CN103570705B - 取代的n‑((1＇,3＇‑杂唑‑4＇‑基)‑甲基)‑4‑苯甲酰基六氢吡啶类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式Ⅰ所示的取代的N‑（（1',3'‑杂唑‑4'‑基）‑甲基）‑4‑苯甲酰基六氢吡啶类化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法及其用于制备抗结核药物的用途。本发明的化合物不仅对结核杆菌敏感株有效，而且还对对异烟肼和利福平等传统一线抗结核药物均有耐药性的耐药菌株有效，是很有应用前景的新型抗结核杆菌化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一类取代的N-（（1',3'-杂唑-4'-基）-甲基）-4-苯甲酰基六氢吡啶类化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法及其用于制备抗结核药物的用途。
背景技术
结核病是一种人、畜和禽共患的慢性传染病。历史上，它曾在全世界广泛流行，夺取了数亿人的生命，被人们称之为“白色瘟疫”。1882年，科赫发现结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，简称结核杆菌)引起的传染性疾病。自20世纪50年代以来，由于各种有效的化疗药物不断被发现并应用于临床，结核病的流行曾一度得到了控制。但是，近年来，曾经被有效控制的结核病却大有卷土重来之势，发病率和病死率均明显回升，已成为与艾滋病、疟疾并称的传染病三大杀手。现在全球三分之一的人口已经感染结核分枝杆菌，每年感染率为1%，即每年有约6500万人受到感染。2006年世界上很多国家和地区报道了严重耐多药结核病，尤其在HIV广泛流行的国家更为严重。世界卫生组织估计，全世界有5000万人感染了耐药性结核病。
结核病死灰复燃的原因很多，其中很重要的一个方面就是多重耐药菌(MDR-TB)和广泛耐药结核菌（XDR-TB）的增加。这两类结核分枝杆菌对异烟肼和利福平等传统的一线抗结核药物均有较强的耐药性。但是，从1965年利福平被发现以来，没有出现能够用于临床的新抗结核药物。因此，寻找新的有效的抗结核药物迫在眉睫。
发明内容
发明人通过不懈的努力，经过大量的实验寻找到一类具有发展潜力的新型抗结核化合物，其不仅对结核杆菌标准株有效，而且还对对异烟肼和利福平等传统一线抗结核药物有耐药性的耐药菌株有效。具体地，本发明涉及以下几个方面：
本发明第一方面涉及通式Ⅰ所示的化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，
其中，R1、R2、R4各自独立地选自H、卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、烷酰氧基、烷酰胺基、C1-6烷基、-CH=CHNO2、磺酸基、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、烷氧羰基；或者R1+R2=二氧六环并；
R3为H、卤素、氨基、烃氨基、烷酰氧基、羟基、烷氧基、C1-6烷基、硝基、三氟甲基、氰基或羧基；
X为O、S或N;
结构中虚线表示有氢取代或无氢取代，氢取代该位置时为六氢吡啶环，无取代时则为1,2,5,6-四氢吡啶环。
优选地，其中R1、R2各自独立地选自-OH、烷氧基(例如为-OCH3）、-NH2、烷氨基（例如为-NHCH3）、C1-6烷基（例如为-CH3），或者R1+R2=二氧六环并，R3为H、卤素。
优选地，其为以下化合物：
苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-对氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮。
本发明的第二方面涉及药物组合物，其包含本发明第一方面任一项的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及任选的药学可接受的辅料、载体或赋形剂。
本发明的第三方面涉及本发明第一方面的化合物的制备方法，
当部分为六氢吡啶环时，包括以下步骤：
1)以哌啶-4-甲酸为原料，经过和乙酸酐反应，氯化亚砜反应，得到N-乙酰基哌啶-4-甲酰氯；
2)将步骤1）制备的产物和取代苯进行Friedel-Crafts酰基化反应，然后脱保护得到部分取代的哌啶-4-甲酰基苯类化合物；
3)以取代的苯甲醛（或苯甲醛）为原料，和2-氨基-3-羟基丙酸盐酸盐（或2-氨基-3-巯基丙酸盐酸盐、或2,3-二氨基丙酸盐酸盐）反应，得到相应的苯环上有取代的2-苯基-1,3-唑-4-甲酯，或2-苯基-1,3-唑-4-甲酯，上述酯再经氢化铝锂还原、氯化亚砜氯代，得到4-氯甲基-2-芳基-1,3-唑类化合物；
4)将步骤2）和3）制备的化合物反应，得到本发明第一方面的化合物；
当部分为1,2,5,6-四氢吡啶环时，包括以下步骤：
（1）以2,2-二甲氧基乙醛和磷酰基乙酸三乙酯在碳酸钾作用下反应，生成4,4-二甲氧基-2-丁烯酸乙酯；
（2）用氯代乙酰氯分别和苄胺、对甲苯磺酸钠反应，制得N-苄基-2-苯磺酰基乙酰胺，然后在氢化钠的作用下得到含有两个负电中心的N-苄基-2-苯磺酰基乙酰胺，该产物可以和上述（1）的共轭二烯发生2,4-亲核加成反应，得到N-苄基-4-二甲氧甲基-3-对甲苯基-2,6-环戊二酰胺；
（3）N-苄基-4-二甲氧甲基-3-对甲苯基-2,6-环戊二酰胺，经过四氢铝锂还原双羰基，得到环戊胺；
（4）上述（3）制备的化合物在酸性条件下回流，水解二甲氧甲基，得到3位不饱和且4位为醛结构的化合物；
（5）将上述（4）制备的化合物在三氯化钌催化、高碘酸钠氧化作用下，得到中间体1,2,5,6-四氢吡啶-4-甲酸；
（6）接下来的步骤同上述步骤1）-4），得到本发明第一方面的化合物；
其中各取代基的定义同本发明第一方面。
具体地，本发明第一方面的化合物的制备方法如下：
其中a为吡啶，b为二氯亚砜、二氯甲烷，c为三氯化铝，d为盐酸溶液、四氢呋喃（THF）；
优选地，其反应条件为a为吡啶，回流；b为二氯亚砜、二氯甲烷，40℃，3h；c为三氯化铝，0℃滴加，滴加完毕后65℃，15h；d为3mol/L盐酸溶液、四氢呋喃，100℃，6h；
其中a为1）K3CO2，N，N-二甲基乙酰胺（DMA），2）三氯溴甲烷，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）；b为四氢铝锂（LAH），四氢呋喃；c为二氯亚砜、二氯甲烷；d为氢氧化钠溶液，乙腈；
优选地，其反应条件为1）K3CO2，N，N-二甲基乙酰胺（DMA），室温，10h~12h，2）三氯溴甲烷，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），0℃～室温，12h；b为四氢铝锂（LAH），四氢呋喃，-5℃~0℃，1.5h；c为二氯亚砜、二氯甲烷，40℃，1h；d为1mol/L氢氧化钠，乙腈，100℃，1-4h；
中间体1,2,5,6-四氢吡啶-4-甲酸的合成方法如下：
其中a为1）K3CO2，环己烷，2）H2O；b为1）苄胺/四氢呋喃，2）TolSO2H；c为NaH/THF；d为AlCl3-LAH，THF;e为HCl溶液，丙酮；f为1）RuCl3，NaIO3，2）BBr3；
优选地，其反应条件为1）K3CO2，环己烷，室温，5min，2）H2O，85℃，过夜；b为1）苄胺/四氢呋喃，0℃以下滴加，2）TolSO2H，二噁烷和水的混合体系中，回流，12h；c为NaH/THF，室温；d为AlCl3-LAH，THF，室温;e为HCl溶液，丙酮，回流；f为1）RuCl3，NaIO3，室温，6h，2）BBr3，-78℃~室温；
其中各取代基的定义同本发明第一方面。
本发明的第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗结核病的药物中的用途。
根据本发明第四方面的用途，其中所述的结核病为肺结核或肺外结核（例如***核、结核性脑膜炎、结核性腹膜炎、肠结核、肾结核、***、女性生殖结核（包括输卵管、子宫内膜、卵巢结核）、骨关节结核等）。
本发明的第五方面涉及本发明第一方面任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。
根据本发明第五方面的用途，其中所述的分枝杆菌为结核分枝杆菌。在本发明的一个实施方案中，所述结核分枝杆菌为结核分枝杆菌标准株H37Rv，或者对异烟肼和利福平耐药的结核分枝杆菌。
在本发明中，所述卤素是指氟、氯、溴、碘。
在本发明中，所述C1-C6烷基是指包含指定数目碳原子的直链和支链的饱和烃基，通常例如是甲基、乙基，正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、己基等。术语“烷基”也包括环烷基，即环状C3-C6烃基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选地，本文所用的术语“烷基”是指包括指定数目碳原子的直链和支链的链状烷基。
在本发明中，所述烷氧羰基是指烷基-O-CO-基团，其中所述的烷基例如为C1-C6烷基，其定义如本文所述。示例烷氧基羰基包括甲氧基-和乙氧基羰基。
在本发明中，所述烷氧基是指烷基-O-基团，其中所述的烷基例如为本文所述的C1-C6烷基。烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
在本发明中，所述烷氨基是指烷基-NH-基团或二取代烷基-N-基团，其中所述的烷基例如为本文所述的C1-C6烷基。烷氨基实例包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁基氨基、二甲胺基、二乙氨基。
本发明中反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明的教导制备本发明方法未能涵盖的其它式Ⅰ化合物。
本发明式Ⅰ化合物可以以立体异构体形式存在。本发明包括所有可能的立体异构体，即顺或反单一立体异构体、或二者任何所需比例的混合物。本发明考虑了所有这种异构体(例如对映异构体和非对映异构体)的纯化形式和混合形式，包括外消旋混合物。烯醇形式也包括在本发明范围内。
本发明式Ⅰ化合物既可以其本身也可以其药学可接受的盐或溶剂合物的形式使用。式Ⅰ化合物的药学可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或者有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。药用盐包括其无机或有机酸盐，其中包括但不限于：氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、丁酸盐、草酸盐、三甲基乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、苦味酸盐、天冬氨酸盐、葡糖酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐、丙酮酸盐、乙醇酸盐、三氟乙酸盐、对氨基水杨酸盐、双羟萘酸盐、丙酮酸盐、乙醇酸盐、三氟乙酸盐、对氨基水杨酸盐、扑酸盐和抗坏血酸盐等。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N`-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物。本发明化合物游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上稍有不同，但对于本发明目的，各酸式盐与它们各自游离碱形式相当。参见例如S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，其通过引用并入本文。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品，本领域技术人员根据该解释可类似明了“药物组合物”所具有的含义，并且在某些情况下“组合物”与“药物组合物”可以互换使用。依据给药方式的不同，本发明组合物中可以含有重量比0.1%，或更合适的重量比10-60%的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含1-500毫克活性成分。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的形式使用。词语“药学可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge,et al.，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，其中对药学可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中，原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化；低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药学可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。
药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季胺和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本发明式Ⅰ化合物或其药学可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和***率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到所需的效果。一般说来，本发明化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.0001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.001～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
本发明还提供包含任选地与一种或多种无毒药学可接受的稀释剂、载体、赋形剂、辅料或媒介物配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、***内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
在另一个方面，本发明提供包括本发明成分和生理可耐受稀释剂的药物组合物。在发明包括一种或多种上述化合物，其与一种或多种无毒生理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文将它们统称为稀释剂)一起配制成组合物，以供胃肠外注射、鼻内传递、以固体或液体形式口服给药、直肠或局部给药等等。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确定防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄著胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用时间，期望减慢皮下或肌肉注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylatide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例也包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射剂可例如通过用滤菌滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
供可服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药学可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅胶；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***树胶；c)保温剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季胺化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包及和壳料如肠溶衣材和医药制剂公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶液，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酯乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcochol)、聚乙二醇和胶水山梨醇的脂及酸酯及它们的混合物。口服组合物除包括惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
供直肠或***给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可直肠腔或***内熔化而释放出活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33。
附图说明
图1苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-对氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮的1H NMR图
图2苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-对氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮的MS图
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：合成N-乙酰哌啶-4-甲酸
取哌啶甲酸20.0g（154.8mmol），乙酸酐30ml（317.4mmol），吡啶12.5ml（155.3mmol）于100ml圆底烧瓶中，于140℃回流2小时，得到棕色溶液。减压蒸除大部分溶剂，得到乳状液，冷却。向上述乳状液中加入40ml乙酸乙酯-***（v/v=1:1）溶液，搅拌析出固体，抽滤，并用乙酸乙酯-***（v/v=1:1）溶液洗涤，得到白色固体，20.9g，m.p.174~176℃，收率78.9%：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ=4.293(m,1H),3.805(m,1H),3.145(m,1H),2.789(m,1H),2.525(m,1H),2.036(s,3H),1.855(m,2H),1.516(m,2H);MS(ESI):m/z[M+H]+172.14。
实施例2：合成N-乙酰基哌啶-4-基苯并-1',4'-二噁烷-3-基甲酮
取氯化亚砜5ml(0.076mol)、二氯甲烷30ml于10ml圆底烧瓶中，冰浴、搅拌的条件下加入合成N-乙酰哌啶-4-甲酸5.0g(0.033mol)，加完后滴入1滴DMF，40℃反应3小时。减压蒸除溶剂，得到棕色固体，用25ml1、2-二氯乙烷分次溶出置于恒压滴液漏斗中备用。
取三氯化铝6.67g(0.05mol)、苯并-1,4-二噁烷4.49g(0.033mol)于100ml三口烧瓶中，加入1、2-二氯乙烷12.5ml，0℃下滴加上述酰氯溶液，加毕于65℃下加热反应16小时。放冷，倒入100ml冰水中，分出有机相，水相分别用25ml二氯甲烷洗涤两次，合并有机相。无水硫酸钠干燥。柱分离，二氯甲烷-乙酸乙酯97:3（V/V）洗脱，得到黄色油状物3.89g，收率40.7%：1H NMR(400MHz,CD3OD):7.434(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),7390(d,J=2.0Hz,1H),6.823(d,J=8.4Hz,1H),4.422(d,J=13.6Hz,1H),4.182(m,4H),3.873(d,J=13.6Hz,1H),3.490(m,1H),3.229(m,1H),2.759(m,1H),2.021(s,3H),1.766(t,2H),1.538(m,2H)；MS(ESI):m/z[M+H]+290.53,[M+Na]+312.56。
实施例3：合成哌啶-4-基苯并-1',4'-二噁烷-3-基甲酮盐酸盐
取N-甲酰基哌啶-4-基苯并-1',4'-二噁烷-3-基甲酮3.13g（0.01mol）于100ml圆底烧瓶中，用25ml四氢呋喃溶解，然后加入3mol/L的盐酸溶液40ml，于100℃回流10小时。减压蒸除溶剂，得到棕色固体，用甲醇-***重结晶，得到类白色固体2.64g，m.p.211~213℃，收率93.3%：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.538~7.517(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),7.509(d,J=2.0Hz,1H),4.333~4.271(m,4H),3.660(m,1H),3.005(t,2H),1.891(d,2H),1.700(m,2H);MS(ESI):m/z[M-HCl+H]+248.52。
实施例4：合成2-对氟苯基噁唑-4-甲酸甲酯
取15ml DMA于100ml三口烧瓶中，加入对氟苯甲醛1.24g（0.01mol）、丝氨酸甲酯盐酸盐1.56g（0.01mol）、K2CO3 2.76g（0.02mol）室温搅拌12小时。然后在0℃条件下，加入三氯溴甲烷2.90ml（0.03mol），滴加DBU4.60ml（0.03mol），0℃搅拌1小时，室温搅拌12小时。抽滤除去固体，并用30ml二氯甲烷洗涤固体层，减压蒸除溶剂，得到棕色油状液体，柱分离，石油醚-乙酸乙酯3:1（V/V）洗脱，得到黄色粉末样固体1.54g，m.p.103~105℃，收率69.6%：1HNMR(400MHz,CD3OD):8.533~7.198(m,5H),3.861(s,3H);MS(ESI):m/z[M+H]+222.20。
实施例5：合成2-对氟苯基噁唑-4-甲醇
取四氢铝锂1.4g(0.035mol)于250ml三口烧瓶中，冰盐浴下（-10℃），滴加四氢呋喃30ml。将2-对氟苯基噁唑-4-甲酸甲酯4,80g（0.023mol）溶于30ml四氢呋喃中，冰盐浴条件下滴加到上述四氢铝锂溶液中，加毕搅拌反应1小时。然后依次加入水、10%的氢氧化钠水溶液和水（和加入的四氢铝锂的质量比为1:1:3）淬灭过量的四氢铝锂。过滤除去固体，收集有机相，蒸干得到淡黄色晶体3.55g，收率79.9%：1H NMR(400MHz,CD3OD):8.011(m,2H,Ph-H),7.207(m,1H,Ph-H),7.796(s,1H,Oxazole-H),4.517(s,2H);MS(ESI):m/z[M+H]+194.17。
实施例6：合成苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-对氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮（即化合物T136）
取4-羟甲基-2-对氟苯基噁唑1.139（0.006mol）于100ml圆底烧瓶中，用30ml二氯甲烷溶解，加入氯化亚砜0.58ml（0.008mol），40℃反应2小时。减压蒸除溶剂，15ml乙腈溶解备用。
取哌啶-4-基苯并-1',4'-二噁烷-3-基甲酮盐酸盐1.70g（0.006mol）于50ml圆底烧瓶中，加入12ml（2eq）1mol/L氢氧化钠，以及上述乙腈溶液。100℃回流反应4小时。蒸除溶剂，柱分离，二氯甲烷-乙酸乙酯97:3（V/V）洗脱，得到黄色固体1.74g，收率68.8%：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.051(s,1H,Oxazole-H),8.004(m,Ph-H),7.497(dd,J=8Hz,J=2.0Hz,1H),7.428(d,J=2Hz,Ph-H),7.353(m,2H,Ph-H),6.953(d,J=8.4Hz,1H),4.295(m,4H),3.466(s,2H),3.309(m,1H),2.931(d,J=11.2,2H),2.179(t,2H),1.712(d,J=11.2,2H),1.538(m,2H);MS(ESI):m/z[M+H]+423.66（参见图1和图2）。
实施例7：合成2-对氟苯基噻唑-4-甲醇
按实施例4的合成方法。投料：对氟苯甲醛2.48g（0.02mol）、碳酸钾5.52g（0.04mol）、DMA25ml、半管氨酸甲酯盐酸盐3.43g（0.02mol）、三氯溴甲烷5.8ml（0.06mol）、DBU9.2ml（0.06mol）。反应得到黄色固体0.661g，收率14.0%：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.163(s,1H,Oxazole-H),8.014~7.124(m,4H,Ph-H),3.978(s,3H,-CH3);MS(ESI):m/z[M+Na]+260.64。
实施例8：合成2-对氟苯基噻唑-4-甲酸
按实施例5的合成方法。投料：2-对氟苯基噻唑-4-甲酸甲酯0.661g（0.003mol），四氢铝锂0.17g（0.005mol）。反应得到白色针晶0.462g，m.p.79~81℃，收率：73.3%：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.954(m,2H,Ph-H),7.459(s,1H,Oxazole-H),7.318(m,2H,Ph-H),4.616(m.2H,-CH2-);MS(ESI):m/z[M+H]+211.00。
实施例9：合成2-苯基噁唑-4-甲酸甲酯
按实施例4的合成方法。投料：苯甲醛3.18g（0.03mol）、碳酸钾8.28g（0.06mol）、DMA25ml、丝氨酸甲酯盐酸盐4.68g（0.03mol）、三氯溴甲烷8.7ml（0.09mol）、DBU13.8ml（0.09mol）。反应得到淡黄色固体4.22g，m.p.83~85℃，收率：69.2%：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.288(s,1H,Oxazole-H),8.123~7.467(m,5H,Ph-H),3.954(s,3H,-CH3);MS(ESI):m/z[M+H]+204.1。
实施例10：合成2-对叔丁基苯基噁唑-4-甲酸甲酯
按实施例4的合成方法。投料：对叔丁基苯甲醛2.48g（0.02mol）、碳酸钾5.52g（0.04mol）、DMA25ml、丝氨酸甲酯盐酸盐3.12g（0.02mol）、三氯溴甲烷5.8ml（0.06mol）、DBU9.2ml（0.06mol）。反应得到淡黄色固体3.41g，m.p.84~85℃，收率：65.8%：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.267(s,1H,Oxazole-H),8.049(d,J=8.4Hz,2H,Ph-H),7.498(d,J=8.4Hz,2H,Ph-H),3.952(s,3H,-CH3),1.347(s,9H,t-Bu);MS(ESI):m/z[M+H]+260.66。
实施例11：合成2-对溴苯基噁唑-4-甲酸甲酯
按实施例4的合成方法。投料：对叔丁基苯甲醛3.70g（0.02mol）、碳酸钾5.52g（0.04mol）、DMA25ml、丝氨酸甲酯盐酸盐3.12g（0.02mol）、三氯溴甲烷5.8ml（0.06mol）、DBU9.2ml（0.06mol）。反应得到淡黄色固体3.01g，m.p.163~164℃，收率：55.0%：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.290(s,1H,Oxazole-H),7.991(d,J=8.4Hz,2H,Ph-H),7.633(d,J=8.4Hz,2H,Ph-H),3.958(s,3H,-CH3);MS(ESI):m/z[M+H]+283.0。
实施例12：化合物苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-（2'-对氟苯甲基噁唑-4'-甲基）哌啶甲酮抗结核活性测定
以下实施例中，INH、RFP购自sigma公司，分枝杆菌H37Rv和耐药结核分枝杆菌临床株（对INH和RFP耐药）由北京市结核病研究所提供。
7H9培养的制备方法为：称取DifcoTM Middlebrook7H9Broth固体4.7g，溶于900ml水中，加入2ml甘油，浓NaOH调pH在7.2-7.5，121°C灭菌15min，冷却后加入Middlebrook ADCGrowth Supplement100ml，混匀后使用。
采用优化的定量微孔板快速显色法（MABA）测定化合物对结核分枝杆菌标准株H37Rv以及敏感和耐药结核分枝杆菌临床株的最低抑菌浓度（MIC）。
具体的操作方法如下：
无菌96孔板，异烟肼（INH）以灭菌蒸馏水溶解，利福平（RFP）及受试化合物（实施例6化合物）以DMSO溶解，制成浓度为1mg/ml的初溶液，最高浓度孔加入198μl7H9培养基，2μl受试化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，受试化合物终浓度为：10、5、2.5、1.25、0.6、0.3、0.15、0.075、0.0375μg/ml。测定对H37RV MIC的对照药INH、RFP终浓度为0.4、0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125μg/ml。。测定对耐药核分枝杆菌临床分离株MIC的对照药物终浓度分别为：INH：1、5、10、20、40ug/ml；RFP：1、5、10、20、40ug/ml；选取结核分枝杆菌H37Rv标准株及耐药结核分枝杆菌临床分离株的培养2-3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05%吐温80、10%ADC（白蛋白-葡萄糖-过氧化氢酶,购自BD公司）的7H9培养基中，37℃静置培养1-2周，生长至浊度为McFarland1(相当于107CFU/ml)时，1:5稀释后，加入各孔100μl，菌液的终浓度为106CFU/ml。每板上设2个不含抗菌药的生长对照孔（其余条件同实验孔），96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μl 10×Alamar Blue和5%Tween-80 50μl混合液，37°C孵育24h之后，观察培养孔颜色的变化。如果颜色从蓝色变为粉色，则在实验药物的孔内加入上述量的Alamar Blue和Tween-80混合液，37°C再孵育24h记录各孔的颜色，MIC定义为阻止颜色变化（从蓝色变为粉红色）的最低药物浓度。
同时设立一线抗结核药物异烟肼（INH）、利福平（RFP）作为对照。具体实验结果参见表1。
表1化合物对结核分枝杆菌标准株和耐药株的抑制作用
结果表明，本发明的化合物不仅对结核分枝杆菌标准株有效，而且还对对异烟肼和利福平等传统抗结核药物耐药的耐药菌株有很好的抑制作用。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.通式Ⅰ所示的化合物，或其药学可接受的盐，
其中，
R1+R2＝二氧六环并；
R3为H、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R4为H；
X为O；
结构为六氢吡啶环。
2.权利要求1的化合物，其为以下化合物：
苯并-1,4-二噁烷-3-基-N-(2'-对氟苯基噁唑-4'-甲基)哌啶甲酮。
3.药物组合物，其包含权利要求1-2任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及任选的药学可接受的辅料、载体或赋形剂。
4.权利要求1的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)以哌啶-4-甲酸为原料，经过和乙酸酐反应，氯化亚砜反应，得到N-乙酰基哌啶-4-甲酰氯；
2)将步骤1)制备的产物和取代苯进行Friedel-Crafts酰基化反应，然后脱保护得到部分取代的哌啶-4-甲酰基苯类化合物；
3)以取代的苯甲醛或苯甲醛为原料，和2-氨基-3-羟基丙酸盐酸盐反应，得到相应的苯环上有取代的2-苯基-1,3-噁唑-4-甲酯，上述酯再经氢化铝锂还原、氯化亚砜氯代，得到4-氯甲基-2-芳基-1,3-噁唑类化合物；
4)将步骤2)和3)制备的化合物反应，得到权利要求1的化合物；
其中各取代基的定义同权利要求1。
5.权利要求1-2任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗结核病的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述的结核病为肺结核或肺外结核。
7.权利要求6的用途，其中所述肺外结核选自***核、结核性脑膜炎、结核性腹膜炎、肠结核、肾结核、***、女性生殖结核和骨关节结核。
8.权利要求7的用途，其中所述女性生殖结核包括输卵管、子宫内膜和卵巢结核。
9.权利要求1-2任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述的分枝杆菌为结核分枝杆菌。
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