CN103588702A - N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其制备和应用 - Google Patents
N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其盐，通过邻羟基吡喃酮衍生物与氨基苯酚缩合，然后经烷基化、胺缩合、氢化脱保护等步骤合成目标物。本发明设计合成一系列N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物，药理活性筛选试验表明该类化合物具有显著的组胺H3受体拮抗活性和抗Aβ聚集活性。本发明提供的N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其盐以及制备中的中间体可在制备早老性痴呆相关药物中的应用，尤其是作为组胺H3受体拮抗剂和淀粉样蛋白肽（Aβ）聚集抑制剂，在制备治疗与组胺H3受体和Aβ聚集有关的疾病的药物中的用途。本发明化合物的合成所需原料易得，路线设计合理，反应条件温和，各步收率高，操作简便，生产成本较低。结构通式如下。
Description
技术领域
本发明属有机化合物的合成，涉及一类N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD），即早老性痴呆症，是常发于老年人群的一种慢性神经退行性疾病。目前AD已经成为继心脏病、癌症、中风之后的老年人第四大杀手，严重危害着人类健康。由于AD 的发生和发展过程涉及到各种复杂的调控网络和调控因子的变化，因此，多靶点化合物是目前AD 药物的开发和研究是当前国际医药领域的热点和前沿领域。
H3受体在中枢神经***高度表达，主要通过介导组胺及其他神经递质的合成和释放来发挥其功能，是一个中枢***疾病的优良靶标。H3受体拮抗剂不仅能够促使组胺、乙酰胆碱及其他神经递质的释放，而且能够抑制GSK-3，降低Tau蛋白磷酸化程度，起到独特的治疗AD的效果。另一方面，淀粉样蛋白肽（Aβ）的形成和沉积被认为是AD病理发生和发展的重要因素。因此，寻找和发现兼具显著的H3受体拮抗活性和抗Aβ聚集活性的多靶点药物，为抗早老性痴呆治疗药物的研究提供了新的契机和思路。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其盐，具有如下结构通式：
式中：
R1选自氢原子、C1-6的烷基；
R2选自氢原子、C1-6的烷基；
R3选自氢原子、C1-6的烷基、苄基、C1-4的酰基、取代胺基甲酰基；
R4 选自(CH2)nNR5R6、N-R7-哌啶-4-基，其中n代表2-8的整数；-NR5R6选自二乙胺、哌啶、吗啉、吡咯烷中的一种；R7选自异丙基，环丙基，环丁基，环戊基中的一种。
本发明的另一个目的是提供N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物的制备方法，通过以下步骤实现：
（1）
化合物I与氨基苯酚在酸性条件下，经微波促进反应得到化合物II，然后与相应的α，ω-二卤代烃在碳酸钾作用下得化合物III，进一步与各种二级胺发生取代反应得到化合物IV，化合物IV在Pd/C催化氢化脱去苄基得到目标产物V，化合物V与N,N-二甲氨基甲酰氯反应，得化合物VI。反应式：
其中R1、R2、R5、R6、n的定义与通式相同。
（2）化合物III在Pd/C催化氢化脱去苄基得化合物VII，再与相应的卤代烷在碱性条件下发生取代反应，得化合物VIII，最后与各种二级胺发生取代反应，得化合物IX。反应式：
其中R1、R2、R3、R5、R6、n的定义与通式相同。
（3）化合物X与丙酮或相应的环烷酮，在氰基硼氢化钠的作用下胺化还原得化合物XI；然后在Pd/C催化氢化还原得化合物XII，再与相应的4-吡喃酮中间体I在酸性条件下，经微波促进反应得到化合物XIII。反应式：
其中R1、R2、R3、R7的定义与通式相同。
本发明的再一个目的是提供N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物及其盐，以及制备中的中间体在制备早老性痴呆相关药物中的应用，尤其是作为组胺H3受体拮抗剂和淀粉样蛋白肽（Aβ）聚集抑制剂，在制备治疗与组胺H3受体和Aβ聚集有关的疾病的药物中的用途。
本发明设计合成了一系列N-取代苯基吡啶-4-酮衍生物，以研究这类化合物的构效关系并得到药代动力学性质更佳和活性更好的候选化合物。药理活性筛选试验表明该类化合物具有显著的组胺H3受体拮抗活性和抗Aβ聚集活性。本发明化合物的合成所需原料易得，路线设计合理，反应条件温和，各步收率高，操作简便，生产成本较低。
附图说明
图1是淀粉样蛋白肽直接抑制实验结果，其中A (Aβ 24h)，B(Aβ+Vf 24h)，C (Aβ+IXf24h)。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例仅是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1 3-苄氧基-1-(4-羟基苯基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (IIa)的制备
将3-苄氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮Ia (432mg, 2mmol)，对氨基酚 (480mg, 4.4mmol)溶于2.5ml
0.38N 盐酸和1.5ml 乙醇的混合溶剂中，155°C下微波密闭反应15min。冷却后抽滤，滤渣用少量乙酸乙酯和热水洗涤，干燥，得白色固体400mg，产率65%。
1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H),
7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H),
7.34-7.31 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 6.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.85 (s, 3H); ESI-MS:
m/z=308 [M+H]+。
实施例2 3-苄氧基-1-(4-羟基苯基)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮 (IIb)的制备
操作过程同实施例1，只是用3-苄氧基-2-乙基-4H-吡喃-4-酮Ib代替Ia，得淡黄色固体，产率68%。
1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H),
7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H),
7.33-7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 6.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.36-2.30 (q, J =
7.5Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS: m/z=322 [M+H]+ 。
实施例3 5-苄氧基-1-(4-羟基苯基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (IIc)的制备
操作过程同实施例1，只是用3-苄氧基-5-甲基-4H-吡喃-4-酮Ic代替Ia，得淡黄色固体，产率71%。
1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H),
7.42-7.35 (m, 5H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d,
J = 9.0 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.94 (s,
3H); ESI-MS: m/z=308 [M+H]+。
实施例4 3-苄氧基-1-(4-羟基苯基)-吡啶-4(1H)-酮 (IId)的制备
操作过程同实施例1，只是用3-苄氧基-4H-吡喃-4-酮Id代替Ia，得淡黄色固体，产率60%。
1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H),
7.81 (dd, J 1= 7.5, J 2= 2.0 Hz, 1H), 7.72
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.36-7.33 (m,
3H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.06 (s,
2H); ESI-MS: m/z=294 [M+H]+ 。
实施例5 3-苄氧基-1-(3-羟基苯基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (IIe)的制备
操作过程同实施例1，只是用间氨基酚代替对氨基酚，得白色固体，产率65%。
1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1H),
7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H),
7.34-7.31 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.72 (t, J =
2.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.87 (s, 3H);
ESI-MS: m/z=308 [M+H]+。
实施例6 3-苄氧基-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (IIIa)的制备
IIa (1.5g, 4.87mmol)，1,3-溴氯丙烷 (2.0ml, 20mmol)
和碳酸钾 (1.35g, 9.75mmol)溶于30ml乙腈中，回流反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液旋干，经柱层析分离，得黄色固体1.05g，产率56%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.35 (m,
2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
5.18 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0Hz, 2H),
2.20-2.16 (m, 2H), 1.75 (s, 3H); ESI-MS: m/z=384 [M+H]+。
实施例7 3-苄氧基-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-乙基吡啶-4(1H)-酮 (IIIb)的制备
操作过程同实施例6，只是用IIb代替IIa，得淡黄色固体，产率69%。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.39 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H),
7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J
= 9.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.11 (t, J
= 6.0Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.32 (q, J = 7.5Hz, 2H),
2.23-2.18 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.5Hz, 3H); ESI-MS: m/z=398 [M+H]+。
实施例8 5-苄氧基-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (IIIc)的制备
操作过程同实施例6，只是用IIc代替IIa，得淡黄色固体，产率65%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.31 (m,
2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
6.92 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.10
(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.22-2.18 (m, 2H),
1.91 (s, 3H); ESI-MS: m/z=384 [M+H]+ 。
实施例9 3-苄氧基-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IIId)的制备
操作过程同实施例6，只是用IId代替IIa，得淡黄色固体，产率70%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.35 (m,
3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.0Hz, 2H) , 3.71 (t, J
= 6.0Hz, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H); ESI-MS: m/z=370 [M+H]+ 。
实施例10 3-苄氧基-1-(3-(3-氯丙氧基)苯基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (IIIe)的制备
操作过程同实施例6，只是用IIe代替IIa，得淡黄色固体，产率86%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.37 (m,
2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.95-6.93 (m,
1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
5.20 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.0Hz, 2H),
2.21-2.16 (m, 2H), 1.78 (s, 3H); ESI-MS: m/z=384 [M+H]+ 。
实施例11 3-苄氧基-2-甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IVa)的制备
将IIIa(1.39g, 3.6mmol)溶于20ml乙腈中，滴加入1.06ml (11mmol) 吡咯烷和2.7ml (18mmol)三乙胺，升温至回流反应过夜。反应结束后，冷却，抽滤除去三乙胺盐酸盐，减压蒸除溶剂。残留物中加2N盐酸调节pH至2，加乙酸乙酯萃取，弃去有机层，水层用1N氢氧化钠调节pH至10，再用乙酸乙酯提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得淡黄色固体1.4g，产率92%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ
7.38-7.36 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d,
J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.39 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92-2.82 (m, 6H),
2.19-2.16 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 4H), 1.73 (s, 3H); ESI-MS: m/z=419 [M+H]+
。
实施例12 3-苄氧基-2-甲基-1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IVb)的制备
操作过程同实施例11，只是用哌啶代替吡咯烷，得淡黄色固体，产率74%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.36 (m,
2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
5.20 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64-2.44 (m, 6H), 2.10-2.03 (m,
2H), 1.73 (s, 3H), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H); ESI-MS: m/z=433 [M+H]+
。
实施例13 3-苄氧基-2-甲基-1-(4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IVc)的制备
操作过程同实施例11，只是用吗啉代替吡咯烷，得淡黄色固体，产率68%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.36 (m,
2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
5.21 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69-3.65 (m, 4H), 2.49-2.46 (m,
2H), 2.45-2.41 (m, 4H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.75 (s, 3H); ESI-MS: m/z=435 [M+H]+
。
实施例14 3-苄氧基-2-乙基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IVd)的制备
操作过程同实施例11，只是用IIIb代替IIIa，得淡黄色固体，产率74%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.39 (m,
2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.39 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61-2.57 (m,
2H), 2.52-2.47 (m, 4H), 2.31(q, J = 7.5Hz, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H),
1.78-1.73 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS: m/z=433 [M+H]+
。
实施例15 5-苄氧基-2-甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IVe)的制备
操作过程同实施例11，只是用IIIc代替IIIa，得淡黄色固体，产率76%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.31 (m,
2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
6.91(s, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.06(s, 2H), 4.04
(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82-2.79(m, 2H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.14-2.09 (m,
2H), 1.90 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 4H); ESI-MS: m/z=419 [M+H]+。
实施例16 3-苄氧基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IVf)的制备
操作过程同实施例11，只是用IIId代替IIIa，得淡黄色固体，产率78%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.35 (m,
3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H),
2.78-2.72 (m, 4H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 4H); ESI-MS: m/z=405 [M+H]+
。
实施例17 3-苄氧基-2-甲基-1-(3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IVg)的制备
操作过程同实施例11，只是用IIIe代替IIIa，得淡黄色固体，产率72%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.43 (m,
2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.74-6.72 (m,
1H), 6.69 (s, 1H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.06 (t, J
= 6.0Hz, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.85 (s,
3H), 1.80-1.78 (m, 4H); ESI-MS: m/z=419 [M+H]+ 。
实施例18 3-羟基-2-甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (Va)的制备
将IVa (50mg,
0.12mmol)溶解在2ml甲醇中，加入10mg
10%的Pd/C，加氢还原，室温反应过夜，抽滤，并经柱层析分离，得白色固体43mg，产率96%。
IR
(KBr, cm−1) 3452, 3160, 3048, 2974, 2938, 2873, 2678, 1626, 1578,
1509, 1494, 1040, 843; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12
(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.20-3.18 (m,4H), 2.39-2.36(m,
2H), 2.12-2.08 (m, 4H), 2.02 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3):
δ 170.09, 159.21, 145.56, 137.78, 134.75,
128.94, 127.91, 115.37, 110.78, 66.15, 54.11, 53.01, 27.37, 23.46, 13.59;
ESI-MS: m/z =329 [M+H]+ 。
实施例19 3-羟基-2-甲基-1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (Vb)的制备
操作过程同实施例18，只是用IVb代替IVa，得白色固体，产率98%。
IR
(KBr, cm−1) 3441, 3148, 3052, 2956, 2929, 2854, 2673, 1623, 1571,
1509, 1492, 1038, 834; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02
(t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H), 2.12-2.05(m,
2H), 2.02 (s, 3H), 1.68-1.61(m, 4H), 1.48-1.44 (m, 2H); 13C NMR (125
MHz, CDCl3): δ 170.09, 159.30,
145.56, 137.80, 134.72, 128.76, 127.91, 115.37, 110.70, 66.47, 55.59, 54.31,
27.51, 24.74, 23.57, 13.57; ESI-MS: m/z =343 [M+H]+ 。
实施例20 3-羟基-2-甲基-1-(4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (Vc)的制备
操作过程同实施例18，只是用IVc代替IVa，得白色固体，产率95%。
IR
(KBr, cm−1) 3440, 3198, 3053, 2957, 2929, 2850, 2685, 1627, 1581,
1510, 1493, 1013, 815; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.02
(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.73-3.68 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.48-2.42 (m,
4H), 2.02 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3):
δ 170.08, 159.46, 145.57, 137.79, 134.61,
128.90, 127.89, 115.34, 110.75, 68.16, 66.42, 55.39, 53.61, 26.06, 13.57;
ESI-MS: m/z =345 [M+H]+ 。
实施例21 3-羟基-2-乙基-1-(4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (Vd)的制备
操作过程同实施例18，只是用IVd代替IVa，得白色固体，产率99%。
IR
(KBr, cm−1) 3442, 3152, 3024, 2976, 2929, 2875, 2808, 1620, 1580,
1509, 1489, 1293, 1237, 1018, 832; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):
δ 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13
(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz,
2H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.48 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H),
1.78-1.73 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (125
MHz, CDCl3): δ 170.29, 159.60,
145.18, 138.00, 134.48, 134.28, 128.07, 115.22, 110.70, 66.80, 54.26, 52.99,
28.57, 23.48, 20.37, 12.40 ; ESI-MS: m/z =343 [M+H]+ 。
实施例22 5-羟基-2-甲基-1-(4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (Ve)的制备
操作过程同实施例18，只是用IVe代替IVa，得白色固体，产率98%。
IR
(KBr, cm−1) 3464, 3075, 2957, 2928, 2872, 1635, 1574, 1506, 1294,
1238, 1048, 845; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.27 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J
= 9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02-3.00 (m,
2H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.26-2.23(m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 4H); 13C
NMR (125 MHz, CDCl3): δ
171.65, 159.20, 146.33, 145.77, 134.85, 127.72, 122.99, 115.47, 113.31, 66.07,
53.98, 52.88, 27.13, 23.40, 20.35; ESI-MS: m/z =329 [M+H]+ 。
实施例23 5-羟基-1-(4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (Vf)的制备
操作过程同实施例18，只是用12f代替12a，得白色固体，产率99%。
IR
(KBr, cm−1) 3421, 3196, 2959, 2920, 1635, 1556, 1510, 1247, 1044,
831; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.39 (m, 2H), 7.23(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93
(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.11 (t, J
=5.5 Hz, 2H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 2H),
2.14-2.08 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 171.01, 158.69, 148.07, 137.01, 136.53, 124.43, 120.36,
115.69, 112.56, 66.10, 54.01, 52.96, 27.16, 23.45; ESI-MS: m/z =315 [M+H]+
。
实施例24 3-羟基-2-甲基-1-(3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (Vg)的制备
操作过程同实施例18，只是用IVg代替IVa，得白色固体，产率98%。
IR
(KBr, cm−1) 3404, 3272, 3043, 2966, 2881, 2797, 1624, 1591, 1530,
1492, 1278, 1235, 1038, 705; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H),
6.98-6.94 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.38 (d, J
= 7.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 7.5 Hz,
2H), 2.53-2.48 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H); 13C
NMR (125 MHz, CDCl3): δ
170.13, 159.97, 145.60, 142.65, 137.33, 130.56, 128.44, 118.77, 115.60, 113.24,
110.79, 66.77, 54.19, 52.92, 28.39, 23.45, 13.54; ESI-MS: m/z =329 [M+H]+
。
实施例25 2-甲基-4-氧代-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-基二甲基氨基甲酸酯 (VI)的制备
将Va (50mg,
0.15mmol) 溶于3ml无水二氯甲烷，冰浴下加入氢化钠
(60%, 12mg, 0.3mmol), 0°C下反应30min后，滴加21.5mg N,N-二甲氨基甲酰氯 (0.2mmol)的二氯甲烷溶液1ml，继续反应1h。加水淬灭，有机层经水洗，饱和食盐水洗，干燥，回收溶剂，残余物经柱层析分离，得白色固体40mg，产率66%。
IR
(KBr, cm−1) 3529, 3424, 3044, 2960, 2924, 2853, 2675, 1716, 1638,
1594, 1508, 1470, 1284, 1259, 1029, 825; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):
δ 7.22-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.08-3.06 (m, 4H), 2.94 (s, 3H),
2.30-2.25 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 4H), 1.93 (s, 3H); 13C NMR (125
MHz, CDCl3): δ 171.98, 158.91,
153.83, 141.44, 140.49, 139.85, 134.76, 128.15, 116.62, 115.50, 65.42, 53.87,
52.89, 36.92, 36.77, 25.99, 23.44, 14.46; ESI-MS: m/z =400 [M+H]+
实施例26 1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (VIIIa)的制备
将IIIa (384mg, 1mmol)溶解在10ml甲醇中，加入20mg 10%的Pd/C，加氢还原，室温反应2h，抽滤，减压回收溶剂，得白色固体VIIa。将VIIa (293mg,
1mmol)，碘甲烷(426mg, 3mmol)，碳酸钾(276mg, 2mmol)溶于10ml乙腈中，回流反应2h，抽滤除去过量的碳酸钾，滤液经柱层析分离，得淡黄色固体245mg，两步产率80%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H),
3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.00 (s, 3H); ESI-MS:
m/z=308 [M+H]+ 。
实施例27 1-(4-(3-氯丙氧基)苯基) -3-甲氧基-2-乙基吡啶-4(1H)-酮 (VIIIb)的制备
操作过程同实施例26，只是用IIIb代替IIIa，得淡黄色固体，产率76%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.13 (m, 3H),
6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J
= 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 (q, J
= 7.5 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI-MS:
m/z=322 [M+H]+ 。
实施例28 1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-5-甲氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (VIIIc)的制备
操作过程同实施例26，只是用IIIc代替IIIa，得淡黄色固体，产率85%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, J
= 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.44 (s, 1H),
4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H),
2.31-2.26 (m, 2H), 2.02 (s, 3H); ESI-MS: m/z=308 [M+H]+ 。
实施例29 1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基吡啶-4(1H)-酮 (VIIId)的制备
操作过程同实施例26，只是用IIId代替IIIa，得淡黄色固体，产率66%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.56 (m,
1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.03 (d, J =
9.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H),
3.88 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H)。
实施例30 1-(3-(3-氯丙氧基)苯基) -3-甲氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (VIIIe)的制备
操作过程同实施例26，只是用IIIe代替IIIa，得淡黄色固体，产率73%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.87-6.86 (m, 2H), 6.65
(d, J = 7.5Hz, 1H) , 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74
(d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.14 (s, 3H)。
实施例31 1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)- 3-乙氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (VIIIf)的制备
操作过程同实施例26，只是用碘乙烷代替碘甲烷，得淡黄色固体，产率77%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (t,
J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H),
2.00 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H); ESI-MS: m/z=322 [M+H]+
。
实施例32 1-(4-(2-氯乙氧基)苯基) -3-甲氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (VIIIg)的制备
操作过程同实施例6和26，只是用1, 2-溴氯乙烷代替1, 3-溴氯丙烷，得淡黄色固体，产率59%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H),
3.86(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H) 。
实施例33 1-(4-(4-氯丁氧基)苯基) -3-甲氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (VIIIh)的制备
操作过程同实施例6和26，只是用1, 4-溴氯丁烷代替1, 3-溴氯丙烷，得淡黄色固体，产率75%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 6.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H),
3.65(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 4H)。
实施例34 3-甲氧基-2-甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IXa)的制备
操作过程同实施例11，只是用VIIIa代替IIIa，得淡黄色固体，产率61%。
IR
(KBr, cm−1) 3029, 2995, 2949, 2878, 1621, 1557, 1508, 1288, 1239,
1052, 840; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.19 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.05
(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
2.62-2.59 (m, 4H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 4H); 13C
NMR (125 MHz, CDCl3): δ
173.74, 159.54, 147.36, 141.11, 139.01, 134.46, 127.82, 116.84, 115.42, 66.49,
59.41, 54.24, 52.96, 28.67, 23.44, 14.07; ESI-MS: m/z =343 [M+H]+ 。
实施例35 3-甲氧基-2-甲基-1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IXb)的制备
操作过程同实施例11，只是用VIIIa代替IIIa，哌啶代替吡咯烷，得淡黄色固体，产率82%。
IR
(KBr, cm−1) 3071, 2967, 2929, 2883, 1623, 1573, 1508, 1286, 1248,
1045, 836; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03
(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
2.53-2.47 (m, 4H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.64-1.61 (m, 4H),
1.44-1.42 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 173.74, 159.54, 147.34, 141.20, 139.04, 134.43, 127.81,
116.80, 115.42, 66.92, 59.41, 55.77, 54.60, 26.57, 25.81, 24.29, 14.07;
ESI-MS: m/z =357 [M+H]+ 。
实施例36 3-甲氧基-2-甲基-1-(4-(3-(吗啉基丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IXc)的制备
操作过程同实施例11，只是用VIIIa代替IIIa，吗啉代替吡咯烷，得淡黄色固体，产率81%。
IR
(KBr, cm−1) 3065, 2974, 2936, 2897, 1620, 1556, 1508, 1288, 1238,
1052, 843; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.03
(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 4H), 2.51 (t, J
= 7.0 Hz, 2H), 2.47-2.41 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 2H); 13C
NMR (125 MHz, CDCl3): δ
173.73, 159.51, 147.35, 141.38, 139.14, 134.50, 127.84, 116.80, 115.43, 66.74,
66.52, 59.49, 55.37, 53.64, 26.12 , 14.09; ESI-MS: m/z =359 [M+H]+
。
实施例37 3-甲氧基-2-乙基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IXd)的制备
操作过程同实施例11，只是用VIIIb代替IIIa，得淡黄色固体，产率58%。
IR
(KBr, cm−1) 3034, 2956, 2882, 2817, 1633, 1583, 1506, 1487, 1289,
1248, 1015, 846; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.15-7.12 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.37
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H),
2.94-2.88 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 4H), 2.43 (q, J = 7.5 Hz, 2H),
2.19-2.16 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C
NMR (125 MHz, CDCl3): δ
173.37, 159.00, 146.98, 146.24, 136.37, 134.77, 128.51, 117.17, 115.54, 71.74,
65.66, 53.93, 52.69, 26.37, 23.38, 20.13, 8.75; ESI-MS: m/z =357 [M+H]+
。
实施例38 5-甲氧基-2-甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IXe)的制备
操作过程同实施例11，只是用VIIIc代替IIIa，得淡黄色固体，产率64%。
IR
(KBr, cm−1) 3046, 2966, 2951, 2843, 1626, 1583, 1554, 1509, 1286,
1243, 1018, 849; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0
Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.06 (t, J =6.5 Hz, 2H), 3.68 (s,
3H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.93 (s, 3H),
1.86-1.80 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 172.85, 159.32, 148.88, 145.93, 134.97, 127.94, 123.14,
116.15, 115.52, 66.39, 56.23, 54.17, 52.94, 27.78, 23.46, 20.12. ESI-MS: m/z =
343 [M+H]+ 。
实施例39 5-甲氧基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IXf)的制备
操作过程同实施例11，只是用VIIId代替IIIa，得淡黄色固体，产率78%。
IR
(KBr, cm−1) 3037, 2974, 2952, 2883, 1627, 1557, 1509, 1286, 1243,
1020, 830; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.45 (dd, J 1 = 7.5 Hz, J 2
= 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz,
1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.07 (t,
J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.10-3.07 (m, 2H),
2.35-2.31 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3):
δ 172.31, 158.72, 150.43, 136.93, 136.80,
124.45, 121.31, 115.93, 115.72, 66.30, 56.33, 54.12, 52.91, 31.23, 29.67,
27.57, 23.43; ESI-MS: m/z = 329 [M+H]+ 。
实施例40 3-甲氧基-2-甲基-1-(3-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IXg)的制备
操作过程同实施例11，只是用VIIIe代替IIIa，得淡黄色固体，产率67%。
IR
(KBr, cm−1) 3059, 2960, 2932, 2877, 2797, 1632, 1585, 1531, 1487,
1283, 1227, 1044, 704; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H),
6.98-6.94 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.38 (d, J
= 7.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.62 (d, J
= 7.5 Hz, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.76-1.73
(m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 173.96, 159.95, 147.33, 142.45, 141.51, 138.82, 130.74,
118.70, 116.56, 115.69, 113.14, 66.63, 59.49, 54.13, 53.01, 28.08, 23.29, 13.98;
ESI-MS: m/z =343 [M+H]+ 。
实施例41 3-乙氧基-2-甲基-1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IXh)的制备
操作过程同实施例11，只是用VIIIf代替IIIa，得淡黄色固体，产率85%。
IR
(KBr, cm−1) 3425, 3138, 3053, 2965, 2929, 2876, 2698, 1621, 1565,
1509, 1479, 1285, 1239, 1050, 845; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):
δ 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09
(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J
= 7.5 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz,
2H), 2.68 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.04-2.00 (m, 2H),
1.99 (s, 3H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C
NMR (125 MHz, CDCl3): δ
173.88, 159.42, 146.38, 141.05, 138.84, 134.64, 127.84, 116.71, 115.40, 67.19,
66.78, 54.23, 52.96, 28.57, 23.46, 15.65, 14.30; ESI-MS: m/z =357 [M+H]+。
实施例42 3-甲氧基-2-甲基-1-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IXi)的制备
操作过程同实施例11，只是用VIIIg代替IIIa，得淡黄色固体，产率70%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J=
7.5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
6.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H),
2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.83-1.80 (m,
4H) ; ESI-MS: m/z =329 [M+H]+ 。
实施例43 3-甲氧基-2-甲基-1-(4-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)苯基)吡啶-4(1H)-酮 (IXj)的制备
操作过程同实施例11，只是用VIIIh代替IIIa，，得淡黄色固体，产率76%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, J=
7.5Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
6.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H),
2.58-2.54 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 4H),
1.77-1.72 (m, 2H); ESI-MS: m/z =357 [M+H]+ 。
实施例44 1-异丙基4-(4-硝基苯氧基) 哌啶 (XIa)的制备
将(1g, 4.5mmol) 4-(4-硝基苯氧基) 哌啶X,
(566mg,9mmol)氰基硼氢化钠溶于10ml甲醇中，加入5ml丙酮和270mg醋酸，室温下搅拌2h。反应完成后，回收溶剂，加入2N氢氧化钠溶液，乙酸乙酯萃取。有机层经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得黄色固体1.06g，产率89%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J
= 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.41-4.45 (m, 1H), 2.80-2.75
(m, 3H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.07 (d, J
= 6.5Hz, 6H); ESI-MS: m/z =265 [M+H]+。
实施例45 1-环丁基4-(4-硝基苯氧基) 哌啶 (XIb)的制备
操作过程同实施例44，只是用环丁酮代替丙酮，得黄色固体，产率80%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J
= 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.49-4.47 (m, 1H), 2.77-2.75
(m, 1H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.90-1.87 (m,
4H), 1.70-1.68 (m, 2H); ESI-MS: m/z =277 [M+H]+。
实施例46 1-环戊基4-(4-硝基苯氧基) 哌啶 (XIc)的制备
操作过程同实施例44，只是用环戊酮代替丙酮，得黄色固体，产率86%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J
= 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 2.84-2.82
(m, 2H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.91-1.88 (m,
4H), 1.72-1.71 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.48-1.46 (m, 2H); ESI-MS: m/z =291
[M+H]+。
实施例471-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (XIIIa)的制备
将(1g, 3.8mmol) XIa溶于10ml甲醇中，加入200mg 10%Pd/C催化还原，室温下搅拌过夜，抽滤，减压回收溶剂，得黄色固体XIIa；将XIIa (304mg, 1.3mmol)，3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮 (126mg, 1mmol)溶于3ml
0.38N 盐酸，170°C下微波密闭反应30min。冷却后加乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。经柱层析分离，得黄色固体200mg，产率56%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J=
7.5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
6.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.81-2.76 (m,
3H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 2H),
1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H); ESI-MS: m/z =357 [M+H]+ 。
实施例48 1-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (XIIIb)的制备
操作过程同实施例47，只是用XIb代替XIa，得黄色固体，产率53%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J=
7.5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
6.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.77-2.76 (m,
1H), 2.66-2.64 (m, 2H), 2.21-2.20 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 7H), 1.88-1.86 (m,
4H), 1.75-1.66 (m, 2H); ESI-MS: m/z =369 [M+H]+ 。
实施例49 1-(4-((1-环戊基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶-4(1H)-酮 (XIIIc)的制备
操作过程同实施例47，只是用XIc代替XIa，得黄色固体，产率51%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J=
7.5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
6.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.84-2.82 (m,
2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 5H), 1.89-1.87 (m,
4H), 1.72-1.71 (m, 2H), 1.57-1.56 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H); ESI-MS: m/z =383
[M+H]+ 。
实施例501-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基吡啶-4(1H)-酮 (XIIId)的制备
操作过程同实施例47，只是用3-甲氧基-4H-吡喃-4-酮代替3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮，得黄色固体，产率48%。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.25
(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 3H),
2.37-2.33 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s,
3H); ESI-MS: m/z =343 [M+H]+ 。
实施例51 1-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基吡啶-4(1H)-酮 (XIIIe)的制备
操作过程同实施例47，只是用3-甲氧基-4H-吡喃-4-酮代替3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮，XIb代替XIa，得黄色固体，产率51%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):
δ 7.38 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
7.20 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
4.31-4.29 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H),
2.14-2.12 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 4H), 1.84-1.78(m, 4H), 1.65-1.63 (m, 2H); 13C
NMR (125 MHz, CDCl3): δ 172.29, 157.45, 150.39, 136.76, 136.74,
124.46, 121.31, 117.08, 115.90, 73.13, 60.24, 56.27, 46.55, 30.18, 27.33,
14.12; ESI-MS: m/z =355 [M+H]+ 。
实施例52 1-(4-((1-环戊基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基吡啶-4(1H)-酮 (XIIIf)的制备
操作过程同实施例47，只是用3-甲氧基-4H-吡喃-4-酮代替3-甲氧基-2-甲基-4H-吡喃-4-酮， XIc代替XIa，得黄色固体，产率44%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3):
δ 7.38 (d, J= 7.5Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H),
7.20 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H),
4.31-4.29 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H),
2.40-2.38 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 4H), 1.67-1.64 (m, 2H),
1.54-1.53 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 2H); ESI-MS: m/z =369 [M+H]+ 。
实施例53
H3受体拮抗活性的测定
(1). 细胞培养和稳定表达细胞株构建：用于实验的细胞株主要有HEK293和CHO细胞，这两种细胞均用DMEM培养基加10%FBS进行培养。细胞转染或共转染受体表达载体和报告基因表达载体用Lipofectamine-2000。转染24小时后，加入G418，HEK293细胞为800μg/ml, 而CHO细胞为600μg/ml，三-四天换一次含G418的新鲜培养基。二周后，可见明显的细胞群落，挑20-30个细胞群落扩增后，用功能性实验或流式细胞分析受体细胞表面表达及报告基因的效果，把高表达细胞株或功能测试良好的细胞株扩增后冻存，用于药物筛选、功能活性测试和结合活性测试等实验。
(2). 细胞内cAMP浓度的检测：在组胺H3受体和CRE-Luciferase稳定表达细胞株细胞中加Foskolin（终浓度10μM）和不同浓度的化合物，培养5 h后裂解细胞检测荧光素酶活性，活性大小对应cAMP浓度高低。
(3). 荧光素酶活性的测定：细胞水平高通量筛选模型和用cAMP响应元件（CRE）控制下的萤光素酶表达载体检测cAMP，最后均需测定荧光素酶活性。荧光素酶活性测定用Promega试剂盒，按试剂盒要求，在反应结束后，加入溶胞缓冲液，立即用Topcounter或化学发光仪读出RLU值（相对光强度单位）。
测试结果详见表1，大部分化合物显示出很高的组胺H3受体拮抗活性。
实施例54
抗淀粉样蛋白肽聚集活性的测定
(1). 淀粉样蛋白肽的配制：将淀粉样蛋白肽溶于1%的NH4OH溶液中，加水配制成~200μM的储备液，贮存在-80℃的冰箱中冻存待用。
(2). 淀粉样蛋白肽聚集实验：对于直接抑制实验：以PBS(10mM，pH 7.4)作为缓冲液，加入淀粉样蛋白肽（25μM），化合物（50μM）在37℃下，持续震荡孵育24h，TEM法检测。对于金属离子介导的抑制实验：以HEPES(20μM，NaCl 150μM，pH
6.6)作为缓冲液，加入淀粉样蛋白肽（25μM）、金属离子（25μM）、化合物（50μM）在37℃下，持续震荡孵育24h，TEM法检测。
(3). TEM法检测：取10μL培养液，置于碳支持膜铜网上，2min后滴加5μL 1%的醋酸双氧铀溶液负染2min，除去剩余染色剂，晾干铜网，置于投射电子显微镜下观察。选取代表性化合物Vf和IXf进行抗淀粉样蛋白肽的聚集活性测试。
直接抑制实验结果参见图1，图1-A表明淀粉样蛋白肽（Aβ）在24小时后产生明显聚集，而加入化合物Vf和IXf后，图1-B和图1-C显示淀粉样蛋白肽纤维明显减少，证明化合物Vf和IXf都具有显著的抑制淀粉样蛋白肽聚集能力。
Claims (4)
1.一种N-取代苯基-吡啶-4-酮衍生物及其盐，具有如下结构通式：
式中：
R1选自氢原子、C1-6的烷基；
R2选自氢原子、C1-6的烷基；
R3选自氢原子、C1-6的烷基、苄基、C1-4的酰基、N,N-二甲氨基甲酰基；
R4 选自(CH2)nNR5R6、N-R7-哌啶-4-基，其中n代表2-8的整数；-NR5R6选自二乙胺、哌啶、吗啉、吡咯烷中的一种，R7选自异丙基，环丙基，环丁基，环戊基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种N-取代苯基-吡啶-4-酮衍生物及其盐的制备方法，其特征在于，化合物VI、化合物IX、化合物XIII通过以下步骤实现：
（1）化合物I与氨基苯酚在酸性条件下，经微波促进反应得到化合物II，然后与相α，ω-二卤代烃在碳酸钾作用下得化合物III，再与二级胺发生取代反应得到化合物IV，化合物IV在Pd/C催化氢化脱去苄基得到化合物V，化合物V与N,N-二甲氨基甲酰氯反应，得化合物VI；反应式：
其中R1、R2、R5、R6、n的定义与权利要求1相同；
（2）化合物III在Pd/C催化氢化脱去苄基得化合物VII，再与卤代烷在碱性条件下发生取代反应，得化合物VIII，最后与二级胺发生取代反应，得化合物IX；
反应式：
其中R1、R2、R3、R5、R6、n的定义与权利要求1相同；
（3）化合物X与丙酮或相应的环烷酮，在氰基硼氢化钠的作用下胺化还原得化合物XI，然后在Pd/C催化氢化还原得化合物XII，再与4-吡喃酮中间体I在酸性条件下，经微波促进反应得到化合物XIII；反应式：
其中R1、R2、R3、R7的定义与权利要求1相同。
3.根据权利要求1所述一种N-取代苯基-吡啶-4-酮衍生物及其盐在制备早老性痴呆相关药物中的应用，其特征在于，在制备组胺H3受体拮抗剂或淀粉样蛋白肽聚集抑制剂中的应用。
4.根据权利要求2所述的制备方法中获得的化合物在制备早老性痴呆相关药物中的应用，其特征在于，所述化合物包括中间体，是在制备组胺H3受体拮抗剂或淀粉样蛋白肽聚集抑制剂中的应用。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN1930126A (zh) * | 2004-03-05 | 2007-03-14 | 万有制药株式会社 | 吡啶酮衍生物 |
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| CN1930126A (zh) * | 2004-03-05 | 2007-03-14 | 万有制药株式会社 | 吡啶酮衍生物 |
| CN102869256A (zh) * | 2010-03-04 | 2013-01-09 | 默沙东公司 | 儿茶酚o-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YUJI HAGA, ET AL.: "Discovery of novel phenylpyridone derivatives as potent and selective MCH1R antagonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018233483A1 (zh) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备和应用 |
| CN109111400A (zh) * | 2017-06-23 | 2019-01-01 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备和应用 |
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