醇在赋形剂中的浓度(w/w)范围是约0%至约6%、约1%至约5%或约2%至约3%。在某个实施方式中,薄荷醇的浓度为2.5%。
其他光敏剂的溶剂和赋形剂也可以包括DMSO(二甲亚砜)、聚乙二醇(PEG)、PEG衍生物、二醇醚、丙二醇、聚山梨酯(例如,吐温)、脂肪醇、芳族醇、甘油、油、表面活性剂、葡糖苷、三乙二醇(thiethylene glycol)、四甘醇、五甘醇、六甘醇、七甘醇(septathylene glycol)、八甘醇(octaehtyleneglycol)、丙二醇、单和双脂肪和脂肪酸丙二酯(例如,单辛酸丙二酯、单月桂酸丙二酯)、甘油、矿物油、羊毛脂、凡士林或其他适合用于皮肤的凡士林产品、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯或聚乙二醇甘油酯和脂肪酯(例如,硬脂酰聚乙二醇甘油酯(stearoyl macrogolglycerides)、油酰聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚乙二醇甘油酯、亚麻酰聚乙二醇甘油酯)、乙氧基化蓖麻油(例如,克列莫佛(Cremophor)-一种聚烃氧基氢化蓖麻油)、C6-C30甘油三酯、天然油、葡糖苷(例如,鲸蜡硬脂基(cetearl)葡糖苷和表面活性剂)。
在某些实施方式中,需要的制剂组合物不含大量的粘度增强剂如增稠剂、胶凝剂等。该制剂组合物在20℃下的粘度低于50厘泊(cps)。如果有需要或者要求,制剂组合物能够通过添加粘度增强剂来加厚,所述粘度增强剂如高分子量(MW)聚乙二醇、纤维素(如羟丙基纤维素或乙基纤维素)丙烯酸基聚合物(聚羧乙烯(Carbopol)或卡波姆(carbomers))、丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇(allylpentaerythrritol)交联的聚合物(聚羧乙烯均聚物(homepolymers))长链(C10-C30)修饰的丙烯酸烷基酯并且烯丙基季戊四醇(聚羧乙烯共聚物)交联的聚合物、泊洛沙姆(也称为普流罗尼克;嵌段聚合物,例如泊洛沙姆124、186、237、338、407等)、蜡(石蜡、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸二甘酯、单硬脂酸丙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸二醇酯)、硬脂(例如,饱和C8-C18脂肪酸甘油酯)、黄原胶(xanthum gum)、聚乙烯醇、固态醇、或其混合物。然而,如上所述,使用粘度改进剂时必须注意其用量没有干扰向皮脂腺递送光敏剂。在本文列举的优选的实施方式中,理想地是不添加粘度改进剂。
过饱和的光敏剂制剂能够以多种方式制备。在一个实施方式中,将光敏剂溶于光敏剂的良好溶剂(加热或不加热),然后添加其他赋形剂,光敏剂在所述赋形剂中较少溶解。在另一个实施方式中,光敏剂和溶剂的悬浮液和任选的其他赋形剂可加热直到超过溶剂中溶解度的量的光敏剂完全溶解。在另一个实施方式中,低于饱和溶解度的光敏剂添加到一种或多种具有一种或多种挥发成分的溶剂中,所述挥发成分如乙醇、水、丙醇、异丙醇或其他本领域已知的挥发性液体。挥发性成分的蒸发造成了低挥发性成分的过饱和条件。例如,一个治疗痤疮的不饱和光敏剂制剂能在包括挥发性成分的赋形剂中制备。当光敏剂制剂用于对象的皮肤时,一些挥发性成分蒸发,在原位形成过饱和溶液。在另一个实施方式中,过饱和试剂在含有一种或多种挥发性成分的赋形剂中制备,然后当溶液用于对象的皮肤时,随着挥发性成分蒸发而产生进一步的过饱和。
制剂的长期稳定性
我们已经发现勒姆替泊芬的过饱和溶液在至少4小时内是物理稳定的(例如,勒姆替泊芬没有开始从溶液中沉淀出)。如果在制剂组合物中需要的光敏剂浓度超过饱和溶解度,并且希望组合物有长期稳定性/保存期限(例如,1-2年),那么提供含双成分的制剂(或含多成分的制剂)是有优势的,其中成分是单独保存并在使用前混合。
因而在另一个实施方式中,通过混合含有光敏剂成分的溶液和含有赋形剂的第二溶液制备过饱和溶液,其中光敏剂的溶解度较低。本发明的这一方面提供了用于在皮脂腺定位光敏剂的药物组合物,其包括含有光敏剂的光敏成分、和与之结合但是从中分开的赋形剂成分,其中光敏剂的量足够在混合后形成过饱和溶液,并且一旦光敏成分和赋形剂成分混合,在至少4小时内光敏剂不会从溶液中沉淀出至药学上不可接受的程度。优选地,两种成分是可混溶的,因而可通过温和摇晃和搅拌容易混合。
在一个相关的方面,本发明还设计包含和提供两种成分的药物组合物,包括两种液相,其中,至少一种液相包括溶于其中的光敏剂,两种液相是可混溶的,并且光敏剂在第一种液相和第二种液相中有不同的溶解度,并且每个液相中光敏剂的浓度满足如下条件:在两种液相混合后,液体混合物中的光敏剂总浓度高于所述光敏剂在液体混合物中的溶解度,因而得到的液体混合物是光敏剂过饱和的。在一个可选的实施方式中,光敏剂以固相提供,而不是液体溶液。在光敏剂与第二种液相混合之前或同时,光敏剂固体溶于溶剂。光敏剂固体可以制成无定形的或微粉化以减少溶解的时间。
在一些实施方式中,光敏成分包括溶于苯甲醇的勒姆替泊芬,含有或不含DGME。在某些实施方式中,赋形剂成分包括DGME和异丙醇。在某些实施方式中,赋形剂还包括油酰基醇、薄荷醇、水杨酸甲酯或聚山梨酯80。光敏成分和赋形剂成分的元素浓度调节为:当两个成分混合时,最终的元素浓度在上述提供的勒姆替泊芬、苯甲醇、DGME、异丙醇、油酰基醇、薄荷醇、水杨酸甲酯、和聚山梨酯80范围之内。
在光敏成分中光敏剂的浓度范围可从高于溶剂中的饱和溶解度到以下。对于一种包括溶解于苯甲醇的勒姆替泊芬的光敏成分,溶解度的范围为约1.0%(w/w)至2.5%w/w。在一个实施方式中,光敏成分包括苯甲醇溶液中1%w/w的勒姆替泊芬,并且在使用之前其与赋形剂以约1:10的比例混合得到勒姆替泊芬在制剂组合物中的最终浓度为约0.1%w/w。在另一个实施方式中,光敏成分包括苯甲醇溶液中2%w/w的勒姆替泊芬,并且在使用之前其与赋形剂以约1:10的比例混合得到勒姆替泊芬在制剂组合物中的最终浓度为约0.2%w/w。(相似的最终产物也能通过将含1%勒姆替泊芬的溶液的光敏成分和赋形剂成分以1:5的比例混合而得到)。由此可见两种成分的浓度能调节和控制以提供在PDT中使用的制剂中需要的光敏剂和赋形剂的最终浓度。本发明的一些两种成分制剂的实例性的方法和组合物在下面的示例中提供。
在一个方面,本发明提供了一种方法,该方法包括步骤:
(a)提供包括溶于溶剂中的光敏剂的光敏成分;
(b)提供与光敏成分可混溶的赋形剂成分;和
(c)混合一定量的光敏成分和一定量的赋形剂成分以提供混合溶液,
其中混合溶液是光敏剂过饱和的。
为了用于临床,光敏剂在对象中使用前应不会从药物组合物中沉淀出。优选地光敏剂至少在光敏成分与赋形剂成分混合后约30秒、约1分钟、约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟或约一小时不会从药物组合物中沉淀出。在另一个实施方式中,光敏剂在光敏成分和赋形剂成分混合后至少1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时、或至少约12小时不会从药物组合物中沉淀出。在一些实施方式中,光敏剂在光敏成分和赋形剂成分混合后至少约16小时、至少约24小时、至少约48小时、至少约3天、至少约5天、至少约7天、至少约9天、至少约11天、至少约14天、至少约3周、或至少约4周不会从药物组合物中沉淀出。在另一个实施方式中,光敏剂可在光敏成分和赋形剂成分混合后至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月保持溶解。在另一个实施方式中,光敏剂可在光敏成分和赋形剂成分混合后至少约1年或至少约2年保持溶解。
为了确定光敏剂可能开始从本发明的药物组合物中沉淀出的时间,和因此组合物可以在使用前保存的时间,组合物如下测试。组合物的样品在光敏成分和赋形剂成分混合后在不同的时间点取样。样品中的一半过滤以去除任何的沉淀,例如,通过0.22μm的过滤器。滤液例如用HPLC分析光敏剂的内容和浓度。如果溶液是稳定的,并且没有光敏剂沉淀出,那么在滤液中光敏剂的浓度应该大致与未过滤的光敏剂的浓度相等,在实验误差以内。(该方法在实施例10中实施以证明本发明制剂中勒姆替泊芬的稳定性至少维持4小时。)如果过滤的和未过滤的样品中光敏剂的浓度在实验误差内是大致不同的,可以认为出现了药学上不可接受程度的沉淀。
应在光敏剂在组合物中保持溶解的时间内混合药物组合物的成分并给对象使用。在一些实施方式中,成分在使用前约1分钟至约24小时混合。在一个实施方式中,成分在使用前立即混合。在另一个实施方式中,成分在使用前约30秒、约1分钟、约5分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟或约一小时混合。在另一个实施方式中,成分在使用前约1小时至约12小时、如约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12小时混合。在另一个实施方式中,成分在使用前约12至约24小时、如约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24小时混合。在一些实施方式中,成分在使用前约3至4小时混合。
在另一个方面,本发明也包含和提供试剂盒,所述试剂盒包括含有光敏剂的光敏成分的第一容器,含有能与第一容器中的溶剂互溶的赋形剂成分的一个和多个容器,和合并容器内容、向对象的皮肤局部使用合并的内容、并且实施PDT以治疗一种或多种皮肤病症的一套说明书。在一个实施方式中,容器是物理分离的,例如,两个或多个瓶。在另一个实施方式中,光敏成分和赋形剂成分在含有两个或多个室的单个容器中,以允许成分在开始时是互相物理分离的,并且存在释放***允许室之间的接触。
光敏剂
本文所用的“光敏剂”或“光敏试剂”或“光敏药物”是吸收电磁辐射并且将其以另一种形式的能量释放的化合物,所述辐射最常见的是可见光谱,所述能量最常见的是活性氧物质和/或热能。优选地,化合物是对人无毒的或能够在无毒组合物中配制。优选地,光解产生的化学化合物也是无毒的。疏水性和亲脂性光敏剂在本发明的组合物和方法中使用时特别有用,因为它们可能更有效地分配进入或扩散入皮脂并且定位于皮脂腺。
一组特别有效的光敏剂被称为绿卟啉,其在美国专利号5,171,749中详细描述,其通过引用全文纳入本文。术语“绿卟啉”指的是通过卟啉核与炔烃在狄尔斯-阿德耳类反应(Diels-Alder type reaction)中反应得到单-氢化苯并卟啉(mono-hydrobenzoporphyrin)得到的卟啉衍生物。该所得大吡咯化合物(macropyrrolic compounds)被称为苯并卟啉衍生物(BPD),其是具有多个结构类似物的合成的二氢卟吩-样卟啉,如美国专利号5,171,749所示。
一般地,绿卟啉选自通过乙炔衍生物与原卟啉的狄尔斯-阿德耳反应得到的四吡咯卟啉(tetrapyrrolic porphyrin)衍生物,反应条件是仅促进原卟啉-IX环***(环A和B)中存在的两个可用的偶联非芳香族二烯结构中的一个发生反应。绿卟啉的金属化形式,其中一个金属阳离子在环***的中心取代一个或两个氢原子,也可以在揭示的组合物和方法的实施中使用。
用于本发明的绿卟啉化合物的制备在美国专利号5,095,030中详细描述,其通过引用全文纳入本文。绿卟啉的非限制性的示例包括苯并卟啉二酯二酸(benzoporphyrin diester di-acid)(BPD-DA)、单酸环A(BPD-MA,也称为维替泊芬)、单酸环B(BPD-MB),或其混合物。这些化合物吸收约692nm波长处的光,其具有良好的组织渗透性质。本文中特别有用的是一类称为乙二醇酯的绿卟啉,如美国专利号5,929,105所述。本文中指的化合物A-EA6也被称为通用名称勒姆替泊芬,是一种高度优选的光敏剂,其具有下面的化学结构:
另外,光敏剂可以与各种配体偶联以促进对皮脂腺或其成分的靶向。这些配体包括受体特异性肽和/或配体以及免疫球蛋白及其片段。非限制性的配体包括一般抗体和单克隆抗体,和两者的免疫反应片段。
绿卟啉光敏剂的其它示例包括,但不限于,在美国专利号5,283,255、4,920,143、4,883,790、5,095,030和5,171,749中揭示的绿卟啉、在美国专利号5,880,145和5,990,149中揭示的绿卟啉衍生物。上述专利显示了一般绿卟啉的各种结构,也提供生产该化合物的详细内容。
有多种其他合成和天然产生的光敏剂可以使用,包括,但不限于,前药如原卟啉(pro-porphyrin)%-氨基乙酰丙酸5ALA及其衍生物、卟啉和卟啉衍生物,例如二氢卟吩(chlorines)、菌绿素、异菌绿素(isobacyteriochlorins)、酞菁和萘酞菁(napththalocyanines)和其他四或聚大环化合物,和相关的化合物(例如,焦脱镁叶绿甲酯一酸(pyropheophorbides)、五齿卟啉大环(sapphyrins)、和扩展卟啉(texaphrins))和金属复合物,(如,但不限于锡、铝、锌、镥)。也考虑使用四氢二氢卟吩(tetrahydrochlorines)、红紫素、类卟吩(porphycenes)。其他合适的光敏剂包括菌绿素衍生物如在WO97/1981、WO99/45382和WO01/40232中描述的。一种细菌叶绿素是钯-细菌脱镁叶绿甲酯一酸WST09(TookadTM)。光敏剂可以是原卟啉(proporphyrin)或卟啉,或其混合物。一些前药的示例包括氨基乙酰丙酸如LevulanTM和氨基乙酰丙酸酯,如WO02/10120中所述和市售的MetvixTM、HexvixTM和BenzvisTM。一些二氢或三氢卟啉的示例在EP0337,601或WO 01/6650和市售的FoscanTM(替莫泊芬)中描述。两种或更多光敏剂的结合可以在揭示的组合物和方法中使用。
光敏化学物的非详尽列表参见Kreimer-Bimbaum,Sem.Hematol.,26:157-173(1989),和Redmond等.,Photoderm.Photobiol.,70(4):391-475(1999),两者通过引用纳入本文。
光能给予
合适波长的光用在皮肤上以激活光敏剂。优选地,光包括接近光敏剂的至少一个吸收峰的波长。不同的光敏剂的吸收峰不同。例如,勒姆替泊芬的吸收峰在约689nm,因而当勒姆替泊芬被用作光敏剂,光的波长优选在689nm附近。光敏剂ALA-甲酯(MetvixTM)具有635nm处的吸收峰,因而使用的激活能量优选位于或接近635nm。光敏剂ALA(市售商品名LevulanTM)具有416nm和630nm处的吸收峰,因而使用的激活能量优选位于或接近417nm和/或630nm。
激活或光能量可以通过任意合适的方式提供。一般地,激活能量通过可见光源提供。光能源可包括,但不限于,激光、发光二极管(LED)、白炽灯、标准荧光灯、紫外灯或其组合。优选的光源是发光二极管。
市售的光源包括CureLightTM(购自挪威奥斯陆的光掩模ASA公司(Photocure ASA))、BLU-UTM(购自美国马萨诸塞州威尔明顿的DUSA制药公司(DUSA Pharmaceuticals))、PDT激光(购自美国马萨诸塞州安多弗Diomed公司(Diomed,Andover))、CeralasTM(购自德国耶拿的Biolitec AG公司)、Omnilux PDTTM(购自英国伯明翰的光治疗有限公司(PhotoTherapeuticsLtd.,))和Q-BeamTM&QuantamedTM(美国威斯康星州巴讷费尔德的量子器件公司(Quantum Devices Inc.,))。
在一些实施方式中,光至少部分通过发光二极管(LEDs)提供。通过辐射表面轮廓如脸部,可以方便地使用如美国专利号7,723,910中描述的按照轮廓设计光源。在本发明的某些实施例中治疗痤疮的PDT能够结合Blu-光光疗法。因而一些实施例包括LED器件递送的光,其提供红光(例如,600-750nm)和蓝光(例如,390-450nm)。在一些情况下,器件提供约420nm和约690nm的光。
在PDT治疗中给予的光和激活能量的剂量能够根据所选的光敏剂的效力改变。对于具有高效力的光敏剂,如绿卟啉,光的剂量在约5至约400J/cm2的范围内,或更优选地在约25至约300J/cm2的范围内,作为非限制性的示例。在一些实施方式中,在PDT治疗中使用的光的剂量的范围为约25至约50J/cm2、约50至约100J/cm2、约100至约150J/cm2、约150至约200J/cm2、约200至约250J/cm2、约250至约300J/cm2、约300至约350J/cm2、约350至约400J/cm2、约400至450J/cm2、约450至约500J/cm2、约500至约550J/cm2、或约550至600J/cm2。其他非限制性的光剂量的示例包括约25、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约250或约300J/cm2的剂量。
总的光剂量取决于辐射源的密度(也称为能量频率(fluence rate)或发光)。一旦选定辐射的总剂量,能够调节能量频率使得治疗能够在合理的时间内完成。光照或光暴露的时间一般持续约10秒至约4小时。对于绿卟啉,如勒姆替泊芬,光暴露一般维持1分钟和2小时之间,更优选约5分钟和约60分钟之间。一些示例性的辐射时间是约1、约5、约10、约15、约25、约30、约35、约40、约45、约50、或约55或约60分钟。
能量或光源的强度一般低于600mW/cm2。优选在约10和500mW/cm2之间的辐射,并且更优选在约25和约100mW/cm2之间。在一些实施方式中,辐射为50mW/cm2。在其他实施方式中,辐射为80mW/cm2。在其他实施方式中,通过在7分49秒到31分15秒之间改变固定能量频率80mW/cm2下的辐射时间使光剂量在37.5J/cm2和150J/cm2之间变化。
PDT治疗痤疮和其他高活性皮脂腺病症
本发明也包含和提供治疗在需要的对象的皮肤中受影响区域的高活性皮脂腺病症,包括向对象的皮肤中受影响区域局部使用药学上足够的量的本发明光敏剂组合物,允许足够的时间使至少部分光敏剂定位于皮脂腺,并且使对象的皮肤暴露于具有能够激活光敏剂的波长的光能量下。在一些实施方式中,高活性皮脂腺病症包括痤疮(包括寻常痤疮)、皮脂溢出(或油性皮肤)、脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎(反常性痤疮(acne inversa))、和皮脂腺增生。在一些实施方式中,对象同时患有痤疮和油性皮肤。
本发明也包含和提供了减少需要对象的皮脂腺的皮脂产生的方法,包括在需要治疗的对象的受影响皮肤局部使用治疗有效量的本发明的光敏剂组合物,允许足够的时间使得光敏剂中的至少部分定位于皮脂腺,并且使对象的皮肤暴露于具有能够激活光敏剂的波长的光能量下,从而对象的皮脂分泌率降低。
本发明也包含和提供了治疗需要对象的痤疮的方法,包括在对象的皮肤局部使用治疗有效量的本发明的光敏剂组合物,允许足够的时间使得光敏剂中的至少部分定位于对象的皮脂腺,并且使对象的皮肤暴露于具有能够激活光敏剂的波长的光能量下。
本发明也包含和提供在患有高活性皮脂腺病症如痤疮的对象中融除皮脂的方法,包括向对象的皮脂递送治疗有效量的光敏剂,允许足够的时间使光敏剂定位于皮脂,以及皮脂暴露于具有能够激活光敏剂的波长的光能量下的步骤。
可以治疗的症状包括任意适于局部的光敏剂制剂的症状。非限制性的示例包括皮肤症状,如皮炎、牛皮癣、恶性和恶变前皮肤损伤、光化性角化病和高活性皮脂腺病症。高活性皮脂腺病症包括,但不限于痤疮(包括寻常痤疮)、皮脂溢出(或油性皮肤)、脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎、和皮脂腺增生。内体腔如口腔或子宫也可以被治疗。身体的任意部位都可以被治疗,但是如痤疮和油性皮肤的症状一般影响脸部、胸部和/或背部。
对于PDT治疗,皮肤优选首先用抗菌清洁剂洗涤并干燥。皮肤可以用干热(IR)治疗直到皮肤温度达到45℃或保持固定时间如20分钟。这可能增强光敏剂渗透进入皮脂腺。另外,皮肤也可以用微晶磨皮(microderm abrasion)处理。如果必要,皮肤可以进行脱油脂(例如,用丙酮或异丙醇)。
一旦皮肤表面已经清洁并准备完,选择的光敏剂制剂在皮肤表面影响区域完全清洁之后使用于该区域。含有光敏剂的制剂保留与皮肤接触足够的时间使得光敏剂定位于对象的皮脂腺。一般地,接触的时间可以在约1分钟和约24小时或更长的时间,其取决于制剂中光敏剂的类型和浓度。优选地,如果光敏剂是绿卟啉如勒姆替泊芬,制剂与皮肤接触约1至180分钟。示例性的接触时间是约1、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170或约180分钟。另外的示例性接触时间是约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5或约8小时。过多的制剂然后优选用微温的水润湿的干净的纱布或布除去。辐射然后如上述使用。还可以用增加光剂量直到确定对象的最大耐受剂量(MTD)的方案。PDT后在辐射位点的疼痛或水肿是已经超出MTD的信号。然后,人可以在MTD下治疗。
治疗可以重复需要的次数以具有治疗效果。如果重复,治疗的频率可以改变。例如,治疗可以是每天、约每两天、约每周两次、约每周、约每两周、约每月两次、约每四周、约每月、约每六周、约每八周、约每两个月、约每季度、约每年两次、或约每年、或其他合适的时间间隔。一个优选的治疗间隔是约每两周至约每六个月。治疗能够持续直到已经出现需要的皮肤病症的改善程度。例如,治疗能够重复直到痤疮损伤减少约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%或约90%或更多。另一个非限制性的示例,治疗能够重复直到皮脂分泌率减少约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%或约90%或更多。
确定治疗的功效
揭示的组合物和方法的功效可通过任意合适的方式确定。在许多情况下,皮脂腺病症或其他皮肤病症的简单的减少、降低、或改善,其可以被有经验的内科医师识别时可以用作确定功效。因而,高活性皮脂腺病症的改善,如对象痤疮、皮脂溢出、脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎、或皮脂腺增生的改善,可以被用作表明功效。
取痤疮作为非限制性的示例,功效可以基于定量和/或定性的数据确定。损伤的总数能够通过在治疗开始之前扩增一个或多个测试区域来评估。损伤计数(非炎症、炎症和总数,或开放粉刺、封闭粉刺、丘疹、脓疱和结节)在治疗前后在测试区域实施。测试区域的损伤的尺寸也被记录。测试区域也被照相。每个对象选出一些测试区域并且测试区域的位置可以改变,取决于对象痤疮损伤的位置。测试区域在第一周内、一周后、两周后、或一个月后或两次初始PDT治疗后、或其他需要的频率评估。总的评估范围如寻常痤疮的5点研究者整体评估(IGA),被FDA推荐并且如表1所示可用于测量功效。
表1.研究者整体评估(IGA)标准
PDT减少皮脂产生的功效可以通过使用SebuTapeTM测量,其为一种设计特别用于该目的的产品并且购自美国得克萨斯州达拉斯的CuDerm公司(CuDerm Corporation)。本文的实施例9证明如何使用SebuTape得到皮脂渗出的精确测量。SebuTape测量可以在第一周内、一周后、两周后、或一个月后或两次初始PDT治疗后、或其他需要的频率实施。PDT降低皮脂腺数量的功效可以通过PDT之后的活检测量,并且使用油红O组织学染色在图像中确定PSU(含有或不含皮脂腺的毛囊结构)的总数,然后计算脂染色(皮脂腺染色)染色的PSU数量。该方法在本文实施例3中描述。
实施例
实施例1在多种溶剂中勒姆替泊芬的溶解度
在多种溶剂组合物中勒姆替泊芬的溶解度如表2中的最后一列所示。所有的树脂通过HPLC分析得到。
勒姆替泊芬的溶解度结果表明在主要含有苯甲醇的基于溶剂的制剂中有最大的溶解度。勒姆替泊芬在苯甲醇中的溶解度为约2.5%w/w。添加其他溶剂大约按照新溶剂加入的量降低溶解度。二甘醇单乙基醚(DGME)大约是苯甲醇溶解勒姆替泊芬效率的20%。
表2.在多种溶剂中勒姆替泊芬的溶解度
在溶剂名下的*值是溶液组合物中溶剂的%w/w
实施例2粘度增强剂对光敏剂制剂的效果
实施实验评估增加勒姆替泊芬制剂的粘度对PDT在融除的小鼠皮脂腺中功效的影响。光敏剂组合物用表3中所示的成分制备并在暴露于688nm红光(以比率50mW/cm2递送50J/cm2或100J/cm2)之前在刮毛的小鼠胁部皮肤上使用制剂30分钟。各处理组含有5只动物。
为了评估皮脂腺的变化,小鼠在PDT之后72小时处死。在PDT处理的右胁上的纹身点内的完全厚度皮肤被小心切除。这些组织块的上半部放在充满“Neg50”冷冻包埋介质的塑料模具中并且在液氮中冷冻。下半部在甲醛乙酸乙醇(formol acetic alcoho1)中保存18小时。该组织转移到70%乙醇中直到按照标准内部流程蜡处理。如果需要,***固定的样品然后用标准试剂(例如,苏木精和伊红)染色以评估一般的组织中的组织学变化。
对于皮脂腺评估,冷冻的组织样品用低温恒温器在玻璃片上被切割成8μm的部分并且立即用10%缓冲的***固定。从各嵌段切下三组各2片,各组之间距离为约200μm。每组中的一片用油红O染色并且然后用丙烯酸封片剂盖上盖玻片并静置。每组中的第二片用作“备用”以防止第一片被破坏。
用安装在Olympus BX61显微镜上的4x物镜拍摄每个截面的代表性切片图像,显微镜装备有数码照相机。通过在图像中计数PSU(含有或不含皮脂腺的毛囊结构)的总数来评估载玻片,然后计数脂染色(皮脂腺染色)染色PSU的数量。载玻片用两个独立的读数仪评估。结果见图1。
表3.LT(S)和LTO的勒姆替泊芬制剂成分
由于每对个制剂的所匹配载剂测试需要大量的小鼠,在该实验中没有设对照组。然而,一般地,原初小鼠的胁部皮肤中70-80%的PSU含有可检测到的油红O阳性皮脂腺。产生最小数量油红O阳性皮脂腺的PSU的最有效的组合物是制剂LT-G-002(图1)。该制剂不含粘度改进剂。平均地,用LT-G-002和光剂量处理的胁部皮肤中约30%的PSU含有油红O阳性皮脂腺。用LT-TG1的PDT具有相似,但是略低的皮脂腺数量减少效果。相反,用制剂LT-G-001、LT-G-003、LT-G-004或LT-G-005(都含有粘度增强剂,其为羟基-丙基纤维素、乙基纤维素或两者都有)的PDT治疗的小鼠的皮脂腺数量计数几乎没有效果。我们认为该粘度增强剂可能阻止勒姆替泊芬在皮脂腺中的定位。
实施例3不同光剂量对使用缺少粘度增强剂的勒姆替泊芬组合物的PDT的小鼠皮脂腺的效果。
该实验比较了使用LT-G-002的PDT和使用LTO-TG1(含有两倍量的勒姆替泊芬)的PDT在不同红光剂量下的效果。使用每种勒姆替泊芬局部制剂的PDT影响的皮脂计数相比对照载剂和红光剂量100J/cm2处理的小鼠得到的结果,在20、50或100J/cm2的红光剂量下观察到降低的效果(图2)。对于各勒姆替泊芬制剂,相比20J/cm2,50和100J/cm2的红光剂量对腺计数的效果更强。
实施例4勒姆替泊芬在人毛囊和皮脂腺中的定位
勒姆替泊芬在人皮肤中的定位所使用的模型是来自俄亥俄州谷组织库(Ohio Valley Tissue Bank)的生皮结的人尸体皮肤,新鲜的(≤死后24小时)和人的皮肤来自NDRI(全国疾病研究交流中心(National Disease ResearchInterchange))。该实验比较了不含粘度增强剂的勒姆替泊芬局部溶液(LTS)和勒姆替泊芬局部油膏(来自实施例2、表3的LTO-TG1)。该LTS制剂含有勒姆替泊芬,0.1%、油酰基醇,5%、苯甲醇5%、DGME32%、维生素E TPGS,0.5%、薄荷醇,5%、和乙醇,52%总w/w。制剂以测量的量在皮肤上使用并且暴露于空气中。皮肤与制剂接触指定的时间(1或8小时),活检,置于Neg-50冷冻组织介质中然后准备切片和荧光显微评估。
组织的荧光结果显示LTS制剂在一小时内定位于人尸体皮肤皮脂腺,其程度达到含有两倍勒姆替泊芬量的LTO制剂需要8小时达到的程度。我们因此相信溶液形式的制剂相比油膏形式能够更快地递送勒姆替泊芬至人皮脂腺。这在对象必须在使用含有光敏剂的制剂和用光激活光敏剂之间等待特定时间的临床环境中是重要的:时间越短越好。
实施例5LTS光敏剂组合物的稳定性
按照表4的配方制备一个批次的勒姆替泊芬局部溶液,分配到5ml管中,并且保持作为稳定测试。在3个月后,一些管中观察到沉淀。该沉淀鉴定为勒姆替泊芬。勒姆替泊芬的最佳递送***含有相对高含量的勒姆替泊芬,但也必含有勒姆替泊芬并不容易溶解的组分如DGME(参见实施例1)。因而如果需要长期保存,有必要实施配制勒姆替泊芬的不同方法。
表4.勒姆替泊芬局部溶液(LTS)
制剂成分 | 百分比w/w |
勒姆替泊芬 | 0.1% |
油酰基醇 | 5% |
苯甲醇 | 10% |
DGME | 32% |
聚山梨酯80 | 0.5% |
薄荷醇 | 2.5% |
异丙醇 | 48.9% |
水杨酸甲酯 | 1.0 |
实施例6配制的勒姆替泊芬的溶解度研究
LTS通过在室温下向表4中其他成分(已经预先混合)添加勒姆替泊芬制备。搅拌溶液并且在不同的时间点取走样品,并过滤以确定未溶解的勒姆替泊芬的量。结果见表5。溶解的勒姆替泊芬的量为约0.048%。
通过在高温约75℃下在DGME和苯甲醇中溶解药物可生产0.1%勒姆替泊芬局部溶液。溶液然后冷却至室温并且加入剩余的LTS成分并混合形成均匀溶液。基于溶解度数据,该生产方法得到过饱和的溶液。
表5制剂中勒姆替泊芬的溶解度
时间点(小时) | 勒姆替泊芬含量(%w/w) |
0.17 | 0.0241 |
2.47 | 0.0482 |
4.37 | 0.0453 |
6.37 | 0.0463 |
23.5 | 0.0370 |
进行研究确定某些LTS赋形剂对勒姆替泊芬溶解度的影响。从溶液***中去除异丙醇增加了勒姆替泊芬的溶解度,从约0.03%至0.07%w/w(数据未显示)。聚山梨酯80增加了溶解度,从0.027%至0.037%w/w(数据未显示)。
实施例7双成分制剂体系
为了解决在有效局部递送制剂中勒姆替泊芬溶解度和长期稳定性的问题,我们开发了双成分制剂***。第一种成分包括溶于溶剂的勒姆替泊芬,其是高溶解性的。第二种成分包括LTS赋形剂的剩余。一些LTS双成分制剂的示例在表6至表10中列示。
表6至表10中所描述的组合物如下制备。活性(含勒姆替泊芬)和非活性溶液在分离的组合容器中生产。带有夹套的烧杯与设置为75℃的水浴相连并且置于搅拌板上。混合活性溶液同时加热约1小时。在一小时的加热后,活性溶液持续搅拌并冷却至室温。
称重非活性赋形剂并转移到分离的玻璃管中。赋形剂在室温下搅拌约30-60分钟。
用Flexicon瓶填料进行装填。进行装填检测并且平均装填重量在目标装填重量的2%以内。对于每批次的生产,先装填非活性溶液然后是活性溶液。在装填之后,所有的瓶贴上标签然后放置于2-8℃。
表6批次A(0.1%w/w)
表7批次B(0.075%w/w)
表8批次C(0.1%w/w)-制剂勒姆替泊芬TK1
表9批次D(0.075%w/w)-制剂勒姆替泊芬TK2
表10批次H(0.05%w/w)-制剂勒姆替泊芬TK3
实施例8勒姆替泊芬药物在人皮脂腺中的定位:比较LTS(0.02%)、LTS(0.1%)和LTO(0.2%)。
LTS制剂的勒姆替泊芬皮脂腺定位在人临床研究中进行研究。实施该工作以评估有或没有在前的皮肤制备时,两种强度(0.02%,0.1%)的勒姆替泊芬局部溶液(LTS)制剂支持勒姆替泊芬相关的荧光进入健康对象上背部皮脂腺分布的潜力。更早产生的制剂,勒姆替泊芬局部油膏(LTO)0.2%在封堵下与红外(IR)热皮脂准备结合的平行测试作为对照处理,因为其皮脂腺递送性质已经在之前研究过。已确定LTO的组合物在向人皮脂腺递送勒姆替泊芬中并非最佳。LTS的安全性和局部耐受性,结合或不结合不同的皮肤准备方法,也在本研究中评估。
研究设计
部分盲、连续的、随机的药物定位研究包括两组10个健康人对象(总共20个对象)在知情同意书下进行。20个研究对象参加所有的定期回访并完成研究。对象的平均年龄为24岁(范围:18-30岁)。对象中11(55%)位为女性。组1和组1分别评估0.02%w/w和0.1%w/w两种不同剂量强度的LTS。每个对象的上背部有四个测试点(2cm x2cm)。对象接受四种治疗方案中的每种:
没有任何皮肤准备的LTS
在微晶磨皮(MDA)皮肤准备之后LTS
在皮肤用IR热器件热干燥准备之后LTS
在皮肤用IR热器件热干燥准备之后用塑料膜封堵的LTO
每种制剂允许与皮肤接触约60分钟。在接触时间完成后,用微温的水浸湿的干净纱布除去过量的物质,然后从每个测试点取4mm的钻取活检。
皮脂腺荧光分析
活检置于Neg-50冷冻切片嵌埋介质中并且在液氮中速冻。样品在-70℃保存直到用干冰运输至在需要的方法中有丰富经验的组织学实验室。组织嵌段放在Microm EM500低温恒温器的卡盘中并修整以暴露组织区域。在显微镜载玻片上切下8微米厚的切片,然后立即用Prolong Antifade(分子探针公司(Molecular Probes))粘合的盖玻片覆盖并在4℃下保存于不透光的盒子中。
对于每个活检的样品,大约制备20个载玻片组。每个切片组包括3片载玻片。第一个三组用来评价皮脂腺的缺失/存在。一般地,省略后面的五组,再之后三组用来评估皮脂腺结构的存在。持续该切片方法直到鉴定到总共9组存在可以接受的皮脂腺。然而,如果最后一组已经评估没有进入有合适皮脂腺存在的9组之中,那么按制备的顺序检测省略的组,直到得到9组。如果从活检的样中没有得到9组,那么最终评估能够得到的最大数量的组。
荧光显微镜用于评估在皮肤中勒姆替泊芬的分布并且确定勒姆替泊芬是否在皮脂腺中特异性聚集。用装备有单色Photometrics350照相机(罗帕科技公司(Roper Scientific))的Zeiss Axiovert TV100显微镜观察载玻片。该切片初始在亮场光照下观察以鉴别含有皮脂腺的切片。然后用适于勒姆替泊芬的落射荧光照射捕捉图像(激发425nm;发射690nm)。每个荧光图像在5x物镜放大下覆盖2x2mm区域的暴露时间是5秒钟。每个图像用16-位深度捕捉,其得到65500灰度级。这些设置提高了荧光检测的精度。所有样品的呈现的范围(例如对比强度)用Image-Pro Plus软件设定在500-5000的范围内。在之前的研究中,一致观察到从勒姆替泊芬-原初皮肤得到的皮肤活检样品显示没有可检测的荧光。
活检样品图像通过一组有经验的评价者来评价在检测的皮脂腺中荧光的分布,评价者不知晓样品的相同性和来源。根据群体一致性,如果荧光明显表明一般的腺结构和/或所示的腺小叶相比周围组织有更高的密度,则认为样品的皮脂腺勒姆替泊芬摄入为阳性。
进行非参数X2检验以表明每组中不同处理下观察到的皮脂腺勒姆替泊芬荧光结果的差异是统计学上显著的。
结果
在这个药物分布研究中,使用的皮肤准备方法以及LTS/LTO制剂施用一般是良好耐受的。在任意测试点中都没有发现水肿。当观察到定位皮肤红斑,其主要与皮肤准备的过程有关。
不同局部制剂中使用的勒姆替泊芬在皮脂腺的定位用组织荧光成像分析评估。虽然程度不同,但是在不同的测试方案中毛囊和皮脂腺中明显存在勒姆替泊芬荧光信号。对于所有样品,在周围的非毛囊皮脂腺结构中没有发现明显的荧光信号。在一些样品中,强烈的勒姆替泊芬荧光与毛囊外部孔区域中的堵塞有关。这种环境产生荧光扩张现象,其散发进入这些样品的相邻部分。该观察通常记录为阴性结果,除非还存在足够显著和分离的皮脂腺荧光。在角质层显示药物荧光的几个切片表明一些残留的药物在皮肤的表面。
对于从对照(IR热预处理加0.2%LTO和封堵)位点、暴露于0.1%的LTS和MDA的皮肤区域、或者较低强度LTS(0.02%)和不同预处理的皮肤区域中得到的切片,约20%的载玻片在皮脂腺内具有显著的荧光信号(表11)。对照位点(IR热预处理加0.2%LTO)的荧光图像结果与组1和组2(分别为19.2%和19.1%)相似,表明治疗与分析方法的可再现性。对于用0.02%LTS处理的对象相比在封堵下0.2%LTO处理的对象,通过非参数X2统计学检验(X2值=1.36,自由度3,P=0.715)确定具有勒姆替泊芬相关皮脂腺荧光的组样品比例没有显示出显著的差异。
最大数量的阳性活检的测试组是组2(0.1%LTS),定义为从所有评估的组中有至少2组荧光阳性载玻片的活检样品。对于0.1%LTS,9个评估的活检(含有皮脂腺)中有6个被认为是皮脂腺荧光阳性(参见图4皮脂腺荧光图像)。对于接受IR热处理加0.1%LTS的组,9个评估的活检中有7个判断为药物特异性皮脂腺荧光阳性。对于用0.1%LTS处理的对象相比在封堵下0.2%LTO处理的对象,通过非参数X2统计学检验(X2值=15,自由度3,P=0.002)确定显示皮脂腺勒姆替泊芬特异性荧光的组样品比例具有显著的差异。总之,用LTS0.1%单独处理或与IR热预处理共同处理的对象相比在IR热处理后实施MDA加LTS0.1%或在封堵下的LTO0.2%显示出更大程度背部皮肤皮脂腺荧光。
这些数据支持下面的结论。LTS能够使勒姆替泊芬分布到人皮脂腺中,如给予LTS的对象中的事实表明,勒姆替泊芬在≥50-70%的活检中和17-45%的活检载玻片中都通过荧光显微镜观察到。LTS相比LTO能够改善勒姆替泊芬在皮脂腺中的分布,如给予LTS的对象的活检样品和载玻片中在相似的条件下比LTO有更高频率的阳性的事实所示(虽然勒姆替泊芬的浓度在LTS中比LTO中低2至10倍)。高浓度的LTS能够更好地分布于皮脂腺,如给予0.1%LTS比给予0.02%LTS的对象中的活检样品和载玻片有更高频率的阳性的事实所示。在使用LTS之前通过给予热或微晶磨皮“准备”皮肤可能没有改善勒姆替泊芬在皮脂腺的分布,如受到该皮肤准备过程和没有受到该过程的对象相比阳性活检样品和载玻片的频率没有显著提高的事实所示。
表11荧光图像分析结果
a排除了2个阴性活检,每个有1个载玻片显示在皮脂腺强的荧光信号
b排除了1个没有皮脂腺的活检,和1个只有3个含有皮脂腺结构的载玻片的活检
MDA:微晶磨皮
实施例9对象额头的皮脂***率的确定
皮脂***率可以用作监测对象治疗功效,并且可以如下确定。
1.对象的额头脱油脂,通过下面实施:
用水润湿化妆垫。
在垫上用香波(使用约四分之一尺寸的量)并且对半折叠垫以分布香波。
用小的圆周运动温柔洗涤额头,从额头中心到颞区运动。每一侧重复一遍。
用水润湿的纱布温和地擦拭额头。
用干净的化妆垫拍干额头。
用70%异丙醇擦拭额头,从额头中心到颞区。用3个异丙醇垫擦拭额头的每一侧,用一个垫擦拭额头的下半部,用另一个擦拭上半部,然后展开第三个垫并擦拭整个额头。
持续干燥至少5分钟。
2.小心地从载体薄片剥下SebuTapeTM贴片并用于位点,保证胶带与皮肤表面平滑贴合没有起皱。按压牢固以让胶带与皮肤表面接触良好。在30分钟至120分钟后(取决于方案),移除贴片并且转移黑色矩形至存储卡上。确定在贴片下的说明注释记录正确的日期、时间和贴片使用的一侧(例如,左侧或右侧)。
3.在用600dpi的分辨率捕捉图像取样后立即扫描存储卡。在合适的文件夹中用描述性的文件名以JPEG格式保存每个图像文件。
4.用合适的软件(例如,PhotoShop),选择在贴片上的所有深色像素。皮脂输出通过黑色像素表示,其然后通过乘以因数807.5转化为皮脂***率。
实施例10勒姆替泊芬过饱和溶液长达4小时的稳定性
A.瓶1由苯甲醇组成的溶剂的LTS制剂的稳定性
三个制剂(批次C(表8)、D(表9)和H(表10))在与瓶2中剩余的赋形剂重建后检测稳定性,其中瓶1光敏剂成分由苯甲醇和勒姆替泊芬组成,其中勒姆替泊芬在最后合并的LTS溶液中有三个浓度0.1、0.075和0.05%w/w。
对于每个制剂,瓶2内容加入到瓶1中,混合并且在重建后0和4小时时取样。样品在用HPLC分析之前通过0.22μm的过滤器过滤。实施该分析以确保合并的产品具有合适的稳定性并且不会在向对象给药之前沉淀。结果见表12。
表12 LTS批次C、D和H重建溶液
重建的数据证明在重建后4小时,勒姆替泊芬依旧溶解并且没有在测试的制剂中从LTS溶液中沉淀出。
B.瓶1含有DGME和苯甲醇的溶剂的LTS制剂的稳定性
检测两种制剂,其中瓶1中的光敏成分含有DGME、苯甲醇和勒姆替泊芬,在最终制剂中的勒姆替泊芬有两种浓度0.1(批次A,表6)和0.075%(批次B,表7)。瓶2内容加入到瓶1中,混合并且在重建后0和4小时时取样。样品在分析前用0.2μm过滤器过滤。实施该分析以确保合并的产品具有合适的稳定性并且不会在向对象给药之前沉淀。结果见表13。
表13LTS批次A和B重建溶液
重建的数据证明长达4小时后,勒姆替泊芬依旧溶解并且没有从溶液中沉淀出。
我们已经发现在批次C瓶1中的勒姆替泊芬的化学稳定性在5℃延长至至少12个月,并且在40℃延长至至少6个月。
实施例11用勒姆替泊芬PDT治疗人对象中的痤疮
(a)如表8(批次C)中的勒姆替泊芬局部溶液(0.1%LTS)被用于具有背部炎症性痤疮的对象的背部中的区域。合并的瓶1和2的内容(在约10ml中8.9g)被用于约300cm2的皮肤表面区域。约60分钟之后,区域暴露于来源于LED光源的688nm的50J/cm2光下,以50mW/cm2的能量频率递送。皮脂***率在治疗前、治疗后2周和4周测量。
(b)勒姆替泊芬PDT如上述(a)进行,除了勒姆替泊芬在LTS溶液中的浓度是0.2%。
(c)勒姆替泊芬PDT如上述(a)进行,除了光在LTS使用后15分钟给予。
(d)勒姆替泊芬PDT如上述(a)进行,除了区域暴露于200J/cm2的光,其以80mW/cm cm2的能量频率递送。
现已完全描述了本发明的主题内容,本领域技术人员应理解,无需过多试验即可在各种等同的参数,浓度和条件范围内实施本发明,而不背离本发明的构思和范围。虽然参照具体实施方式描述了本发明,但应理解,它能够进一步修改。通常按照本发明的原理,本申请应涵盖本发明的所有变化,应用或改变形式,包括属于本发明所属领域的已知或常规实践以及适用于上文所述必要特征的与本发明相偏离之处。
Claims (17)
1.一种用于向皮脂腺定位光敏剂的药物组合物,所述组合物包括溶液中的
(a)包括光敏剂的光敏成分和
(b)赋形剂成分
其中溶液中光敏剂的浓度是过饱和的。
2.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述的光敏剂的浓度范围为约0.01%至约1.0%。
3.如权利要求2所述的组合物,其特征在于,所述的光敏剂的浓度范围为约0.025%至约0.5%。
4.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述的光敏剂的浓度范围为约0.1%至约0.2%。
5.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述的赋形剂成分包括浓度范围为约1%至约20%的苯甲醇。
6.如权利要求6所述的组合物,其特征在于,所述的赋形剂成分包括浓度为约10%的苯甲醇。
7.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述的赋形剂成分包括的浓度范围为约5%至约50%的DGME。
8.如权利要求7所述的组合物,其特征在于,所述的赋形剂成分包括的浓度范围为约15%至约35%的DGME。
9.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述的赋形剂成分包括的浓度范围为40%至70%的异丙醇。
10.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述光敏剂是绿卟啉。
11.如权利要求10所述的组合物,其特征在于,所述的绿卟啉是勒姆替泊芬。
12.一种有效地向皮脂腺定位光敏剂的局部制剂,所述制剂包括:
(a)包括光敏剂的光敏成分;和
与之结合但是从中分开的,
(b)赋形剂成分;
其中光敏剂的量足够在成分(a)和(b)混合时通过混合形成过饱和溶液。
13.如权利要求1或12中任一项所述的局部制剂在需要的对象中治疗痤疮的方法中的用途,包括向具有痤疮损伤的对象皮肤的影响区域使用治疗有效量的所述局部制剂,允许足够的时间使得至少一些绿卟啉定位于影响区域的皮脂腺,和将对象的皮肤暴露于能够激活所述绿卟啉的波长的光能量下。
14.一种方法,所述方法包括以下步骤:
(a)提供溶于溶剂中的包括光敏剂的光敏成分;
(b)提供与所述光敏成分可混溶的赋形剂成分;和
(c)混合一定量的光敏成分和一定量的赋形剂成分以提供混合溶液,
其中混合溶液中所述光敏剂过饱和。
15.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述的光敏成分包括苯甲醇,并且所述光敏剂是绿卟啉。
16.如权利要求15所述的方法,其特征在于,所述的绿卟啉选自勒姆替泊芬和维替泊芬。
17.如权利要求1或12的光敏剂组合物在具有受影响的油性皮肤区域的的对象的皮肤中降低皮脂腺的皮脂***率的方法中的用途,包括向受影响区域使用治疗有效量的所述光敏剂组合物,允许足够的时间使得至少一些组合物定位于皮脂腺,和将对象皮肤暴露于能够激活所述光敏剂的波长的光能量下。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161432453P | 2011-01-13 | 2011-01-13 | |
US61/432,453 | 2011-01-13 | ||
PCT/US2012/021263 WO2012097264A2 (en) | 2011-01-13 | 2012-01-13 | Pharmaceutical compositions for topical delivery of photosensitizers and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103607999A true CN103607999A (zh) | 2014-02-26 |
Family
ID=45563542
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280013112.XA Pending CN103607999A (zh) | 2011-01-13 | 2012-01-13 | 局部递送光敏剂的药物组合物及其用途 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130289089A1 (zh) |
EP (1) | EP2663285A2 (zh) |
JP (1) | JP5964322B2 (zh) |
KR (1) | KR20140089478A (zh) |
CN (1) | CN103607999A (zh) |
AU (1) | AU2012205410A1 (zh) |
BR (1) | BR112013017953A2 (zh) |
CA (1) | CA2824768A1 (zh) |
MX (1) | MX2013008175A (zh) |
WO (1) | WO2012097264A2 (zh) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2766643C (en) | 2009-07-08 | 2017-01-03 | Dermira (Canada), Inc. | Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions |
EP2872178A1 (en) * | 2012-07-11 | 2015-05-20 | Dermira, Inc. | Pharmaceutical compositions for topical delivery of photosensitizers and uses thereof |
ES2758199T3 (es) * | 2013-05-31 | 2020-05-04 | Lm Wp Patent Holding As | Sistema y método de asistencia en la fabricación de una carcasa de pala de turbina eólica |
US10603508B2 (en) | 2015-10-15 | 2020-03-31 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Adjustable illuminators and methods for photodynamic therapy and diagnosis |
ES2860807T3 (es) | 2015-10-15 | 2021-10-05 | Dusa Pharmaceuticals Inc | Iluminador ajustable para terapia y diagnóstico fotodinámicos |
US20200022927A1 (en) * | 2017-02-15 | 2020-01-23 | Botanix Pharmaceuticals Ltd. | Compositions for treating acne |
WO2018148795A1 (en) * | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Botanix Pharmaceuticals Ltd | Compositions for treating acne |
CA3070107A1 (en) * | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Andrea Willey | Photodynamic therapy method for skin disorders |
US10357567B1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-23 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Methods for photodynamic therapy |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002013788A1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-02-21 | The General Hospital Corporation D/B/A Massachusetts General Hospital | Topical aminolevulinic acid-photodynamic therapy for acne vulgaris |
WO2005120572A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Qlt Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of hyperactive sebaceous gland disorders using topically applied hydrophobic green porphyrins |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0774145B2 (ja) * | 1986-12-15 | 1995-08-09 | 株式会社資生堂 | 結晶性薬物含有乳化組成物 |
US4920143A (en) | 1987-04-23 | 1990-04-24 | University Of British Columbia | Hydro-monobenzoporphyrin wavelength-specific cytotoxic agents |
US4883790A (en) | 1987-01-20 | 1989-11-28 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US5283255A (en) | 1987-01-20 | 1994-02-01 | The University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US5095030A (en) | 1987-01-20 | 1992-03-10 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US5171749A (en) | 1987-01-20 | 1992-12-15 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
GB8805849D0 (en) | 1988-03-11 | 1988-04-13 | Efamol Holdings | Porphyrins & cancer treatment |
GB9207988D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Plc | Topical composition |
GB9513572D0 (en) | 1995-07-04 | 1995-09-06 | Ag Patents Ltd | Infusion container |
ES2210740T3 (es) | 1997-05-07 | 2004-07-01 | University Of British Columbia | Nueva clase de compuestos fotoactivos derivados de la benzoporfirina. |
US5880145A (en) | 1997-05-07 | 1999-03-09 | The University Of British Columbia | Class of benzoporphyrin derivative photoactive compounds |
WO1998050387A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Ethylene glycol esters of monohydrobenzoporphyrin derivatives as photoactive agents |
US5954703A (en) * | 1997-10-31 | 1999-09-21 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for applying 5-aminolevulinic acid |
US6004821A (en) | 1998-03-07 | 1999-12-21 | Levine; Robert A. | Method and apparatus for performing chemical, qualitative, quantitative, and semi-quantitative analyses of a urine sample |
US6223071B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-04-24 | Dusa Pharmaceuticals Inc. | Illuminator for photodynamic therapy and diagnosis which produces substantially uniform intensity visible light |
SE9801705D0 (sv) * | 1998-05-14 | 1998-05-14 | Bioglan Ab | Biologically active composition |
US6887260B1 (en) * | 1998-11-30 | 2005-05-03 | Light Bioscience, Llc | Method and apparatus for acne treatment |
MY138222A (en) | 1999-07-19 | 2009-05-29 | Thomson Licensing Sa | Tuning system for achieving rapid signal acquisition for a digital satellite receiver |
IL133253A0 (en) | 1999-12-01 | 2001-04-30 | Yeda Res & Dev | Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
GB0018528D0 (en) | 2000-07-27 | 2000-09-13 | Photocure Asa | Compounds |
BR0214004A (pt) | 2001-11-09 | 2004-11-03 | Quadra Logic Tech Inc | Composição, uso da mesma, métodos de tratamento de alopecia androgenética, cânceres da pele, acne, ou para promover o crescimento dos pêlos, e de terapia fotodinâmica, e, processo da fabricação de uma composição |
AU2003230808A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Candela Corporation | High fluence rate activation of photosensitizers for dermatological applications |
CA2457214A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-06 | Qlt Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of acne |
-
2012
- 2012-01-13 AU AU2012205410A patent/AU2012205410A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-13 JP JP2013549573A patent/JP5964322B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-13 WO PCT/US2012/021263 patent/WO2012097264A2/en active Application Filing
- 2012-01-13 EP EP12702661.5A patent/EP2663285A2/en not_active Withdrawn
- 2012-01-13 CA CA2824768A patent/CA2824768A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-13 CN CN201280013112.XA patent/CN103607999A/zh active Pending
- 2012-01-13 BR BR112013017953A patent/BR112013017953A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-01-13 US US13/979,315 patent/US20130289089A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-13 KR KR1020137021244A patent/KR20140089478A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-01-13 MX MX2013008175A patent/MX2013008175A/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002013788A1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-02-21 | The General Hospital Corporation D/B/A Massachusetts General Hospital | Topical aminolevulinic acid-photodynamic therapy for acne vulgaris |
WO2005120572A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Qlt Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of hyperactive sebaceous gland disorders using topically applied hydrophobic green porphyrins |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012097264A2 (en) | 2012-07-19 |
WO2012097264A3 (en) | 2012-10-18 |
JP5964322B2 (ja) | 2016-08-03 |
BR112013017953A2 (pt) | 2017-08-29 |
MX2013008175A (es) | 2013-12-16 |
AU2012205410A1 (en) | 2013-08-01 |
KR20140089478A (ko) | 2014-07-15 |
EP2663285A2 (en) | 2013-11-20 |
JP2014505693A (ja) | 2014-03-06 |
CA2824768A1 (en) | 2012-07-19 |
US20130289089A1 (en) | 2013-10-31 |
NZ613168A (en) | 2015-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103607999A (zh) | 局部递送光敏剂的药物组合物及其用途 | |
CN100382846C (zh) | 用于改进成像及光动力治疗的方法 | |
Zhou et al. | Retracted Article: Radio-photothermal therapy mediated by a single compartment nanoplatform depletes tumor initiating cells and reduces lung metastasis in the orthotopic 4T1 breast tumor model | |
CN1137087C (zh) | 用作光化学疗法中的光致敏剂的5-氨基酮戊酸的酯 | |
JPH08507755A (ja) | 滑膜の光感作治療法 | |
Magne et al. | Photodynamic therapy of facial squamous cell carcinoma in cats using a new photosensitizer | |
TWI436788B (zh) | 光線療法組合物及方法 | |
Lou et al. | A small-molecule based organic nanoparticle for photothermal therapy and near-infrared-IIb imaging | |
Walther | The role of photodynamic therapy in the treatment of recurrent superficial bladder cancer | |
Rossi et al. | In vitro studies on the potential use of 5-aminolaevulinic acid-mediated photodynamic therapy for gynaecological tumours | |
Sun et al. | Tolerance and pharmacokinetics of single-dose intravenous hemoporfin in healthy volunteers | |
CN104703624A (zh) | 局部递送光敏剂的药物组合物及其应用 | |
US20230131170A1 (en) | Topical compositions and methods for photodynamic therapy | |
CN114588279B (zh) | 一种多功能纳米分子探针及其制备方法和其作为视网膜母细胞瘤诊疗制剂的应用 | |
Campbell et al. | Tissue levels, histologic changes and plasma pharmacokinetics of meta-tetra (hydroxyphenyl) chlorin (mTHPC) in the cat | |
Osman-Ponchet et al. | Lack of effect of selected sunscreens applied on ex vivo human skin for 5-methyl-aminolevulinic acid penetration and protoporphyrin IX photoactivation | |
CN109414377A (zh) | 含有脱镁叶绿甲酯酸a及聚乙二醇的脂质衍生物的结合物的抗菌脂质体组合物 | |
JP2005047858A (ja) | 皮膚用光化学美容組成物 | |
Huang et al. | Cutaneous penetration of the topically applied photosensitizer Pc 4 as detected by intravital 2-photon laser scanning microscopy | |
Yslas et al. | Comparative photodynamic therapy study using two phthalocyanine derivatives | |
Xu et al. | Anti-Melanoma Activity of Single Intratumoral Injection of ZnPc Micelles Mixed With in situ Gel in B16 Bearing Mouse | |
NZ613168B2 (en) | Pharmaceutical compositions for topical delivery of photosensitizers and uses thereof | |
Szczepanik-Kulak et al. | Efficacy of photodynamic therapy using ALAHCl in gel with a lipid nanoemulsion and MALHCl in cream in superficial basal cell carcinoma | |
TWI635860B (zh) | 吖啶衍生物在製備治療泌尿道上皮癌之醫藥組合物的用途 | |
LIM | Photosensitizing effects of chlorin e6-Polyvinylpyrrolidone for fluorescence guided photodynamic therapy of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140226 |