CN103562190A - 作为抗寄生虫药的异噁唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请描述了通式(1)的异噁唑啉取代的衍生物
Figure DDA0000420400810000011
其立体异构体、几何异构体、兽医学上可接受的盐、组合物，以及将其作为动物杀寄生虫药的用途。可变的A、W、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R5和n如本文所描述。

Description

作为抗寄生虫药的异噁唑啉衍生物
技术领域
存在改进用于动物的抗寄生虫剂的需要，特别是改进杀虫剂和杀螨剂的需要。此外，还有改进给药方便的局部和口服产品的需要，其包含一种或多种可用于有效地治疗体外寄生虫，如昆虫(例如，跳蚤，虱子，苍蝇)和螨(例如，螨虫和蜱)的抗寄生虫剂。这样的产品特别用于治疗伴侣动物，如猫、狗、骆驼、马，以及家畜，如牛、野牛、猪、绵羊和山羊。
目前可用于动物的杀虫和杀螨治疗的化合物并不总是表现出良好的活性、良好的起效速度或长时间作用。大多数治疗含有有害的化学物质，其可能会产生严重的后果，包括通过意外摄入从而导致神经毒性和致命性。应用这些药物的人一般都被建议限制他们的暴露。宠物的项圈和标签已被用来克服一些问题，但是这些都是易于咀嚼、摄入、以及随后对动物产生毒理影响。因此，目前的治疗取得不同程度的成功，其部分取决于毒性、给药的方法和疗效。目前，一些试剂由于寄生物耐药性实际上已经变成无效的。
在本领域中已经公开了具有杀虫和杀螨活性的异噁唑啉衍生物。WO2007/075459、WO2008/019760、WO2008/150393和WO2009/051956中公开了苯基异噁唑啉取代的5-或6-元杂环。尽管有效的、广谱的抗寄生虫药具有可用性，但仍然需要一个更安全、方便、有效、环保的产品，其将克服耐药性发展中无时不在的威胁。
这些引文没有举证任何氮杂环丁烷取代苯基异噁唑啉，也没有举证现有技术表明这种化合物用于与伴侣动物和家畜有关的寄生物种谱，或者用于寄生形态的生命周期阶段的范围。
本申请克服了现有化合物性质的各种缺点中的一个或多个，或改进现有化合物的性质。尤其是本申请开发了表明该性质的新的苯基氮杂环丁烷取代异噁唑氮。
发明内容
本申请提供通式(1)化合物，及其立体异构体，它作为杀寄生虫，特别是，杀外寄生虫剂，因此可用于预防、治疗、排斥和控制螨和昆虫在动物内的感染和侵扰。此外，本申请设想预防和控制蜱传播疾病，例如莱姆病、犬和牛的边虫病、犬的埃立克体病、犬的立克次体病、犬和牛的巴贝斯虫病、流行性牛流产、焦虫病。因此，根据本申请，提供一种通式(1)的化合物，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。
Figure BDA0000420400800000021
其中：
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
W是N或CRC；
R1a、R1b、R1C各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C(O)NH2、-SF5-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、硝基、羟基、-C(O)NH2、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或-OR；
R3是-C(X)NRaR4或-NRaC(X)R4，其中X是O、S或NR6；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其中所述苯基、杂芳基、杂环基团任选地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；
R5是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NH2、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、S(O)pR或C1-C6烷氧基；
R和R'各自独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C(O)R4或C(O)OR、其中所述烷基和烷基环烷基部分任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基、或C0-C3烷基杂环、其中每一个任选被至少一个卤原子取代；
Rc是卤素、羟基、氰基、C1-C5烷基、或C1-C5的卤代烷基；
每个R、R2、R3和R4C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基任选独立地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代，其中R4C1-C6烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基能再任选被-S(O)pRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R'或C(O)NRaRb取代；
n是整数0、1或2，当n为2时，每个R2可以相同或彼此不同；
p是整数0、1或2。
本申请的另一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、噻吩并[2,3-C]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑。在本申请明的又一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚基、苯并[1,2,5]噻二唑。在本申请的又一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、***基、异噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1,2,5]噻二唑。在本申请的又一个方面，A是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、苯并[1,2,5]噻二唑。在本申请的又一个方面，A是苯基、萘基或苯并[1,2,5]噻二唑。在本申请的另一个方面，A是苯基。在本申请的另一个方面，A是萘基。在申请的又一个方面，A是苯并[1,2,5]噻二唑。在本申请的又一个方面，A是吡啶基。
本申请的另一个方面是通式(1)的化合物，W为N。在本申请的另一个方面中是通式(1)的化合物，W为N时，具有通式(2)、(3)、(4)、(5)或(6)，及其立体异构体和其兽医学上可接受的盐，
Figure BDA0000420400800000041
其中Y和Z均是碳，或者Y是碳，Z是氮，或者Y是氮，Z是碳。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物，其中W为N，具有通式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(3a)、(4a)、(4b)、(5a)、(5b)、(6a)、(6b)、(6c)、(6d)、(6e)或(6f)，及其立体异构体和其兽医学上可接受的盐。
Figure BDA0000420400800000042
Figure BDA0000420400800000051
本申请的另一个方面是通式(1)的化合物，其中W是CRC。本申请的另一个方面是通式(1)的化合物，其中W是CRC，具有通式(7)、(8)、(9)、(10)或(11)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐，
Figure BDA0000420400800000061
其中Y和Z均是碳，或者Y是碳，Z是氮，或者Y是氮，Z是碳。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物，其中W是CRC，具有通式(7a)、(7b)、(7c)、(7d)、(7e)、(7f)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)、(11b)、(11c)、(11d)、(11e)或(11f)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。
Figure BDA0000420400800000062
Figure BDA0000420400800000071
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(6a)、(6b)、(6c)、(6d)、(6e)、(6f)、(7a)、(7b)、(7c)、(7d)、(7e)、(7f)、(11a)、(11b)、(11c)、(11d)、(11e)、(11f)和(11f)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)和(2f)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(6a)、(6b)、(6c)、(6d)、(6e)和(6f)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(7a)、(7b)、(7c)、(7d)、(7e)和(7f)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(11a)、(11b)、(11c)、(11d)、(11e)和(11f)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学可接受的盐。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(2a)、(2b)、(6a)或者(6b)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(2a)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(2b)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(6a)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(6b)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(2c)、(2d)、(6c)或者(6d)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(2c)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(2d)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(6c)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(6d)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(2e)、(2f)、(6e)或者(6f)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(2e)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(2f)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(6e)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(6f)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(3a)、(4a)、(4b)或者(5a)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(3a)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(4a)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(4b)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(5a)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(7a)、(7b)、(11a)或者(11b)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(7a)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(7b)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(11a)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(11b)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(7c)、(7d)、(11c)或者(11d)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(7c)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(7d)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(11c)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(11d)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(7e)、(7f)、(11e)或者(11f)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(7e)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(7f)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(11e)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(11f)，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有通式(8a)、(9a)或者(10a)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(8a)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(9a)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。本申请的又一个方面是通式(1)的化合物具有(10a)，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐。
在本申请的另一个方面中，当W为N时，则X是S。在本申请的另一个方面中，当W是CRC时，则X为S。在本申请的另一个方面中，当W为N时，则X是NR6。在本申请的另一个方面中，当W是CRC时，则X是S。
在本申请的另一个方面中，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、和-SF5。在本申请的另一个方面中，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本申请的另一个方面中，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、卤素、氰基、和C1-C6卤代烷基。在本申请的另一个方面中，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、氟、氯、氰基和C1-C6卤代烷基。在本申请的另一个方面中，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、氟、氯、和C1-C6卤代烷基。在本申请的另一个方面中，每个R1a、R1b和R1c独立地选自氢、氟、氯、-CF3。
在本申请的另一个方面中，(R2)n的整数n为0。在本申请的另一个方面中，(R2)n的整数n为2。当整数n是2时，则每个R2独立地为卤素、氰基、C1-C6烷基或羟基。进一步的，当整数n是2时，则每个R2独立地为卤素、氰基或羟基。进一步的，当整数n是2时，则每个R2独立地为溴、氯、氟或氰基。在本申请的另一个方面中，(R2)n的整数n为1。当整数n为1，则R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基或-OR。进一步的，当整数n是1时，则R2是卤素、氰基、C1-C6烷基或羟基。进一步的，当整数n是1时，则R2是卤素、氰基、甲基或羟基。进一步的，当整数n是1时，则R2是溴、氯、氟、氰基、甲基或羟基。进一步的，当整数n是1时，则R2是氯、氟、溴或氰基。在本申请的另一个方面中，当整数n是1时，则R2是溴、氯或氟。
在本申请的另一个方面中，R3是-C(O)NRaR4或者-NRaC(O)R4。在本申请的另一个方面中，R3是-C(O)NRaR4。
在本申请的另一个方面中，当R3是-C(O)NRaR4时，则Ra是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C(O)R4或C(O)OR。在本申请的另一个方面中，Ra是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基或C(O)R4。在本申请的另一个方面中，Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本申请的另一个方面中，Ra是氢、甲基、乙基、环丙基或环丁基。Ra烷基和烷基环烷基部分可以如本文所述任选被取代。在本申请的另一个方面中，当R3是-C(O)NRaR4时，则R4是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基或C0-C3烷基杂环。在本申请的另一个方面中，R4是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基或C0-C3烷基苯基。在本申请的另一个方面中，R4是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本申请的另一个方面中，R4是C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基。当化学上可能时，每个R4苯基、杂芳基和杂环基团可以如本文所述被一个或多个取代基任意取代。进一步的，当化学上可能时，每个R4烷基或者烷基环烷基基团可以如本文所述被任意取代。
在本申请的另一个方面中，当R3是-NRaC(O)R4时，则Ra是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C(O)R4或C(O)OR。在本申请的另一个方面中，Ra是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基或C(O)R4。在本申请的另一个方面中，Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本申请的另一个方面中，Ra是氢、甲基、乙基、环丙基或环丁基。Ra烷基和烷基环烷基部分可以如本文所述任选被取代。在本申请的另一个方面中，当R3是-C(O)NRaR4时，则R4是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基或C0-C3烷基杂环。在本申请的另一个方面中，R4是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基或C0-C3烷基苯基。在本申请的另一个方面中，R4是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本申请的另一个方面中，R4是C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基。当化学上可能时，每个R4苯基、杂芳基和杂环基团可以如本文所述被一个或多个取代基任意取代。进一步的，当化学上可能时，每个R4烷基或者烷基环烷基基团可以如本文所述被任意取代。
在本申请的另一个方面中，R5是氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本申请的又一个方面，R5是氰基、甲基、乙基或三氟甲基。在本申请的又一个方面，R5是氰基、甲基或三氟甲基。在本申请的又一个方面，R5是氰基或三氟甲基。在本申请明的又一个方面，R5是三氟甲基。
在本申请的又一个方面，R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C(O)NH2。在本申请的又一个方面，R6是氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本申请的又一个方面，R6是氰基、甲基、乙基或C1-C6卤代烷基。在本申请的又一个方面，R6是氰基、甲基或C1-C6卤代烷基。在本申请的又一个方面，R6是氰基或C1-C6卤代烷基。在本申请的又一个方面，R6是C1-C6卤代烷基。在本申请的又一个方面，R6是-CF3、-CHF2、-CH2F和-CF2Cl。在本申请的又一个方面，R6是-CF3、-CHF2,和-CH2F。在本申请的又一个方面，R6是-CF3。
在本申请的另一个方面中通式(1)的化合物选自：
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺；
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺；
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸二甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧二甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧二甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸乙酰胺；
3-氟-N-(2-氧-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁烷羧胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸环丙基酰胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酰胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸二甲酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸环丙基酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸二甲酰胺；
N-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁基)环丙基羧胺；和
N-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。
在本申请的另一个方面中通式(1)的化合物选自：
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺；
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺；
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸二甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧二甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧二甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸乙酰胺；
3-氟-N-(2-氧-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁烷羧胺；
N-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁基)环丙基羧胺；和
N-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。
在本申请的另一个方面中通式(1)的化合物选自：
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸环丙基酰胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酰胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸二甲酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸环丙基酰胺；和
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸二甲酰胺；其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐。
本申请的另一个方面是兽医学的组合物，该组合物包括：a)通式(1)化合物，及其立体异构体、立体异构体、几何异构体，它们的兽医学上可接受的盐和(b)兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。优选地，所述组合物包括治疗上有效量的通式(1)化合物，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐，以及兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
该组合物可包含至少一个附加的兽医用试剂。优选地附加的兽医用试剂包括杀内寄生虫剂、杀螨剂、杀外寄生虫剂、杀虫剂和驱虫剂，如本文所描述。
该组合物可包含至少一种附加的兽医用试剂。优选地附加的兽医用试剂包括内寄生虫剂、杀螨剂、杀外寄生虫剂、杀虫剂和驱虫剂，如本文所描述。在本申请的一个方面，附加的兽医用试剂选自双甲脒、氨基乙腈、驱虫剂(如阿苯达唑、堪苯达唑、芬苯达唑、氟苯咪唑、甲苯咪唑、八缩酚酸肽(octadepsipeptides)、奥芬哒唑、奥苯哒唑、郝青酰胺、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻菌灵、四咪唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔、甲噻嘧啶等)、阿维菌素(如阿维菌素、多拉菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁等)、米尔贝、米尔贝肟、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、氰氟虫腙、氯硝柳胺、氯菊酯、除虫菊酯、吡丙醚、多杀菌素。在本申请的另一个方面、附加的试剂选自氨基乙腈、阿苯达唑、堪苯达唑、芬苯达唑、氟苯咪唑、甲苯达唑、奥芬哒唑、奥苯哒唑、郝青酰胺、帕苯达唑、吡喹酮、噻菌灵、四咪唑、三氯苯咪唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔、甲噻嘧啶、阿维菌素、多拉菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔贝、米尔贝肟、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、氰氟虫腙、氯硝柳胺、吡丙醚、多杀菌素。
在本申请的又一个方面，附加的试剂选自氨基乙腈、郝青酰胺、吡喹酮、阿维菌素、多拉菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔贝、米尔贝肟。在本申请的又一个方面，附加的试剂选自阿维菌素、多拉菌素、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔贝、米尔贝肟。在本申请的又一个方面，附加的试剂选自阿维菌素、多拉菌素、乙酰氨基阿维菌素、伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁、米尔贝、米尔贝肟。在本申请的又一个方面，附加的试剂选自莫昔克丁、司拉克丁、米尔贝、米尔贝肟。在本申请的又一个方面，附加的试剂选自莫昔克丁和米尔贝肟。
本申请的又一个方面是通式(1)的化合物在制备药物中的使用。
本申请的又一个方面是用于治疗寄生虫感染或传染的动物的方法，其包括给需要这种治疗的所述动物以治疗上有效量的本申请的化合物，及其立体异构体、其几何异构体或兽医学上可接受的盐的步骤。在一个方面，该动物是哺乳动物，特别是伴侣动物(例如，狗、猫或马)或家畜(例如，绵羊、山羊、牛和猪)。在另一个方面，该动物是鸟，特别是家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)。在另一个方面，该动物是鱼。本申请的化合物，以及其组合物，可以口服或局部给药施药给动物。本申请的化合物，以及其组合物，也可以通过肌肉内注射、腹腔内注射或皮下的注射施药给动物。优选地，本申请的化合物以及其组合物可以口服或局部给药施药给动物。
本申请的又一个方面是用于治疗寄生虫感染或传染的动物的方法，其包括给需要这种治疗的所述动物以治疗上有效量的本申请的化合物，及其立体异构体、其几何异构体或兽医学上可接受的盐，与至少一种附加的兽医用试剂组合的步骤。在一个方面，该动物是哺乳动物，特别是伴侣动物(例如，狗、猫或马)或家畜(例如，绵羊、山羊、牛和猪)。在另一个方面，该动物是鸟，特别是家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)。在另一个方面，该动物是鱼。本申请的化合物以及其组合物可以口服或局部给药施药给动物。本申请的化合物以及其组合物，也可以通过肌肉内注射、腹腔内注射或皮下的注射施药给动物。优选地，本申请的化合物以及其组合物，可以口服或局部给药施药给动物。同样优选地，本申请的化合物可以通过注射给药。
本申请的化合物可以单独地、或者与附加的兽医用试剂组合，作为(a)单独的兽医学的组合物(其包括本申请的化合物，及其立体异构体、几何异构体、兽医学上可接受的盐，以及任选地，至少一种本文所述的附加的兽医用试剂和兽医学上可接受的赋形剂稀释剂或载体)；或(b)两个独立的兽医学的组合物(其包括(i)包括本申请化合物，及其立体异构体、几何异构体、兽医学上可接受的盐，以及兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第一组合物和(ii)包括至少一种如本文所述的附加的兽医用试剂和兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第二组合物)，进行给药。该兽医学的组合物可以可同时或顺序，以及以任何顺序给药。
本申请所有引用的WO专利出版物通过引用被并入本申请。
定义
出于本申请的目的，本申请中所描述并要求保护的下列术语和短语定义如下：
本文中所用的“附加的兽医用试剂”，除非另有说明，是指其他兽医学的或制药学的化合物或产品，提供用于治疗寄生虫感染的动物治疗有效量的所述试剂，所本文所述。
本文中所用的“烷氧基”，除非另有说明，是指再具有烷基取代基的氧部分。烷氧基基团的烷基部分(alkyl portion)(例如，烷基部分(alkylmoiety))具有与如下相同的定义。非限制性实施例包括：-OCH3、-OCH2CH3等。
本文中所用的“烷基”，除非另有说明，是指具有通式CnH2n+1的饱和的一价烃基。烷烃基团可以是直链或支链的，可以是未取代的或取代的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指是指含有1至6个碳原子的一价，直链或支链的脂肪族基团。(C1-C6)烷基基团的非限制性实施例包括，但是不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。烷基部分可以通过脂肪链的任一个碳原子与化学基团连接。烷基基团如本文所述的任选地被取代。此外，当用于复合词如烷基苯基，所述的烷基部分具有如本文所定义的相同的定义，可以通过脂肪链的任一个碳原子与化学基团连接。复合词烷基苯基的非限制性实施例包括：C1烷基苯基是-CH2苯基，C2烷基苯基是-CH2CH2苯基、C0烷基苯基是苯基等。
本文中所用的“烯基”，除非另有说明，是指具有2-6个碳原子，并含有至少一个碳-碳双键(例如-C=C-或-C=CH2)的直链或支链的脂族烃链。烯基的非限制性实施例包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。
本文中所用的“炔基”，除非另有说明，是指具有2-6个碳原子，并含有至少一个碳-碳三键(例如-C≡C-或-C≡CH)的直链或支链的脂族烃链。炔基的非限制性实施例包括：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。
本文中所用的“动物”，除非另有说明，是指单独的动物，其为哺乳动物、鸟或鱼。优选地，哺乳动物是指脊椎动物，其为人类或非人类，其为分类学哺乳动物纲中的成员。非人类哺乳动物的非限制性实施例包括伴侣动物和家畜。伴侣动物的非限制性实施例包括：狗、猫、无峰驼和马。优选的伴侣动物是狗、猫和马。更优选地是狗。家畜的非限制性实施例包括：猪、骆驼、兔子、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛(牛)和野牛。优选地家畜是牛和猪。具体来说，鸟是指分类学鸟纲中的脊椎动物。鸟类是有羽毛的、有翅膀的、双足的、吸热的和产蛋的。鸟的非限制性实施例包括，禽类(如鸡、火鸡、鸭、鹅)，所有这些本文中也被称为家禽。具体来说，鱼是指分类学软骨鱼纲(软骨鱼类、如鲨鱼和鳐鱼)和硬骨鱼纲(硬骨鱼)，其生活在水中，具有用于呼吸的鳃或粘液覆盖的皮肤、鳍，可能有鳞。鱼的非限制性实施例包括鲨鱼、鲑鱼、鳟鱼、鲑鱼、鲶鱼、罗非鱼、鲈鱼、金枪鱼、比目鱼、大菱鲆、牙鲆、舌鳎、条纹鲈鱼、鳗鱼、黄尾鱼、石斑鱼等等。
本文中所用的“手性”，是指分子的结构特点，其使得它不可能叠加到其镜像的分子，(例如，“R”和“S”对映异构体)。在某些情况下，手性在公式内以“*”描绘。
本文中所用的“本申请的化合物”，除非另有说明，是指通式(1)的化合物，及其立体异构体。另外，本申请的一些化合物可以存在几何异构体，如顺式和反式异构体，其也在方案、制备和实施例中通过单键表示。
本文中所用的“环烷基”，除非另有说明，包括完全饱和或部分饱和的碳环烷基部分。部分饱和的环烷基的非限制性实施例包括：环丙烯、环丁烯、环庚烯、环辛烯、环庚烷-1,3-二烯等等。优选地环烷基是-6元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基。环烷基基团可以通过碳环中任一个碳原子与化学基团连接。环烷基基团任选地被至少一个取代基取代。此外，当使用复合词如烷基环烷基，所述烷基和环烷基的基团具有如本文所定义的相同的含义，可以通过脂族链中任一个碳原子与化学基团连接。C0-C6烷基C3-C6环烷基的示例包括，甲基环丙烷(C1烷基C3环烷基或者-CH2环丙烷)、乙基环丙烷(C2烷基C3环烷基或-CH2CH2环丙烷)、甲基环丁烷(C1烷基C4环烷基或-CH2环丁烷)、乙基环丁烷(C2烷基C4环烷基或-CH2CH2环丁烷)、甲基环己烷(C1烷基C6环烷基或-CH2环己烷)等等。C0烷基C3-C6环烷是C3-C6环烷基。环烷基部分可以如本文所述的任选地被取代。
本文中所用的“卤素”或“卤”，除非另有说明，是指氟、氯、溴和碘。此外，当用于复合词如“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”，所述的烷基、烷氧基、烯基和炔基可以是部分或完全用相同或不同的卤原子取代，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基部分与上述具有相同的含义，并且可以通过脂族链的任一个碳原子与化学基团连接。“卤代烷基”的实施例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCI2-等等。术语“卤代烷氧基”的定义与术语“卤代烷基”类似。“卤代烷氧基”的实施例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-,等等。术语“卤代烯基”的定义与术语“卤代烷基”类似，除了脂肪链含有至少一个碳碳双键。“卤代烯基”的实施例包括CF3C=C-、CCl3C=C-、HCF2C=C-和CF3C=CC-等等。术语“卤代炔基”的定义与术语“卤代烷基”类似，除了脂肪链含有至少一个碳碳三键。“卤代炔基”的实施例包括CF3C≡C-、CCl3C≡C-、HCF2C≡C-和CF3C≡CC-等等。
本文中所用的“杂芳基(Heteroaryl)”或者“Het”，除非另有说明，是指5-6元的芳香族单环或8-10元的稠合芳香族环，其中所述单环和稠环基团包含一个或多个各自独立地选自N、O或S的杂原子，优选为一至四个杂原子。单环杂芳基的非限制性实施例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等等。稠合杂芳基的非限制性实施例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、噻吩并[2,3-C]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑等等。杂芳基可以通过单环或稠环中的任一个碳原子或氮的杂原子与化学基团连接。此外，当用于复合词如烷基杂芳基、所述烷基和杂芳基部分具有如本文所定义的相同的含义，并且可以通过脂族链的任一个碳原子与化学基团连接。例如，C0烷基杂芳基是杂芳基，C1烷基杂芳基是-CH2杂芳基，C2烷基杂芳基是-CH2CH2杂芳基等等。杂芳基可以如本文所述的任选地被取代。
本文中所用的“杂环基(或称为杂环)(heterocycle)”，除非另有说明，是指部分饱和或饱和的3-6元含有一个或多个杂原子的单环，杂原子各自独立地选自N、O或S，优选为一至四个杂原子。杂环的非限制性实施例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、2H-吖丙因，2,3-二氢-氮杂环丁二烯，3,4-二氢-吡咯等等。杂环基团可以通过单环内的任一个碳原子或氮的杂原子与化学基团连接。此外，当用于复合词如烷基杂环时，所述的烷基和杂环部分具有如本文所定义的相同含义，且可以通过脂族链的任一个碳原子与化学基团连接。例如，C0烷基杂环为杂环，C1烷基杂环为-CH2杂环，C2烷基杂环为-CH2CH2杂环等等。杂环基可以如本文所述的任选地被取代。
本文中所用的“任选地被取代”，与短语“取代或不取代”是可以互换的。除非另有说明，任选地被取代的基团可在基团每个可取代的位置具有取代基、且每个取代基是独立于其他。任选地被取代的基团也可以不具有取代基。因此，短语“被至少一个取代基任选地取代”是指取代基的数目可以从0变化至可用于取代的位置的数目。
本文中所用的“寄生虫”，除非另有说明，是指体内寄生虫和体外寄生虫。体内寄生虫是生活在宿主体内的寄生虫，包括蠕虫(例如，吸虫、绦虫和线虫)和原生动物。体外寄生虫是节肢动物门生物(例如，蛛形纲动物、昆虫和甲壳类动物(例如，桡足类-海虱)，其主要通过或者在宿主的皮肤上进食。优选的蛛形纲是蜱螨目的，如蜱和螨虫。优选的昆虫是蠓、跳蚤、蚊子、叮咬的苍蝇(厩螫蝇、角蝇、丽蝇、马蝇等等)、臭虫和虱子。本申请优选的化合物能够用于治疗寄生虫，例如治疗治生虫感染或者传染。
本文中所用的“治疗有效量”，除非另有说明，是指本申请中化合物的量，其(i)治疗特定寄生虫感染或者传染，(ii)减弱、改善或者消除一种或多种特定寄生虫感染或者传染的症状，或者(iii)预防或者延迟一种或者多种本文所描述的特定寄生虫感染或者传染的症状的发作。
本文中所用的“治疗(treatment)”，“进行治疗(treating)”，除非另有说明，是指逆转、减轻或抑制寄生虫的感染、传染或病况。如本文所用，取决于哺乳动物的病况，这些术语也包括防止失调或者疾病的发病，或者与失调或者疾病有关的症状，包括减轻失调或者疾病或者与在所述感染或者传染困扰前相关的症状的严重程度。因此，治疗可以指将本申请的化合物给药给哺乳动物，其不是在受感染或者传染困扰的给药时间。治疗还可以包括预防感染或者传染或相关症状的复发，以及参考“控制”(例如，杀死、排斥、驱逐、丧失能力、组织、消除、减轻、减少和消除)。
本文中所用的“兽医学上可接受的”，除非另有说明，是指物质或者组合物必须是与其他组成化学式、组合物和/或正在被治疗的哺乳动物的成分化学和/或毒理学相容的。术语“药学上”可接受的具有与“兽医学上”可接受的所记载的相同的含义。
具体实施方式
本申请提供了通式(1)的化合物，及其立体异构体、几何异构体，以及兽医学的组合物，其可用于作为动物和鸟类的抗寄生虫试剂，特别是作为杀外寄生虫剂的化合物。
本申请的化合物可以通过包括与化学领域中公知的那些方法相类似的步骤的合成路线合成，特别是根据这里所包含的说明。起始的原料一般可通过商业来源，如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)获取或者使用本领域技术人员公知的方法(例如，通过在Louis F.Fieser andMary Fieser,“Reagents for Organic Synthesis”,1;19,Wiley,New York(1967,1999ed.)，或者Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括补充信息(也可以通过Beilsteinonline database获得)所记载的方法制备)合成。
本申请的化合物可以通过包括与化学领域中公知的那些方法相类似的步骤的合成路线合成，特别是根据这里所包含的说明。起始的原料一般可通过商业来源，如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)获取或者使用本领域技术人员公知的方法(例如，通过在Louis F.Fieser andMary Fieser,“Reagents for Organic Synthesis”,1；19,Wiley,New York(1967,1999ed.)，或者Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括补充信息(也可以通过Beilsteinonline database获得)所记载的方法制备)合成。为了便于说明，下面描述的反应方案说明了潜在的合成本申请化合物的路线以及关键中间体化合物。各反应步骤更详细的描述，请参见下面的实施例部分。本领域技术人员可以意识到其他合适的起始原料，试剂，以及合成路线也可以用于合成本申请的化合物和各种它们的衍生物。进一步，很多通过下面描述的方法制备的化合物可以使用本领域技术人员公知的常规化学根据现有技术进一步被改变。
这里所描述的本申请中的化合物含有至少一个非对称或手性中心；并且，因此，存在不同的立体异构体形式。该R和S的构型是基于公知的手性转化/保留化学知识。除另有规定外，本申请化合物的所有立体异构体形式，以及它们的混合物，包括外消旋混合物和非对映异构体的混合物，形成本申请的发明部分。
对映体混合物可以在它们物理化学性质的差异的基础上通过本技术领域的技术人员众所周知的方法分离成单个对映体，如色谱法和/或分级结晶。关于能够用于解决立体异构体从它们的外消旋混合物的化合物分离的技术的更详细描述，可以参见Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wileyand Sons,Inc.(1981)。
本申请化合物可以存在一个或多个立体异构体。各种立体异构体包括对映异构体、非对映体和阻转异构体。本领域技术人员可以预期一种立体异构体当相对于其他立体异构体被富集时，或者当从其它立体异构体中被分离出来，可以更加具有活性和/或表现出有益的作用。此外，本领域技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述的立体异构体。本申请的化合物可以作为立体异构体的混合物、单独的立体异构体或作为旋光活性形式出现。例如，式1的2个可能的对映异构体被描述为式1a和式1b，其包括用星号(*)标示的螺环异噁唑啉手性中心。同样地，本文的制备和实施例共享相同的手性中心。本文描绘的分子式的图遵循用于描绘立体化学的标准惯例。
Figure BDA0000420400800000231
为了便于说明，下面描述的反应方案图解用于合成本申请的关键中间体和化合物的潜在路线。本领域技术人员可以预期其他合适的起始原料、试剂以及合成路线，也可以用于合成中间体和本申请的化合物，以及它们的衍生。方案1-6概述了用于制备本申请化合物的一般步骤。但是应该理解，作为本文中充分描述的和权利要求中列举的，本申请并不限于以下方案或者制备模式的细节。
在下面的方案中，以下催化剂/反应物包括：四氢呋喃(THF)，购自Strem的氯化双(三苯基膦)钯II Pd(PPh3)2Cl2；购自Aldrich的双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基铱(I)(Ir[COD])2)；购自Aldrich的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基[2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷](B2pin2)；购自Aldrich的4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(dtbpy)；三乙胺(Et3N)；二异丙基乙基胺(DIPEA)；N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲六氟磷酸盐(HATU)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)；1-羟基苯并***水合物(HOBt)；甲基碘(MeI)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-N-二甲亚砜(DMSO)，N-氯-琥珀酰亚胺(NCS)，二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，异丙胺(iPrNH2)。
方案1
Figure BDA0000420400800000241
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
芳香基烯烃(1C)，可以根据方案1制备。可根据文献方法(Org.Lett.2007,9，761-764)将必要的有机硼酸酯制成硼酸酯中间体(1B2)或作为硼酸(1A1)例如3,5-二氯硼酸，其购自Aldrich。可以将中间体1A1或1B2化合物加入到二噁烷或THF和水中，然后加入2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碳酸钾和氯化双(三苯膦)钯II，得到芳香基烯烃(1C)。
方案2
Figure BDA0000420400800000251
R1a、R1b、R1c、R2、Ra、R4和n如本文所定义。“*”表示手性中心，例如“S”或者“R”对映体。
苯基氮杂环丁烷制备如方案2所示。市售的醛2.1进行胺化反应，然后对羧酸2.2进行酯化反应生成醛的中间体2.3。醛与羟胺缩合生成肟2.4。从肟，异噁唑啉环可以在一锅两个步骤的过程中制备。将肟用N-氯代琥珀酰亚胺处理，从而提供氯代肟，其与芳香基烯烃(1C)进行[3+2]环化反应从而生成异噁唑啉酯2.5。这些步骤也可以作为单独的反应进行。异噁唑啉酯2.5可与氢氧化锂水溶液水解成酸2.6。酰胺(2.7)的形成通过使用缩合剂如HATU或HOBt将酸2.6与胺连接完成。酰胺(2.7)通过利用劳氏试剂或P2S5处理能够进一步转换为相应的硫代酰胺。
方案3：
Figure BDA0000420400800000261
R1a、R1b、R1c、R2、Ra、R4和n如本文所定义。“*”表示手性中心，例如“S”或者“R”对映体，
Figure BDA0000420400800000262
键表示几何异构体，如顺式异构体和反式异构体。
苯基环丁烷可以根据方案3所示制备。4-溴苯甲醛缩二乙醇(3.1)与金属Mg或iPrMgCl的反应生成有机金属试剂，其加入乙基-3-氧环丁烷-甲酸叔丁酯(A)中生成二乙基乙缩醛(3.2.1)和醛(3.2.2)的混合物，作为顺式和反式异构体(a和b)的混合物。与羟胺缩合得到肟作为异构体混合物(3.3a和b)。按照方案2所示用芳香基烯烃(1C)进行氯化和环化，提供异噁唑啉(3.4)(仍是在环丁烷环中异构体的混合物)。羟基的氟化反应可以通过与Xtaflor-E反应完成从而提供氟代环丁烷(3.5)作为顺式和反式异构体(a和b)的混合物。酯(3.5)可以与氢氧化锂水溶液水解成酸(3.6)。在这一点上，顺式和反式异构体可以通过色谱法分离，酸(3.6a)和(3.6b)分别采取为酰胺。酰胺(3.7a)和(3.7b)的形成可以使用缩合剂如HATU或HOBt通过酸(3.6a和3.6b)与胺耦合完成。酰胺(3.7a和3.7b)通过利用劳氏试剂或P2S5处理能够进一步转换为相应的硫代酰胺。
方案4
R1a、R1b、R1c、R2、Ra、R4和n如本文所定义。“*”表示手性中心，例如“S”或者“R”对映体，
Figure BDA0000420400800000272
键表示几何异构体，如顺式异构体和反式异构体。
可选地，羟基环丁酮(3.4a和b)可以根据方案4所示被反应成相应的酰胺。酯(3.4)可以与氢氧化锂水溶液水解成酸(4.1)。在这一点上，顺式和反式异构体可以通过色谱法分离。酰胺(4.2a和4.2b)可以使用缩合剂如HATU或HOBt通过酸(4.1a和4.1b)与胺耦合制备。
方案5
R1a、R1b、R1c、R2、Rc、R4和n如本文所定义。“*”表示手性中心，例如“S”或者“R”对映体，
Figure BDA0000420400800000282
键表示几何异构体，如顺式异构体和反式异构体。
苯基环丁基酰胺可以按照方案5所示制备。使用合适的磷酰基叠氮化物，如DPPA，在合适的异氰酸酯俘获试剂，如溶解在合适的溶剂中如THF中的2-三甲基甲硅烷基乙醇或叔丁，存在的情况下，羧酸(3.4)的柯蒂斯重排提供了中间体甲硅烷基氨基甲酸酯。游离胺(5.1)的形成能够通过将中间体甲硅烷基氨基甲酸酯与合适的氟源，如TBAF进行处理而完成。酰胺(5.2)的形成能够在合适的酰胺偶合试剂如HATU或EDCl与合适的碱如DIPEA或三乙胺在合适的极性非质子传递溶剂如DMF中存在的情况下，通过将合适的羧酸与胺(5.1)耦合发生。
方案6
Figure BDA0000420400800000283
R1a、R1b、R1c、R2、Ra、R4、a和n如本文所定义。“*”表示手性中心，例如“S”或者“R”对映体。
硫代酰胺6.2可以通过将酰胺6.1与劳氏试剂在回流甲苯中处理制备。三氟甲磺酸甲酯可以在溶剂如CH2Cl2中加入到硫代酰胺6.2形成中间体硫代酰亚胺作为溶液。在THF中的胺随后可以直接加入硫代酰亚胺溶液中得到脒衍生物6.3。
本领域技术人员认为，在一些情况中，在如方案中所示将指定试剂导入后，必须进行未详细描述的另外的常规合成步骤以完成通式(1)化合物的合成。
本申请包括所有兽医学上可接受的同位素标记的通式(1)的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子所取代，但原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同。
适合包含在本申请的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H、3H；碳的同位素，如11C、13C和14C；氯的同位素，36Cl；氟的同位素，如18F；碘的同位素，如123I、125I；氮的同位素，如13N和15N；氧的同位素，如15O、17O、18O；硫的同位素，如35S。
本领域技术人员将要理解，本申请的化合物可以通过不同于引入
本文参考的那些方法制备、通过本文所述方法的改变和/或本领域公知的方法的改变、例如本文所述的本领域的实例或使用标准参考书例如"Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Transformations",RC Larock,Wiley-VCH(1999或最新版)制备。
通式(1)化合物用作杀体外寄生虫药，因此，本申请的另一个实施方案是兽药组合物，其包含治疗有效量的通式(1)化合物，及其立体异构体，以及其兽医学可接受的盐和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。本申请的化合物(包括其中使用的组合物和方法)还可以用于制备用于本文所述的治疗应用的药物。
通过混合通式(1)化合物与载体、稀释剂或赋形剂制备典型制剂。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，且包括这样的材料，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于本申请化合物的施用方式和目的。溶剂一般基于本领域技术人员视为对动物给药安全的溶剂来选择。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香料、矫味剂和其他已知提供药物美观(即本申请的化合物或其兽药组合物)或有助于制备兽药产品(即药剂)的添加剂。
可以使用常规的溶解和混合方法制备制剂。这种组合物及其制备方法可以在例如‘Remington’s Veterinary Sciences’,第19版(MackPublishing Company,1995；和“Veterinary Dosage Forms:Tablets,Vol.1”,H.Lieberman和L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X)中找到。例如，将原料药物质(即本申请的化合物或该化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其他已知的配合剂的配合物))在一种或多种其他赋形剂的存在下溶于适合的溶剂。典型地将本申请的化合物配制成兽药剂型，得到易于控制的给药剂型。
可以单独或以适合于所关注的具体应用、所治疗的具体的宿主动物或鸟的种类和所涉及的寄生虫的制剂给予所述的化合物。一般而言，可以将它们作为混合有一种或多种兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的制剂给予。本文所用的术语“赋形剂”、“稀释剂”或“载体”用于描述非式(1)化合物的任意成分或任意另外的抗寄生虫药。赋形剂、稀释剂或载体的选择在很大程度上依赖于这样的因素，例如具体给药方式、赋形剂、载体或稀释剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。
本申请化合物给药的方法包括口服、局部、皮下给药。通式(1)化合物优选的给药方法为口服固体剂型或口服液体剂型。
可以通过胶囊、大丸剂、片剂、粉末、锭剂、咀嚼剂、多颗粒和纳米粒、凝胶、固体溶液、薄膜、喷雾剂或液体剂型经口服给予通式(1)化合物。这是优选的给药方法，照此期望开发特别适合于这种制剂的活性通式(1)化合物。这种制剂可以用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，且典型地包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素或适合的油以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体剂型包括混悬液、溶液、糖浆剂、兽用灌药和酏剂。液体制剂还可以通过再构成固体、例如从药囊中制备。口服兽用灌药通常通过将活性成分溶于或混悬于适合的介质制备。口服制剂可以包含约0.5mg/kg－50mg/kg的式(1)化合物，优选约1mg/kg－30mg/kg的式(1)化合物。
可以通过局部对皮肤或粘膜经表皮或透皮给予所述化合物。这是优选的给药方法，照此期望研发特别适合于这种制剂的活性式(1)化合物，例如液体剂型。用于该目的的典型的制剂包括浇泼剂(Pour-on)、斑点剂(spot-on)、多斑点剂、色条剂、涂刷剂、滚涂剂、浸渍剂、喷雾剂、摩丝、洗发剂、粉剂、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、圆片、植入物、海绵状物、纤维、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、N-甲基甲酰胺、乙二醇一甲醚、聚乙二醇、丙二醇等。可以掺入透皮吸收促进剂-例如，参见Finnin和Morgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。可以通过将活性成分溶于可接受的液体载体媒介物例如二乙二醇一丁醚、液体石蜡或不挥发性酯、任选添加挥发性成分例如丙-2-醇或乙二醇醚制备浇泼剂或斑点剂。或者，可以通过包囊制备浇泼剂、斑点剂或喷雾剂，以使活性剂的残留物遗留在动物表面，这种效应可以确保通式(1)化合物具有增加的持久作用且更为持久，例如它们可以更耐水。本文关注的典型制剂可以包含约0.5mg/kg-50mg/kg的通式(1)化合物，优选约1mg/kg-10mg/kg的通式(1)化合物。
还可以通过局部、经支持基质给予本申请的化合物，所述的支持基质例如合成或天然树脂、塑料、布、皮革或其他颈圈或耳标形状的这样的聚合物***。可以通过任意方式涂布、浸渍、分层所述的颈圈或耳标，以提供单独的兽医学可接受量的本申请化合物或其与兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体和任选另外的兽药或其兽医学可接受的盐的组合。
本申请适合于斑点剂的组合物可以通过常规混合方式制备。所施用的组合物体积可以在约0.5mL/kg-5mL/kg，优选约1mL/kg-3mL/kg。
可以将试剂加入到本申请的制剂中以改善这种制剂在所施用的动物表面上的持久性，例如改善其在动物皮毛上的持久性。特别优选在作为浇泼剂或斑点剂施用的制剂中包括这种试剂。这种试剂的实例包括丙烯酸共聚物，特别是氟化丙烯酸共聚物。特别适合的试剂是商标试剂“Foraperle”(Redline Products Inc,Texas,USA)。
一些局部制剂可以包括味道不好的添加剂，以将口腔接触减少到最低限度。
可以将皮下注射剂制成无菌溶液的形式，其可以包含其他物质，例如足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。可接受的液体载体包括植物油，例如芝麻油；甘油酯类，例如三醋精；酯类，例如苯甲酸苄酯；肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物；和有机溶剂，例如吡咯烷-2-酮和甘油缩甲醛。通过将本申请的化合物单独或与另外的兽药一起溶于或混悬于液体载体制备制剂，使得最终制剂包含约0.01-10%重量的活性成分。
用于皮下给药的适合的装置包括针头(包括显微针)注射器、无针头注射器和输注技术。皮下制剂典型地是可以包含赋形剂的水溶液，所述的赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至pH3-9)，而在一些应用中，更适合于将它们配制成无菌的非水溶液或与适合的媒介物例如无菌无热原水一起使用的干粉。在无菌条件下例如通过冻干制备皮下制剂易于使用本领域技术人员公知的标准兽药技术进行。可以通过使用适合的制剂技术例如掺入增强溶解度的试剂增加用于制备皮下溶液的通式(1)的化合物的溶解度。
根据标准药学或兽药学实践，按照常规方式制备这种制剂。此外，这些制剂在其中包含的活性化合物重量方面根据所治疗的宿主动物种类、感染或侵袭的严重性和类型以及动物体重的不同而改变。
如本文所述，可以单独或与至少一种另外的兽药一起给予本申请的化合物，所述另外的兽药包括杀虫药、杀螨药、驱虫药、杀真菌剂、杀线虫药、抗原生动物药、杀菌剂和生长调节剂，以形成多成分药，从而得到甚至更广谱的兽医学应用。因此，本申请还涉及组合物，其包含有效量的通式(1)化合物或其兽医学可接受的盐和有效量的至少一种另外的兽药，且还可以包含一种或多种兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
下列可以与本申请化合物一起使用的另外的兽药的清单可以示例可能的组合，但不限于此。另外的兽药的非限制性实例包括：阿米曲士、如公开文献WO1998/24767和WO2005/060749中所述的芳基吡唑类、氨基乙腈类、驱虫药(例如阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、八缩肽类、奥芬达唑、奥苯达唑、郝青酰胺、帕苯达唑、哌嗪类、吡喹酮、噻苯达唑、四咪唑、三氯苯达唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔、莫仑太尔等)、阿凡曼菌素(例如阿巴克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、莫昔克丁、甲氧普烯等)、米尔贝、米尔贝肟、DEET、得米地曲、乙胺嗪、氟虫腈、昆虫生长调节剂(例如烯虫乙酯、烯虫炔酯、甲氧普烯等)、氰氟虫腙、氯硝柳胺、扑灭司林、除虫菊酯、蚊蝇醚、多杀菌素等。在一些情况中，通式(1)化合物与另外的兽药的组合可以产生大于累加的效果。减少环境中释放的活性成分量、同时确保有效的害虫控制始终是期望的。
可以期望单独或以包含兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物形式给予本申请的化合物、其立体异构体，例如，目的在于治疗特定的寄生虫感染或侵袭或与之相关的病症。在本申请范围内，两种或多种兽药组合物，其中至少一种包含本申请通式(1)的化合物，另一种包含另外的兽药，可以将它们便利地合并在适合于组合物共同给药的药盒形式中。
本申请的化合物(包括其中使用的组合物和方法)还可以用于制备用于本文所述治疗应用的药物。
本申请的化合物、其立体异构体和包含治疗有效量的通式(1)化合物和兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物用作控制和治疗动物中由所述体外寄生虫表现出的感染或传染的杀体外寄生虫药。本申请的化合物具有作为杀体外寄生虫药的应用，特别地，用作杀螨药和杀昆虫剂。特别地，它们用于兽药、家畜饲养和维持公众健康的领域：针对在脊椎动物、特别是温血脊椎动物包括陪伴动物、家畜和冷血脊椎动物，如鱼上寄生的螨、昆虫和桡足类。
一些螨、昆虫和桡足类寄生虫的非限制性实例包括：蜱(例如硬蜱属的种类(Ixodes spp.)、扇头壁虱属的种类(Rhipicephalus spp.)、牛蜱属的种类(Boophilus spp.)、大壁虱属的种类(Amblyomma spp.)、璃眼蜱属的种类(Hyalomma spp.)、血蜱属的种类(Haemaphysalis spp.)、革蜱属的种类(Dermacentor spp.)、纯缘蜱属的种类(Ornithodorus spp.)等)；螨(例如刺皮螨属的种类(Dermanyssus spp.)、疥螨属的种类(Sarcoptes spp.)、痒螨属的种类(Psoroptes spp.)、疥癣属的种类(Chorioptes spp.)、蠕形螨属的种类(Demodex spp.)等)；嚼虱和吸吮虱(例如牛羽虱属的种类(Damalinia spp.)、毛虱属的种类(Linognathus spp.)等)；桡足类(如在吸管口目(Order Siphonostomatoida)内的海虱，包括疮痂鱼虱属(Lepeophtheirus)和鱼虱属(Caligus))；蚤(例如蚤目的种类(Siphonapteraspp.)、栉头蚤属的种类(Ctenocephalides spp.)等)；和叮咬苍蝇和蠓(例如虻科的种类(Tabanidae spp.)、黑角蝇属的种类(Haematobia spp.)、廄蝇属的种类(Stomoxys spp.)、廄蝇属的种类(Dermatobia spp.)、蚋科的种类(Simuliidae spp.)、蠓科的种类(Ceratopogonidae spp.)、毛蠓科的种类(Psychodidae spp.)等)；以及臭虫(例如，在臭虫属(genus Cimex)和臭虫科(family Cimicidae)内的昆虫)。
本申请的化合物和包含本申请明化合物与至少一种另外的兽药的组合物具有控制作为对陪伴动物、家畜、鸟类和鱼有害或在其中传播或作为其疾病载体起作用的体外寄生虫、体内寄生虫和昆虫的特定价值。可以使用通式(1)化合物和另外的兽药的组合治疗的体外寄生虫、体内寄生虫和昆虫包括上文所述的那些，并且包括扁形动物门(例如吸虫、真绦虫类和多节绦虫亚纲)和线形动物门(例如线虫)的蠕虫。
可以将本申请的任意化合物或本申请化合物任选与至少一种另外的兽药的合适的组合直接给予动物或鸟类和/或通过将其施用于动物或鸟类居住的局部环境(例如垫层、包裹物等)间接给予。直接给药包括使受试者动物或鸟类的皮肤、皮毛或羽毛接触所述化合物或通过饲喂或将注射化合物进入动物或鸟类来给予。
如本文所述的通式(1)化合物、其立体异构体与至少一种另外的兽药的组合在治疗和控制昆虫和寄生虫的不同生命周期阶段(包括卵、蛹、幼虫、不成熟幼虫和成虫阶段)中具有价值。
本申请还涉及将单独的本申请化合物或与至少一种另外的兽药以及任选的兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合对健康良好的动物的给药方法，包含对所述动物施用以减少或消除来自动物携带的寄生虫感染或传染的可能性，并且改善动物居住的环境。
如下所示的反应一般在氩气或氮气的正压下或使用干燥试管、在环境温度(除非另有说明)、在无水溶剂中进行，给反应烧瓶安装橡胶塞以通过注射器引入底物和试剂。烘干和/加热干燥玻璃器皿。使用玻璃衬板硅胶60F254预涂布板进行分析薄层色谱(TLC)，用适合的溶剂比(v/v)洗脱。通过TLC或LCMS测定反应，根据原料的耗尽判定终止。用UV光(254nM波长)或适合的TLC显色剂使TLC显色，通过加热活化。使用硅胶(RediSep Rf)或不同MPLC***例如Biotage或ISCO纯化***进行快速柱色谱(Still等人J.Org.Chem.43,2923,(1978)。
本领域技术人员公知的常规分离和纯化方法和/或技术可以用于分离本申请的化合物和与之相关的各种中间体。这种技术对本领域技术人员而言是公知的，且可以包括，例如所有类型的色谱法(高压液相色谱法(HPLC)、使用常用吸附剂例如硅胶的柱色谱法和薄层色谱法(TLC)、重结晶和微分(即液-液)萃取技术。
本领域技术人员可以认识到这里所描述的通式(1)化合物和中间体可以进行各种亲电、亲核、自由基、有机金属、氧化和还原反应，以添加取代基或修改已存在的取代基。
实施例
下面的实施例按照上面方案中描述的方式进行制备。
制备1：3-(4-二乙氧基甲基-苯基)-3-羟基-丁烷羧酸乙酯
Figure BDA0000420400800000351
向搅拌的镁(2.70g，112.67mmol)在THF(300mL)的悬浮液中加入1,2-二溴乙烷(3.25g，17.32mmol)，然后加入1-溴-4-二乙氧基甲基-苯(18g，73.23mmol)，75℃下生成格氏试剂。镁充分溶解，反应混合物变成棕色。反应混合物冷却至-10℃，然后加入在-10℃预先在THF(150mL)中溶解的3-氧-环丁烷羧酸乙酯(8g，56.33mmol)溶液。得到的反应混合物在室温下氮气气氛下搅拌2小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用氯化铵饱和溶液(150mL)骤冷。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，得到粗残余物。粗产物用柱色谱法在硅胶上(100-200目)进行纯化。化合物用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色油状物的缩醛(7克)，还得到醛(2克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:醛和缩醛的混合：1.22(t,6H,J=7.04Hz),1.27(t,3H,J=7.14Hz),2.58-2.62(m,2H),2.82-2.89(m,3H),3.02(s,1H),3.48-3.63(m,4H),4.17(q,2H,J=7.12Hz),5.48(s,1H),7.46-7.50(m,4H)。
制备2：3-羟基-3-[4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙酯
Figure BDA0000420400800000361
EtOH:H2O(80mL，1:1)中加入3-(4-二乙氧基甲基-苯基)-3-羟基-环丁烷羧酸乙酯(制备1，7g，21.73mmol)制成溶液，然后在0℃向该溶液中加入乙酸钠(3.2g，39.31mmol)，接着加入盐酸羟胺(2.24g，32.60mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。在起始原料消耗后，反应混合物在真空下浓缩，用水(70mL)稀释。用EtOAc(3x70mL)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸发，得到粗残余物。粗产物用柱色谱法在硅胶上(100-200目)进行纯化。化合物用40％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到黄色油状物(4.7g，87%).1H NMR和LC-MS是一致的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(t,J=7.16Hz,3H),2.60-2.65(m,2H),2.78-2.82(m,1H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),7.50-7.50(m,4H),8.12(s,1H),11.18(s,1H)。LCMS(m/z):246.10(M+H)。
制备3：3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸乙酯
Figure BDA0000420400800000371
在DMF(10mL)中加入3-羟基-3-[4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙酯(制备2,4.7g，17.87mmol)搅拌成溶液，向该搅拌的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.61g，19.65mmol)，在50℃加热1小时。在起始原料完全消耗，反应冷却至0℃，加入碳酸氢钾(2.68g，26.88mmol)，然后再加入1,2,3-三氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(5.40g，19.65mmol)的预先溶解溶液。得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。在氯中间体消耗后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用水(5×30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。纯化使用柱色谱(硅胶，100-200目)。化合物用15％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂洗脱出来，得到白色粘稠固体(4.7g，49%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J=9.36Hz,3H),2.57-2.62(m,2H),2.83-2.90(m,3H),3.68(d,J=17.28Hz,1H),4.08(d,J=17.16Hz,1H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),7.55-7.57(m,2H),7.64-7.67(m,4H)。LC-MS(m/z):536.10(M-H)。
制备4：3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸
Figure BDA0000420400800000372
在EtOH:H2O(1:1,80mL)中加入3-羟基-3-[4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-环丁烷羧酸乙酯(制备3，1.2g，2.24mmol)搅拌得到溶液，在0℃在该搅拌的溶液中加入氢氧化锂(0.471g，11.24mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。在起始原料的消耗，反应混合物在真空下浓缩，悬浮液用水(10mL)稀释，用1MHCl酸化至pH=2在0℃，沉淀出的固体。将得到的固体用Whatmann滤纸过滤。固体溶解于EtOAc(20mL)中，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到固体。固体溶解于DCM(2mL)中，并用正戊烷(10mL)沉淀。固体过滤，干燥，得到白色固体(0.575g，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.50-2.53(m,2H),2.56-2.62(m,2H),2.71-2.79(m,1H),4.27-4.39(m,2H),7.63(d,2H,J=8.52Hz),7.70(d,2H,J=8.40Hz),7.85(s,2H),12.19(bs,1H)；LC-MS(m/z):506.00(M-H)。
实施例1：3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟苯基l-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺
Figure BDA0000420400800000381
在DMF(0.5mL)中加入3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备4,0.050g，0.098mmol)中搅拌得到溶液，在0℃向该溶液中加入HOBt(0.013g，0.096mmol)、DIPEA(0.025g，0.193mmol)EDCI.HCl(0.019g，0.099mmol)和2,2,2-三氟-乙胺盐酸盐(0.013g，0.096mmol)。得到的反应混合物在室温下氮气气氛下搅拌18小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(5mL)骤冷，并用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机层用盐溶液(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粘稠的油状物萃取，0.093mg粗产物。产物用柱色谱法在硅胶上(100-200目)进行纯化。化合物使用2％甲醇的DCM溶液洗脱得到粘稠的黄色油状物，其用戊烷中的DCM(1:9)再次纯化得到白色固体(0.020g，37.5%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.55-2.57(m,2H),2.87-2.91(m,3H),3.67(d,1H,J=17.24),3.96-4.01(m,2H),4.08(d,1H,J=17.2Hz),4.71(s,1H),5.97(t,1H,J=6.32Hz),7.55(d,2H,J=8.44Hz),7.64-7.6(m,4H)。LC-MS(m/z):[M-H]586.90。
实施例2：3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺
在DMF(3mL)中加入3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备4,0.1g，0.196mmol)中搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌后的溶液中加入DIPEA(0.051g，0.393mmol)、HOBt(0.027g，0.196mmol),EDCI.HCl(0.057g，0.294mmol)以及环丙基胺(0.011g，0.196mmol)。将得到的反应混合液在室温氮气气氛下搅拌16h。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(50mL)骤冷，并用EtOAc(5×20mL)萃取。用饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸发以获得0.2克(粗品)。在硅胶上(100-200目)通过柱色谱法纯化粗品。化合物用0.7％甲醇的DCM溶液洗脱，得到白色固体(0.055g，51%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.54-0.59(m,2H),0.81-0.86(m,2H),2.48-2.51(m,2H),2.75-2.86(m,4H),3.67(d,1H,J=17.16Hz),4.07(d,1H,J=17.16Hz),5.73(s,1H),5.79(bs,1H),7.54(d,2H,J=8.2Hz),7.62-7.63(m,4H)；LC-MS(m/z):[M-H]544.70。
实施例3：3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺
Figure BDA0000420400800000391
在无水DMF(1mL)中加入3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备4,0.060g，0.118mmol)中搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入HATU(0.067g，0.177mmol)、HOBt(0.0175g，0.129mmol)、DIPEA(0.03g，0.236mmol)以及在THF(2mL)中饱和的甲基胺溶液。将得到的反应混合物在0℃搅拌2h，然后在室温下搅拌18h。在起始原料完全消耗后，将反应混合物用水(5mL)骤冷，用EtOAc(10mL)中提取。用饱和氯化锂溶液(2×20mL)、水(2×20mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到褐色的粗产品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗产物。化合物用1.2％甲醇的DCM溶液洗脱，得到粘性物质，其在氯仿：戊烷(1:9)中结晶得到白色固体(0.018g，29％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.49-2.52(m,2H),2.81-2.83(m,2H),2.84-2.86(m,1H),2.88(d,3H,J=4.88Hz),3.67(d,1H,J=17.08Hz),4.07(d,1H,J=17.16Hz),5.67(bs,1H),5.81(s,1H),7.55(d,2H,J=8.4Hz),7.62-7.64(m,4H)。LC-MS(m/z):[M-H]518.80.HPLC纯度:98.48%.
实施例4:3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸二甲基酰胺
Figure BDA0000420400800000401
在无水DMF(1mL)中加入3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备4,0.050g，0.098mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入HATU(0.056g，0.147mmol)、HOBt(0.014g，0.107mmol)、DIPEA(0.025g，0.196mmol)以及在THF(2mL)中饱和的二甲基胺溶液。将得到的反应混合物在0℃搅拌1h，在室温下搅拌18h。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(5mL)骤冷，用EtOAc(10mL)萃取。有机层，用氯化锂的饱和溶液(2×20mL)、食盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用1.2％甲醇的DCM溶液洗脱，得到粘性物质，其在氯仿：戊烷(1:9)中结晶得到白色固体(0.029g，55％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.53-2.57(m,2H),2.79-2.88(m,2H),3.02(s,6H),3.27-3.31(m,1H),3.67(d,1H,J=17.2Hz),4.08(d,1H,J=17.16Hz),5.04(s,1H),7.57(d,2H,J=8.4Hz),7.64-7.65(m,4H)；LC-MS(m/z):[M+H]534.8。
制备5：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸乙酯
Figure BDA0000420400800000402
在DCM(25mL)中加入三乙胺三氢氟化物(4.21g，26.16mmol,4当量)搅拌得到溶液，在-78℃向其中以逐滴方式加入三乙胺(1.32g，13.08mmol)。15分钟后加入X-Tal氟-M(X-TalFluoro-M)(4.74g，19.62mmol)，然后加入3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸乙酯(制备3，3.5g，6.54mmol)在-78℃DCM(15mL)中预先溶解的溶液。得到的反应混合物在室温下搅拌16h。在起始原料的消耗后，反应混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液(50mL)骤冷，并在室温下搅拌0.5h。用DCM(3×50mL)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)进行纯化。化合物用5％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2种灰白色固体(2g-非极性点和1.2g极性点)。1H NMR(400MHz,CDCl3)(非极性点)δ:1.26(t,J=7.12Hz,3H),2.80(d,J=8.76Hz,2H),2.87(d,J=8.72Hz,2H),3.47-3.49(m,1H),3.67(d,J=17.16Hz,1H),4.08(d,J=17.16Hz,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),7.51(d,J=8.12Hz,2H),7.63(s,2H),7.67(d,J=8.16Hz,2H)；LC-MS(m/z):536.00(M-H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(极性点)δ:1.28(t,J=7.1Hz,3H),2.77-2.83(m,3H),2.93-3.01(m,2H),3.68(d,J=17.08Hz,1H),4.08(d,J=17.20Hz,1H),4.19(q,J=7.12Hz,2H),7.52(d,J=8.44Hz,2H),7.64(d,J=8.240Hz,2H),7.69(d,J=8.20Hz,2H)；LC-MS(m/z):536.00(M-H)。
制备6：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(非极性点)
Figure BDA0000420400800000411
在EtOH:H2O(1:1,140mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸乙酯(制备5中的非极性化合物,2g，3.72mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入氢氧化锂(0.782g，18.62mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌16h。在起始原料的消耗后，反应混合物真空浓缩，悬浮液用水(100mL)稀释，用1M HCl酸化至pH=2，在0℃。沉淀出固体，将其在Whatmann滤纸上过滤。固体溶解于EtOAc(100mL)中，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到固体。用正戊烷(3×5mL)洗涤固体，干燥，得到白色固体(1.6g，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.75(d,J=8.72Hz,2H),2.81(d,J=8.68Hz,2H),3.37-3.39(m,1H),4.29-4.41(m,2H),7.55(d,J=8.12Hz,2H),7.77(d,J=8.12Hz,2H),7.84(s,2H),12.50(bs,1H)；LC-MS(m/z):507.80(M-H)。
制备7：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(极性点)：
Figure BDA0000420400800000421
在EtOH:H2O(1:1,80mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸乙酯(制备5中的极性点,1.2g,2.23mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入氢氧化锂(0.469g，11.17mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌16h。在起始原料的消耗后，反应混合物在真空下浓缩，用水(50mL)稀释，用1M HCl酸化至0℃pH=2，沉淀出固体。将得到的固体用Whatmann滤纸过滤。固体溶解于EtOAc(50mL)中，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到固体，将其用正戊烷(3×3mL)洗涤，得到白色固体(0.820g，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.75-2.84(m,5H),4.30-4.42(m,2H),7.65(d,J=8.20Hz,2H),7.77(d,J=8.16Hz,2H),7.85(s,2H),12.52(bs,1H)；LC-MS(m/z):507.90(M-H)。
实施例5：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺
Figure BDA0000420400800000422
在DMF(2mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备6,0.080g，0.156mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入HOBt(0.022g，0.156mmol)、DIPEA(0.040g，0.302mmol)，然后加入EDCI.HCl(0.045g，0.256mmol)和环丙胺(0.009g，0.156mmol)。将得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌18h。在起始原料完全消耗后，将反应混合物用水(10mL)骤冷，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用食盐水(20mL)，氯化锂水溶液(20mL)、水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发，得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用1％甲醇的DCM溶液洗脱，得到粘稠的黄色油状物，再用溶解于戊烷中的DCM(1:9)再次纯化，得到白色固体(0.035g，41%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.48-0.52(m,2H),0.76-0.81(m,2H),2.69-2.77(m,2H),2.83-2.93(m,3H),3.15-3.23(m,1H),3.67(d,1H,J=17.2Hz),4.07(d,1H,J=17.2Hz),5.58(bs,1H),7.56-7.58(m,2H),7.64-7.66(m,4H)。LC-MS(m/z):[M-H]546.90。
实施例6：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺
Figure BDA0000420400800000431
在3mL DMF中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备7,0.1g，0.195mmol)搅拌得到溶液，在室温向该搅拌的溶液中加入HOBt(0.026g，0.195mmol)、DIPEA(0.051g，0.391mmol)，然后加入EDCI.HCl(0.056g，0.293mmol)和环丙基胺(0.011g，0.195mmol)。将得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌18h。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(20mL)骤冷，并用EtOAc(5×20mL)萃取。用饱和的水(100mL)、食盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到黄色半固体(0.108g，粗品)。在硅胶上通过柱色谱法(100-200目)纯化粗品。化合物用0.5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到灰白色固体(0.020g，19%,CR963-125249-74-1)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.49-0.51(m,2H),0.76-0.81(m,2H),2.52-2.58(m,1H),2.67-2.76(m,3H),2.93-3.06(m,2H),3.68(d,1H,J=17.04Hz),4.08(d,1H,J=17.16Hz),5.55(bs,1H),7.51(d,2H,J=8.08Hz),7.63(s,2H),7.68(d,2H,J=8.20Hz)；LC-MS(m/z):[M-H]546.80。
实施例7：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺
Figure BDA0000420400800000441
在DMF(3mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备6,0.1g，0.195mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入HOBt(0.027g，0.195mmol)和DIPEA(0.050g，0.391mmol)，然后加入EDCI.HCl(0.056g，0.292mmol)和2,2,2-三氟-乙胺盐酸盐(0.026g，0.195mmol)。得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌16h。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(50mL)骤冷，并用EtOAc(3×20mL)萃取。用饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到0.150g粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用0.8％甲醇的DCM溶液洗脱，得到白色固体(0.060g，52%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.80-2.90(m,3H),2.91-2.98(m,1H),3.30-3.39(m,1H),3.67(d,1H,J=17.16Hz),3.90-3.99(m,2H),4.07(d,1H,J=17.16Hz),5.71(bs,1H),7.53(d,2H,J=8.32Hz),7.64-7.67(m,4H)；LC-MS(m/z):[M-H]588.70。
实施例8：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺
Figure BDA0000420400800000442
在DMF(3mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备7,0.1g，0.200mmol)搅拌得到溶液，在室温下向该搅拌的溶液中加入HOBt(0.026g，0.200mmol)、DIPEA(0.050g，0.392mmol)，然后加入EDCI.HCl(0.056g，0.294mmol,1.5当量)和2,2,2-三氟-乙胺盐酸盐(0.026g，0.200mmol)。将得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌18h。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(50mL)骤冷，并用EtOAc(3×20mL)萃取。用水(5×30mL)、食盐水(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发，得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用1％甲醇的DCM溶液洗脱，得到粘性物质，其用戊烷结晶，得到白色固体(0.065g，56%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.77-2.83(m,3H),2.96-3.08(m,2H),3.68(d,1H,J=17.2Hz),3.92-4.00(m,2H),4.08(d,1H,J=17.2Hz),5.70(t,1H,J=6.3Hz),7.52(d,2H,J=8.2Hz),7.64(s,2H),7.70(d,2H,J=8.12Hz)；LC-MS(m/z):[M-H]588.60。
实施例9：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺
Figure BDA0000420400800000451
在DCM(2mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备7,0.1g，0.196mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入草酰氯(0.023g，0.196mmol)，在氮气气氛下搅拌30分钟。30分钟后，反应混合物再次冷却至0℃，通入甲基胺(气体)吹扫2小时。得到的反应混合物在室温下搅拌18h。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(20mL)骤冷，并用DCM(3×20mL)萃取。用饱和NaHCO3(2×50mL)、水(2×50mL)、食盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用1％甲醇的DCM溶液洗脱，得到粘性物质，其在戊烷中结晶，得到白色固体(0.035g，34%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.57-2.64(m,1H),2.69-2.79(m,2H),2.85(d,3H,J=4.84Hz),2.95-3.06(m,2H),3.68(d,1H,J=17.12Hz),4.08(d,1H,J=17.2Hz),5.45(bs,1H),7.52(d,2H,J=8.24Hz),7.63(s,2H),7.69(d,2H,J=8.08Hz)；LC-MS(m/z):[M-H]520.70。
实施例10：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺
Figure BDA0000420400800000461
在DCM(2mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备6,0.1g，0.196mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入草酰氯(0.023g，0.193mmol)，在室温下氮气气氛中搅拌1h。1h后，反应混合物冷却至0℃，通入甲基胺(气体)吹扫2h，保持0℃。得到的反应混合物在室温下搅拌18h。在起始原料完全消耗后，反应混合物用DCM(3mL)稀释，用水(3×3mL)洗涤。用食盐水(5mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粘稠的油状物(0.070g，粗品)。通过柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用2％甲醇的DCM溶液洗脱，得到粘性物质，其用1.5％MeOH的DCM为流动相通过制备TLC再次纯化，得到灰白色固体(0.030g，29%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.76-2.83(m,2H),2.84(d,3H,J=4.88Hz),2.86-2.97(m,2H),3.22-3.28(m,1H),3.67(d,1H,J=17.08Hz),4.07(d,1H,J=17.20Hz),5.46(bs,1H),7.57(d,2H,J=8.36Hz),7.64-7.66(m,4H)；LC-MS(m/z):[M-H]520.7。
实施例11：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸二甲基酰胺
Figure BDA0000420400800000462
在DCM(2mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备6,0.1g，0.196mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入草酰氯(0.023g，0.193mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h，冷却至0℃，然后通入二甲胺(气体)吹扫2h。得到的反应混合物在室温下搅拌18h。在起始原料完全消耗后，用DCM(3mL)稀释反应混合物，用水(3×3mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到粘稠的油状物粗品(0.077g)。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品，将化合物用2％甲醇的DCM洗脱，使用氯仿：戊烷(1:9)结晶，得到灰白色固体的(0.035g，33%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.79-2.80(m,1H),2.80-2.94(m,4H),2.97(s,3H),2.99(s,3H),3.66-3.69(m,1H),4.07(d,1H,J=17.16Hz),7.51(d,2H,J=8.16Hz),7.63-7.65(m,4H)；LC-MS(m/z):[M-H]535.0。
实施例12：3-氟-3-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸二甲基酰胺
Figure BDA0000420400800000471
在DCM(4mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备7,0.085g，0.166mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入草酰氯(0.025g，0.199mmol)，搅拌1h。1h后，加入溶于THF中的二甲基胺饱和溶液(4mL)。得到的反应混合物在室温下搅拌16h。在起始原料完全消耗后，反应混合物在真空下浓缩，得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用0.7％甲醇的DCM洗脱，得到灰白色固体(0.026g，29%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.72-2.78(m,2H),2.87-2.92(m,1H),2.94(s,3H),2.98(s,3H),2.99-3.09(m,2H),3.68(d,1H,J=17.2Hz),4.08(d,1H,J=17.16Hz),7.54(d,2H,J=8.16Hz),7.64(s,2H),7.70(d,2H,J=8.24Hz)；LC-MS(m/z):[M-H]534.60。
实施例13:3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基-环丁烷羧酸
Figure BDA0000420400800000472
在DMF(3mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备6,0.2g，0.39mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入HATU(0.22g，0.58mmol)、HOBt(0.06g，0.43mmol)、DIPEA(0.102g，0.79mmol.)和异丙基胺(0.046g，0.78mmol)。得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌18小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(15mL)骤冷，用EtOAc(2×30mL)萃取。用氯化锂的饱和溶液(2×30mL)、食盐水(3×20mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用3％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到无色粘性物质(0.170g，79%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(d,6H,J=6.52Hz),2.67-2.78(m,2H),2.82-2.95(m,2H),3.16-3.22(m,1H),3.67(d,1H,J=17.2Hz),4.05-4.10(m,2H),5.26(bs,1H),7.57(d,2H,J=8.4Hz),7.64-7.66(m,4H)；LC-MS(m/z):[M-H]548.80。
实施例14：3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸乙酰胺
Figure BDA0000420400800000481
在无水DMF(3mL)中加入3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(制备6,0.2g，0.391mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入HATU(0.223g，0.58mmol)、HOBt(0.06g，0.43mmol)、DIPEA(0.102g，0.79mmol)和2M溶解于THF中的乙基胺溶液(2mL)。得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌18小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(20mL)骤冷，用EtOAc(2×30mL)萃取。用食盐水(2×20mL)、氯化锂的饱和溶液(2×20mL)、水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用1％甲醇的DCM溶液洗脱，得到灰白色固体(0.20g，64%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(t,3H,J=7.28Hz),2.67-2.78(m,2H),2.84-2.96(m,2H),3.22-3.26(m,1H),3.28-3.35(m,2H),3.67(d,1H,J=17.24Hz),4.07(d,1H,J=17.2Hz),5.43(bs,1H),7.56(d,2H,J=8.36Hz),7.64-7.66(m,4H)；LC-MS(m/z):[M-H]535.00。
实施例15：3-氟-N-(2-氧-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁烷羧胺
Figure BDA0000420400800000491
根据实施例5-15的步骤使用2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺为起始原料制备标题化合物(22.8mg):m/z(CI)649。
制备8：1-(4-甲酰基-苯基)-氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0000420400800000492
在DMSO(70mL)中加入4-氟代苯甲醛(5g，40.28mmol)搅拌得到溶液，在室温下向该搅拌的溶液中加入氮杂环丁烷-3-羧酸(8.14g，80.56mmol)，然后加入三乙胺(20.38g，201.41mmol)。得到的反应混合物在氮气气氛下加热至100℃保温24小时。在起始原料的完全消耗后，反应混合物冷却至室温，并用冰水(150mL)骤冷。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。合并的有机层用水(2x300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，得到棕色固体(4g，48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.54-3.59(m,1H),4.03(t,2H,J=6.8Hz),4.16(t,2H,J=8.36Hz),6.52(d,2H,J=8.36Hz),7.69(d,2H,J=8.6Hz),9.68(s,1H)；LC-MS(M-H):=203.70。
制备9：1-(4-甲酰基-苯基)-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000420400800000501
在DMF(50mL)中加入1-(4-甲酰基-苯基)-氮杂环丁烷-3-羧酸(制备8,4g，19.51mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入碳酸钾(4.04g，29.77mmol)，搅拌10分钟，然后在0℃加入甲基碘(2.77g，19.51mmol)。得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌2小时。在起始原料的消耗后，反应混合物用冰水(150mL)骤冷，并用EtOAc(3×150mL)萃取。用水(2×300mL)、食盐水(250mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到棕色半固体(4.7g，粗品)。通过柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色半固体(2.6g，61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.58-3.62(m,1H),3.76(s,3H),4.15-4.22(m,4H),6.42(d,2H,J=8.6Hz),7.72(d,2H,J=6.98Hz),9.74(s,1H)；LC-MS(M+H):=220.20。
制备10：1-[4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000420400800000502
在甲醇(25mL)和水(25mL)中加入1-(4-甲酰基-苯基)-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(制备9,2.6g，11.87mmol)搅拌得到悬浮液，在0℃向该搅拌的悬浮液中加入乙酸钠(1.75g，21.36mmol)，接着加入盐酸羟胺(1.24g，17.80mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌3小时。在起始原料的消耗后，减压下蒸发甲醇，并用EtOAc(4×30mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到黄色固体(2.86g，99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.55-3.59(m,1H),3.75(s,3H),4.05-4.13(m,4H),6.42(d,2H,J=8.56Hz),7.41(d,2H,J=8.6Hz),8.03(s,1H)；LC-MS(M+H):=235.00。
制备11：1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000420400800000511
在DMF(25mL)中加入1-[4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(制备10，2.36g，10.08mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.48g，11.09mmol)。得到的反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在10℃下搅拌1小时。在起始原料完全消耗成为氯代中间体(红色反应混合物)，在室温下加入碳酸氢钾(1.51g，15.12mmol,1.5当量)，然后加入1,2,3-三氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(1.21g，12.10mmol)。得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌4小时。在氯代中间体消耗后，反应混合物用水(200mL)骤冷，并用EtOAc(2×200mL)萃取。用水(2x400mL)、食盐水(2×200mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到棕色半固体(2.5g，粗品)。用柱色谱法(硅胶,100-200目)纯化化合物粗品。化合物用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到灰白色固体化合物(1.91g，33%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):3.58-3.63(m,2H),3.75(s,3H),4.03(d,1H,J=17.04Hz),4.07-4.15(m,4H),6.39-6.42(m,2H),7.46-7.49(m,2H),7.63(s,2H)；LC-MS(M+H):=506.90。
制备12：1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0000420400800000521
在THF:MeOH:H2O(1:1:1,60mL)中加入1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(制备11,1.91g，3.77mmol)搅拌得到悬浮液，在室温下向该搅拌的悬浮液中加入氢氧化锂(0.791g，18.87mmol)，室温下搅拌24小时。在起始原料的消耗后，反应混合物真空浓缩，悬浮液用水(20mL)稀释，并用1N HCl酸化至pH约为4。酸化的水层用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。合并的有机层用食盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，得到黄色半固体，将其用氯仿：正戊烷(1:9)研磨，得到黄色固体(1.57g，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.49-3.52(m,1H),3.90(t,2H,J=6.7Hz),4.04(t,2H,J=8.12Hz),4.13-4.25(m,2H),6.46(d,2H,J=8.64Hz),7.48(d,2H,J=8.6Hz),7.79(s,2H)；LC-MS(M+H):=492.60。
实施例16：1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸环丙基酰胺
Figure BDA0000420400800000522
在DMF(3mL)中加入1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(制备12,0.1g，0.203mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入HOBt(0.027g，0.203mmol)、DIPEA(0.052g，0.406mmol),EDCI.HCl(0.058g，0.304mmol)和环丙基胺(0.011g，0.203mmol)。将得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌16小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(20mL)骤冷，并用EtOAc(3×20mL)萃取。用饱和NaHCO3(2×50mL)、水(2×50mL)、食盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用1.1％甲醇的DCM溶液洗脱，得到白色固体(0.036g，33%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.49-0.53(m,2H),0.77-0.87(m,2H),2.74-2.77(m,1H),3.31-3.34(m,1H),3.61(d,1H,J=16.88Hz),4.01-4.07(m,5H),5.72(bs,1H),6.40(d,2H,J=8.68Hz),7.47(d,2H,J=8.68Hz),7.63(s,2H)。LC-MS(m/z):[M-H]529.70。
实施例17：1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酰胺；
Figure BDA0000420400800000531
在DCM(4mL)中加入1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(制备12,0.1g，0.203mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入草酰氯(0.030g，0.0.243mmol)，在室温下氮气气氛中搅拌1小时。1小时后，加入饱和的甲基胺溶液(4mL)。得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物在真空下浓缩，得到粗品。通过柱色谱法在硅胶(100-200目)上纯化粗品。化合物用0.7％甲醇的DCM溶液洗脱，得到浅黄色固体(0.055g，54%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.86-2.90(d,3H,J=4.84Hz),3.36-3.39(m,1H),3.61(d,1H,J=17Hz),4.01-4.09(m,5H),5.62-5.63(m,1H),6.40-6.42(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.63(s,2H)；LC-MS(m/z):[M-H]503.80.HPLC纯度:96.77%。
实施例18：1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺
Figure BDA0000420400800000532
在DMF(3mL)中加入1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(制备12,0.1g，0.203mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入DIPEA(0.052g，0.406mmol)、HOBt(0.027g，0.203mmol),EDCI.HCl(0.058g，0.304mmol)和2,2,2-三氟-乙胺盐酸盐(0.027g，0.203mmol).得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌16小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(50mL)骤冷，用EtOAc(3×20mL)萃取。用饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到0.170mg粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用0.8％甲醇的DCM溶液洗脱，得到浅黄色固体，将其用溶于戊烷中的DCM(1:9)再次纯化，得到浅黄色固体(0.082g，71%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.43-3.48(m,1H),3.62(d,1H,J=17.04),3.93-4.00(m,2H),4.04(d,1H,J=17.0),4.09-4.14(m,4H),5.94(t,1H,J=6.06Hz),6.43(d,2H,J=8.72Hz),7.47-7.50(m,2H),7.63(s,2H)；LC-MS(m/z):[M-H]571.70。
实施例19：1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸二甲酰胺；
Figure BDA0000420400800000541
在DMF(3mL)中加入1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(制备12,0.1g，0.203mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入HATU(0.115g，0.304mmol)HOBt(0.03g，0.223mmol)、DIPEA(0.052g，0.406mmol)，接着加入溶于THF中的二甲基胺的饱和溶液(2mL)，在0℃搅拌3小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(20mL)骤冷，用EtOAc(3×20mL)萃取。用食盐水(50mL)，氯化锂的饱和溶液(50mL)、水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用0.6％甲醇的DCM溶液洗脱，得到白色固体(0.050g，48%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.94(s,3H),2.97(s,3H),3.61(d,1H,J=17.08Hz),3.69-3.77(m,1H),4.02(d,1H,J=17.04Hz),4.11(d,4H,J=7.48Hz),6.40(d,2H,J=8.72Hz),7.46(d,2H,J=8.68Hz),7.63(s,2H)；LC-MS(m/z):[M+H]519.80。
制备13：1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000420400800000551
在DMF(10mL)中加入1-[4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(制备10,0.95g，4.059mmol,1当量)搅拌得到溶液，在室温下向该搅拌的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.59g，4.46mmol)。将得到的反应混合物在45℃搅拌30分钟。在起始原料完全消耗成为氯代中间体后，将反应混合物冷却至室温，在室温下加入碳酸氢钾(0.61g，6.089mmol)，然后再加入1,2,3-三氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(1.33g，4.87mmol)。将得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌18小时。在氯代中间体消耗后，反应混合物用冰水(250mL)骤冷，并用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到1g粗品。用柱色谱法(硅胶,100-200目)纯化化合物粗品，得到0.850g不纯的产物。将不纯的产物用柱色谱法(硅胶,100-200目)再次纯化，得到0.55g。1H NMR(400MHz,CDCl3):3.51-3.55(m,1H),3.60(d,1H,J=17.08Hz),3.75(s,3H),4.0(d,1H,J=17.04Hz),4.28(t,2H,J=7.2Hz),4.36(t,2H,J=8.36Hz),6.45(d,1H,J=8.6Hz),7.41(dd,1H,J1=1.92Hz,J2=8.6Hz),7.46(d,1H,J=1.88Hz),7.62(s,2H)；LC-MS(M+H):=542.50。
制备14：1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0000420400800000552
在THF:MeOH:H2O(1:1:1,9mL)中加入1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(制备13,0.55g，1.086mmol)搅拌得到溶液，在室温下向该搅拌的溶液中加入氢氧化锂(0.228g，5.43mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌18小时。在起始原料的消耗后，真空浓缩反应混合物，用1N HCl酸化至pH约为5。用乙酸乙酯(5x20mL)萃取酸化的水层。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压下蒸发，用正戊烷(25mL)研磨，得到灰白色固体(0.4g，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.45-3.50(m,1H),4.12-4.16(m,2H),4.26-4.33(m,4H),6.67(d,1H,J=9.04Hz),7.51-7.53(m,2H),7.81(s,2H),12.75(bs,1H)；LC-MS(M+H):=528.80。
实施例20：1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酰胺
Figure BDA0000420400800000561
在DMF(1mL)中加入1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(制备14,0.1g，0.189mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入HATU(0.108g，0.284mmol)HOBt(0.028g，0.207mmol)、DIPEA(0.048g，0.378mmol)，然后加入溶解于THF的甲基胺的饱和溶液(2mL)。将得到的反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(10mL)骤冷，用EtOAc(10mL)提取。用饱和氯化锂溶液(2×20mL)、水(2×20mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到褐色的液体粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用0.8％甲醇的DCM溶液洗脱，得到粘性物质，其用氯仿：戊烷(1:9)结晶，得到白色固体(0.026g，26%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.85(d,3H,J=4.8Hz),3.31-3.35(m,1H),3.59(d,1H,J=17.1Hz),4.00(d,1H,J=17Hz),4.25-4.33(m,4H),5.63(bs,1H),6.47(d,1H,J=8.48Hz),7.41(dd,1H,J1=8.52Hz,J2=1.96Hz),7.45(d,1H,J=1.92Hz),7.62(s,2H)；LC-MS(m/z):[M-H]537.50。
实施例21：1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
Figure BDA0000420400800000571
在无水DMF(3mL)中加入1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(制备14,0.1g，0.190mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入EDCI.HCl(0.055g，0.280mmol)、DIPEA(0.049g，0.380mmol)和2,2,2-三氟-乙胺盐酸盐(0.026g，0.190mmol)。得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌18小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(50mL)骤冷，白色固体沉淀出来，将固体过滤，干燥。通过制备TLC将固体纯化，得到灰白色固体(0.045g，41%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.38-3.42(m,1H),3.60(d,1H,J=17.08Hz),3.93-4.03(m,3H),4.26-4.36(m,4H),5.95(t,1H),6.49(d,1H,J=8.52Hz),7.42(dd,1H,J1=8.56Hz,J2=1.88Hz),7.47(d,1H,J=1.84Hz),7.62(s,2H)；LC-MS(m/z):[M-H]605.40。
实施例22：1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸环丙基酰胺
Figure BDA0000420400800000572
在无水DMF(3mL)中加入1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(制备14,0.1g，0.190mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入EDCI.HCl(0.055g，0.280mmol)、DIPEA(0.049g，0.380mmol)和环丙基胺(0.011g，0.190mmol)。得到的反应混合物在室温下氮气气氛中搅拌18小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(10mL)骤冷，用EtOAc(10mL)中提取。用饱和氯化锂溶液(3×20mL)、水(2×20mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。化合物用0.8％甲醇的DCM洗脱，得到黏性物质，其用氯仿：戊烷(1:9)进行结晶，得到灰白色固体(0.020g，20%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.50-0.53(m,2H),0.77-0.82(m,2H),2.72-2.76(m,1H),3.26-3.30(m,1H),3.60(d,1H,J=17.12Hz),4.00(d,1H,J=17Hz),4.23-4.33(m,4H),5.72(bs,1H),6.47(d,1H,J=8.6Hz),7.40(dd,1H,J1=8.44Hz,J2=1.88Hz),7.46(d,1H,J=1.8Hz),7.62(s,2H)；LC-MS(m/z):[M-H]563.50。
实施例23：1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸二甲酰胺
在无水DMF(1mL)中加入1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(制备14,0.1g，0.189mmol)搅拌得到溶液，在0℃向该搅拌的溶液中加入HATU(0.108g，0.284mmol)HOBt(0.028g，0.207mmol)、DIPEA(0.048g，0.378mmol)和在THF中溶解的二甲基胺的饱和溶液(2mL)，在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。在起始原料完全消耗后，反应混合物用水(15mL)骤冷，用EtOAc(10mL)提取。用饱和氯化锂溶液(2×20mL)、水(2×20mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗品。用柱色谱法在硅胶上(100-200目)纯化粗品。用5％MeOH的DCM通过制备TLC进一步纯化，得到白色固体(0.020g，19%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.95(s,3H),2.97(s,3H),3.59(d,1H,J=17.08Hz),3.67-3.71(m,1H),4.00(d,1H,J=17.04Hz),4.29-4.38(m,4H),6.48(d,1H,J=8.6Hz),7.40(dd,1H,J1=8.48Hz,J2=2Hz),7.45(d,1H,J=1.92Hz),7.62(s,2H)；LC-MS(m/z):[M+H]554.10。
制备15：2-(三甲基甲硅烷基)乙基(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸酯
Figure BDA0000420400800000591
在3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基-5-三氟甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(来自制备6和制备7,200mg，0.39mmol)加入二苯基磷酰基叠氮化物(93μL，0.43mmol)以及三乙胺(66μL，0.47mmol)和溶于THF(4.0mL)的2-三甲基甲硅烷基乙醇(60μL，0.41mmol)，将混合物加热至64℃，保温16小时。将混合物冷却至室温后，在水(10mL)和EtOAc(10mL)中分配。有机相分离，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色油状物，其使用从不含水的庚烷至不含水的EtOAc在常规二氧化硅上进一步纯化，得到标题化合物(130mg):1H NMR(CDCl3)δ:7.64-7.60(4H,m),7.46-7.44(2H,m),4.83(1H,m),4.14-4.09(2H,m),4.05(2H,d),3.64(2H,d),2.97-2.87(2H,m),2.66-2.56(2H,m),1.26-1.20-(1H,m),0.96-0.91(2H,m),0.00(9H,s)。
制备16：3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁胺
将溶于THF(576μL,0.576mmol)中的1.0M的TBAF加入到溶于THF(1.9mL)中2-(三甲基甲硅烷基)乙基(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁基)氨基甲酸酯(制备15,120.0mg，0.19mmol)混合物中。在过夜搅拌后，反应混合物在乙酸乙酯(5mL)和食盐水(5mL)中分配，分离出有机相，用MgSO4干燥，过滤，得到油状物，将其使用常规二氧化硅进一步纯化，使用从不含水的庚烷至不含水的EtOAc洗脱得到标题化合物(100mg):m/z(CI)480。
实施例24:N-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁基)环丙基羧胺
Figure BDA0000420400800000601
将环丙基碳酰氯(14.1μL,0.10mmol)与DIPEA(5.4μL,0.31mmol)和DMAP(1.2mg，0.01mmol)一起加入溶于DMF(1.5mL)的3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁胺(制备16,50.0mg，0.10mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌3天。混合物在食盐水(5mL)和EtOAc(5mL)之间进行分配。将有机相分离出来，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到残余物，将其在常规二氧化硅上纯化，使用从纯DCM至15%MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(22mg):1H NMR(DMSO-d6)δ:8.83(1H,d),7.88(2H,s),7.79(2H,d),7.58(2H,d),4.61-4.53(1H,m),4.42-4.30(2H,m),2.89-2.78(2H,m),2.65-2.55(2H,m),1.50-1.44(1H,m),0.71-0.61(4H,m)；m/z(CI)548。
实施例25：:N-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺，
Figure BDA0000420400800000602
将2-(甲基磺酰基)乙酸(22mg，0.16mmol)与DIPEA(54μL,0.31mmol)和HATU(61mg，0.16mmol)一起加入溶于DMF(1.5mL)的3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁胺(制备16,50.0mg，0.10mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌3天。混合物在食盐水(5mL)和EtOAc(5mL)之间进行分配。将有机相分离出来，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到残余物，将其在常规二氧化硅上纯化，使用从纯DCM至15%MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(20mg):1H NMR(DMSO-d6)δ:8.83(1H,d),7.85(2H,s),7.79(2H,d),7.58(2H,d),4.60-4.51(1H,m),4.42-4.30(2H,m),4.04(2H,s),3.12(3H,s),2.96-2.86(2H,m),2.65-2.54(2H,m)；m/z(CI)602。
生物学实验
使用下述测试方法测试本申请化合物对跳蚤、角蝇、软蜱和硬蜱幼虫的生物活性。
蚊子(埃及伊蚊(Aedes aegypti))幼虫实验
将通式(1)的化合物溶解在DMSO和水中。将五龄的蚊子幼虫添加到该溶液中，观察其在接下24小时来22℃保温培养期间的死亡或者瘫痪。终点数据用以μM计的最低有效剂量(MED)记录。在该实验中，实施例1-4和7-25的MED≤100μM。
跳蚤(猫栉头蚤(Ctenocephalides felis))膜进食试验-成虫
将通式(1)化合物溶于DMSO，将等分部分加入到膜覆盖的预温热至37℃的培养皿中的含柠檬酸盐的牛血液中。将包含约30-35个蚤成虫的饲喂管置于培养皿上。使蚤进食约2小时。在约2和24小时观察蚤的击倒和/或死亡。将终点数据记录为以μg/mL计的有效剂量80%(ED80)或致死剂量(LD80)。在本实验中，实施例1-4,8-15和24-25的LD80为≤30μg/mL。实施例5,8和12的LD80≤3μg/mL。

Claims (15)

1.通式(1)的化合物，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐，
Figure FDA0000420400790000011
其中，
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
W是N或CRC；
R1a、R1b、R1C各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、硝基、羟基、-C(O)NH2、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-OR；
R3是-C(X)NRaR4或-NRaC(X)R4，其中X是O、S或NR6；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其中所述苯基、杂芳基、杂环基团任选地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；
R5是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NH2、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、S(O)pR或C1-C6烷氧基；
R和R'各自独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C(O)R4或C(O)OR，其中所述烷基和烷基环烷基部分任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其中每一个任选被至少一个卤原子取代；
Rc是卤素、羟基、氰基、C1-C5烷基或C1-C5的卤代烷基；
每个R、R2、R3和R4C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基任选独立地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代，其中R4C1-C6烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基能再任选被-S(O)pRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R'或C(O)NRaRb取代；
n是整数0、1或2，当n为2时，每个R2可以相同或彼此不同；和
p是整数0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有通式(2)或(6)，及其立体异构体和其兽医学上可接受的盐，
其中，Y和Z分别独立地是C或N，且Y和Z不都是N。
3.如权利要求2所述的化合物，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐，其中
R1a、R1b、R1c各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基或羟基；
R5是三氟甲基；
Ra是氢或任选地被氰基或至少一个卤素取代基取代的C1-C6烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐，其中
R1a、R1b、R1c各自独立地是氢、氯、氟、溴、氰基或三氟甲基；
R2是卤素、氰基、甲基或羟基；
Ra是氢、甲基或乙基；
R4是C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其中所述苯基、杂芳基、杂环基团任选地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基或C1-C6烷基的取代基取代；
其中R4C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基任选地并独立地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-S(O)pRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb和羟基C1-C6烷基的取代基取代。
5.如权利要求4所述的化合物，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐，其中
Y和Z都是C；
R1a、R1b、R1c各自独立地是氢、氯、氟、溴或三氟甲基；
Ra是氢或甲基；
R4是C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基，每一个任选地被一个或多个选自卤素、羟基或C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb和-S(O)pRb的取代基取代；
n是整数0。
6.如权利要求1所述的化合物，其具有通式(7)或(11)，及其立体异构体、几何异构体和其兽医学上可接受的盐，
Figure FDA0000420400790000031
其中，Y和Z分别独立地是C或N，且Y和Z不都是N。
7.如权利要求6所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体和其兽医学上可接受的盐，其中
R1a、R1b、R1c各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基或羟基；
R5是三氟甲基；
Ra是氢或任选地被氰基或至少一个卤素取代基取代的C1-C6烷基；
Rc是卤素、羟基、氰基或C1-C5卤代烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，及其立体异构体、几何异构体和其兽医学上可接受的盐，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、氯、氟、溴、氰基或三氟甲基；
R2是卤素、氰基、甲基或羟基；
Ra是氢、甲基或乙基；
Rc是卤素、羟基或三氟甲基；
R4是C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其中所述苯基、杂芳基、杂环基团任选地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基或C1-C6烷基的取代基取代；
其中R4C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基任选地并独立地由一个或多个选自氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-S(O)pRb、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb和羟基C1-C6烷基的取代基取代。
9.如权利要求8所述的化合物，及其立体异构体和兽医学上可接受的盐，其中，
Y和Z都是C；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、氯、氟、溴或三氟甲基；
Ra是氢或甲基；
Rc是氟、氯、羟基或三氟甲基；
R4是C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基，其每一个任选地被一个或多个选自卤素、羟基或C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb和-S(O)pRb的取代基取代；
n是整数0。
10.选自以下的化合物，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐：
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺；
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺；
3-羟基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸二甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸环丙基酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧二甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧二甲酰胺；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-环丁烷羧酸乙酰胺；
3-氟-N-(2-氧-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁烷羧胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸环丙基酰胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酰胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸二甲酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸环丙基酰胺；
1-{2-氯-4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-3-羧酸二甲酰胺；
N-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁基)环丙基羧胺；和
N-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)环丁基)-2-(甲基磺酰基)乙酰胺。
11.一种药物用或兽医用的组合物，该组合物包括治疗量通式(1)的化合物，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐，
Figure FDA0000420400790000061
其中，
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
W是N或CRC；
R1a、R1b、R1C各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、硝基、羟基、-C(O)NH2、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-OR；
R3是-C(X)NRaR4或-NRaC(X)R4，其中X是O、S或NR6；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其中所述苯基、杂芳基、杂环基团任选地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；
R5是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NH2、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、S(O)pR或C1-C6烷氧基；
R和R'各自独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C(O)R4或C(O)OR、其中所述烷基和烷基环烷基部分任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其中每一个任选被至少一个卤原子取代；
Rc是卤素、羟基、氰基、C1-C5烷基或C1-C5的卤代烷基；
每个R、R2、R3和R4C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基任选独立地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代，其中R4C1-C6烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基能再任选被-S(O)pRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R'或C(O)NRaRb取代；
n是整数0、1或2，当n为2时，每个R2可以相同或彼此不同；
p是整数0、1或2。
12.如权利要求11所述的药物用或兽医用的组合物，其还包括兽医学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
13.如权利要求12所述的药物用或兽医用的组合物，其还包括至少一种附加的兽医用试剂，所述的附加的兽医用试剂选自阿维菌素、司拉克丁、多拉菌素、莫昔克丁、乙酰氨基阿维菌素、米尔贝、米尔贝肟、吡丙醚、DEET、得米地曲、双甲脒、氟虫腈、烯虫酯、烯虫乙酯、氰氟虫腙、氯菊酯、除虫菊酯、以及多杀菌素，或其混合物。
14.一种治疗被寄生虫感染或传染的动物的方法，该方法包括给予所述动物它们需要的有效量的通式(1)的化合物，及其立体异构体、几何异构体和兽医学上可接受的盐，
Figure FDA0000420400790000081
其中，
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基含有1至4个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
W是N或CRC；
R1a、R1b、R1C各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、硝基、羟基、-C(O)NH2、C2-C6烯基、C2-C6炔基或-OR；
R3是-C(X)NRaR4或-NRaC(X)R4，其中X是O、S或NR6；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其中所述苯基、杂芳基、杂环基团任选地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代；
R5是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NH2、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R6是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、S(O)pR或C1-C6烷氧基；
R和R'各自独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C(O)R4或C(O)OR，其中所述烷基和烷基环烷基部分任选被氰基或至少一个卤素取代基取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环，其中每一个任选被至少一个卤原子取代；
Rc是卤素、羟基、氰基、C1-C5烷基或C1-C5的卤代烷基；
每个R、R2、R3和R4C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基任选独立地被一个或多个选自氰基、卤素、羟基、氧代基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基的取代基取代，其中R4C1-C6烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基能再任选被-S(O)pRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)R'或C(O)NRaRb取代；
n是整数0、1或2，当n为2时，每个R2可以相同或彼此不同；
p是整数0、1或2。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物通过局部给药、口服给药或者皮下给药，所述的动物为伴侣动物或家畜。
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