CN1035663A - 取代的喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文介绍结构式(I)化合物，该化合物的制备方法，用于其制备的中间体，含有所述化合物的药用组合物及其在治疗中用作胃酸分泌抑制剂的用途。式(I)如上，其中R1、R2、R3、R4、O、m、n的含义见说明书所述。

Description

本发明涉及新的取代的喹啉衍生物，该衍生物的制备方法，用于其制备的中间体，含有所述衍生物的药用组合物及其在治疗中的应用。
在现有技术中已知起着胃酸分泌抑制剂作用的取代喹啉衍生物。尤其在美国专利4343804号和欧洲专利259174-A号中公开了4-苯基氨基喹啉化合物系，其中苯环被一类取代基任意取代。
业已发现上述两个专利充分公开了一类新的化合物，即4-苯基氨基喹啉，其中苯环被4-羟基取代的化合物是特别有效的胃酸分泌抑制剂。
因此，本发明首先提供结构式（Ⅰ）化合物或其盐：
式中：
R1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基，该苯基被任意取代;
R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷硫基、囟素、氰基、羟基、C1-6链烷酰基或三氟甲基;
m是1至3;
R3是氢、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6链烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、卤素、三氟甲基或氰基;
n是1或2;以及
R4O-是羟基或羟基的生物前体。
适宜的R1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基，该苯基被任意取代。优选R1是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。最好R1是C1-6烷基，尤其是乙基、正丙基或异丙基。
适宜的m是1至3，优选m是1或2，最好m是1。
适宜的R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷硫基、囟素、氰基、羟基、C1-6链烷酰基或三氟甲基。
优选的R2是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基;最好R2是C1-6烷基或C1-6烷氧基，尤其是甲基或甲氧基。
至少一个基团的R最好位于苯环的2位（即邻位于使该环与氮原子连接的键）。
适宜的n是1或2，优选n是1;最好R3位于喹啉环的8位。
适宜的R3是氢、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6链烷酰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷基氨基、卤素、三氟甲基或氰基。
优选的R3是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基，如甲基或甲氧基。
适宜的R4O-是羟基的生物前体，亦即对接受治疗者施药后可转变为羟基的基团。优选的R4O-是C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基（如OCH2Ph）、C1-6链烷氧基（如OCOCH3或OCOC（CH3）3）、芳基C1-6链烷酰氧基（如OCOCH2Ph）、芳基磺酰氧基（如甲苯磺酰氧）或烷基磺酰氧基（如甲烷磺酰氧）;最好R4O是羟基。
C1-6烷基（或是单独的或作为另一基团的一部分）可以是直链或支链的。
苯基C1-6烷基包括苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基，此类基团中烷基位是支链，如1-甲苄基。
取代苯基C1-6烷基的R1包括，例如，被1至3个如前所述的取代基R2取代的苯基。
显然，其中R1至R3之一个或多个是C3-6烷基（或是单独的或是另一基团如苄基或苯乙基的一部分）的结构式（Ⅰ）化合物，由于有C3-6烷基的存在，可含不对称中心。此类化合物可以两个（或多个）旋光异构体（对映异构体）存在。纯对映异构体和外消旋混合物（每种对映异构体为50%）以及这两种物质的不等量混合物都包括在本发明范围内。此外，所有可能的非对映体形式（纯对映体和及混合物）也属于本发明的范围。
结构式（Ⅰ）化合物可与适宜的有机酸和无机酸反应生成酸加成盐，其特征对熟悉本领域的技术人员来说是显而易见的。例如，可通过与盐酸、硫酸或磷酸;脂族酸、芳族酸或杂环磺酸或者羧酸如柠檬酸、马来酸或富马酸反应，生成药物上可接受的盐。
本发明的第二方面提供结构式（Ⅰ）化合物的制备方法，该方法包括：
（a）结构式（Ⅱ）化合物与结构式（Ⅲ）化合物反应，所述式（Ⅱ）、（Ⅲ）如下：
式中R1、R2、R3、n和m如结构式（Ⅰ）所述，R5是氢或保护基，X是可被胺置换的基团;
（b）结构式（Ⅳ）化合物的还原，式（Ⅳ）如下：
Figure 891009280_IMG8
式中R1、R2、R3、n和m如结构式（Ⅰ）所述，R5是氢或保护基，R6是氢或氮保护基;
（c）对式中R1不是C1-6烷氧基的结构式（Ⅰ）化合物而言，氧化结构式（Ⅴ）化合物，式（Ⅴ）如下：
Figure 891009280_IMG9
式中R2、R3、n和m如结构式（Ⅰ）所述，R1′是除C1-6烷氧基之外的R1，R5和R6如结构式（Ⅳ）所述;并且此后若需要，
可除去任何保护基;
把一种R1基团转化为另一种R1基团;
生成盐。
可被胺置换的适宜的X基团包括囟素部分、芳基或烷基磺酸酯，例如甲苯-对-磺酸酯或甲磺酸酯、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基或芳氧基。优选X是囟素，例如氯或溴，或者是芳氧基部分如苯氧基。
适宜的羟基保护基R5和氮保护基R6对熟悉本领域的技术人员来说是显而易见的，如在T.W.Greene（1981年Wiley）著“有机合成保护基（Protective Groups in Organic Synthesis）”中所介绍的。
在室温和所用溶剂的回流温度之间的温度下，于有机溶剂中实施结构式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物之间的反应。适宜的溶剂包括四氢呋喃、二噁烷或茴香醚。最好在回流温度下，于二噁烷溶剂中实施该反应。
在适宜的溶剂中，用贵金属催化剂通过氢化实施结构式（Ⅳ）化合物的还原。最好在乙醇溶剂中，用钯/炭催化剂实施该反应。
结构式（Ⅳ）化合物可由相应的结构式（Ⅵ）化合物与磷酰氯反应制得，结构式（Ⅵ）如下：
式中R1、R2、R3、R5、R6、n和m如前所述。
在氧化剂存在下，于适宜的有机溶剂中将结构式（Ⅴ）化合物的氧化。适宜的氧化剂包括二氧化锰或三氧化铬。
基团R1的适宜互变对熟悉本领域的技术人员是显而易见的，例如，通过将下述结构式（ⅠA）化合物烷化，可制备其中R1是C2-6烷基、C3-6环烷基C2-6烷基或任意取代的苯基C2-6烷基的结构式（Ⅰ）化合物。式（ⅠA）如下：
Figure 891009280_IMG11
式中R2、R3、n和m如结构式（Ⅰ）所述，R5和R6如结构式（Ⅳ）所述。
在有强碱存在，在室温和所用溶剂的回流温度之间的温度下，于适宜的有机溶剂中，用烷化剂将结构式（ⅠA）化合物的烷化。适宜的烷化剂包括囟代烷基或芳烷基（如碘甲烷或碘代苄基）和二烃基硫酸酯如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。适宜的强碱包括氢化钠、二异丙基氨化锂或二甲亚砜钠盐。接着除去存在的任何保护基，给出所要求的结构式（Ⅰ）化合物。
可用一般技术制备结构（Ⅱ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）和（Ⅵ）中间体。
结构式（Ⅲ）中间体可市售得到或用一般技术制备。
结构式（Ⅰ）化合物和其在药物上可接受的盐由于抑制胃肠H+K+腺苷三磷酸酶而可发挥抗分泌作用（Fellenius，E.，Berglindh，T.，Sachs，G.，Olke，L.，Nature，290，159-61）。
本发明的第三方面提供用于治疗的结构式（Ⅰ）化合物及其在药物上可接受的盐。该结构式（Ⅰ）化合物和其在药物上可接受的盐抑制外源和内源刺激胃酸分泌，它们用于哺乳动物尤其是人类胃肠疾病的治疗。此类疾病包括胃和十二指肠溃疡、吸入性肺炎和佐林格-埃利森综合征。
另外，结构式（Ⅰ）化合物可用于其它疾病的治疗，其中对下述疾病患者是适用的，例如胃炎、NSAID诱发的胃炎、上肠道急性出血病人，有慢性和过多酒精消耗史病人以及胃食管回流疾病（GERD）患者。
就治疗用途而言，一般以标准准药用组合物施用本发明化合物。因此，本发明第四方面提供的药用组合物包括结构式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。
当口服活性结构式（Ⅰ）化合物和其在药物上可接受的盐时，可配制成液体如糖浆、悬浮液或乳剂、片剂、胶囊和锭剂。
液体制剂一般是由该化合物或其在药物上可接受的盐与适宜的液体载体和悬浮剂、腐蚀剂、调味剂或着色剂一起配成悬浮液或溶液。所述液体载体如乙醇、甘油、非水性溶剂如聚乙二醇、油类和水。
可用任何适宜的常规用于制备固体制剂的药用载体制备片剂形式的组合物。此类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
用常规包囊方法可制备胶囊形式的组合物。例如用标准载体制备含活性成分的小丸，然后充填入硬质胶囊;另外，可用任何适宜的药用载体，如水性胶、纤维素、硅酸盐或油类制备胶体溶液或悬浮液，然后将该胶体溶液或悬浮液充填入软质胶囊。
典型的非经肠组合物由该化合物或其药物上可接受盐在无菌水载体或胃肠外可接受油的溶液或悬浮液组成。所述载体或油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。此外，该溶液可冻干，临用前用适宜溶剂再制成溶液。
典型的栓剂包括式（Ⅰ）化合物或以这种方法给药时呈现活性的其药物上可接受盐，和粘合剂和/或润滑剂，所述粘合剂和/或润滑剂如聚乙二醇、明胶或可可油或其它低熔植物油或者合成蜡或脂肪。
该组合物最好呈单元剂量型，如片剂或胶囊。
按游离碱计算，每个口服给药剂量单元最好含1至250mg（非经肠给药的最好含0.1至25mg）或（Ⅰ）化合物或其药物上可接受盐。
本发明还提供抑制胃酸分泌的方法，该方法包括按哺乳动需要给以有效量式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐;和一种治疗由于酸分泌增加而引起的胃或肠疾病的方法，该方法包括按哺乳动物需要给以有效量式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐。
通常给受治疗者服用本发明的药物上可接受化合物，以治疗胃肠疾病和由于胃酸引起和加剧的其它症状。对成年人的日剂量安排，按游离碱计算，该式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受盐的口服剂量为1至500mg，最好为1至250mg，用于静脉内、皮下或肌内剂量为0.1至100mg，最好为0.1至25mg，每天1至4次服用该化合物。以连续治疗一个周期为宜，如一周或更长时期。
此外，本发明化合物可与其它活性成分共同服用，所述活性成分如抗酸药（例如碳酸镁或氢氧化镁和氢氧化铝）、非甾族抗炎药（例如消炎痛、阿司匹林或甲氧萘丙酸）、甾类化合物或亚硝酸盐清除剂（例如抗坏血酸或氨基磺酸）用于治疗胃溃疡的其它药物（例如pirenzipine、***素类如16，16二甲基PGE2或组胺H2-拮抗剂如甲腈咪胍。
下述实施例说明本发明，以℃表示温度。
实施例1
3-丁酰-4-（4-羟苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
将3-丁酰-4-氯-8-甲氧基喹啉（2g，8mmol）、4-氨基酚（1.24g，11mol）和1，4-二噁烷（50ml）回流加热2小时，然后，滤去固体，转化成游离碱，先后用乙醇和甲醇重结晶，得到3-丁酰-4-（4-羟基-苯基氨基）-8-甲氧基喹啉（1.6g），m.p.270-272℃。
C20H20N2O3
实验值：C    71.22，H    5.87，N    8.26
计算值：C    71.41，H    5.99，N    8.33
实施例2
3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
将3-丁酰-4-氯-8-甲氧基喹啉（3.95g，15mmol）、4-氨基-3-甲基酚（2.46g，20mmol）和1，4-二噁烷（15ml）短时回流加热，然后滤去固体，用乙酸乙酯洗涤。转化成游离碱，用乙醇重结晶，得到3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉（1.79g，34%），m.p.252-253℃。
C21H22N2O3·0.15H2O
实验值：C    71.41，H    6.42，N    7.90
计算值：C    71.43，H    6.37，N    7.93
实施例3
3-丁酰-4-（4-羟基-2，6-二甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
将4-氨基-3，5-二甲基酚（1.8g，1.3mmol）和3-丁酰-4-氯-8-甲氧基喹啉（2.6g，10mmol）于1，4-二噁烷（50ml）中一起回流加热2小时，蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥和蒸发，得到黄色固体，先后用乙醇、甲醇重结晶，得到3-丁酰-4-（4-羟基-2，6-二甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的黄色晶体，m.p.247-8℃。
C22H24N2O3
实验值：C    72.28，H    6.62，N    7.66
计算值：C    72.50，H    6.64，N    7.69
实施例4
3-丁酰-4-（4-羟基-3-氟苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
将2-氟-4-氨基酚（0.8g，6mmol）和3-丁酰-4-氯-8-甲氧基喹啉（1.5g，5.7mmol）于1，4-二噁烷（50ml）中一起回流加热1小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥和蒸发，残余物用甲醇-水再结晶，得到3-丁酰-4-（3-氟-4-羟基-苯基氨基）-8-甲氧基喹啉，m.p.266-268℃。
C20H19FN2O3·0.02CH2Cl2
实验值：C    67.34，H    5.25，N    7.71
计算值：C    67.53，H    5.39，N    7.87
实施例5
3-丁酰-4-（3-氢-4-羟基苯氨基）-8-甲氧基喹啉盐酸盐的制备
将3-丁酰-4-氯-8-甲氧基喹啉（2.64g，10mmol）、2-氯-4-氨基酚（1.58g，11mmol）和1，4-二噁烷（20ml）短时回流加热，冷却，滤去固体，用吡啶重结晶，得到3-丁酰-4-（3-氯-4-羟苯基氨基）-8-甲氧基喹啉盐酸盐（1.40g，34%），m.p.267-269℃（分解）。
C20H19ClN2O3·HCl
实验值：C    58.99，H    5.03，N    6.83，Cl    8.40
计算值：C    58，98，H    4.95，N    6.88，Cl    8.70
实施例6
3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-氟喹啉的制备
A.2-丁酰-3-（2-氟苯基氨基）-丙烯酸乙酯的制备
将2-氟苯胺（25g，0.23mol）和2-丁酰-3-乙氧基丙烯酸乙酯在150℃加热2小时，然后用石油醚稀释，静置过夜。过滤和洗涤，得到2-丁酰-3-（2-氟苯基氨基）丙烯酸乙酯（37.5g），m.p.60-62℃。
B.3-丁酰-8-氟-4（1H）-喹喏酮的制备
将2-丁酰-3-（2-氟苯基氨基）丙烯酸乙酯（37g，0.13mol）分批加到沸腾的二苯醚（450ml）中，然后回流加热1.5小时，在不完全冷却后，用石油醚（150ml）稀释该混合物，过滤，用石油醚洗涤，得到3-丁酰-8-氟-4-（1H）-喹喏酮（26.5g），m.p.176-178℃。
C.3-丁酰-4-氢-8-氟喹啉的制备
将3-丁酰-8-氟-4（1H）-喹喏酮（2.7g，12mmol）和磷酰氯（40ml）回流加热3小时，真空蒸发多余的磷酰氯，将残余物倒在冰上，用氨水中和，过滤，用水洗涤，得到3-丁酰-4-氯-8-氟喹啉（1.75g），m.p.57-60℃。
D.3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-氟喹啉的制备
将3-丁酰-4-氢-8-氟喹啉（1.75g，7mmol），4-氨基-3-甲基酚（1.3g，10mmol）和1，4-二噁烷（50ml）回流加热6.5小时，然后蒸发溶剂，该产品转化为游离碱。用甲醇重结晶得到3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-氟喹啉（1.2g），m.p.205-207℃。
C20H19FN2O2
实验值：C    70.75，H    5.70，N    8.21
计算值：C    70.99，H    5.66，N    8.28
实施例7
3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-乙酰喹啉的制备
A.2-酰-3-（2-乙酰苯基氨基）-丙烯酸乙酯的制备
将2-丁酰-3-乙氧基丙烯酸乙酯（23.5g，0.11mol）和2′-氨基苯乙酮（13.5g，0.1mol）的混合物在蒸汽浴中加热10分钟，用石油醚结晶得到2-丁酰-3-（2-乙酰苯基氨基）丙烯酸乙酯的E/Z异构体混合物（14.9g，49%）。
B.3-丁酰-8-乙酰-4（1H）-喹喏酮的制备
将2-丁酰-3-（2-乙酰苯基氨基）丙烯酸乙酯（14.8g，48.8mmol）加到沸腾的二苯醚（50ml）中，回流加热3.5小时，冷却后，把该溶液倒进醚中，滤去固体，用醚洗涤，得到带有二苯醚杂质的3-丁酰-8-乙酰-4（1H）-喹喏酮（8.8g）。无需进一步纯化就可使用这种物质。
C.3-丁酰-4-氯-8-乙酰喹啉的制备
将3-丁酰-8-乙酰-4（1H）-喹喏酮（8.4g）的磷酰氯（30ml）溶液回流加热1小时，然后倒在冰上，把该产物提取入醚中，干燥和蒸发，得到粗制品3-丁酰-4-氯-8-乙酰喹啉的暗色固体，其无需进一步纯化就可使用。
D.3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-乙酰喹啉的制备
将3-丁酰-4-氯-8-乙酰喹啉（2.0g）和4-氨基-3-甲基酚（1.23g，10mmol）的1，4-二噁烷（25ml）溶液短时回流加热，然后蒸发二噁烷。进行层析（二氧化硅，用4-6%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱），用乙酸乙酯重结晶，得到3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-乙酰喹啉（0.65g），m.p.183-185℃。
C22H22N2O3·0.2H2O
实验值：C    72.19，H    6.01，N    7.59
计算值：C    72.19，H    6.17，N    7.65
实施例8
3-丁酰-4-（4-乙酰氧基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
将3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉（1.75g，5mmol）溶于乙酐（10ml）和吡啶（10ml）的混合物中，在室温下搅拌18小时，然后蒸发该溶剂，把该产物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，蒸发，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到3-丁酰-4-（4-乙氧基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉（1.55g，79%），m.p.167-169℃。
C23H24N2O4
实验值：C    70.23，H    6.00，N    7.10
计算值：C    70.39，H    6.16，N    7.14
实施例9
8-甲氧基-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将8-乙氧基-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯（2.6g，0.0098mol）和4-羟基-2-甲基苯胺（2.4g，0.0196mol）的乙醇（150ml）溶液回流加热30分钟，减压蒸发该溶剂，把残余物溶于氯仿，用2N盐酸提取（3×100ml），将氯仿提取液碱化，沉淀出固体，经过滤收集该固体并干燥，用二甲基甲酰胺重结晶，得到标题化合物，产量＝2.52g，m.p.277-279℃。
C20H20N2O4
实验值：C    68.12，H    5.84，N    8.09
计算值：C    70.14，H    6.50，N    6.82
实施例10
3-丁酰-4-（4-（4-丙酰氧-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
将3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉（2.0g，5.7mmol）悬浮于吡啶（25ml）中，加入丙酸酐（25ml），该混合物在室温下搅拌17小时;缓慢溶解该混合物，得到澄清溶液。蒸发吡啶，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到3-丁酰-4-（4-丙酰氧-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉（2.0g，90%），m.p.163-165℃。
C26H27N2O4·0.25H2O
实验值：C    70.11，H    6.43，N    6.74
计算值：C    70.14，H    6.50，N    6.82
实施例11
3-丁酰-4-（4-异丁酰氧-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
将3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉（2.0g，5.7mmol）悬浮于吡啶（25ml），加入异丁酰氯（5ml），在室温下搅拌该混合物17小时，该固体迅速溶解得到澄清溶液。蒸发吡啶，用二氯甲烷溶解残余物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥和蒸发。用异丙醚重结晶，得到3-丁酰-4-（4-异丁酰氧-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉（0.87g，36%），m.p.123-125℃。
C25H28N2O4·0.5H2O
实验值：C    69.83，H    6.59，N    6.41
计算值：C    69.91，H    6.80，N    6.52
实施例12
3-异丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
将3-异丁酰-4-氯-8-甲氧基喹啉（1.32g，5mmol）和4-氨基-3-甲基酚（0.62g，5mmol）的二噁烷（50ml）溶液回流加热1小时，然后冷却，滤去固体，用乙醇和三丁胺的热混合物溶解固体，冷却，滤去固体，用乙醇重结晶，得到3-异丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉（0.97g，55%），m.p.243-5℃。
C21H22N2O3·0.15H2O
实验值：C    71.49，H    6.06，N    7.95
计算值：C    71.43，H    6.36，N    7.93
实施例13
3-丁酰-4-（4-羟基-3，5-二甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
A.2，6-二甲基-4-氨基酚的制备
将磺胺酸（43.3g，0.25mol）和碳酸钠（13.25g，0.125mol）溶于水（250ml），冷至15℃，一次加入亚硝酸钠（18.63g，0.27mol）的水（100ml）溶液，在搅拌下把该混合物立即加到浓盐酸（53ml）和冰（300g）中。30分钟后，把剩余悬浮液加到冰冷却的2.6-二甲基酚（30.54g，0.25mol）和氢氧化钠（55g）的水（550ml）溶液中，进行剧烈搅拌。2小时后，温度升至50℃，分批加入连二亚硫酸钠（115g，0.66mol）。加热至75℃，变成红色，再过10分钟后，该溶液冷至室温，过滤得到白色固体，经洗涤和干燥，得到标题化合物（27.33g），m.p.135-7℃。
B.3-丁酰-4-（3，5-二甲基-4-羟苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
充氮下，将2，6-二甲基-4-氨基酚（0.78g，5.69mmol）和3-丁酰-4-氯-8-甲氧基喹啉（1.0g，3.79mmol）置于二噁烷（35ml）中回流2.5小时，蒸发该溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液和氯仿处理残余物，过滤得到的固体，用氯仿和水洗涤，在甲醇中煮沸，再次过滤，得到标题化合物（0.84g），m.p.287-9℃（分解）。
C22H24N2O3·0.075CHCl3
实验值：C    71.01，H    6.49，N    7.43
计算值：C    71.00，H    6.50，N    7.50
实施例14
3-丁酰-4-（4-羟基-3，5-二氟苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
A.2，6-二氟-4-氨基酚的制备
在初始氢气压为3.5巴的密闭容器中振荡2，6-二氟-4-硝基酚（1.75g，10mmol）和10%钯，碳催化剂（0.3g）的乙醇（100ml）溶液。当氢气完全吸收时，滤去催化剂，蒸发滤液，得到固体，用石油醚研磨，过滤，洗涤和干燥，得到标题化合物91.31g），m.p.测不准。
B.3-丁酰-4-（3，5-二氟-4-羟苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
充氮下，将2，6-二氯-4-氨基酚（1.49g，5.65mmol）和3-丁酰-4-氯-8-甲氧基喹啉（1.23g，8.48mmol）的二噁烷（50ml）溶液回流2.5小时，蒸发该溶剂，使该产物转化为游离碱，经闪烁层析纯化（二氧化硅，用甲醇-氨/氯仿洗脱），用甲醇研制，过滤，洗涤和干燥，得到标题化合物（0.58g），m.p.274-5℃（分解）。
C20H28F2N2O3·0.15CHCl3
实验值：C    61.87，H    4.67，N    7.18
计算值：C    62.01，H    4.69，N    7.18
实施例15
3-丁酰-4-（3，4-二羟基-2，6-二甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
A.环己酮4-氨基-3，5-二甲基-1，2-亚苯基酮缩醇的制备
在45℃下，于氢气压（50p.s.i.）中振荡环己酮4-硝基-3，5-二甲基-1，2-亚苯基酮缩醇（10.0g）和10%钯/炭（1.0g）的乙醇（200ml）溶液，通过硅藻土过滤该混合物，蒸发，得到环己酮4-氨基-3，5-二甲基-1，2-亚苯基酮缩醇（8.0g，90%）的褐色油。
B.3-丁酰-4-（3，4-二羟基-2，6-二甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的环己酮缩醇的制备
将环己酮4-氨基-3，5-二甲基-1，2-亚苯基缩醇（3.1g，13mmol）和2-丁酰-4-氯-8-甲氧基喹啉（2.75g，12mmol）于1，4-二噁烷（50ml）中一起回流加热1.5小时，蒸发溶剂，把残余物溶于氯仿，用2M    HCl、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，蒸发，用醚结晶，得到3-丁酰-4-（环己酮-1-氨基-2，6-二甲基-3，4-亚苯基缩醇）-8-甲氧基喹啉（2.2g）的浅褐色晶体。母液经层析，得到额外的1.0g标题化合物（总计3.2g，57%），m.p.151-3℃。
C.3-丁酰-4-（3，4-二羟基-2，6-二甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉的制备
将由步骤B得到的产物（1.0g）溶于5M盐酸（50ml）中，回流加热10分钟，确保溶解所有固体。冷却该混合物，通过添加碳酸氢钠溶液，使之谨慎地趋向pH37。滤去出现的黄色固体，用水、二氯甲烷和醚洗涤，真空干燥，得到3-丁酰-4-（3，4-二羟基-2，6-二甲苯基氨基）-8-甲氧基喹啉（0.75g，90%），m.p.288-90℃。
C22H22N2O4
实验值：C    69.32，H    6.40，N    7.21
计算值：C    69.46，H    6.36，N    7.36
实施例16
3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-6-羟基喹啉（SK    &    F    98072）的制备
A.2-丁酰-3-（4-甲氧苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
将4-甲氧基苯胺（25g）和2-丁酰-3-乙氧基丙烯酸乙酯（57g）置于旋转蒸发器（浴温100℃）中一起加热1小时，得到2-丁酰-3-（4-甲氧苯基氨基）丙烯酸乙酯（78g）的橙色油。
B.3-丁酰-6-甲氧基-4（1H）-喹喏酮的制备
将2-丁酰-3-（4-甲氧苯基氨基）丙烯酸乙酯（78g）滴入沸腾的苯醚（600ml）中，连续回流加热45分钟。当冷却时，用汽油稀释该混合物，滤出沉淀，用汽油洗涤，干燥，得到3-丁酰-6-甲氧基-4（1H）-喹喏酮（24g，49%）的浅褐色固体，m.p.252-254℃。
C.3-丁酰-4-氯-6-甲氧基-喹啉的制备
将3-丁酰-6-甲氧基-4（1H）-喹喏酮（20g）溶于磷酰氯中回流加热1小时。该混合物经冷却，倒在冰上，用氨溶液谨慎中和。该混合物经二氯甲烷提取，合并的提取液用碳酸氢钠溶液（X2）和盐水洗涤，该有机溶液经干燥、过滤和蒸发，得到3-丁酰-4-氯-6-甲氧基-喹啉（13.3g，62%）的油，该油用醚/汽油结晶，m.p.73-75℃。
D.3-丁酰-4-氯-6-羟基喹啉的制备
充氮下，于无水二氯甲烷（150ml）中搅拌3-丁酰-4-氯-6-甲氧基喹啉（7.9g），通过注射器加入三溴化硼（8.5ml）。将该混合物搅拌过夜，然后谋慎地加到大块冰上，用氢氧化钠溶液使该混合物趋向pH14，用二氯甲烷洗涤，盐酸中和，用二氯甲烷提取几次，合并的提取液用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到3-丁酰-4-氯-6-羟基喹啉的黄色粉末（1.5g，20%），m.P.157-160℃。
E.3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-6-羟基喹啉的制备
将2-丁酰-4-氯-6-羟基喹啉（4.0g）和4-氨基-间-甲酚（2.0g）溶于1，4-二噁烷（60ml）中一起回流加热2小时。蒸发该溶剂，把残余物溶于氯仿，依次用2M    HCl，碳酸氢钠溶液（X2）和盐水洗涤。该有机溶液经干燥，过滤和蒸发，得到棕色油。将出现的大量不溶于氯仿的固体物质与油合并，该混合物经层析纯化（硅胶，用2-4%甲醇的氯仿溶液洗脱），得到3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-6-羟基-喹啉（1.3g，24%）橙色晶体，m.p.242-244℃。
C20H20N2O3·0.3H2O
实验值：C    70.26，H    5.89，N    8.21
计算值：C    70.28，H    6.07，N    8.24
实施例17
3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-6-羟基-8-甲氧基喹啉的制备
A.4-氨基-3-甲氧基酚的制备
将磺胺酸（43.3g）和无水碳酸钠（13.25g）溶于水（250ml）中，冷却至15℃，加入亚硝酸钠（18.5g）的水（100ml）溶液，并立即将该混合物倒在冰（300ml）和盐酸（54ml）混合物上，在0℃搅拌20分钟，然后将该悬浮液加到冷却了的3-甲氧基酚（31g）和氢氧化钠（55g）的水（300ml）溶液中，得到的深红色溶液经搅拌1小时后加热至70℃，分批加入连二亚硫酸钠，直至脱色。冷却时，经用水洗涤，过滤干燥，得到4-氨基-3-甲氧基酚（23g，66%）晶体，m.p.168-170℃。
B.2-丁酰-3-（4-羟基-2-甲氧苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
在90-110℃下，将4-氨基-3-甲氧基酚（21g）和2-丁酰-3-乙氧基丙烯酸乙酯（36g）一起加热30分钟，得到2-丁酰-3-（4-甲氧苯基氨基）丙烯酸乙酯（46.1g，77%）的棕色固体，m.p.140-142℃。
C.2-丁酰-3-（4-苯甲酸基-2-甲氧苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
在0-5℃下，于二氯甲烷（500ml）中搅拌2-丁酰-3-（4-羟基-2-甲氧苯基氨基）丙烯酸乙酯（34.5g）和吡啶（100ml），滴入苯甲酰氯（20ml）的二氯甲烷（100ml）溶液（在10℃以下）。在室温下，将该反应混合物搅拌过夜，依次用水、2M    HCl（X2）和碳酸氢钠溶液（X2）洗涤。该有机层经干燥，过滤和蒸发至油状，按标准方法结晶，得到2-丁酰-3-（4-苯甲酸基-2-甲氧苯基氨基）丙烯酸乙酯（24g，52%），m.p.85-87℃。
D.3-丁酰-6-苯甲酸基-8-甲氧基-4（1H）-喹喏酮的制备
将2-丁酰-3-（4-苯甲酸基-2-甲氧苯基氨基）丙烯酸乙酯（22g）分批加到沸腾的苯醚中，回流加热45分钟。冷却时，该混合物经层析（硅胶，用2%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱），得到3-丁酰-6-苯甲酸基-8-甲氧基-4（1H）-喹喏酮的浅棕色固体（18.1g，92%），m.p.102-4℃。
E.3-丁酰-6-苯甲酸基-4-氯-8-甲氧基喹啉的制备
将3-丁酰-6-苯甲酸基-8-甲氧基-4（1H）-喹喏酮（18.0g）溶于磷酰氯（100ml）中回流加热40分钟，蒸发该溶剂，把残余物溶于二氯甲烷，倒进剧烈搅拌的冰和碳酸氢钠溶液的混合物中。该有机相经碳酸钠溶液洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到3-丁酰-6-苄氧基-4-氯-8-甲氧基喹啉的棕色油（25g）。
F.3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-6-羟基-8-甲氧基喹啉的制备
将3-丁酰-4-氯-6-苯甲酸基-8-甲氧基喹啉（6.0g）和4-氨基-间甲酚（2.0g）在1，4-二噁烷（100ml）中一起回流加热2小时。蒸发该溶剂，把残余物置于10%甲醇氢氧化钾中，经蒸汽浴加热10分钟。该溶液用5M    HCl中和，用二氯甲烷提取几次，合并的提取液，经干燥和蒸发，得到3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-6-羟基-8-甲氧基喹啉（4.0g，70%），m.p.251-253℃。
实施例A
通过将下述成分混合成9mm药片，制得口服片剂。所述成分如下：
mg/片
结构式（Ⅰ）化合物    100
乳糖    153
淀粉    33
crospovidone    12
微晶纤维素    30
硬脂酸镁    2
总计    330mg
实施例B
由下述成分制备肠道外注射剂。所述成分如下：
结构式（Ⅰ）化合物    0.50%（w∶v）
1M柠檬酸    30%（v∶v）
氢氧化钠（适量）    至pH3.2
用于注射水    加至100ml
将结构式（Ⅰ）化合物溶于柠檬酸，用氢氧化钠溶液缓慢调节pH值至3.2，然后加水将该溶液制成100ml，过滤灭菌，封装进适当尺寸的安瓿和管形瓶中。
H+K+腺苷三磷酸酶活性
根据K+刺激三磷酸腺苷酶活性，测定冻干胃膜中结构式（Ⅰ）化合物单一高浓度（100M）的作用。按照一定的浓度范围还测定了多个优选式（Ⅰ）化合物的IC50值。
（ⅰ）冻干胃膜的制备（H/K-三磷酸腺苷酶）
按照Keeling等人提出的方法（Biochem.Pharmacol.，34，2967，1985），用猪基底粘膜制备冻干胃膜。
（ⅱ）K刺激三磷酸腺苷酶活性
在下述物质存在下，于37℃测定K+刺激三磷酸腺苷酶活性。所述物质为，10mM哌嗪乙磺酸/三羟甲基氨基甲烷缓冲液（pH7.0），2mM MgSO4，1mM KCl，2mM Na ATP和3-6g蛋白质/ml冻干胃膜。在保温30分钟后，用Yoda和Hokin的方法（Biochem，Biophys，Res.Commun.40，880，1970）测定用ATP经水解得到的无机磷酸盐。
所用的溶于二甲亚砜的结构式（Ⅰ）化合物达最高浓度，对K+刺激三磷酸腺苷酶活性无影响。
还测定每种结构式（Ⅰ）化合物的最高浓度对回收标准量无机磷酸盐的影响。
测定结果如下：
化合物 IC50（M）
1    0.67
2    0.21
3    0.50
6    0.71
7    0.55
9    0.08
12    0.16
15    2.80
16    0.07
17    1.30

Claims (10)

1、结构式(I)化合物或其盐的制备方法，式(I)如下：
Figure 891009280_IMG2
式中：
R1是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基，该苯基被任意取代；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷硫基、囟素、氰基、羟基、C1-6链烷酰或三氰甲基；
m是1至3；
R3是氢、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6链烷酰、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、囟素、三氟甲基或氰基；
n是1或2；以及
R4是羟基或羟基的生物前体，该方法包括：
(a)结构式(Ⅱ)化合物与结构式(Ⅲ)化合物反应，所述式(Ⅱ)、(Ⅲ)如下：
Figure 891009280_IMG3
式中R1、R2、R3、n和m如结构式(I)所述，R5是氢或保护基，X是可被胺置换的基团；
(b)结构式(Ⅳ)化合物的还原，式(Ⅳ)如下：
Figure 891009280_IMG4
式中R1、R2、R3、n和m始结构式(I)所述，R5是氢或保护基，R6是氢或氮保护基；
(c)对式中R1不是C1-6烷氧基的结构式(I)化合物而言，氧化结构式(Ⅴ)化合物，式(Ⅴ)如下：
式中R2、R3、n和m如结构式(I)所述，R′是R1不是C1-6烷氧基的R1基团，R5和R6如结构式(Ⅳ)所述；并且此后若需要，
可除去任何保护基；
把一种R1基团转化为另一种R1基团；
生成盐。
2、根据权利要求1（a）的方法，其中在溶剂存在下实施该反应。
3、根据权利要求2的方法，其中所述溶剂是二噁烷。
4、根据权利要求3的方法，其中在结构式（Ⅰ）化合物中，m是1。
5、根据权利要求4的方法，其中在结构式（Ⅰ）化合物中，R2是在苯环2位的C1-6烷基。
6、根据权利要求5的方法，其中在结构式（Ⅰ）化合物中，n是1，R3是C1-6烷氧基。
7、根据权利要求6的方法，其中在结构式（Ⅰ）化合物中，基团R3处于8位。
8、根据权利要求7的方法，其中结构式（Ⅰ）化合物选自下述物质或其盐，所述物质为：
3-丁酰-4-（4-羟苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉
3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉
3-丁酰-4-（4-羟基-2，6-二甲苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉
3-丁酰-4-（4-羟基-3-氟苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉
3-丁酰-4-（3-氯-4-羟苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉盐酸盐
3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-氟-喹啉
3-丁酰-4-（4-乙酰氧基-2-甲苯基氨基）-8-乙酰-喹啉或
3-丁酰-4-（4-乙酰氧基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉
9、一种制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1所述结构式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体混合。
10、根据权利要求9的方法，其中结构式（Ⅰ）化合物选自：
3-丁酰-4-（4-羟苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉
3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉
3-丁酰-4-（4-羟基-2，6-二甲苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉
3-丁酰-4-（4-羟基-3-氟苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉
3-丁酰-4-（3-氯-4-羟苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉盐酸盐
3-丁酰-4-（4-羟基-2-甲苯基氨基）-8-氟-喹啉
3-丁酰-4-（4-乙酰氧基-2-甲苯基氨基）-8-乙酰-喹啉或
3-丁酰-4-（4-乙酰氧基-2-甲苯基氨基）-8-甲氧基-喹啉
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