CN103565754B - 注射用亚叶酸钙组合物的冻干粉剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种注射用亚叶酸钙组合物的冻干粉剂的制备方法，该组合物是由如下组分组成的溶液：组分为亚叶酸钙、赋形剂和注射用水；所述溶液的pH为6.5-8.5；所述亚叶酸钙与赋形剂的质量比为1:0.65-1。制备包括：(1)将亚叶酸钙溶于注射用水中，之后加入赋形剂，搅拌均匀；(2)在上述搅拌均匀后的溶液中加入活性炭，过滤脱炭；(3)对步骤(2)中过滤脱碳后的溶液冻干，即得。本发明的组合物性质稳定，制备方法简单，成本低，适合于工业化生产。

Description

注射用亚叶酸钙组合物的冻干粉剂的制备方法

技术领域

本发明涉及亚叶酸钙技术领域，特别是指一种注射用亚叶酸钙组合物的冻干粉剂的制备方法。

背景技术

亚叶酸钙是四氢叶酸甲酰化衍生物的钙盐，系叶酸在体内的活化形式。常用作甲氨蝶呤(MTX)过量时的解毒剂，具有对抗叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶等药)毒性的作用；作为抗贫血药，可用于巨幼红细胞性贫血以及白细胞减少症，并能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和释放；另可与5-氟尿嘧啶联合用药，提高5-氟尿嘧啶抗肿瘤效果，是抗肿瘤的辅助用药。亚叶酸钙的主要临床应用形式为注射用无菌粉末，作为甲氨喋呤等叶酸拮抗剂的解毒剂、抗贫血药、和抗肿瘤辅助用药，在临床上广泛应用。

亚叶酸钙注射液对温度和空气敏感，在高温、有空气条件下易被降解，导致有关物质增加。同时，亚叶酸钙溶解度随温度升高而增加，以离子形式分布于溶液中，易形成过饱和溶液，在溶解不充分的情况下，易析出晶体造成药液可见异物不合格。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提出一种注射用亚叶酸钙组合物的冻干粉剂的制备方法。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种注射用亚叶酸钙组合物，该组合物是由如下组分组成的溶液：

组分为亚叶酸钙、赋形剂和注射用水；

所述溶液的pH为6.5-8.5；

所述亚叶酸钙与赋形剂的质量比为1:0.65-1。

作为优选的技术方案，将所述亚叶酸钙组合物制成冻干粉剂。

作为优选的技术方案，所述的注射用水与亚叶酸钙的质量比为15-36:1。

作为优选的技术方案，所述赋形剂为甘露醇、右旋糖苷、葡萄糖、氯化钠、水解蛋白中的一种或几种的混合物。

作为更优选的技术方案，所述赋形剂为甘露醇或右旋糖苷。

作为优选的技术方案，所述溶液的pH为7.5-8.5。

作为优选的技术方案，所述组合物是由如下组分组成的溶液：

组分为亚叶酸钙、甘露醇和注射用水；

所述溶液的pH为7.5-8.5；

所述亚叶酸钙与甘露醇的质量比为1:0.70。

作为优选的技术方案，所述组合物是由如下组分组成的溶液：

组分为亚叶酸钙、右旋糖苷和注射用水；

所述溶液的pH为7.5-8.5；

所述亚叶酸钙与甘露醇的质量比为1:1。

一种注射用亚叶酸钙组合物的制备方法，包括：

(1)溶液的配置

将亚叶酸钙溶于注射用水中，之后加入赋形剂，搅拌均匀；

(2)在上述搅拌均匀后的溶液中加入活性炭，过滤脱炭；

(3)对步骤(2)中过滤脱碳后的溶液冻干，即得；

所述活性炭的用量为所述混合溶液的0.1％(w/w)。

作为优选的技术方案，所述步骤(3)冻干的预冻温度为-(22-40)℃。

本品为采用冷冻干燥技术制备的注射用无菌粉末，其生产工艺流程为：备料→配制中间体溶液→过滤除菌→灌装加塞→冷冻干燥→压塞轧盖→贴签包装。亚叶酸钙在水中溶解，采用常温配制，然后经过0.22μm微孔滤膜过滤除菌。冷冻干燥为本制剂生产的关键技术，主要包括预冻、升华和干燥阶段，其与制剂原料特性、溶液共晶点、装量等有关。为找到适合本品的冻干工艺，进行了如下研究。

1、冻干工艺研究

(1)共晶点

制品在冻结固化过程中放热，温度会短暂升高，此时用温度探头检测到的温度大致接近于制品共晶点的温度。因此我们将制品溶液配好后放入冻干机，将温度探头放入样品溶液，启动压缩机降温制冷，观察温度的变化情况。通过多批样品的试制，检测到当亚叶酸钙的浓度(以亚叶酸计)为25mg/mL时，制品温度降至约-7℃时突然升高，然后又缓慢下降；当亚叶酸钙的浓度(以亚叶酸计)为50mg/mL时，制品温度降至约-10℃时突然升高，然后又缓慢下降。因此判断亚叶酸钙25mg/mL的溶液的共晶点大约在-7℃左右，50mg/mL的溶液的共晶点大约在-10℃左右，小试验证和大生产时以重量单位计算时检测的共晶点数据与上述基本一致。共晶点的时间-温度曲线示意图见图1、图2。

(2)主要的冻干参数

预冻：本品不同规格的制品溶液的共晶点在-7℃和-10℃左右，为保证样品被充分冻实，我们选择预冻温度为-(22-40)℃，预冻一定时间后即开始抽真空、升华干燥。

升华：预冻结束，开启真空***，抽真空，当冻干箱真空度达到约30Pa以下时，开始加热，升华干燥，设置不同的进油温度，观察升华界面，直至升华界面逐渐进入容器底部并消失后，再维持2小时左右，升华干燥结束。冻干制剂中绝大部分水分应在此阶段去除。

干燥：升华干燥结束，将进油温度设定在较高温度(如35℃)进行干燥，至关闭箱阱阀120秒箱内真空上升不超过10Pa即可结束冻干，压塞、轧盖。

本发明的组合物性质稳定，制备方法简单，成本低，适合于工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明一种25mg/g共晶点示意图；

图2为本发明一种50mg/g共晶点示意图。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

组合物1，由如下组分组成的溶液：

组分为亚叶酸钙、甘露醇和注射用水；溶液的pH为7.5-8.5；

亚叶酸钙(无水物)27.0g

甘露醇18.7g

注射用水(加至)1000g

制备方法见实施例5。

实施例2

组合物2，由如下组分组成的溶液：

组分为亚叶酸钙、右旋糖苷和注射用水；溶液的pH为7.5-8.5；

亚叶酸钙(无水物)108g

右旋糖苷108g

注射用水(加至)2000g

制备方法，参见实施例5。

实施例3

组合物3，由如下组分组成的溶液：

组分为亚叶酸钙、右旋糖苷、甘露醇、葡萄糖和注射用水；溶液的pH为7.5-8.5；

制备方法见实施例5。

实施例4

组合物3，由如下组分组成的溶液：

组分为亚叶酸钙、右旋糖苷和注射用水；溶液的pH为6.5-7.5；

亚叶酸钙(无水物)216g

甘露醇150g

注射用水(加至)4000g

制备方法见实施例5。

实施例5

将实施例1、3、4中的配方按下述方法制备。

通过赋型剂、pH值、活性炭等的研究，本发明的制备过程如下。

小试配制工艺：将亚叶酸钙溶于约配制总量50％的注射用水中，加入甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调溶液pH值至7.5～8.5，加入0.1％(W/W)的药用炭，用注射用水定容至配制总量，搅拌30分钟后过滤脱炭，再用0.22微米微孔滤膜除菌过滤，分别按每瓶1g(25mg)、2g(100mg)、4g(200mg)灌装于7ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加胶塞，装盘置冻干机中，照预定的冻干曲线进行冻干，压塞、轧盖、即得。

小试冻干工艺：

①25mg预冻：-40℃/1～3小时

升华：真空度：2Pa～30Pa；冷阱：≤-45℃；进油温度：0℃/5～7小时

干燥：真空度：2Pa～30Pa；冷阱：≤-45℃；进油温度：35℃±5℃

结束：关闭箱阱阀120秒后，箱内真空上升≤10Pa，关机结束冻干

②100mg预冻：-40℃/2～3小时

升华：真空度：2Pa～30Pa；冷阱：≤-45℃；进油温度：-5℃/10～14小时

干燥：真空度：2Pa～30Pa；冷阱：≤-45℃；进油温度：35℃±5℃

结束：关闭箱阱阀120秒后，箱内真空上升≤10Pa，关机结束冻干

③200mg预冻：-40℃/3～5小时

升华：真空度：2Pa～30Pa；冷阱：≤-45℃；进油温度：-5℃/18～22小时

干燥：真空度：2Pa～30Pa；冷阱：≤-45℃；进油温度：35℃±5℃

结束：关闭箱阱阀120秒后，箱内真空上升≤10Pa，关机结束冻干。

表7、注射用亚叶酸钙小试情况汇总

pH值范围的控制

注射用亚叶酸钙成品的pH值范围为6.5～8.5，测定浓度为约1mg/ml，而配液浓度为25mg/mL和50mg/mL，为保证成品pH值合格，配制了不同pH值的溶液，考察不同pH值的样品溶液冻干后的成型性，pH值变化以及复溶情况等。

表1、pH值控制考察结果表(25mg/mL溶液)

表2、pH值控制考察结果表(50mg/mL溶液)

试验结果表明，由于测定浓度不一样，冻干后样品的pH值有所降低，配液的pH值对冻干后样品的外观、复溶情况、可见异物等基本无影响，但是配液的pH值较低时，冻干后样品的pH值有可能超出标准限度。综合分析，配液时pH值控制在7.5～8.5较优。

活性炭用量的考察

活性炭可吸附热原、色素等杂质，也可吸附活性成分使含量下降，影响产品质量。我们按处方分别配制25mg和100mg规格的样品溶液，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH值至7.5～8.5，溶液配好后平均分为4份，分别加入0、0.1％、0.2％和0.5％(W/V)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，按中国药典2010年版二部注射用亚叶酸钙质量标准，考察过滤后溶液的性状和含量，结果见下表。

表3、活性炭用量选择考察结果(25mg)

表4、活性炭用量选择考察结果(100mg)

试验结果表明，活性炭对含量影响不大，当活性炭用量为0.1％时，各项指标均较好，因此，我们选用活性炭用量为0.1％(W/V)。

中间体溶液的稳定性考察

溶液从配好到灌装完毕进行冷冻干燥有一定的时间间隔，因此有必要对中间体溶液贮存的稳定性进行考察。我们以100mg规格的中间体溶液进行考察，将溶液配好后，放置10小时，按中国药典2010年版二部注射用亚叶酸钙质量标准检测，分别于0、4、8、10小时取样考察溶液性状、pH值、有关物质等的变化情况，检测结果见下表。

表5、中间体溶液的稳定性考察结果

试验结果表明，配制溶液在室温放置10小时，pH值、有关物质及性状等指标无明显变化，基本稳定。

处方的确定

将实施例1、3、4的处方在实验室对3个规格进行小试验证，按中国药典2010年版二部注射用亚叶酸钙质量标准检测，结果见下表。

表6、注射用亚叶酸钙小试验证结果

小试验证结果表明，按拟定处方制备的样品，各项检测指标均符合标准要求，可以按所述处方进行大规模的生产试制。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种注射用亚叶酸钙组合物的冻干粉剂的制备方法，该冻干粉剂由注射用亚叶酸钙组合物制备而得；

所述注射用亚叶酸钙组合物是由亚叶酸钙、甘露醇和注射用水组成的溶液；溶液的pH为7.5-8.5；其中亚叶酸钙的无水物为27.0g，甘露醇为18.7g，加入注射用水配制成1000g；

所述的制备方法为：将亚叶酸钙溶于配制总量50％的注射用水中，加入甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调溶液pH值至7.5～8.5，加入0.1％w/w的药用炭，用注射用水定容至配制总量，搅拌30分钟后过滤脱炭，再用0.22微米微孔滤膜除菌过滤，按每瓶25mg/1g灌装于7ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，半加胶塞，装盘置冻干机中，照预定的冻干曲线进行冻干，压塞、轧盖、即得；

其中冻干工艺如下：

预冻：-40℃，时间为1～3小时；

升华：真空度为2Pa～30Pa；冷阱为≤-45℃；进油温度为0℃，时间5～7小时；

干燥：真空度为2Pa～30Pa；冷阱为≤-45℃；进油温度为35℃±5℃；

结束：关闭箱阱阀120秒后，箱内真空上升≤10Pa，关机结束冻干。