CN103561741A - 取代的n-芳基吡啶酮 - Google Patents

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Abstract

本发明中公开了给药氘化吡非尼酮的方法及其试剂盒。

Description

取代的N-芳基吡啶酮
本申请要求2011年3月8日提交的美国临时申请号61/450,489的优先权益，所述文献的公开内容因而通过引用的方式如其中所书写那样完整并入。
技术领域
本发明涉及取代N的-芳基吡啶酮、其可药用盐和前药、化学合成其及这类化合物的医学用途，用于治疗和/或管理特发性肺纤维化、子宫纤维瘤、多发性硬化、肾纤维化、糖尿病型肾脏疾病、部分肝切除术后内毒素诱导的肝损伤或肝局部缺血、器官移植后异基因移植物损伤、囊性纤维化、心房纤颤、中性粒细胞减少症、硬皮病、皮肌炎、肝硬化、扩散实质的肺病、纵隔纤维化、结核病、由镰状细胞性贫血引起的脾纤维化、类风湿性关节炎、和/或通过调节纤维化和/或胶原蛋白渗入组织中来改善的任何病症。
背景技术
吡非尼酮(
Figure BDA0000379472830000011
EsbrietTM、Pirespa、AMR-69、F-647、S-7701)，5-甲基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮，是一种口服给药的抗纤维化药。吡非尼酮在啮齿类疾病模型中有效。吡非尼酮抑制平滑肌瘤细胞和子宫肌层细胞中的DNA合成(Lee等人，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism(临床内分泌学与代谢杂志)1998，83(1)，219-23)。吡非尼酮已经被批准在日本用于治疗特发性肺纤维化(IPF)并且在欧洲收到来自CHMP的正面意见。
Figure BDA0000379472830000012
虽然吡非尼酮的化学结构相对简单，但仅部分地理解其代谢。例如，认为甲基易遭氧化，这将导致相应的羟甲基代谢物“M1”。认为M1经进一步氧化成羧酸代谢物“M2”(Wang等人，Biomedical Chromatography(生物医学色谱法)2006，20，1375-1379)。认为检测到的第三种代谢物是可能源自M1或M2的II期产物。吡非尼酮在人类中具有非常短的半寿期并且可能将每日给予多于一次。
与吡非尼酮疗法相关的最常见不良反应或事件包括胃肠不适、恶心、乏力、嗜睡、头晕、头痛和光敏性皮疹。这些作用中的许多可干扰日常活性和生活质量。这些作用似乎是剂量相关的。当吡非尼酮以更高的这些剂量给药时，与吡非尼酮疗法相关的不良反应恶化。
异常肝功能是可能与吡非尼酮疗法危险相关或增加吡非尼酮疗法危险的额外副作用。异常肝功能可以表现为肝功能的生物标记的水平异常，所述生物标记包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素和/或碱性磷酸酶，并且可以是药物诱导的肝损伤的指示物。参见FDA2007年10月产业指南草案：药物诱导的肝损伤：销售前临床评价(FDA Draft Guidance forIndustry.Drug-Induced Liver Injury：Premarketing Clinical Evaluation，October2007)。
目前，通过降低剂量或中断吡非尼酮减轻给药吡非尼酮后的副作用。在一项最近研究中，对于评定为2级或更差的副作用，剂量以逐步方式降低：从每日9片至每日6片并且每日6片至每日3片。Azuma等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(美国呼吸道与危重护理学杂志)，2005，171，1040-47。如果在剂量降低时观察14日时间后，副作用持续或增加，则剂量通过又一个步骤进一步降低-从每日6片至每日3片。如果尽管降低剂量至每日3片，然而副作用持续或增加，则中断研究药物治疗。
未满足的临床需要是以这样的方式向患者给药更高剂量吡非尼酮的方法，所述方式消除或最小化副作用，如异常肝功能、恶心、呕吐、胃肠不适、嗜睡、头晕、头痛、嗜睡和可能随吡非尼酮疗法发生的其他可能危险的副作用。
发明概述
本文中公开了一种具有结构式I的d-吡非尼酮化合物：
Figure BDA0000379472830000031
或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢或氘；和
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一者是氘；并且
在某些实施方案中，如果R7、R8、R9、R10和R11是氘，则R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是氘。
在一个实施方案中，提供了降低接受d-吡非尼酮疗法的患者中副作用可能性的方法，其中d-吡非尼酮处于药物组合物形式。该方法包括，例如将治疗有效量的d-吡非尼酮与食物一起给药至患者。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，提供了降低接受d-吡非尼酮疗法的患者中嗜睡可能性的方法，其中d-吡非尼酮处于药物组合物形式。该方法包括，例如将治疗有效量的d-吡非尼酮与食物一起给药至该患者。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，提供了降低接受d-吡非尼酮疗法的患者中恶心可能性的方法，其中d-吡非尼酮处于药物组合物形式。该方法包括，例如将治疗有效量的d-吡非尼酮与食物一起给药至该患者。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，提供了降低接受d-吡非尼酮疗法的患者中头痛可能性的方法，其中d-吡非尼酮处于药物组合物形式。该方法包括，例如将治疗有效量的d-吡非尼酮与食物一起给药至该患者。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，降低一种或多种副作用的可能性。例如，在一些实施方案中，降低恶心和嗜睡的可能性。在另外的实施方案中，降低嗜睡和头痛的可能性。在一些实施方案中，降低恶心、嗜睡和头痛的可能性。
在一些实施方案中，所述方包括向患者给药d-吡非尼酮，其中所述给药包括以每单位剂量形式约100毫克至约400毫克提供d-吡非尼酮。在一些实施方案中，所述给药包括每日一次或多次向该患者提供一个或多个单位剂量形式。在一个实施方案中，所述给药包括每日一次或多次向该患者提供包含d-吡非尼酮的一个或多个胶囊剂。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，食物是足够卡路里和脂肪含量的在胃中不快速溶解并吸收的固体食物。因此，在一些实施方案中，食物是餐食，例如，早餐、午餐或晚餐。
在一些实施方案中，将治疗有效量的d-吡非尼酮在就餐前约1小时和就餐后约2小时之间给药至患者。在一些实施方案中，将d-吡非尼酮在进食约30分钟、约15分钟内给药至患者。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，本文所公开的方法还包括向处方医师和接受d-吡非尼酮疗法的患者提供可用于服用d-吡非尼酮时减少副作用的信息。在优选的实施方案中，该方法还包括告知患者随食物一起服用d-吡非尼酮。一些实施方案中，该方法还包括告知患者随食物一起服用d-吡非尼酮，以避免和/或最小化与d-吡非尼酮疗法相关的副作用。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，该方法包括在与印刷标签接合的容器中提供向患者组合物，所述印刷标签告知随食物一起给药导致副作用的可能性降低。在一些实施方案中，该方法包括在与印刷标签接合的容器中提供向患者药物组合物，所述印刷标签告知患者，该药物组合物应在进食前约1小时至进食后约2小时之间给药。在一些实施方案中，该方法包括在与印刷标签接合的容器中提供向患者药物组合物，所述印刷标签告知患者，该药物组合物应在与进食基本上相同的时间给药。
另一个实施方案提供一种包含容器的制品或试剂盒，其中所述容器容纳一种药物组合物，其包含单位剂量形式的d-吡非尼酮，和印刷标签说明书，其告知当组合物随食物一起或不随食物一起服用时不同的副作用。在一些实施方案中，印刷的说明书告知如果出现胃不适或嗜睡，该患者随食物一起服用所述组合物。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，印刷的说明书还告知患者，组合物随食物一起给药导致副作用的可能性降低。在一些实施方案中，印刷的说明书告知患者在进食前约1小时至进食后约2小时之间服用该组合物。在一些实施方案中，印刷的说明书告知该患者在基本上与进食相同的时间服用该组合物。在一些实施方案中，印刷的说明书告知该患者在进食前约30分钟至其后约2小时之间服用该组合物。在一些实施方案中，印刷的说明书告知该患者在所述消费后在进食后至多到1小时立即地服用该组合物。在一些实施方案中，印刷的说明书告知该患者随餐食服用该组合物。
在一些实施方案中，印刷的说明书告知该患者每日2次服用一个或多个胶囊剂。在一些实施方案中，印刷的说明书告知该患者每日2次或3次服用一个或多个胶囊剂。
在另一个实施方案中，公开了一种用于向患者提供d-吡非尼酮疗法的方法，所述方法包括向患者提供治疗性剂量的d-吡非尼酮并且告知该患者随食物一起服用d-吡非尼酮。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
另一个公开的实施方案是一种用于向患者提供d-吡非尼酮疗法的方法，所述方法包括向患者提供治疗性剂量的d-吡非尼酮并且告知该患者随食物一起服用d-吡非尼酮可以降低因d-吡非尼酮疗法产生的副作用的发生率。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
还公开了一种用于向患者提供d-吡非尼酮疗法的方法，所述方法包括向患者提供治疗性剂量的d-吡非尼酮；并且告知该患者随食物一起服用d-吡非尼酮可以降低d-吡非尼酮的平均最大血浆浓度(plasmaconcentration)。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，食物是足够容积和脂肪含量的在胃中不快速溶解并吸收的固体食物。在某些实施方案中，食物是食，例如，早餐、午餐或晚餐。在一些实施方案中，该食物含至少约100卡路里、约200卡路里、约250卡路里、约300卡路里、约400卡路里、约500卡路里、约600卡路里、约700卡路里、约800卡路里、约900卡路里、约1000卡路里、约1250卡路里或约1500卡路里。
本文所公开的方法包括将d-吡非尼酮随食物一起给药至患者。d-吡非尼酮可以随食物一起给药一日任何次数。例如，在一些实施方案中，可以在给药d-吡非尼酮前约2小时至给药d-吡非尼酮后约2小时间的时间段期间的任何时间处进食。在一些实施方案中，食物可以在给药d-吡非尼酮前约2小时、约1.5小时、约1小时、约45分钟、约30分钟、约15分钟、约10分钟或约5分钟的时间段内消费。在一些实施方案中，食物可以在给药d-吡非尼酮后约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时或约2小时的时间段内消费。在一些实施方案中，在食物消费后立即地(例如，食物消费后约1分钟内)直至食物消费后约1小时向患者给药d-吡非尼酮。在一些实施方案中，在与食物消费基本上相同的时间给药d-吡非尼酮。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，d-吡非尼酮的每日有效摄入量在约100mg和约200mg之间、每日约200mg和约300mg、每日约300mg和约400mg、每日约400mg和约500mg、每日约500mg和约600mg、每日约600mg和约700mg、每日约700mg和约800mg、每日约800mg和约900mg、每日约900mg和约1000mg、每日约1000mg和约1100mg、每日约1100mg和约1200mg、每日约1200mg和约1300mg、每日约1300mg和约1400mg、每日约1400mg和约1500mg、每日约1500mg和约1600mg、每日约1600mg和约1700mg、每日约1700mg和约1800mg、每日约1800mg和约1900mg、每日约1900mg和约2000mg、每日约2000mg和约2100mg、每日约2100mg和约2200mg、每日约2200mg和约2300mg、每日约2300mg和约2400mg、每日约2400mg和约2500mg、每日约2500mg和约2600mg、每日约2600mg和约2700mg、每日约2700mg和约2800mg、每日约2800mg和约2900mg、每日约2900mg和约3000mg、每日约3000mg和约3100mg、每日约3100mg和约3200mg、每日约3200mg和约3300mg、每日约3300mg和约3400mg、每日约3400mg和约3500mg、每日约3500mg和约3600mg、每日约3600mg和约3700mg、每日约3700mg和约3800mg、每日约3800mg和约3900mg或者每日约3900mg和约4000mg。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，将d-吡非尼酮以每单位包含约100至约400mg d-吡非尼酮的单位剂量形式给药至受试者。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
给药可以是每日1次或2次或3次，每个剂量一个或多个单位。在一些实施方案中，将d-吡非尼酮的每日有效摄入量作为作为1、2、3、4、5、6个或更多个在整个当日期间以适宜间隔单独给药的剂量给药。在一些实施方案中，每次剂量包括1个、2个、3个或更多个单位剂量形式。例如，在一些实施方案中，将一个或多个单位给药至受试者每日一次或多次。在一些实施方案中，将一个或多个单位给药至受试者每日2次。在一些实施方案中，将一个或多个单位给药至受试者每日2次或3次。在一些实施方案中，将3个单位给药每日2次或3次。在一些实施方案中，将d-吡非尼酮作为整个当日期间间隔的多个剂量给药并且每个剂量包含治疗有效量的d-吡非尼酮。在一些实施方案中，d-吡非尼酮随食物一起给药每日1次。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
通常，每日摄入量将处于约100mg/日至约10g/日、或约200mg至约5g/日、或约400mg至约3g/日、或约500mg至约2g/日的范围内，在用于体重约40kg至约100kg之间的患者的单个、***或连续剂量内(可以调节所述剂量用于上述或低于这个体重范围的患者，尤其是40kg以下的儿童)。通常，每日摄入量将处于约25mg/kg至约200mg/每日kg体重的范围内。在一些实施方案中，d-吡非尼酮的最大每日摄入量是4g/日。
确切剂量一般将由执业者根据与需要s治疗的受试者相关的多种素因决定。通常调节物量和用法以提供足够的水平的d-吡非尼酮或维持所需的作用。可以考虑的因素包括疾病状态的严重性、受试者的总体健康、受试者的年龄、体量和性别、膳食、时间和给药频率、药物联合、反应灵敏性和对疗法的耐受性/反应。长效药物组合物可以每3至4日、每周给药或或两周一次给药，这取决于具体制剂的半寿期和清除速率。
对本文所述的单位剂量形式的规定取决于使用的具体剂量和待实现的作用，和宿主中与d-吡非尼酮相关的药效学。
副作用在接受d-吡非尼酮疗法的患者中的持续期或次数的下降可以按任何适合的方式佐证。希望地，与d-吡非尼酮不随食物一起给药相比，d-吡非尼酮随食物一起口服给药导致副作用的频率和/或严重性降低，如给药d-吡非尼酮后查看副作用所佐证。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，将d-吡非尼酮在与处方信息结合的容器中提供给患者，所述处方信息告知患者随食物一起服用药物组合物，并且在一些实施方案中还告知患者，随食物一起致服用该组合物减少与d-吡非尼酮疗法相关的副作用的持续期、可能性和/或严重性。在一些实施方案中，该处方信息告知患者，如果出现胃不适和/或嗜睡，则该患者随食物一起服用该组合物。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，该方法可以包括鉴定在与d-吡非尼酮疗法相关的副作用风险或遭遇这种副作用的受试者并且随食物一起给药治疗有效量d-吡非尼酮。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，该方法包括鉴定可能从本文所公开的方法获益的患者。在一些实施方案中，本文所述的方法包括鉴定在给药d-吡非尼酮后已经遭遇体验或正在遭遇副作用，如胃肠道症状、嗜睡和/或头痛的受试者。鉴定这类受试者可以借助指示可能从本文所公开的方法受益的受试者的任何手段来实现，例如，借助临床诊断、实验室检验或本领域技术人员已知的任何其他手段，包括用于鉴定的手段的任何组合。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
本文所述的方法包括预防、减轻和/或最小化与d-吡非尼酮疗法相关的副作用的持续期和/或严重性。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，与不随食物一起接受d-吡非尼酮疗法的患者(禁食)相比，本文所公开的方法导致随食物一起接受d-吡非尼酮疗法的患者(进食)中恶心的可能性降低。在某些实施方案中，相对于禁食群体的恶心可能性，进食群体的恶心可能性降低至少约25％；在其他实施方案中，恶心的可能性降低至少约30％；在其他实施方案中，降低至少约33％；在其他实施方案中，降低至少约40％；在其他实施方案中，降低至少约50％；在其他实施方案中，降低至少约60％；在其他实施方案中，降低至少70％；和在其他实施方案中，降低至少约75％。可以通过任何可重复的测量手段测量恶心的可能性。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，与不随食物一起接受d-吡非尼酮疗法的患者(禁食)相比，本文所公开的方法导致随食物一起接受d-吡非尼酮疗法的患者(进食)中嗜睡的可能性降低。在某些实施方案中，相对于禁食群体的嗜睡可能性，进食群体的嗜睡可能性降低至少约25％；在其他实施方案中，嗜睡的可能性降低至少约30％；在其他实施方案中，降低至少约33％；在其他实施方案中，降低至少约40％；在其他实施方案中，降低至少约50％；在其他实施方案中，降低至少约60％；在其他实施方案中，降低至少70％；和在其他实施方案中，降低至少约75％。可以通过任何可重复的测量手段测量嗜睡的可能性。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，与不随食物一起接受d-吡非尼酮疗法的患者(禁食)相比，本文所公开的方法导致随食物一起接受d-吡非尼酮疗法的患者(进食)中头痛的可能性降低。在某些实施方案中，相对于禁食群体的头痛可能性，进食群体的头痛可能性降低至少约25％；在其他实施方案中，头痛的可能性降低至少约30％；在其他实施方案中，降低至少约33％；在其他实施方案中，降低至少约40％；在其他实施方案中，降低至少约50％；在其他实施方案中，降低至少约60％；在其他实施方案中，降低至少70％；和在其他实施方案中，降低至少约75％。可以通过任何可重复的测量手段测量头痛的可能性。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，与不随食物一起接受d-吡非尼酮疗法的患者(禁食)相比，本文所公开的方法导致随食物一起接受d-吡非尼酮疗法的患者(进食)中头晕的可能性降低。在某些实施方案中，相对于禁食群体的头晕可能性，进食群体的头晕可能性降低至少约25％；在其他实施方案中，头晕的可能性降低至少约30％；在其他实施方案中，降低至少约33％；在其他实施方案中，降低至少约40％；在其他实施方案中，降低至少约50％；在其他实施方案中，降低至少约60％；在其他实施方案中，降低至少70％；和在其他实施方案中，降低至少约75％。可以通过任何可重复的测量手段测量头晕的可能性。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
还公开了一种用于向患者提供d-吡非尼酮疗法的方法，所述方法包括向患者提供治疗性剂量的d-吡非尼酮(通常含于药物组合物内部)；并且告知该患者，与不随食物一起服用d-吡非尼酮相比，随食物一起服用d-吡非尼酮可以显著地降低d-吡非尼酮的平均最大血浆浓度(Cmax)和／或显著地增加(使之较长的)d-吡非尼酮的平均吸收半寿期(t1/2，abs)。在某些实施方案中，d-吡非尼酮在进食1小时或30分钟内部服用。在一些实施方案中，d-吡非尼酮与食物消费同时服用。在其他实施方案中，在从食物消费前1小时至食物消费后的两个小时在量的时间段期间服用d-吡非尼酮。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，可以告知患者随食物一起服用d-吡非尼酮显著地降低d-吡非尼酮的平均最大血浆浓度，从而进食患者平均Cmax对禁食患者平均Cmax的比率(Cmax(进食)：Cmax(禁食))范围从约0.3至约0.8、约0.35至约0.75、约0.4至约0.7、约0.4至约0.6、约0.4至约0.5，或约0.45至约0.55。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
额外地或可选地，可以告知患者随食物一起服用d-吡非尼酮显著地增加d-吡非尼酮的平均吸收半寿期，从而进食患者的平均t1／2，abs对禁食患者的平均t1／2，abs(t1／2，abs(进食)：t1/2，abs(禁食))的比率范围从1.5至约5、约1.75至约4.5、约2至约4、约2.5至约3.5、约2.75至约3.5或约2.75至3.25。在一个具体实施方案中，平均t1／2,abs不随食物一起的0.572小时增加至随食物一起的1.78小时。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，可以告知患者，与不随食物一起服用d-吡非尼酮相比，随食物一起服用d-吡非尼酮维持至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、或80％的总体平均d-吡非尼酮吸收，如通过吸收曲线的曲线下面积(AUC)测量。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在全部实施方案中，施构思可以用书面或口头方式告知患者可，并且书面信息可以含于(例如)标签、标贴、产品插页，产品信息或处方信息中。
在相关的实施方案中，本发明提供一种用于给药d-吡非尼酮向需要它的人类患者(例如患有肺纤维化的患者)的方法，所述方法包括将治疗性剂量的d-吡非尼酮随食物一起给药至该患者，其中d-吡非尼酮的平均最大血浆浓度(Cmax)显著地降低和／或d-吡非尼酮的平均吸收半寿期(t1／2，abs)显著较长。在一些实施方案中，进食患者平均Cmax对禁食患者平均Cmax的比率(Cmax(进食)：Cmx(禁食))范围从约0.3至约0.8、约0.35至约0.75、约0.4至约0.7、约0.4至约0.6、约0.4至约0.5，或约0.45至约0.55，和／或其中进食患者的平均t1／2，abs对禁食患者的平均t1／2，abs(t1／2,abs(进食)：t1／2，abs(禁食))的比率范围从1.5至约5、约1.75至约4.5、约2至约4、约2.5至约3.5、约2.75至约3.5或约2.75至3.25、或约3。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
对于进食条件，Cmax一般低于禁食条件下的d-吡非尼酮的Cmax。在一些实施方案中，Cmax(进食)对Cmax(禁食)的比率是约0.3至约0.8、约0.35至约0.7、约0.4至约0.65、约0.4至约0.6、约0.45至约0.65，或约0.45至约0.55。在特定的实施方案中，Cmax(进食)对Cmax(禁食)的比率是约0.5。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在进食条件下给药时，d-吡非尼酮的吸收半寿期(t1／2,abs(fed))一般长于禁食条件下给药时d-吡非尼酮的吸收半寿期(t1/2，abs(禁食))。在一些实施方案中，t1／2，abs(进食)对t1／2，abs(禁食)(t1／2，abs(进食)：t1／2，abs(禁食))的比率是约1.5至约5、约2至约4、或约2.5至约3.5、约2.75至约3.5，或约2.75至3.25。在特定的实施方案中，t1／2，abs(进食)：t1／2，abs(禁食)是约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5或约5。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
也可以通过比较吸收曲线的曲线下面积(AUC)确定进食或禁食条件下d-吡非尼酮的总吸收。在一些实施方案中，AUC进食是AUC禁食的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或至少约90％。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
本发明的一个方面提供用于向患者给药治疗有效剂量的d-吡非尼酮用于治疗纤维化例如特发性肺纤维化(IPF)的方法，所述患者已经在d-吡非尼酮给药后显示出肝功能的异常生物标记。在一些实施方案中，鉴定了在给药原始完全靶剂量的d-吡非尼酮后显示出1、2、3种或更多种肝功能生物标记的明显异常水平(例如2级异常水平)的患者。在这类患者中，降低或中断d-吡非尼酮的剂量直至异常生物标记的水平接近或处于正常范围内，此后对患者给药渐增剂量的d-吡非尼酮，至多到原始完整靶剂量。可选地，完全不减少d-吡非尼酮的剂量，但是继续监测肝脏生物标记。在另一个实施方案中，在任选暂时减少剂量或中止后，将d-吡非尼酮以永久性减少的剂量给药给患者。如本文所用，“原始完全靶剂量”意指由美国美国食物药品管理局或任选除日本之外的外国的相似机构批准的治疗有效剂量。每日总剂量每日给药1次、2个或3次。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能2级异常的患者：(a)将减少剂量的d-吡非尼酮给药约1周，或直至肝功能生物标记返回0级或1级，并且(b)将原始完全靶剂量给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年。在某些实施方案中，将每日总剂量随食物一起每日给药2次或3次。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能2级异常的患者：(a)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药约1周，或直至肝功能生物标记返回0级或1级，(b)将第二个减少剂量的d-吡非尼酮给药约1周，并且(c)将原始完全靶剂量给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在某些实施方案中，将每日总剂量随食物一起每日给药2次或3次。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能2级异常的患者：(a)中止d-吡非尼酮约1周，或直至肝功能生物标记返回0级或1级，(b)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药约1周，(c)将第二个减少剂量的d-吡非尼酮给药约1周，并且(d)将原始完全靶剂量给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在某些实施方案中，将每日总剂量随食物一起每日给药2次或3次。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
可选地，将d-吡非尼酮以永久性减少的剂量给药至显示肝功能2级异常的患者。在一些实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能2级异常的患者：将减少剂量的d-吡非尼酮给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在一些实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能2级异常的患者：(a)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药约1周，或直至肝功能的生物标记处于正常限值范围内，(b)将第二个减少剂量的d-吡非尼酮向患者给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在其他实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能2级异常的患者：(a)中止d-吡非尼酮约1周，或直至肝功能生物标记返回0级或1级，(b)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药约1周，或直至肝功能的生物标记处于正常限值范围内，并且(c)将第二个减少剂量的d-吡非尼酮向患者给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在另外的实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能2级异常的患者：(a)中止d-吡非尼酮约1周，或直至肝功能生物标记返回0级或1级，并且(b)将减少剂量的d-吡非尼酮向患者给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能1级异常的患者：(a)将减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，任选地约1周，或直至肝功能生物标记返回0级，并且(b)将原始完全靶剂量给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年。在某些实施方案中，将每日总剂量随食物一起每日给药2次或3次。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能1级异常的患者：(a)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，任选地约1周，或直至肝功能生物标记返回0级，(b)将第二个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，任选地约1周，并且(c)将原始完全靶剂量给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在某些实施方案中，将每日总剂量随食物一起每日给药2次或3次。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能1级异常的患者：(a)中止d-吡非尼酮一段时间，任选地约1周，或直至肝功能生物标记返回0级，(b)给药第一减少剂量的d-吡非尼酮一段时间，任选地约1周，(c)将原始完全靶剂量给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在某些实施方案中，将每日总剂量随食物一起每日给药2次或3次。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
可选地，将d-吡非尼酮以永久性减少的剂量给药。在一些实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能1级异常的患者：将减少剂量的d-吡非尼酮给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在一些实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能2级异常的患者：(a)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，任选地约1周，或直至肝功能的生物标记处于正常限值范围内，(b)将第二个减少剂量的d-吡非尼酮向患者给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在其他实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能1级异常的患者：(a)中止d-吡非尼酮一段时间，任选地约1周，或直至肝功能生物标记返回0级，(b)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药约1周，或直至肝功能的生物标记处于正常限值范围内，并且(c)将第二个减少剂量的d-吡非尼酮向患者给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在另外的实施方案中，将d-吡非尼酮如下给药至显示肝功能1级异常的患者：(a)中止d-吡非尼酮一段时间，任选地约1周，或直至肝功能生物标记返回0级，并且(b)将减少剂量的d-吡非尼酮向患者给药至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年的时间段。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在本文所述的任何实施方案中，可以将d-吡非尼酮的任何减少剂量的给药2日、3日、4日、5日、6日、1周、约2周的时间段，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在本文所述的任何实施方案中，患者可以具有纤维化病损组织。这种患者是将从d-吡非尼酮给药中获益的患者。在一个实施方案中，患者患有肺纤维化、特发性间质性肺炎、自身免疫肺病、良性***肥大、电晕或心肌梗死、心房纤颤、脑梗死、心肌纤维化、骨骼肌纤维化、术后粘附力、肝硬化、肾纤维化疾病、纤维化血管疾病、硬皮病、Hermansky-Pudlak综合征、神经纤维瘤病、阿尔茨海默病、糖尿病性肾病和／或皮肤病损。在一个实施方案中，患者患有与HIV相关的***纤维化。在一个实施方案中，患者患有肺纤维化或特发性肺纤维化。在另一个实施方案中，患者是从d-吡非尼酮施中获益的人，任选地条件是该患者未患有特发性肺纤维化。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，肝功能的生物标记是丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素和／或碱性磷酸酶。已经在接受d-吡非尼酮的没有临床肝损伤的一些患者中观察到升高的γ-谷氨酰基转移酶，并且因此升高的γ-谷氨酰基转移酶单独并不必然成为肝损伤的体征。在本文所述的任何实施方案中，肝功能的生物标记可以排除γ-谷氨酰基转移酶。在另一个实施方案中，与正常上限相比(ULN)，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或碱性磷酸酶的异常水平增加大于约2.5倍。在相关的实施方案中，与正常上限相比(ULN)，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或碱性磷酸酶的异常水平增加大于约2.5倍至约5倍，即“肝功能2级异常”。在一些实施方案中，与正常上限相比(ULN)，胆红素的异常水平增加大于约1.5倍至约3倍，即“肝功能2级异常”。
在一些实施方案中，肝功能的异常生物标记，例如升高的丙氨酸转氨酶和／或天冬氨酸转氨酶和／或升高的胆红素伴随肝功能受损的临床体征如黄疸。
本发明提供患者已经用d-吡非尼酮治疗后，用于向患者给药完整治疗有效剂量的d-吡非尼酮的方法，其中所述患者已经显示出异常水平的肝功能生物标记。因为肝功能异常可以指示药物诱导的肝损伤(肝毒性)，所以重要的是确定这种异常是否反映肝损伤或仅表明在继续服用该药物的同时将随时间推移消退的有限毒性。根据本发明，甚至显示出异常肝功能的患者可以继续以原始完全靶剂量服用d-吡非尼酮，任选地在短时间中止d-吡非尼酮或以减少的剂量服用d-吡非尼酮后继续。这种给药方案具有以下优点：使得处于药物的完全靶剂量上的时间最大化并且因此使有益治疗作用的潜力最大化。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
患者可能患有d-吡非尼酮疗法可以用于缓解其症状的任何疾病。这种患者是将从d-吡非尼酮给药中获益的患者。这些疾病包括但不限于：慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺纤维化(IPF)、类风湿性关节炎；类风湿性脊柱炎；骨关节炎；痛风、其他关节炎病症；败血症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性菌败血症；中毒性休克综合征；面神经痛综合征(MPS)；志贺菌病；哮喘；成年呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩病(Crohn's disease)；牛皮癣；湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷弗氏病(Grave’s disease)；奥蒙德氏病(Ormond′sdisease)；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫中性粒细胞减少症；血小板减少症；胰腺纤维化；慢性活动性肝炎，包括肝纤维化；急性和慢性肾病；肾纤维化、肠激惹综合征；热病(pyresis)；再狭窄；脑型疟疾；脑卒中和局部缺血性损伤；神经创伤；阿尔茨海默病；亨廷顿病病；帕金森病；急性和慢性疼痛；***反应、包括过敏性鼻炎和过敏性结膜炎；心脏肥大、慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病；莱姆病；赖特综合征(Reiter's Syndrome)；急性滑膜炎；肌肉变性、滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；突出、破裂或脱垂椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；矽肺；肺结节病；骨吸收疾病，如骨质疏松症或多发性骨髓瘤骨病；癌症，包括但不限于转移性乳腺恶性肿瘤、结直肠恶性肿瘤、恶性黑色素瘤、胃癌和非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；和自身免疫性疾病，如多发性硬化、狼疮和纤维肌痛；AIDS及其他病毒疾病如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、严重急性呼吸性综合征(SARS)和细胞巨化病毒；以及糖尿病。此外、实施方案的方法可以用来治疗增殖性病症(包括良性和恶性增生)，包括急性髓细胞白血病、慢性髓性白血病、卡波西肉瘤、转移性黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌，包括转移性乳腺恶性肿瘤；结直肠恶性肿瘤；恶性黑色素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移等；疼痛障碍，包括神经肌肉痛、头痛、癌疼痛、牙痛和关节炎痛；生血管病症，包括实体瘤血管生成、眼血管新生和婴儿血管瘤；与环氧合酶和脂加氧酶信号传导途径相关的病症，包括与***素内过氧化物合酶相关的病症(包括水肿、发热、痛觉缺失和疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集；原生动物病；子宫纤维瘤；糖尿病型肾脏疾病；部分肝切除术后内毒素诱导的肝损伤或肝局部缺血；器官移植后异基因移植物损伤；囊性纤维化；皮肌炎；弥散性实质性肺病；纵隔纤维化；结核病；由镰状细胞性贫血引起的脾纤维化；类风湿性关节炎；和／或通过调节纤维化和／或胶原蛋白渗入组织中来改善的任何病症。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
本发明的方法任选地包括鉴定接受d-吡非尼酮的患者中的异常肝功能并且监测接受减少剂量的d-吡非尼酮的患者中的肝功能生物标记。在本文所述的任何方法中，AST和／或ALT可能升高的，例如升高至2级或3级水平。在一些实施方案中，升高至1级水平。可选地，AST和胆红素可能升高，或AST或ALP可能升高，或AST和GGT可能升高，或ALT和胆红素可能升高，或ALT和ALP可能升高，或ALT和GGT可能升高，或胆红素和ALP可能升高，或胆红素和GGT可能升高，例如，升高至1级、2级或3级水平。可选地，肝功能的三种生物标记可能升高，例如，ALT和AST和胆红素，或ALT和AST和ALP，升高至1级、2级或3级水平。在本文所述的任何实施方案中，肝功能的生物标记可以排除γ-谷氨酰基转移酶。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮者在d-吡非尼酮如下给药给药至显示肝功能2级异常的患者：(a)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间。在一些实施方案中，步骤(a)接着是(b)给药原始完全靶剂量。在其他实施方案中，接着进行原始完全靶剂量，而不暂时减少或中止剂量。在一些实施方案中，步骤(a)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内。在一些实施方案中，将步骤(b)实施至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年或更长的时间段。任选地，该方法包括在步骤(a)和／或步骤(b)期间测量肝功能的一种或多种生物标记。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮者在d-吡非尼酮如下给药给药至显示肝功能2级异常的患者：(a)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，(b)将第二个减少的剂量给药一段时间，并且(c)给药原始完全靶剂量。在一些实施方案中，步骤(a)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内或至1级，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内或至1级。在一些实施方案中，步骤(b)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内或至1级，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内或至1级。在一些实施方案中，将步骤(c)实施至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年或更长的时间段。任选地，该方法包括在步骤(a)和／或步骤(b)和／或步骤(c)期间测量肝功能的一种或多种生物标记。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮者在d-吡非尼酮如下给药给药至显示肝功能2级异常的患者：(a)将d-吡非尼酮中止一段时间，(b)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，(c)将第二个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，并且(d)给药原始完全靶剂量。在一些实施方案中，步骤(a)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内或至1级，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内或至1级。在一些实施方案中，步骤(b)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内或至1级，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内或至1级。在一些实施方案中，步骤(c)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内或至1级，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内或至1级。在一些实施方案中，将步骤(d)实施至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年或更长的时间段。任选地，该方法包括在步骤(a)和／或步骤(b)和／或步骤(c)和／或步骤(d)期间测量肝功能的一种或多种生物标记。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮者在d-吡非尼酮如下给药给药至显示肝功能1级异常的患者：(a)将减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，(b)给药原始完全靶剂量。在一些实施方案中，步骤(a)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内。在一些实施方案中，将步骤(b)实施至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年或更长的时间段。任选地，该方法包括在步骤(a)和／或步骤(b)期间测量肝功能的一种或多种生物标记。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮者在d-吡非尼酮如下给药给药至显示肝功能1级异常的患者：(a)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，(b)将第二个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，并且(c)给药原始完全靶剂量。在一些实施方案中，步骤(a)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内或至1级，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内或至1级。在一些实施方案中，步骤(b)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内或至1级，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内或至1级。在一些实施方案中，将步骤(c)实施至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年或更长的时间段。任选地，该方法包括在步骤(a)和／或步骤(b)和／或步骤(c)期间测量肝功能的一种或多种生物标记。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在方法的一些实施方案中，将d-吡非尼酮者在d-吡非尼酮如下给药给药至显示肝功能1级异常的患者：(a)将d-吡非尼酮中止一段时间，(b)将第一个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，(c)将第二个减少剂量的d-吡非尼酮给药一段时间，并且(d)给药原始完全靶剂量。在一些实施方案中，步骤(a)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内或至1级，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内或至1级。在一些实施方案中，步骤(b)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内或至1级，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内或至1级。在一些实施方案中，步骤(c)的时间段是2日、3日、4日、5日、6日、约1周、约2周、约3周、约4周、约1月，或直至至少一种肝功能生物标记的水平已经返回正常限值范围内或至1级，或直至肝功能的全部生物标记已经返回正常限值范围内或至1级。在一些实施方案中，将步骤(d)实施至少1周、2周、3周、4周、或1个月、2个月、或3个月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年、或7年、或10年或更长的时间段。任选地，该方法包括在步骤(a)和／或步骤(b)和／或步骤(c)和／或步骤(d)期间测量肝功能的一种或多种生物标记。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
d-吡非尼酮可以按片剂或胶囊剂形式或任何其他口服剂型提供，并且一般配制用于口服给药。示例性胶囊剂制剂在WO2007／038315(国际申请号PCT／US2006／037057)中描述。
d-吡非尼酮疗法可以与多种副作用相关，所述副作用包括光敏性皮疹、厌食(食欲下降)、胃不适、恶心、胃灼热、嗜睡(嗜睡(somnolence))、乏力、上呼吸道感染、发热、阳性尿潜血、C-反应蛋白升高(CRP)、体重下降、头痛、便秘和不适。异常肝功能也可以作为副作用(AE)在接受d-吡非尼酮的患者中出现。在接受d-吡非尼酮之前，患者的基线肝功能可以是正常的并且一般是正常的。肝功能可以通过本领域已知的各种手段，如测量肝功能生物标记的血液化学试验来评估。肝功能的生物标记的例子包括但不限于丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、胆红素、碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰基转移酶(GGT)。
丙氨酸转氨酶(ALT)，也称作血清谷氨酸的丙酮酸转氨酶(SGPT)或丙氨酸氨基转移酶(ALAT)，催化氨基从丙氨酸转移至a-酮戊二酸以产生丙酮酸和谷氨酸盐。当肝脏受损时，血液中ALT的水平可以因ALT从受损或坏死的肝细胞泄漏至血液中而上升。
天冬氨酸转氨酶(AST)，也称作血清谷草酰乙酸转氨酶(SGOT或GOT)或天冬氨酸氨基转移酶(ASAT)，催化氨基从天冬氨酸转移至a-酮戊二酸以产生草酰乙酸盐和谷氨酸盐。AST可以响应于肝损伤而增加。升高的AST也可以因针对其他来源(包括红细胞、心肌、骨骼肌、肾组织和脑组织)的损伤引起。可以使用AST对ALT的比率作为肝损伤的生物标记。
胆红素是由肝脏从身体清除的血红素的分解代谢物。通过肝细胞使胆红素与葡糖醛酸缀合，产生直接胆红素，一种从身体轻易清除的水溶性产物。间接胆红素是未缀合的，并且直接和间接胆红素的总和构成总胆红素。升高的成总胆红素可以指示肝损伤。
碱性磷酸酶(ALP)水解来自各种分子的磷酸酯基团并且存在于内衬肝脏胆管的细胞中。血浆中的ALP水平可以应答于肝损伤而上升，并且在正在发育的二酮和患有派杰氏病(Paget's disease)的老年人类患者中较高。然而，升高的ALP水平通常反映胆管树疾病。
异常肝功能的副作用等级在本文中由表1中提供的改良通用毒性标准(CTC)定义。参见2006年8月9日由美国国家癌症研究所公布的副作用通用术语标准v3.0(CTCAE)，所述文献通过引用的方式完整并入本文。
表1改良的通用毒性标准
Figure BDA0000379472830000231
(WNL=处于正常限值范围内；ULN=正常上限)
肝功能取的各种指标的ULN取决于所用的测定法、患者群体和每个实验室的针对指定生物标记的正常值范围，但是可以由技术人员轻易地确定。下表2中描述健康成人群体的正常范围的示例性值。参见CecilTextbook of Medicine(希氏内科学)，第2317-2341页，W.B.Saunders & Co.(1985)。
表2
Figure BDA0000379472830000241
0级水平以处于正常限值范围内(WNL)的生物标记水平为特征。如本文所用，“正常"肝功能指0级副作用。如本文所用，“异常”肝功能指1级和以上的副作用。
“1级肝功能异常”包括ALT、AST、ALP或GGT升高大于ULN和小于或等于ULN的2.5倍。1级肝功能异常也包括胆红素水平升高大于ULN和小于或等于ULN的1.5倍。
“2级肝功能异常”包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)或γ-谷氨酰基转移酶(GGT)升高大于正常上限(ULN)的2.5倍和小于或等于5倍。2级肝功能异常也包括胆红素水平升高大于ULN的1.5倍和小于或等于ULN的3倍。
“3级肝功能异常”包括ALT、AST、ALP或GGT升高大于ULN的5倍和和小于或等于ULN的20倍。3级肝功能异常也包括胆红素水平升高大于ULN的3倍和小于或等于ULN的10倍。
“4级肝功能异常”包括ALT、AST、ALP或GGT升高大于ULN的20倍。4级肝功能异常也包括胆红素水平升高大于ULN的10倍。
本公开提供了用于治疗患有特发性肺纤维化和接受完全靶剂量的d-吡非尼酮的患者的方法。根据所述方法，向具有异常肝功能的患者给药第二个减少剂量的d-吡非尼酮直至肝功能处于正常限值范围内，随后每日向该患者给药完全靶剂量的d-吡非尼酮。在某些实施方案中，该d-呲非尼酮是d3-吡非尼酮。
本公开也提供用于治疗在d-吡非尼酮给药后显示出一种或多种肝功能生物标记1级异常的患者的方法。在某些实施方案中，该患者可能正在接受d-吡非尼酮用于治疗特发性肺纤维化。可选地，患者可以正在患有d-吡非尼酮给药可能对其有益的病症。任选地，患者可以接受减少的剂量或中止治疗一段时间段，并随后恢复d-吡非尼酮的给药。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
本发明提供用于给药d-吡非尼酮的改进剂量递增方案。本发明的剂量递增方案提供以这样的量提供d-吡非尼酮，从而至少一周不达到完整最大剂量。在一个实施方案中，不达到d-吡非尼酮的完整最大剂量直至治疗约第15日。本发明的方法允许向患者每日给药最大剂量的d-吡非尼酮并且还通过使剂量递增与患者中的耐受性发展更精确匹配来降低与给药d-吡非尼酮相关的副作用的发生率。实际上，已经观察到甚至当使用本文所述的剂量递增方案递增剂量时，副作用(如嗜睡)下降。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
本发明公开一种向患者提供d-吡非尼酮疗法的方法，包括将初始日剂量的d-吡非尼酮持以第一量向患者提供第一时间段；将第二日剂量的d-吡非尼酮以第二量向患者提供第二时间段；并且将最终日剂量的d-吡非尼酮以最终量向患者提供最终时间段，其中第一时间段和第二时间段一起总计至少约7日，或约8、9、10、11日或12日，或约13或14日。在一些实施方案中，第一和第二时间段可以一起总计至多到约15日或约20或21日。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，第一时间段是约7日；第二时间段是约7日；并且第三时间段处于约1日至多到无限制的日数范围内。在特定的实施方案中，第三时间段持续至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约1年、至少约18个月、至少约2年、或多于2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年，或如采用d-吡非尼酮的疗法需要的时间长度。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
本发明也公开一种初始试用包装(starter pack)，其包含给药量(dosage amount)的d-吡非尼酮和根据d-吡非尼酮日剂量分割所述给药量的区室。有利地，所述区室可以成行并成列布置，不过也构思了其他排列方式。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个示例性实施方案中，该初始试用包装包括命名日编号的行和每日服用d-吡非尼酮剂量的次数的单独列。在一个实施方案中，初始试用包装可以包括用于第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14日的单独行，连同每日待服用的给药量的单独列。在另一个实施方案中，可以在单独板面上规定每周的治疗。在另一个实施方案中，初始试用包装内部所包含的每块药板可以具有大致相同的尺寸。在另一个实施方案中，初始试用包装具有如此布置的区室，从而初始试用包装的使用者可以根据本发明教导的剂量递增方法给药d-吡非尼酮。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
另外，构思了d-吡非尼酮在制备用于治疗纤维化病症的药品中的用途，所述用途包括根据如本文中公开的给药方案给药d-吡非尼酮。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
本发明公开以递增剂量方案向患者提供d-吡非尼酮疗法的方法，所述增剂量方案缓和与使用d-吡非尼酮相关的副作用，并且据信，随着剂量增加，耐受性发展与药物的可能不利的作用匹配得更好。在本发明的一个实施方案中存在一种向患者提供d-吡非尼酮疗法的方法，包括将初始日剂量的d-吡非尼酮持以第一量向患者提供第一时间段；将第二日剂量的d-吡非尼酮以第二量向患者提供第二时间段；并且将最终日剂量的d-吡非尼酮以最终量向患者提供最终时间段。在某些实施方案中，第一和第二时间段的总和是至少约7日，在其他实施方案中是约8、9、10、11或12日，并且在其他实施方案中是约13日或14日。在一些实施方案中，第一和第二时间段可以一起总计至多到约15日或约20或21日。虽然也构思了第一和第二时间段一起可以总计超过21日，并且可以(例如)是22、24、26或30日，但是认为较长的剂量递增时间段是不及最佳的，这归因于患者因给药完整治疗剂量延迟所致的治疗益处下降。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
虽然本公开例举了具有三个步骤的剂量递增方案，但也可以在相同量的时间具有更多的步骤，从而剂量以更小的步骤递增。实际上，如果所需的，每种剂量可以递增地大于先前剂量，或该剂量可以例如每日、每两日或每三日或四日递增。无论剂量递增步长是多少，特别优选以下文讨论的量使用起始剂量和结束剂量。
在一个实施方案中，第一时间段处于约3日至约10日范围内。在另一个实施方案中，第一时间段是约6日至约8日。在另一个实施方案中，第一时间段是约7日。
在一个实施方案中，第二时间段处于约3日至约10日范围内。在另一个实施方案中，第二时间段是约6日至约8日。在另一个实施方案中，第二时间段是约7日。
在一个实施方案中，最终时间段处于约1日至无限制的日数范围内。在某些实施方案中，最终时间段无论如何将长达d-吡非尼酮治的疗持续期应当持续时间。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，给药量的d-吡非尼酮随食物一起服用。在另一个实施方案中，告知患者将该剂量的d-吡非尼酮随食物一起给药。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在另本发明的一个实施方案中，提供包含d-吡非尼酮的初始试用包装。初始试用包装是单一化、转运、储存和最终分配口服固态药物的相对容易的方法。这类包装包括例如平坦透明塑料片，其配有成行和成列设置的“泡罩”或凸出突起。改变泡罩或凸出突起的每一者的大小以接受正在分配的单一化的给药量的特定口服固体药物。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
一般，将至少一个背衬层紧固至接受泡罩包装侧面的立方体。这个层是低强度保留屏障。这个低强度保留层跨整个泡罩背面伸展并且保持单一化的口服给药量单独密封在每一个泡罩内部。
从这类泡罩包装分配药物是容易理解的。顾客从泡罩的凸出侧面在泡罩上压下。这种压力直接作用于泡罩中所含有的单一化口服给药量。随后迫使单一化口服固体药物力穿过低强度保留屏障。这种低强度保留屏障至少部分地撕裂并裂开。在这种部分断裂和撕开期间，单一化口服剂量部分地一般并不全部--从各个泡罩弹出。在某些实施方案中，正是在这个部分弹出期间，口服固体药物被使用者抓住并按指导服用。结果是将药物从泡罩包装中以所需的单个给药量安全、无菌地分配出来。
本发明的初始试用包装可以在泡罩或其他单个区室内部包含规定的各种给药量的d-吡非尼酮命，从而患者将每日服用正确给药量的药物。初始试用包装可以包含许多不同的形式。构思了可以将药板构造成包括更多或更少的区室。例如，可以将药板构造成容纳用于3日治疗的给药量。在另一个实施方案中，可以将药板构造成容纳用于6日治疗的给药量。在另一个实施方案中，可以将药板构造成容纳用于10日治疗的给药量。单个药板中的任何日数和剂量由发明人构思。在某些实施方案中，可以设计初始试用包装，从而使用者根据本发明的剂量递增方案给药d-吡非尼酮。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在另一个实施方案中，初始试用包装包括给予用于第三周治疗用和用于第二周治疗的d-吡非尼酮给药量的药板。在另一个实施方案中，初始试用包装还包括给予用于第三周治疗的d-吡非尼酮给药量的药板。在另一个实施方案中，初始试用包装包括了指导患者给药正确给药量的d-吡非尼酮的药板或插页。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，初始试用包装可以仅包含用于第一周治疗用和用于第二周治疗的给药量。在某些实施方案中，这种初始试用包装也可以包括在剂量递增完成后给药来自瓶的d-吡非尼酮用于治疗的患者说明书。构思了初始试用包装的使用者将在剂量递增完成后用来自瓶的d-吡非尼酮丸粒剂继续疗法。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
初始试用包装和构成初始试用包装的药板的尺寸可以是已知的相似初始试用包装常见的。在一个优选实施方案中，初始试用包装内部的每块药板大致具有与初始试用包装的其他药板相似的尺寸维度。
在一些实施方案中，初始试用包装包含一体结构，其中所述一体结构包含多于一块药板并且每块药板可以包含用于1周治疗的给药量。在一些实施方案中，初始试用包装包含在其上印刷有说明书的药板。在一些实施方案中，初始试用包装可以包含药板，所述药板具有含有d-吡非尼酮剂量的区室。可以将剂量在泡罩位置相对的点处推压穿过低强度保留屏障。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
第1周药板可以具有区室，所述区室包含与第一周治疗相关的给药量的d-吡非尼酮。第2周药板可以具有区室，所述区室包含与第二周治疗相关的给药量的d-吡非尼酮。任选地，可以包括用于第3周给药量的药板。第3周药板可以具有区室，所述区室包含与第二周用药相关的给药量的d-吡非尼酮。其他药板可以空白留下用提供说明书或任何其他类型的说明。在一些实施方案中，初始试用包装可以包括粘性密封或标贴，所述粘性密封或标贴使初始试用包装保持折叠形式直至粘性密封或标贴被使用者破坏。初始试用包装可以包括多个区域，所述区域能够折叠，从而在初始试用包装维持其一体结构的同时，独立的药板可以彼此叠堆。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，一块药板可以包括给予剂量递增方案第1-7日的给药量的区室，并且第二药板可以包括给予剂量递增方案第8-14日的给药量的区室。在另一个实施方案中，可以进一步提供任选的第三药板，其包括给予剂量递增方案第15-21日的给药量的区室。
用于第一周治疗的初始试用包装可以包括一个药板，所述药板具有含有d-吡非尼酮给药量的多个区室。这些区室可以按如所示的列和行方式排列，不过也可以构思其他排列方式，包括使得全部区室成一线排列，或使它们以圆形方式排列。额外地，可以在初始试用包装上提供说明书，指示应当给药给药量的正确日期和时间。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
用于第二周治疗的初始试用包装可以包括一个药板，所述药板具有含有d-吡非尼酮给药量的多个区室。用于第二周治疗的区室可以制作成容纳数量比用于第一周治疗的区室更多的d-吡非尼酮。用于第二周的d-吡非尼酮的给药量可以大于第一周的给药量。额外地，可以在初始试用包装上提供说明书，指示应当给药给药量的正确日期和时间。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
用于第三周治疗的初始试用包装可以包括一个药板，所述药板具有含有d-吡非尼酮给药量的多个区室。用于第三周治疗的区室可以制作成容纳数量比用于第二周治疗的区室更多的d-吡非尼酮。用于第三周的d-吡非尼酮的给药量可以大于第三周的给药量。额外地，可以在初始试用包装上提供说明书，指示应当给药给药量的正确日期和时间。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一些实施方案中，初始试用包装可以包含容纳单独药板的壳体材料，其中至少一个药板包括用于含有d-吡非尼酮给药量的多个区室。在一些实施方案中，药板可以位于具有平坦外表面的容器内部，从而该容器可以容易地从壳体材料滑入和滑出。在一个实施方案中，每个容器可以包含一个药板，所述药板包括容纳d-吡非尼酮给药量的多个区室。在一些实施方案中，所述药板还可以包含说明书或标记，从而使用者可以根据剂量递增方案给药d-吡非尼酮。在一些实施方案中，可以单独提供药板以便提供关于使用药物的标记或说明书。在一些实施方案中，可以在一个或多个容器上提供标记或说明书。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在某些实施方案中，初始试用包装包括壳体材料和至少一个容器。该容器部分地从壳体材料拔出并且可以包括一个药板，所述药板具有含有d-吡非尼酮给药量的多个区室。在某些实施方案中，每块药板将具有大约相同的尺寸，以便容易和紧凑地***壳体材料中。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
本发明的一个实施方案是一种初始试用包装，其包含给药量的d-吡非尼酮和根据d-吡非尼酮日剂量分割所述给药量的区室。在一个性实施方案中，该初始试用包装包括命名日编号的行和每日服用d-吡非尼酮剂量的次数的单独列。在一个实施方案中，初始试用包装可以包括用于第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14日的单独行，连同每日待服用的给药量的单独列。在另一个实施方案中，初始试用包装内部所包含的每块药板可以具有大致相同的尺寸。在另一个实施方案中，初始试用包装具有如此布置的区室，从而初始试用包装的使用者将根据本发明教导的剂量递增方法给药d-吡非尼酮。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，该初始试用包装还包括用于第15、16、17、18、19、20和21日的额外行。在另一个实施方案中，与第15、16、17、18、19、20和21日相对应的每个区室分别含有d-吡非尼酮剂量。添加用于第15、16、17、18、19、20和21日的行，目的在于就正确量的剂量训练患者，其中在初始试用包装用完并且患者开始服用来自另一个来源(如丸剂瓶)的丸粒剂后将需要所述正确量的剂量。通过为初始试用包装(starterpack)在第三周提供完整剂量的d-吡非尼酮，患者将更好地习惯于按本发明的d-吡非尼酮治疗方法所要求，从第15日并且此后每日服用该剂量。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在另一个实施方案中，初始试用包装包括圆形形式。在某些实施方案中，容器包含容纳至少一个药板的基座，所述药板包括用于含有d-吡非尼酮给药量的多个区室。该药板在形状上为圆形，具有以辐射方式从中心延伸的区室并且其中每个半径表示其自身的采用d-吡非尼酮治疗的日期数。可以将早晨、中午和下午的剂量分开。该容器也包括一个封盖，从而至少一块含有d-吡非尼酮的药板可以贮存于容器内部并密封。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在某些实施方案中，初始试用包装包含使用d-吡非尼酮的第一周疗法的给药量。用于第一周治疗的初始试用包装可以包括一个圆形药板，所述圆形药板具有含有d-吡非尼酮给药量的多个区室。这些区室可以如此排列，从而它们从药板中心以辐射方式延伸。该药板可以包含告知患者将在适宜的时间给药哪种剂量的标记。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在某些实施方案中，初始试用包装包含使用d-吡非尼酮的第二周疗法的给药量。用于第二周治疗的初始试用包装可以包括一个圆形药板，所述圆形药板具有含有d-吡非尼酮给药量的多个区室。这些区室可以如此排列，从而它们从药板中心以辐射方式延伸，或从而它们嵌入药板内部。该药板可以包含告知患者将在适宜的时间给药哪种剂量的标记。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在某些实施方案中，初始试用包装包含使用d-吡非尼酮的第三周疗法的给药量。任选地提供用于第三周疗法的药板。用于第三周治疗的初始试用包装可以包括一个圆形药板，所述圆形药板具有含有d-吡非尼酮给药量的多个区室。这些区室可以如此排列，从而它们从药板中心以辐射方式延伸。该药板可以包含告知患者将在适宜的时间给药哪种剂量的标记。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在另一个实施方案中，初始试用包装具有如此布置的区室，从而初始试用包装的使用者将根据本发明教导的剂量递增方法给药d-吡非尼酮。当然，作为泡罩包装的替代形式，这些剂量可以含于任何其他类型的区室内，如塑料袋或以书本形式紧固一起的其他容器；具有以行或其他几何图案排列的吸开盖的塑料容器，或含有剂量的任何多种其他包装物。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
在一个实施方案中，一种用于向患者给药d-吡非尼酮疗法的方法包含起初给药预定的起始剂量的d-吡非尼酮至患者并且在预定时间范围内递增给药至患者的剂量至d-吡非尼酮的预定完整剂量。在一些实施方案中，预定的时间从起初开始剂量计量并且在约7日和20日之间。在一些实施方案中，预定的时间是13日或14日。在一些实施方案中，将剂量分成每日1次、2次或3次口服给药。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
通过引用方式并入
本文中引用的全部出版物和参考文献，包括背景部分中的那些，明确地通过引用方式完整并入本文。然而，就并入的出版物或参考文献存在的任何相似或相同术语和本文中明确提到或定义的那些而言，本文中明确提到的那些术语定义或意思应当在所有方面占据主导地位。
发明详述
为促进理解本文所述的公开内容，下文定义众多术语。通常，本文所用的命名和本文所述的有机化学、医学化学和药理学中的实验方法是现有技术中熟知和常用的那些。除非另外定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语通常具有与本公开所属领域的技术人员共同理解的相同意思。在本文中所用术语存在多种定义的情况下，除非另外说明，否则在这个部分中的那些定义居于优先。
如本文所用，除非另外特别说明，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”可以指复数物品。
术语“d-吡非尼酮”指结构式I的化合物：
Figure BDA0000379472830000331
或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11选自氢或氘；和
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一者是氘。在某些实施方案中，该d-吡非尼酮是具有以下结构式的d3-吡非尼酮：
术语“受试者”指动物，包括但不限于灵长类(例如，人、猴、黑猩猩、大猿等)、啮齿类(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、雪貂等)、兔形目动物、猪(例如，猪、微型猪)、马、犬、猫等。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地使用指称例如哺乳动物受试者，如人类患者。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、和“治疗处理(treatment)”意指包括减轻或消除病症；或减轻或消除与该病症相关的症状中的一者或多者；和/或减轻或根除病症本身的病因。
术语“预防(preven)”、“预防(preventing)”、和“预防(prevention)”指延迟或排除病症发作；延迟或排除其伴随症状；阻碍受试者获得病症；和/或减少受试者获得病症的风险的方法。
术语“治疗有效量”指化合物的这种量，当给药时，所述量足以防止正在治疗的病症的症状中一者或多者形成或使其缓解至某种程度。术语“治疗有效量”也指化合物的这种量，所述量足以激发细胞、组织、***、动物或人的由研究者、兽医师、医生、或临床医生正在寻求的生物学反应或医学反应。
术语术语“可药用载体”、“可药用的赋形剂”、“生理可接受的载体”或“生理可接受的赋形剂”指可药用物质、组合物或溶媒，如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每种组分必须在兼容于药物制剂的其他成分意义上是“可药用的”。它还必须适于接触于人和动物的组织或器官，而没有过多毒性、刺激作用，变应性反应、免疫原性，或其他问题或并发症，与适当的收益/风险比相称。参见雷明登氏药学科学和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第21版；LippincottWilliams ＆ Wilkins：宾夕法尼亚州费城(Philadelphia，PA，)2005；药用辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第5版；Rowe等人编著，医药出版社和美国医药协会(The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Associaion)：2005；和药用添加剂手册(Handbook ofPharmaceutical Additives)，第3版；Ash和Ash编著，高尔出版公司(GowerPublishing Company)：2007；药用预制剂和制剂(Pharmaceutical Preformulationand Formulation)，Gibson编著，CRC出版社有限责任公司(CRC Press LLC)：佛罗里达州波卡拉顿(Boca Raton，FL)，2004)。
术语“氘富集”指在分子中的给定位置处掺入氘替换氢的百分数。例如，在给定位置处氘富集1％意指给定样品中的1％分子在指定的位置处含有氘。因为氘的天然存在分布是约0.0156％，所以在使用未富集的原料所合成的化合物中任何位置处的氘富集是约0.0156％。可以使用常规的分析方法，如质谱法和核磁共振光谱法确定氘富集。
术语“是氘”在用来描述分子中的给定位置如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11时或符号“D”在用来表示分子结构图中给定位置时，意指指定的位置富集氘高于氘的天然存在分布。在一个实施方案中，氘富集不小于约1％，在另一个实施方案中不小于约5％，在另一个实施方案中不小于约10％，在另一个实施方案中不小于约20％，在另一个实施方案中不小于约50％，在另一个实施方案中不小于约70％，在另一个实施方案中不小于约80％，在另一个实施方案中不小于约90％、或在另一个实施方案中不小于约98％在指定的位置处的氘。
术语“同位素富集”指在分子中给定位置处掺入某元素较不占优势的同位素替换该元素占优势的同位素的百分数。
术语“非同位素方式富集的”指其中各种同位素的百分比基本上与天然存在的百分比相同的分子。
术语“基本上纯的”和“基本上均匀的”意指充分的均匀，以至于看起来不含轻易可检测的杂质，如通过标准分析方法所测定，所述分析方法包括但不限于薄层层析(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)、核磁共振(核磁共振)和质谱法(MS)；或充分地纯的，从而进一步纯化将不以可检测方式改变该物质的物理和化学性质，或生物学和药理学性质，如酶促活性和生物学活性。在某些实施方案中，“基本上纯的”或“基本上均匀的”指分子集合，其中至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、或至少约99.5％的分子是单一化合物，包括外消旋混合物或其单一立体异构体，如通过标准分析方法所测定。
术语“约”或“大约”意指特定值的可接受误差，所述误差部分地取决于怎样度量或测定该值。在某些实施方案中，“约”可以意指1或更大的标准偏差。
术语“有效成分”和“活性物质”指单独或与一种或多种可药用的赋形剂和/或载体中组合给药至受试者以便治疗、预防或缓解某病症的一种或多种症状的化合物。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗药”指给药至受试者以便治疗、预防或缓解某病症的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
如本文所用的术语“病症”意在总体上同义于术语术语“疾病”、“综合征”和“病状”(如在医学病状下)并且与之可互换使用，在于这些术语均反映身体或其部分之一的异常状况，所述异常状况损害正常功能并且一般通过区别性体征和症状表现。
术语“释放控制赋形剂”指与常规速释剂型相比，其主要功能是调节活性物质从剂型释放的持续期或位置的赋形剂。
术语“非释放控制赋形剂”指与常规速释剂型相比，其主要功能不包括调节活性物质从剂型释放的持续期或位置的赋形剂。
术语“保护基”或“可移除保护基”指一种基团，与官能团(如羟基或羧基的氧原子或氨基氮原子)结合时，所述基团防止反应在这个官能团处发生并且可以通过常规化学步骤或酶促步骤移除以重新建立该官能团(Greene和Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第3版，John Wiley ＆ Sons，纽约(New York)，NY，1999)。
术语“纤维化”指过多纤维状***在器官或组织内部形成。
术语“胶原蛋白渗入”指***胶原蛋白进入细胞或进入细胞周围的胞外基质。这在器官和组织中并且在正常情况下天然地发生，但是可能过度发生并且伴随或引起疾病。
术语“纤维化”和“胶原蛋白渗入”并不必然是同义的，但是在某些上下文下，可以互换地使用。
如本文所用，术语“副作用”和“不良反应”指接受吡非尼酮疗法的患者中的任何不利、有害或病理变化，如在治疗和治疗后时间期间患者中出现的身体体征、症状和/或临床明显实验室异常所示，无论何种疑似原因。该定义包括以下情况：并发疾病；损伤；先前存在的病症恶化；因产品撤除、滥用或过量服药而出现的副作用；和实验室变量变化，如果由主治医师视为临床上显著或如果它促使(或应当已经促使)临床医生减少或中止使用该产品或启动非方案疗法或程序。
如本文所用，将术语“随食物一起”定义为通常意指在给药d-吡非尼酮前约2小时至给药d-吡非尼酮后约2小时间的时间段期间已经进食的情况。
将术语“不随食物一起”定义为通常意指在给药d-吡非尼酮前约2小时至给药d-吡非尼酮后约2小时间的时间段范围内未曾进食的情况。在一些实施方案中，在给药d-吡非尼酮前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时没有进食。
如本文所用，术语“存在风险或遭受”指受试者先前已经遭遇过或目前正在遭遇与吡非尼酮疗法相关的副作用或具有遭遇这种副作用的高概率。用于鉴定存在这类副作用风险或遭受这类副作用的受试者的方法是本领域已知的。
氘化的吡啶酮衍生物
吡非尼酮是一种基于取代吡啶酮的纤维化调节物和/或胶原蛋白渗入调节物。吡非尼酮的碳-氢键含有氢同位素的天然存在分布，即1H或氕(约99.9844％)、2H或氘(约0.0156％)和3H或氚(处于每1018个氕原子约0.5个和67个氚原子之间的范围内)。与具有天然存在氘水平的化合物相比，增加的氘掺入水平可以产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，所述动力学同位素效应可能影响这类纤维化调节物和/或胶原蛋白渗入调节物的药物代谢动力学、药理学和/或毒理学曲线。
通过氧化甲基，可能在人体中类似地代谢吡非尼酮。该分子上的其他位点也可以经历转化，导致药理学/毒理学仍未知的代谢物。限制这些代谢物的产生有可能降低给药这类药物的危险并且可以甚至允许增加的剂量和同时出现的增加功效。全部这些转化可以借助多态性表达的酶发生，因此加剧患者间波动。另外，当受试者昼夜不停服药持续延长的时间段时，最佳地治疗多种病症，如多发性硬化。出于全部上述原因，存在以下强烈可能性：较长半寿期药物将削弱这些问题的，同时功效和成本节省更大。
各种氘化样式可以用来a)减轻或消除不想要的代谢物，b)增加母药的半寿期，c)减少为实现所需效果所需要的给药次数，d)减少为实现所需效果所需要的给药量，e)如果任何活性活谢物形成，增加活性活谢物的形成，和/或f)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或对于多重用药而言，无论这种多重用药是有意或非有意的，产生更有效的药物和/或更安全的药物。氘化方法具有借助各种氧化机制和外消旋化机制减慢代谢的强大潜力。
在一个方面，本文中公开了具有结构式I的化合物：
Figure BDA0000379472830000381
或其可药用盐、溶剂化物或前药；其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11自氢和氘；和
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一者是氘；并且
当R7、R8、R9、R10和R11是氘，R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一个是氘。
在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一者独立地具有富集不小于约1％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％的氘。
在又一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一者是氘。
在又一个实施方案中，R1、R2和R3是氘。
在又一个实施方案中，R4是氘。
在又一个实施方案中，R5和R6的至少一者是氘。
在又一个实施方案中，R5和R6是氘。
在又一个实施方案中，R5和R6是氘；并且R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11中的至少一者是氘。
在又一个实施方案中，R7、R8、R9、R10和R11中的至少一者是氘。
在又一个实施方案中，R7、R8、R9、R10和R11是氘。
在又一个实施方案中，R7、R8和R9是氘，并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10和R11中的至少一者是氘。
在又一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一者是氘；并且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是氢。
在又一个实施方案中，R1、R2和R3是氘；并且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是氢。
在又一个实施方案中，R4是氘；并且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是氢。
在又一个实施方案中，R5和R6中的至少一者是氘；并且R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11是氢。
在又一个实施方案中，R5和R6是氘；并且R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10和R11是氢。
在又一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一者是氘；并且R7、R8、R9、R10和R11是氢。
在又一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是氘；并且R7、R8、R9、R10和R11是氢。
在又一个实施方案中，R7、R8、R9、R10和R11中的至少一者是氘；并且R1、R2、R3、R4、R5和R6是氢。
在又一个实施方案中，R7、R8、R9、R10和R11是氘；并且R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一者是氘。
在其他实施方案中，R1是氢。在另外的其他实施方案中，R2是氢。在另外的实施方案中，R3是氢。在另外的其他实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R5是氢。在另外的其他实施方案中，R6是氢。在另外的实施方案中，R7是氢。在另外的实施方案中，R8是氢。在一些实施方案中，R9是氢。在其他实施方案中，R10是氢。在另外的其他实施方案中，R11是氢。
在其他实施方案中，R1是氘。在另外的其他实施方案中，R2是氘。在另外的实施方案中，R3是氘。在另外的其他实施方案中，R4是氘。在一些实施方案中，R5是氘。在另外的其他实施方案中，R6是氘。在另外的实施方案中，R7是氘。在另外的实施方案中，R8是氘。在一些实施方案中，R9是氘。在其他实施方案中，R10是氘。在另外的其他实施方案中，R11是氘。
在又一个实施方案中，式I的化合物选自：
Figure BDA0000379472830000401
或其可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，表示为D的位置中的至少一者独立地具有富集不小于约1％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％或不小于约98％的氘。
如本文中公开的氘化化合物也可以含有其他元素的较不占优势的同位素，包括但不限于，碳的13C或14C、氮的15N，和氧的17O或18O。
在一个实施方案中，本文中公开的氘化化合物维持相应的非同位素富集分子的有益方面，同时大幅度增加最大耐受剂量、降低毒性、增加半寿期(T1／2)、降低最少有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)、减少有效剂量并且因此降低与机制无关的毒性，和／或降低药物-药物相互作用的概率。
可以如本文中公开那样通过使用氘化试剂的合成技术，因而掺入速率是预定的，和／或通过交换技术，其中掺入速率由平衡条件决定并且可以根据反应条件高度可变，将同位素氢导入本文公开的化合物中。合成技术，其中通过同位素含量已知的氚化或氘化试剂，将氚或氘直接和特异性***，可以产生高氚或氘丰度，但是可能受所要求的化学限制。此外，取决于所用合成反应的严格性，可以改变正在标记的分子。在另一方面，交换技术可以产生较低的氚或氘掺入，经常伴随同位素分布遍及分子上的许多个位点，但是提供以下优点：它们不需要单独的合成步骤并且较不可能破坏正在标记的分子的结构。
如本文中公开的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法及其常规修改形式，和／或遵循与本文实施例部分中所述的那些程序相似的程序及其常规修改形式，和／或Esaki等人，Tetrahedron2006，62，10954—10961，Smith等人，Organic Syntheses2002，78，51—56，US3,974,281和WO2003／014087以及其中所引用参考文献中存在的程序及其常规修改形式来制备。如本文中公开的化合物也可以如任何以下方案及其常规修改形式中所示那样制备。
例如，如本文中公开的某些化合物可以如方案1和2中所示那样制备。
方案1
氨基吡啶酮1在用碱如碳酸钾处理时并且在含铜试剂如铜粉存在下，与苯2(其中x是或者溴或碘)在升高的温度在具有或没有溶剂的情况下反应以提供式1的N-芳基吡啶酮3。
根据如方案1中所示的合成方法，通过使用适宜的氘化中间体，将氘以合成方式掺入不同的位点。例如，为了在位置R1、R2、R3、R4、R5和R6引入氘，可以使用具有相应的氘取代的2-羟基-5-甲基吡啶。为了在选自R7、R8、R9、R10和R11的一个或多个位点处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的适宜卤代苯。这些氘化中间体是市售的，或通过本领域技术人员已知的方法或遵循与本文实施例部分中所述的那些程序相似的程序及其常规修改形式来制备。
氘也可以借助质子-氘平衡交换掺入到具有可交换质子的各种位点。这类种质子可以借助本领域已知的质子-氘交换方法选择性地或非选择性地替换为氘。
方案2
Figure BDA0000379472830000422
6-羟基尼克酸(4)与反应亚硫酰氯和甲醇以产生6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧化甲酯(5)，后者与苯基硼酸在二氯甲烷中的一水合乙酸铜(II)、吡啶和分子筛存在下偶联以产生6-氧代-1苯基-1，6-二氢吡啶-3-羧化甲酯(6)。将化合物6用四氢呋喃水中的一水合氢氧化锂水解，以产生6-氧代-1苯基-1，6-二氢吡啶-3-羧酸7。酸7与氯甲酸异丁酯在四氢呋喃中的N-甲基吗啉存在下反应，以产生混合酸酐，所述混合酸酐用四氢呋喃中的硼氘化钠还原以产生d2-5-(羟甲基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(8)。通过与二氯甲烷中的三溴化磷反应，将化合物8转化成d2-5-溴甲基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮(9)。将溴化物9用氘化锂铝还原以产生式(I)的d3-5-(甲基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(10)。
应当理解本文中公开的化合物可以含有一个或多个手性中心，手性轴和／或手性平面，如“Stereochemistry of Carbon Compounds(碳化合物的立体化学)”Eliel和Wilen，John Wiley&Sons，纽约(New York)，1994，第1119-1190页中所述。这类手性中心、手性轴和手性平面可以具有(R)或(S)构型，或可以是其混合物。
用于表征含有具备至少一个手性中心的化合物的组合物的另一种方法是该组合物对偏振光束的影响。当一束平面偏振光穿过手性化合物的溶液时，发射的光的偏振面相对于原始平面转动。这种现象称作光学活性，并且将转动偏振光平面的化合物称作具有光学活性。化合物的一个对映异构体将以一个方向转动偏振光束，并且另一个对映异构体将以相反方向转动光束。以顺时针方向转动偏振光的对映异构体是(+)对映异构体，并且以逆时针方向转动偏振光的对映异构体是(-)对映异构体。在本文所述的组合物的范围内包括含有0％和100％之间的本文公开的化合物的(+)和／或(-)对映异构体的组合物。
其中如本文中公开的化合物含有链烯基或亚烯基基团的情况下，化合物可以作为一种几何顺式／反式(或Z／E)异构体或其混合物存在。在结构异构体可经低能垒互变的情况下，本文中公开的化合物可以作为单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。这种可以在本文公开的含有例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中采取质子互变异构的形式；或在含有芳族部分的化合物中采取所谓价互变异构的形式。接下来是单一化合物可以显示出多于一种类型的异构。
本文中公开的化合物可以是对映异构体纯的，如单一对映异构体或单一非对映异构体，或是立体异构混合物，如对映异构体混合物、外消旋混合物或非对映异构混合物。就这一点而论，本领域技术人员会认识到对于在体内经历差向异构化的化合物，给药(R)形式的化合物是等同于给药(S)形式的化合物。制备／分离各个对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯前体中手性合成或使用例如手性色谱、再结晶、拆分、非对映异构盐形成或衍生化成非对映异构加合物随后分离来拆分消旋物。
当本文中公开的化合物含有酸性或碱性部分时，它也可以作为可药用盐公开(参见，Berge等人，药物制剂科学杂志(J.Pharm.Sci.)1977，66，1—19；和“药用盐、性质和使用手册(Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，and Use)，”Stah和Wermuth编著；Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002)。
用于制备可药用盐的适合酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、尼克酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸；糖酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
用于制备可药用盐的适合碱包括但不限于无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯、仲、叔、季脂族胺和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和氨丁三醇。
也可以将如本文中公开的化合物设计为前药，所述前药是如本文中公开的化合物的功能衍生物并且在体内轻易地转化成母体化合物。前药经常有用，因为在一些情况下，它们可能比母体化合物更易给药。例如通过口服给药，它们可以是生物可用的，而母体化合物则不能。前药也可以在药物组合物中具有胜过母体化合物的增强的溶解度。前药可以通过各种机制，包括酶促过程和代谢水解转化成母药。参见Harper，药物研究的进展(Progress in Drug Research)1962，4，221-294；Morozowich等人，引自“通过前药和类似物设计生物制药属性(Design of Biopharmaceutical Propertiesthrough Prodrugs and Analogs)，”Roche编著，美国药学会药物科学会刊(APHA Acad.Pharm.Sci.)1977；“药物设计、理论和应用中的生物可逆药物载体(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory andApplication)，”Roche编著，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“前药设计(Designof Prodrugs)，”Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等人，当今药物设计(Curr.Pharm.Design)1999，5，265-287；Pauletti等人，先进药物输送评论(Adv.Drug.Delivery Rev.)1997，27，235-256；Mizen等人，药物生物技术(Pharm.Biotech.)1998，11，345-365；Gaignault等人，创新药物化学(Pract.Med.Chem.)1996，671—696；在Asghameiad的“药物***中的输送过程(TransportProcesses in Pharmaceutical Systems)，”中Amidon等人，Ed.，Marcell Dekker，185-218，2000；Balant等人，欧洲药物代谢和药代动力学杂志(Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet).1990，15，143—53；Balimane和Sinko，先进药物输送评论(Adv.Drug Delivery Rev.)1999，39，183—209；Browne，临床神经药理学(Clin.Neuropharmacol.)1997，20，1—12；Bundgaard，制药化学文献集(Arch.Pharm.Chem.)1979，86，1—39；Bundgaard，药物缓释(Controlled DrugDelivery)1987，17，179-96；Bundgaard，先进药物输送评论(Adv.DrugDelivery Rev.)1992，8，1—38；Fleisher等人，先进药物输送评论(Adv.DrugDelivery Rev).1996，19，115-130；Fleisher等人，酶学方法(Methods Enzymol.)1985，112，360-381；Farquhar等人，制药科学杂志(J.Pharm.Sci.)1983，72，324-325；Freeman等人，化学学会杂志化学通信(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)1991，875—877；Friis和Bundgaard，欧洲药学期刊(Eur.J.Pharm.Sci.)1996，4，49-59；Gangwar等人，通过前药和类似物设计生物制药属性(Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs)，1977，409-421；Nathwani和Wood，药物(Drugs)1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，先进药物输送评论(Adv.Drug Delivery Rev.)1996，19，241—273；Stella等人，药物(Drugs)1985，29，455—73；Tan等人，先进药物输送评论(Adv.Drug Delivery Rev.)1999，39，117—151；Taylor，先进药物输送评论(Adv.Drug Delivery Rev.)1996，19，131—148；Valentino和Borchardt，今日药物开发(Drug Discovery Today)1997，2，148-155；Wiebe和Knaus，先进药物输送评论(Adv.Drug DeliveryRev.)1999，39，63—80；Waller等人，英国临床药物学杂志(Br.J.Clin.Pharmac.)1989，28，497-507。
药物组合物
本文中公开了包含如本文中公开的化合物或其可药用盐溶剂化物或前药作为有效成分的药物组合物，所述化合物与药用载体、载体、稀释剂或赋形剂或者其混合物组合；与一种或多种可药用的赋形剂或载体组合。
本文中公开了处于释放受调节的剂型的药物组合物，所述药物组合物包含如本文中公开的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；和如本文所述的一种或多种释放控制赋形剂或载体。适合的调节释放剂量的溶媒包括但不限于亲水或疏水性基质装置、水溶性分隔层涂料、肠衣、渗透装置、多颗粒装置及其组合。药物组合物也可以包含非释放控制赋形剂或载体。
另外，本文中公开了处于包肠衣剂型的药物组合物，所述药物组合物包含如本文中公开的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；和用于包肠衣剂型中的一种或多种释放控制赋形剂或载体。药物组合物也可以包含非释放控制赋形剂或载体。
另外，本文中公开了处于泡腾剂型的药物组合物，所述药物组合物包含如本文中公开的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；和用于泡腾剂型中的一种或多种释放控制赋形剂或载体。药物组合物也可以包含非释放控制赋形剂或载体。
额外地公开了处于以下剂型的药物组合物，所述剂型具有速释放组分和至少一种缓释组分，并且能够以时间相隔0.1小时至多到24小时的至少两个连续脉冲形式产生化合物的不连续释放。这些药物组合物包含如本文中公开的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；和一种或多种释放控制和非释放控制的赋形剂或载体，如适于可破坏性半透膜和适合作为溶胀性物质的那些赋形剂或载体。
本文中也公开的了处于口服给药至受试者的剂型的药物组合物，所述药物组合物包含如本文中公开的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药；和封闭于中间反应层内的一种或多种可药用赋形剂或载体，所述中间反应层包含部分用碱中和且具有阳离子交换能力的抵抗胃液的分层聚合物材料和抵抗胃液的外层。
本文中公开了处于口服给药的膜包衣速释片剂形式的药物组合物，其包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg的一种或多种如本文中公开的化合物。所述药物组合物还包含羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮、预糊化淀粉、丙二醇、二氧化硅、山梨酸、山梨醇酐单油酸酯、硬脂酸、滑石、二氧化钛和香草醛。
本文中提供处于口服给药的膜包衣速释片剂形式的药物组合物，其包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约250mg、约1mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg的一种或多种如本文中公开的化合物。所述药物组合物还包含羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮、丙二醇、山梨酸、山梨醇酐单油酸酯、二氧化钛和香草醛。
本文中提供处于口服给药的膜包衣延长释放片剂形式的药物组合物，其包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约250mg、约1mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg的一种或多种如本文中公开的化合物。所述药物组合物还包含纤维素聚合物、一水合乳糖、硬脂酸镁、丙二醇、山梨酸、山梨醇酐单油酸酯、滑石、二氧化钛和香草醛。
本文中提供处于口服混悬液的颗粒剂形式的药物组合物，其包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约250mg、约1mg、约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg的一种或多种如本文中公开的化合物。所述药物组合物还包含卡波姆、蓖麻油、柠檬酸、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、麦芽糊精、山梨酸钾、聚维酮、二氧化硅、蔗糖、黄原胶、二氧化钛和水果宾治(fruit punch)香料。
本文中公开的药物组合物可以按单位剂量形式或多剂量形式公开。如本文所用，单位剂量形式指如本领域已知，适合给药至人和动物受试者并且单独包装的物理分立单元。每种单位剂量含有足以产生所需治疗作用的与所需药用载体或赋形剂结合的预定量的有效成分。单位剂量形式的例子包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊剂。单位剂量形式可以按份数或其倍数给药。多剂量形式是包装在单个容器中的多个相同的单位剂量形式，其以分隔的单位剂量形式给药。多剂量形式的例子包括小瓶、片剂或胶囊剂瓶或品脱或加仑瓶。
如本文中公开的化合物可以单独给药，或与本文中公开的一种或多种其他化合物、一种或多种其他有效成分组合使用。包含本文公开的化合物的药物组合物可以按各种剂型配制用于口服、肠胃外和局部给药。药物组合物也可以配制为释放受调节的剂型，包括延迟释放、延长释放、延伸释放、持久释放、脉动释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、编程释放和胃停留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，雷明登氏药学科学与实践(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)，上文；改性缓释药物递送技术(Modified-Release DrugDeliver Technology)，Rathbone等人编辑，药物与制药科学(Drugs and thePharmaceutical Science)，Marcel Dekker，Inc.：纽约(New York)，NY，2002；第126卷)。
本文中公开的药物组合物可以一次或按时间间隔多次给药。可以理解，精确的剂量和治疗持续期可以随正在治疗的患者的年龄、体重和状况变动，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外试验或诊断数据外推而经验地确定。进一步理解，对于任何特定特体，应当根据个体需要和给药制剂或监督其给药的人的专业判断，随时间推移调节特定剂量方案。
在患者状况未改善的情况下，取决于医生的决定，化合物的给药可以长期进行，即，持续延长的时间段，包括贯穿患者生命的整个持续期，以便改善或控制或限制患者疾病或病状的症状。
在患者状况改善的情况下，取决于医生的决定，化合物的给药可以可以连续给予或暂时停顿某个时间长度(即，“休药期(drug holiday)”)。
一旦患者状况的改善已经出现，则如果有必要，给药维持剂量。随后，剂量或给药频率或二者可以随症状的变化减低至保持改善的疾病、病症或病状的水平。然而，一旦任何症状复发，患者可能需要基于长期的断续治疗。
A.口服给药
本文中公开的药物组合物可以按固体、半固态或液体剂型配制用于口服给药。如本文所用，口服给药也包括颊部、舌面和舌下给药。适合的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、小丸粒剂、药锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、锭剂(pastille)、扁囊剂、丸剂、药制口香糖、颗粒剂、整装散剂、泡腾或非泡腾散剂或颗粒剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂、糯米纸囊剂(wafer)、撒剂、酏剂和糖浆剂。除有效成分外，药物组合物可以含有一种或多种可药用载体或赋形剂，包括但不限于粘结剂、填料、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和矫味剂。
粘结剂或制粒剂赋予片剂内聚性以确保片剂在压制后保持完整。适合的粘结剂或制粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCHl500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿位伯树胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔提取物、潘沃胶(Panwar gum)、茄替胶、洋车前子壳胶质、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胶体硅酸镁铝、落叶松***半乳聚糖、粉状西黄蓍胶和瓜耳胶；纤维素、如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMC公司(FMC Corp.)，宾夕法尼亚州马库斯胡克(Marcus Hook，PA))；及其混合物。适合的填料包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。粘合剂或填料可以在本文中公开的药物组合物中按重量计占约50％至约99％。
适合的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，以足够的量存在时，可以向某些压缩片剂赋予允许在口腔内通过咀嚼崩解的性质。可以使用这类压缩的片剂作为咀嚼片剂。
适合的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜耳胶和胶体硅酸镁铝HV(Veegum HV)；柑橘渣；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如淀粉羟乙酸钠；波拉克林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；对准；及其混合物。崩解剂在本文中公开的药物组合物中的量根据制剂类型变动并且是本领域普通技术人员轻易可识别的。本文中公开的药物组合物可以含有按重量计从约0.5％至约15％或从约1％至约5％的崩解剂。
适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；丙三醇；山梨醇；甘露醇；二醇类、如甘油二十二烷酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子粉(lycopodium)；二氧化硅或硅胶，如200(格雷斯公司(W.R.Grace Co.)，马里兰州巴尔的摩(Baltimore，MD))和(马萨诸塞州波士顿的卡博特公司(CabotCo.，Boston，MA))；及其混合物。本文中公开的药物组合物可以含有按重量计约0.1％至约5％的润滑剂。
适合的助流剂包括胶态二氧化硅、
Figure BDA0000379472830000513
(Cabot Co.ofBoston，MA)和无石棉滑石。着色剂包括悬浮于水合氧化铝上的经批准、认证的水溶性FD&C染料及水不可溶性FD&C染料和色淀及其混合物的任一种。色淀是水溶性染料吸附于重金属水合氧化物，产生不可溶性染料形式的组合。矫味剂包括从植物(如水果)提取的天然香料和产生愉快味道的化合物(如胡椒薄荷和水杨酸甲酯)的合成掺合物。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、丙三醇和人工甜味剂，如糖精和阿斯巴甜。适合的乳化剂包括明胶，阿位伯树胶，黄蓍胶，膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯
Figure BDA0000379472830000514
、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80
Figure BDA0000379472830000515
和油酸三乙醇胺。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、胶体硅酸镁铝、阿位伯树胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括丙三醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和乙醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括丙三醇、山梨醇、乙醇和糖浆。乳剂中所用的非水液体的例子包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸的和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解许多载体和赋形剂可以起到几种功能，甚至在相同的制剂内部。
本文中公开的药物组合物可以配制为压缩片剂、模印片剂、咀嚼锭剂、速溶解片剂、多压缩片剂、或肠衣片剂、糖衣或薄膜包衣片剂。包肠衣片剂是用下述物质包衣的压缩片剂，所述物质抵抗胃酸作用，但是在肠中溶解或破裂，因此保护有效成分免遭胃部酸性环境影响。肠包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片剂是由糖包衣包围的压缩片剂，所述糖包衣可以有益于掩盖令人不快的味道或气味保护片剂免于氧化。薄膜包衣片剂是被水溶性材料薄层或薄膜覆盖的压缩片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。薄膜包衣赋予与糖包衣相同的总体的特征。多压缩片剂是通过不止一个压缩循环所制得的压缩片剂，包括分层片剂和压制包衣片剂或干燥包衣片剂。
片剂剂型可以从单独或与本文所述的一种或多种载体或赋形剂组合的粉状、晶态或颗粒形式的有效成分制备，所述载体或赋形剂包括粘结剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或色料。矫味剂和甜味剂尤其用于咀嚼片剂和锭剂的形成中。
本文中公开的药物组合物可以配制为柔胶囊剂或硬胶囊剂，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称作干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一个部分在另一个部分上上滑动，因此完全封闭有效成分。软弹性胶囊剂(SEC)是一种柔软的球状外壳，如明胶外壳，其通过添加丙三醇、山梨醇或相似的多元醇增塑。软凝胶剂外壳可以含有防止微生物生长的防腐剂。适合的防腐剂是如本文所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金甲丙酯和山梨酸。本文中公开的液体、半固体和固体剂型可以封装于胶囊剂中。适合的液体和半固态剂型包括碳酸丙二酯、植物油或三甘油酯中的溶液剂和混悬剂。含有这类溶液剂的胶囊剂可以如美国专利号4,328,245；4,409,239和4,410,545中所述制备。胶囊剂也可以如本领域技术人员已知进行包衣，以便调节或维持有效成分的溶出。
本文中公开的药物组合物可以按固液体和半固体剂型配制，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是其中一种液体以小珠形式分散遍及另一种液体的双相体系，它可以是水包油或油包水型的。乳剂可以包含可药用的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包含可药用的助悬剂和防腐剂。水质醇溶液剂可以包含可药用的缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”意指具有1和6个碳原子之间的烷基)，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、增甜和水醇溶液剂。糖浆剂是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液剂，并且也可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，可以将聚乙二醇中的溶液剂用足够量的可药用液体载体(例如，水)稀释以便为给药方便地计量。
其他有用的液体剂型和半固体剂型包括但不限于含有本文中公开的有效成分和二烷基化单烷基或多烷基二醇的那些，所述烷基二醇包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的大致平均分子量。这些制剂还可以包含一种或多种抗氧化剂，如丁化羟基甲苯(BHT)、丁化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸酯。
本文中公开的口服给药的药物组合物也可以按脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式配制。胶束剂型可以如美国专利号6,350,458中所述制备。
本文中公开的药物组合物可以配制为非泡腾或泡腾颗粒剂和散剂，以便复水成液体剂型。用于非泡腾颗粒剂或散剂中的可药用载体和赋形剂可以包含稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒剂或散剂中的可药用载体和赋形剂可以包含有机酸和二氧化碳源。
染色和矫味剂可以用于上述全部剂型中。
本文中公开的药物组合物可以配制为速释或释放受调节的剂型，包括延迟释放、持久释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和编程释放形式。
本文中公开的药物组合物可以随不赋予所需治疗作用的他有效成分或随补充所需作用的物质如替加色罗-(drotrecogin-)和氢化可的松一起共配制。
B.肠胃外给药
本文中公开的药物组合物可以通过注射、输注或植入以肠胃外方式给药，用于局部或全身给药。本文所用、肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、和皮下给药。
本文中公开的药物组合物可以按适合于肠胃外给药的任何剂型的形式(包括溶液、悬液、乳液、胶束、脂质体、微球、纳米体系)和适用于注射之前的液体中溶液剂或混悬剂的固体形式配制。这类剂型可以根据制药领域技术人员已知的常规方法制备(参见，雷明登氏药学科学和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，上文)。
意图用于肠胃外给药的药物组合物可以包含一种或多种可药用的载体和赋形剂，包括但不限于水质溶媒、水可溶混的溶媒、非水溶媒、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部***、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、低温保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
适合的水质溶媒包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、Ringer注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液(Ringers injection)。非水溶媒包括但不限于植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油以及椰子油的中等链长三甘油酯和棕榈籽油。水可溶混的溶媒包括但不限于乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、丙三醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
适合的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于酚、甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、尼泊金甲酯和丙酯以及山梨酸。适合的等渗剂包括但不限于氯化钠、丙三醇和右旋糖。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的局部***包括但不限于盐酸普鲁卡因。适合的助悬剂和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂包括本文所述的那些，包括聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80和三乙醇胺油酸盐。适合的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。适合的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、氢氯酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精，β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(
Figure BDA0000379472830000551
CyDex，堪萨斯州那雷萨市(Lenexa，KS))。
可以将本文中公开的药物组合物配制用于单个或多个剂量给药。单剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须含有处于抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。全部肠胃外制剂必须是无菌的，如本领域已知和实施那样。
在一个实施方案中，将药物组合物配制为即用型无菌溶液剂。在另一个实施方案中，将药物组合物配制为使用之前待用溶媒重构的无菌干燥可溶性产品，包括冻干散剂和皮下注射用片剂。在又一个实施方案中，将药物组合物配制为即用型无菌混悬剂。在又一个实施方案中，将药物组合物配制为使用之前待用溶媒重构的无菌干燥不可溶性产品。在又一个实施方案中，将药物组合物配制为即用型无菌乳剂。
本文中公开的药物组合物可以配制为速释或释放受调节的剂型，包括延迟释放、持久释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和编程释放形式。
药物组合物可以配制为悬液剂、固体剂、半固体剂或触变液体剂，以便作为植入储库剂给药。在一个实施方案中，本文中公开的药物组合物分散于固体惰性基质中，所述固体惰性基质由体液中不可溶但是允许药物组合物中有效成分扩散透过的聚合物外膜包围。
适合的惰性基体包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水聚合物，如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯水凝胶、胶原蛋白、交联的聚乙烯醇和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯。
适合的聚合物外膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯、偏氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
D.受调节的释放
本文中公开的药物组合物可以配制为释放受调节的剂型。如本文所用，术语“受调节释放”指其中在通过相同途径给药时有效成分释放的速率或放置与速释剂型不同的剂型。释放受调节的剂型包括延迟释放、延长释放、延伸释放、持久释放、脉动释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、编程释放和胃停留剂型。处于释放受调节的剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的多种释放受调节的装置和方法来制备，所述装置和方法包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。也可以通过变动有效成分的粒度和多晶型调节有效成分的释放速率。
受调节释放的例子包括但不限于在美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358和6,699,500中描述的那些。
1.基质控释装置
本文中公开的处于释放受调节的剂型的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造(参见，Takada等人引自“控释药物递送大全(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)，”第2卷，Mathiowitz编著，Wiley，1999)。
在一个实施方案中，使用可蚀基质装置配制本文中公开的处于释放受调节的剂型的药物组合物，所述可蚀基质装置是水可溶胀的、可蚀的或可溶的聚合物，包括合成聚合物和天然存在的聚合物及衍生物，如多糖和蛋白质。
可用于形成可蚀基质的材料包括但不限于壳多糖、壳聚糖、葡聚糖和茁霉多糖；琼脂胶、***树胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、茄替胶、瓜耳胶、黄原胶和小核菌葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；丙二醇藻酸盐；明胶；胶原蛋白；和纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、乙基羧甲基纤维素(CMEC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(大约)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CA)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸羟丙甲基纤维素偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(
Figure BDA0000379472830000571
美国罗门哈斯公司(Rohm America，Inc.)，新泽西州皮斯卡塔韦(Piscataway，NJ))；聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酰氯的均聚物和共聚物。
在其他实施方案中，药物组合物用不可蚀基质装置配制。有效成分溶解或分散于惰性基质中并且一旦给药，则主要通过扩散穿过惰性基质进行释放。适合用作不可蚀基质装置的材料包括，但不限于不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与醋酸乙烯酯、偏氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲硅氧烷、、硅氧烷碳酸酯共聚物；亲水聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交联聚维酮和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯；和脂肪族化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和三甘油酯。
在基质控释***中，可以控制所需的释放动力学，例如，借助使用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或有效成分的粒度、有效成分对聚合物的比率、和组合物中的其他赋形剂或载体。
本文中公开的处于释放受调节的剂型的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，所述方法包直接压制、干式或湿式制粒随后压缩、熔融制粒随后压缩。
2.渗透控释装置
处于释放受调节的剂型的本文中公开的药物组合物可以使用渗透控释装置(包括单腔***、双腔***、不对称膜技术(AMT)和挤出核芯***(ECS))来制造。通常，这类装置具有至少两个组件：(a)含有有效成分的芯部和(b)封装芯部的具有至少一个递送端口的半透膜。半透膜控制水从含水使用环境内流至芯部，从而通过挤出经递送端口而引起药物释放。
除有效成分之外，渗透装置的芯部任选地包含渗透剂，所述渗透剂产生驱动力以便将水从使用环境转运至该装置的芯部中。一个类型的渗透剂是水溶胀性亲水聚合物，它们也称作“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于亲水乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物、多糖如藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、与疏水单体如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的聚PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。
其他类别的渗透剂是渗透原(osmogen)，所述渗透原能够固定水以影响跨过包绕包衣屏障的渗透压梯度。适合的渗透原包括但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、蜜三糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、延胡索酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、已二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。
可以使用溶出速率不同的渗透剂以影响有效成分怎样快速地从该剂型初始递送。例如，非晶态糖，如Mannogeme EZ(SPI制药公司(SPIPharma)，特拉华州刘易斯(Lewes，DE))可以用来在头两小时期间提供更快递送以迅速产生所需的治疗作用，并且逐步和连续释放剩余的以在延长的时间段范围内维持治疗或预防作用的所需水平。在这种情况下，有效成分以这样的速率释放，以替代被代谢和分泌的有效成分的量。
芯部也可以包含如本文所述的多种其他赋形剂和载体义增强剂型的性能或促进稳定性或加工。
用于半透膜的材料包括各种类别的丙烯酸类、乙烯基类、醚类、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，这些衍生物在生理相关的pH是水可渗透和水不溶性，或通过化学改变如交联易变成水不溶性的。用于形成包衣的合适聚合物的例子包括增塑、未增塑和强化的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸酯乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、CA氨基乙酸二甲酯、醋酸乙基碳酸纤维素、醋酸氯乙酸纤维素、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸盐酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟化乙烯-醋酸乙烯酯、EC，PEG，PPG，PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)类及酯以及聚(甲基丙烯酸)类及其酯与共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、聚链烯类、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚乙烯基酯及醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中所述孔基本上填充有气体并且不被水介质润湿，但是可透过水蒸气，如美国专利号5,798,119中公开。这类疏水性但是水-蒸气可透过性膜一般由疏水性聚合物如聚链烯类、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚偏氟乙烯、聚乙烯基酯和醚、天然蜡、和合成蜡组成。
半透膜上的递送端口可以在包衣后通过机械或激光钻孔法形成。也可以通过侵蚀水溶性材料的塞或通过破坏芯部中凹陷上方的更薄膜部分，就地形成递送端口。此外，递送端口可以在包衣过程期间形成，如在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开的不对称类型膜包衣中的情况那样。
释放的有效成分总量和释放速率可以基本上通过半透膜的厚度和孔隙度、芯部组成以及递送端口的数目、大小和位置进行调节。
渗透控释剂型中的药物组合物还可以包含如本文所述的额外的常规赋形剂或载体以促进制剂的性能或加工。
渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，雷明登氏药学科学和实践(Remington：The Science and Practice ofPharmacy)，上文；Santus和Baker，控制释放杂志(J.Controlled Release)1995，35，1-21；Verma等人，药物开发与工业制药学(Drug Development andIndustrial Pharmacy)2000，26，695-708；Verma等人，控制释放杂志(J.Controlled Release)2002，79，7-27)。
在某些实施方案中，将本文中公开的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包含包覆芯部的不对称性渗透膜，所述芯部包含有效成分和其他可药用的赋形剂或载体。见，美国专利号5,612,059和WO2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压制、干式制粒、湿式制粒和浸涂法。
在某些实施方案中，将本文中公开的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包含包覆芯部的渗透膜，所述芯部包含有效成分、羟乙基纤维素和其他可药用的赋形剂或载体。
3.多颗粒控释装置
可以将处于释放受调节的剂型的本文中公开的药物组合物制造为多颗粒控释装置，其包含直径范围从约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm，或从约100μm至约1mm的多个粒子、颗粒或团粒。可以通过本领域技术人员已知的方法(包括湿式和干式制粒、挤出/滚圆、辊压、熔化-冻凝)和通过将核芯喷雾包衣这类多颗粒。见例如，微粒口服药物递送(Multiparticulate Oral Drug Delivery)；Marcel Dekker：1994；和药剂粒化技术(Pharmaceutical Pelletization Technology)；Marcel Dekker：1989。
如本文所述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物掺合以辅助加工和形成多颗粒。所产生的粒子本身可以构成多颗粒装置或可以由各种成膜材料如肠溶聚合物、水溶胀性和水溶性聚合物包衣。这些多颗粒可以进一步加工为胶囊剂或片剂。
本发明由以下实施例进一步说明：
实施例1
5-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0000379472830000621
步骤1
Figure BDA0000379472830000622
5-甲基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮：将2-羟基-5-甲基吡啶(0.500g，4.58mmol)、无水碳酸钾(0.693g，6.41mmol)、铜粉(0.006g，0.09mmol)和碘代苯(1.68g，8.26mmol)的精细粉碎的混合物在180-190℃加热7小时。将混合物冷却，并且进行标准提取工作以提供棕色残余物，所述残余物随一起石油醚粉碎并且从热水中重结晶以产生作为白色固体的标题化合物(0.470g，56％)。m.p.105-107℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，6.43(d，J＝9.3Hz，1H)，7.36-7.53(m，7H)；IR(KBr)υ3045，1675，1611，1531，1270cm-1；MS186(M+1)。
实施例2
d3-5-(甲基-)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0000379472830000623
步骤1
Figure BDA0000379472830000631
6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧化甲酯将亚硫酰氯(6.3mL，86.33mmol)在0℃逐滴添加6-羟基尼克酸(10.0g，71.94mmol)在甲醇中的溶液。将混合物加热至回流持续6小时，移除溶剂并且标准提取工作提供作为棕色固体的标题化合物(7.5g，68％)。m.p.166-172℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.77(s，3H)，6.37(d，J＝9.3Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.7，9.5Hz，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)；IR(KBr)υ3050，2965，1712，1651，1433，1300，1106cm-1；MS154(M+1)。
步骤2
Figure BDA0000379472830000632
6-氧代-1苯基-1，6-二氢吡啶-3-羧化甲酯将二氯甲烷(100mL)中的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-羧化甲酯(6.0g，39.22mmol)、苯基硼酸(5.74g，47.06mmol)、一水合乙酸铜(II)(11.76g，58.82mmol)、吡啶(6.32mL，78.43mmol)和分子筛(
Figure BDA0000379472830000633
6.0g)在环境温度搅拌12小时并过滤。标准提取工作提供粗制残余物，所述残余物由硅胶柱层析(100-200目)(氯仿中的1-2％甲醇)纯化以产生棕色固体的标题化合物(5.0g，56％)。m.p.100-105℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，6.63(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36-7.55(m，5H)，7.91(dd，J＝2.5，9.9Hz，1H)，8.23(d，J＝2.5Hz，1H)；IR(KBr)υ3058，2924，2854，1721，1675，1540，1446，1313，1271，1103cm-1；MS230(M+1)。
步骤3
6-氧代-1-苯基-1，6-二氢吡啶-3-羧酸：将一水合氢氧化锂(0.366g，8.73mmol)在0℃添加至6-氧代-1苯基-1，6-二氢吡啶-3-羧化甲酯(1.0g，4.37mmol)，四氢呋喃(9mL)和水(6mL)的混合物。将混合物搅拌1小时，用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。使用2N氢氯酸，将水层的pH调节至2，并且过滤沉淀物以产生作为棕色固体的标题化合物(0.740g，79％)。m.p.256-263℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.53(d，J＝9.4Hz，1H)，7.40-7.49(m，5H)，7.87(dd，J＝2.5，9.8Hz，1H)，8.23(d，J＝2.5Hz，1H)；IR(KBr)υ3446，1708，1645，1577，1263，1228cm-1；MS214(M-1)。
步骤4
Figure BDA0000379472830000642
d 2 -5-(羟甲基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮：将氯甲酸异丁酯(0.45mL，3.49mmol)在-5℃添加至6-氧代-1苯基-1，6-二氢吡啶-3-羧酸(0.500g，2.32mmol)和N-甲基吗啉(0.38mL，3.49mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将混合物在相同的温度搅拌3小时，用四氢呋喃稀释并且在氩气下于Celite垫上过滤。将含有混合酸酐的滤液在-10℃逐滴添加硼氘化钠物(0.117g，2.79mmol)在四氢呋喃中的悬液。允许反应混合物加温到室温并搅拌16小时，此后添加D2O(1mL)。标准提取工作产生粗制残余物，所述残余通过制备性HPLC纯化以产生作为白色固体的标题化合物(0.290g，61％)。m.p.115-120℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(br，1H)，6.66(d，J＝9.1Hz，1H)，7.25-7.51(m，7H)；IR(KBr)υ3337，1665，1586，1535，1257cm-1；MS204(M+1)。
步骤5
d 3 -5-(甲基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮：将三溴化磷(0.07mL，0.738mmol)在-10℃逐滴添至d2-5-(羟甲基)-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(0.300g，1.47mmol)在二氯甲烷中的溶液，并且将混合物搅拌30分钟。通过氩气流冲洗出二氯甲烷和过量的三溴化磷，并且将残余物溶解于四氢呋喃中。将溴化物的这种溶液在-78℃逐滴添至氘化锂铝(0.092g，2.2mmol)在四氢呋喃中的悬液，并且将混合物搅拌1小时。添加D2O，并且标准提取工作产生粗制残余物，所述残余通过制备性HPLC纯化以产生作为浅棕色固体的标题化合物(0.070g，25％)。m.p.103-107℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.42(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36-7.53(m，7H)；IR(KBr)υ3045，2925，1673，1607，1488，1272cm-1；MS189(M+1)。
实施例3
d11-5-甲基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮
步骤1
Figure BDA0000379472830000661
d 6 -5-甲基-吡啶-2-基胺：使用Esaki等人四面体(Tetrahedron)2006，62，10954-10961描述的方法实施该流程。
步骤2
Figure BDA0000379472830000662
d 6 -5-甲基-1H-吡啶-2-酮：使用Smith等人有机合成(OrganicSyntheses)2002，78，51-56描述的方法实施该流程，但是用氘氧化物中的d2-硫酸替换水中的硫酸；并且用d6-5-甲基-吡啶-2-基胺替换5-甲基-吡啶-2-基胺。
步骤3
Figure BDA0000379472830000663
d 11 -5-甲基-1-苯基-1H-吡啶-2-酮：使用WO2003/014087描述的方法实施该流程，其中进行乌尔曼偶联反应(Ullmann coupling)，用d6-5-甲基-1H-吡啶-2-酮替换5-甲基-1H-吡啶-2-酮，并且还用d5-溴代苯(从多个来源可商业获得)替换溴代苯。
实施例4
人剂量递增研究
该过程如US7,635,707中所述实施，US7,635,707因而通过引用方式完整地并入。
实施例5
应答于肝功能检验升高而调节给药
该过程如US7,635,707中所述实施，US7,635,707因而通过引用方式完整地并入。
实施例6
多次剂量研究
该过程如US20070203202中所述实施，US20070203202因而通过引用方式完整地并入。
实施例7
单次剂量研究
该过程如US20080287508中所述实施，US20080287508因而通过引用方式完整地并入。
实施例8
多次剂量研究
该过程如US20080287508中所述实施，US20080287508因而通过引用方式完整地并入。

Claims (18)

1.一种给药d-吡非尼酮的方法，其中，所述d-吡非尼酮在进食30分钟之前和之后2小时之间口服给药。
2.如权利要求1中所述的方法，其中，所述d-吡非尼酮在与进食相同的时间给药。
3.如权利要求1中所述的方法，其中，所述d-吡非尼酮在与就餐相同的时间给药。
4.如权利要求1中所述的方法，其中，所述d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
5.如权利要求1中所述的方法，其中，副作用的发生率降低。
6.如权利要求5中所述的方法，其中，所述副作用选白胃肠不适、恶心、乏力、嗜睡、头晕、头痛和光敏性皮疹。
7.如权利要求6中所述的方法，其中，所述d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
8.如权利要求1中所述的方法，其中，所述患者被告知随食物一起给药d-吡非尼酮而导致降低的副作用发生率。
9.如权利要求8中所述的方法，其中，所述患者被口头告知。
10.如权利要求8中所述的方法，其中，所述患者被书面告知。
11.如权利要求8中所述的方法，其中，所述副作用选白恶心、嗜睡和头晕。
12.如权利要求8中所述的方法，其中，所述d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
13.如权利要求1中所述的方法，其中，患者被告知，与不随食物一起给药吡非尼酮相比，随食物一起给药d-吡非尼酮降低d-吡非尼酮的平均最大血浆浓度。
14.如权利要求13中所述的方法，其中，所述d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
15.如权利要求1中所述的方法，其中，患者被告知，与不随食物一起给药吡非尼酮相比，随食物一起给药d-吡非尼酮增加d-吡非尼酮的平均吸收半寿期。
16.如权利要求15中所述的方法，其中，所述d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
17.一种试剂盒，所述试剂盒包含d-吡非尼酮的药物组合物、处方信息和容器，其中所述处方信息告知患者随食物一起服用所述药物组合物。
18.如权利要求17所述的试剂盒，其中，所述d-吡非尼酮是d3-吡非尼酮。
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