CN103551100A - 一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置及方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置及方法，该装置包括釜式反应器及与之串联的管式反应器；在釜式反应器中设置液体射流冲击进料装置，所述液体射流冲击进料装置包括一空心管和两个以上的进料管，空心管的管壁上设有供进料管穿过的通孔，所述进料管从空心管的上端口***，并从其管壁上的通孔穿出，进料管的出料口均连接有喷嘴，每一进料管的出料口和/或喷嘴均由固定架固定于空心管的下端部；所述喷嘴以保证出料对冲相撞的方式设置；所述空心管上的通孔与固定架之间的进料管段为一弧形结构。本发明制得的晶体的平均尺寸与粒度更为均匀，并极大地提高了产品的纯度和稳定性。

Description

一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置及方法

技术领域

本发明属于化工制药结晶技术领域，具体涉及一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置及方法。

背景技术

结晶过程，作为重要的基础性生产过程，被广泛的应用于各种产业领域当中。因此，其产生的晶体质量对下游工艺，比如过滤、研磨和干燥，还有运输和储存过程具有重要的影响。

对于许多药物晶体化合物，稳定性都是需要重点考虑的问题。众所周知，大多数通过反应结晶过程得到的药物晶体化合物都包含晶体与非晶体两种结构。晶体结构，因为其较低的内部自由能可以使得药物更为稳定。药物结晶形式的改变不仅会影响其外观，还会在不改变药物内部结构的情况下降低药物的有效性。因此，提高药物中晶体结构的含量，不仅可以提高其稳定性，还可以增加其有效性。

反应结晶过程将反应过程与结晶过程叠加在一起，这使得整个过程变得复杂。反应结晶过程除了具有反应过程与结晶过程的特点，还拥有许多自身特有的特点，这些特点使得广泛应用的传统结晶理论不再适用。首先，介稳区理论不再适用，因为反应结晶所产生的产物，为了提高产率，一般不溶或微溶于其体系中的有机溶剂，这就使得产物的溶解度几乎为零，过饱和度无限大，介稳区也因此不存在。其次，在过饱和度无限大的情况下，体系内会有大量的二次成核存在，这一变化直接导致聚合现象取代界面生长成为晶体成长的重要推动力。

不仅是传统结晶理论无法适用，基于这种理论设计的传统结晶反应器也面临巨大的挑战。在传统的间歇式反应器中，反应过程和结晶过程在同一容器内同时发生并完成，这种生产方法有三个显著的缺点：

首先，传统间歇式反应器的混合效果较差，这就意味着，要达到反应物的充分混合需要一个相当长的时间。对于反应动力学与结晶动力学较慢的反应结晶过程，混合时间的长短在过程设计中并不是一个重要参数。但是，对于那些在高过饱和度下进行的快速反应结晶过程，不充分的混合会导致最终产品属性，包括晶体尺寸分布、形态和纯度的极大下降。

其次，反应物和产品的停留时间不能保持相同。在反应开始阶段进入反应器内的反应区能进行充分的反应，并且有较长的停留时间与晶种接触生长。但最后进入反应器内的反应物可能在还需要更多的停留时间的情况下，提前离开反应器。这种反应物和产品不相同的停留时间，除了会降低产率，还会导致不均匀的晶体粒度分布。对于某些会在反应过程中降解的药物，在极端情况下，不同的停留时间可能会导致产品在生产过程中就大量降解。

第三，间歇式操作需要定期的停机时间。整个生产过程都要因为产品的取出而停止下来，这种操作方式除了浪费时间和劳动力，反应器内的操作条件，例如浓度和酸碱度，还会随着时间的变化而变化，从而导致批次与批次之间的差异难以避免。

为了提高混合效率，专利US5,314,506提供了一种液体射流冲击的方法，在晶体成核前实现液体的充分混合。通过这一过程可以直接获得高表面积、高纯度、高稳定性的结晶产品。专利US6,302,958B1和US6,558,435B2在此基础上又添加了超声探头，从而获得了稳定的亚微米尺寸晶体。这些专利改进了反应器内的混合效果，但同时还有一些不足。比如反应过程与结晶过程还是在同一个容器内同时发生，无法保证统一的停留时间。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种适用于快速反应结晶过程的连续式结晶反应器。本反应器将反应结晶过程中的反应过程与结晶过程用两种不同特点的反应器进行分离并实现连续操作。这种带冲击射流进料装置的釜式反应器和管式反应器的串联操作可以实现产物相同的停留时间，从而可以在生产前对产品质量进行设计控制。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置，包括釜式反应器及与之串联的管式反应器；在釜式反应器中设置液体射流冲击进料装置，所述液体射流冲击进料装置包括一空心管和两个以上的进料管，空心管的管壁上设有供进料管穿过的通孔，所述进料管从空心管的上端口***，并从其管壁上的通孔穿出，进料管的出料口均连接有喷嘴，每一进料管的出料口和/或喷嘴均由固定架固定于空心管的下端部，以保证其在高速流体的影响下位置不变；所述喷嘴以保证出料对冲相撞的方式设置；所述空心管上的通孔与固定架之间的进料管段为一弧形结构。

所述空心管竖直设置，喷嘴与水平面所成的角为0°～20°，喷嘴间距为5～15mm。

所述固定架上沿管周均匀设有与进料管数量相同、用于固定出料口和/或喷嘴的卡孔。

所述釜式反应器上部为圆柱形并配有夹套，底部为圆锥形。

所述釜式反应器中设有多个挡板或者搅拌器。

管式反应器水平，或者垂直放置，或者呈螺旋式放置。

将两种以上反应液分别从液体射流冲击进料装置的不同进料管泵入，反应液以对冲相撞的方式从喷嘴喷出进入釜式反应器，在釜式反应器内以全混流方式进行反应成核，之后反应液流入管式反应器，并以平推流的方式流动进行晶体生长，再经后处理得到稳定的晶体产品。

釜式反应器内，液体射流冲击速度不小于5m/s。

将乳酸钠溶液和脱色处理后的头孢呋辛酸溶液分别从液体射流冲击进料装置的两个进料管泵入，反应液以对冲相撞的方式从喷嘴喷出进入釜式反应器，在釜式反应器内反应至少8min，反应过程以50～150rpm速率搅拌；之后反应液流入管式反应器，在管式反应器内反应至少22min，经过滤、干燥处理，最终制得头孢呋辛钠。

在釜式反应器中，所述液体射流冲击进料速度为10m/s。

本发明包含两个部分，一个釜式反应器和一个管式反应器。对于反应成核过程，全混流的流动方式为最优选择，因为过饱和度的产生需要反应物的充分混合。釜式反应器搭配液体射流冲击进料装置可以在成核前实现这一要求。如果所需的釜式反应器较大，可以添加搅拌桨和挡板来进一步增大混合效果。对于晶体生长过程，平推流的流动方式为最优选择，因为没有返混，不但意味着晶体都是在均匀的环境中生长的，而且这些晶体的停留时间都相同，尺寸也因此相同。

更具体地说，本发明包含一个釜式反应器（反应/成核区），同时配合使用液体射流冲击进料装置，搅拌桨和挡板增强混合强度，和一个适宜长度的管式反应器（晶体生长区）以避免产品返混。一对或者多对冲击进料装置可以同时使用一边混合两种或者多种流体。当使用射流进料装置时，进料喷嘴要保持彼此相对并且均匀分布，保证出料能够对冲相撞，喷嘴与水平面最好形成0°-20°的夹角，最好≥10°，这样可以防止一股进料冲击进入对面的喷嘴中造成堵塞。上述进料装置可以浸没在液体中或者悬浮于液体表面之上使用，每个进料装置的位置可以相同也可以根据不同条件进行调整。喷嘴之间的距离可以相同也可以根据不同条件进行调整。比如，一般来说，当进料装置浸没在液体中使用时，喷嘴间的间距需要适当缩小。另外，根据不同的反应釜尺寸，为达到更好的混合效果，可以采用一个或者更多的搅拌器配合使用。

不同进料管的进料液体可以是不同的溶剂混合物，可以是反溶剂，也可以是反应物（酸/碱，酸/盐，或者碱/盐）。所选溶剂混合物最好能够在两液体接触后瞬间发生反应，这样可以使射流冲击进料装置的优势发挥到最大。釜式反应器内液体射流冲击进料装置不同喷嘴中液体的温度可以单独控制，反应温度可以通过水/油循环进行控制。温度的选择要确保所输送的液体不会逆流回到射流喷嘴中。在泵的要求所允许的范围内，输送的液体混合物可以包含一定量的晶种，这样可以减少混合过程中晶体聚合现象的发生。其余晶种可以直接投放于釜式反应器中。

釜式反应器的腔室最好为圆柱形并配有夹套，这样可以通过水、油循环来控制反应温度。釜式反应器需要有一个向下倾斜朝向底部中心的圆锥形底部，倾斜角度最好为10°-20°，这样可以方便与管式反应器相连。搅拌器可以根据具体操作环境选择螺旋式，桨式，锚式或者折叶式。如果釜式反应器的高度超过宽度的两倍，可以选择两个或者多个同轴搅拌器来实现最大混合效果。在不影响搅拌器工作的情况下，为了保证晶核迅速离开射流冲击区域去接触晶种，射流冲击进料装置的位置离搅拌器越近越好。

无论采用多少对射流冲击进料装置，每对进料装置都要保证高速射流进料以产生充分混合所需的高湍流流动状态。液体射流冲击速度应不小于5m/s，最好为10m/s，可以增加到20m/s。如果进料装置在液面以上操作，可以适当减小进料速度。如果泵的压力允许，理论上没有速度上限。进料速度可以通过很多方式调整，比如改变喷嘴出口直径，或者增加供给压力。

与釜式反应器圆锥形底部相连的管式反应器，其流动速率可以由出料泵或阀门来控制。进料速率应与出料速率相等，以保证釜式反应器中的液面高度，在特殊情况下可以进行调整。为防止晶体下落，管内液体悬浊液的流动速度不宜太慢，管内流动速度可以通过改变管径来调节。管内流动状态应为满管流层流状态，这样可以减少不必要的返混。对于某些需要较长晶体生长时间的结晶过程，所需要的管式反应器的长度可能较长，采用水平放置可能会导致在实际工作环境中难以实现，这时可以采用垂直或者呈螺旋式放置。此外，在采用水平放置时，为防止管道堵塞，可以向下倾斜0-20°以保证晶体顺利流出。

作为连续式结晶反应器，其反应过程和结晶过程的停留时间可以通过反应动力学和结晶动力学来确定，然后可以通过改变釜式反应器和管式反应器的体积来调节。例如，对于头孢呋辛钠合成这一反应结晶过程，利用UV光谱测量仪可以得到其反应过程需要8分钟完成，利用FBRM可以得到其结晶过程需要22分钟完成，所以反应物在釜式反应器内的停留时间应该不小于8分钟，而所得晶体在管式反应器内的停留时间应该不小于22分钟。然后，根据不同的处理量，反应器的体积可以被确定。此外，多台反应器并联操作可以实现更大的处理量。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）采用釜式反应器（反应/成核区）及与之串联的管式反应器（晶体生长区）将反应过程与结晶过程分离。在釜式反应器中，通过设置新型液体射流冲击进料装置，实现了反应物在成核前的迅速充分混合。

（2）与通过传统结晶方式生产出的晶体相比，本发明生产出的晶体结晶度更高，粒度分布更均匀，纯度和稳定性更好。这种结晶度的提高不仅可以降低药物降解的速率使其具有更长的保质期，同时大大降低了过滤与研磨阶段所消耗的时间。此外，尺寸均匀大小合适的晶体可以提高药物的溶解速率，这对于注射用药是一个很重要的参数。

（3）本发明连续的生产方式也有很多优点。首先，连续的生产方式可以用更小的反应器体积实现更大的生产量，这样既节省了资源与劳动力，又可以提高生产利润。其次，连续的生产方式可以保证所有产品在均匀环境中成长并且停留时间也相同，这样就彻底的消除了批次间差异。

附图说明

图1是本发明实施例1装置的结构示意图，包括：带夹套釜式反应器4，管式反应器5，搅拌器3，液体射流进料装置6，第一进料液体1和第二进料液体2。

图2是图1的俯视图，包括：液体射流进料装置喷嘴区域7，釜式反应器（反应/成核区）4和管式反应器（晶体生长区）5。

图3a是本发明实施例2液体射流进料装置的结构示意图，b为空心管结构示意图，c为a仰视时固定架结构示意图，d，e，f为喷嘴不同安装角度时固定架的结构示意图。

图4为产品的XRD图，a为传统产品，b为实施例1产品。

图5为产品的粒径分布图，a为传统产品，b为实施例1产品。

图6为产品的SEM图，a为传统产品，b为实施例1产品。

图7为实施例2产品的XRD图。

图8为实施例2产品的粒径分布图。

图9为实施例2产品的SEM图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本使用作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

实施例1

一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置，如图1、2、3所示，包括釜式反应器4及与之串联的管式反应器5；在釜式反应器4中设置液体射流冲击进料装置6，所述液体射流冲击进料装置6包括一竖直的空心管601和两个进料管602，空心管601的管壁上设有供进料管穿过的通孔603，所述进料管602从空心管601的上端口***，并从其管壁上的通孔603穿出，进料管602的出料口均连接有喷嘴605，每一进料管的喷嘴605均由固定架604固定，所述固定架上沿管周均匀设有2个用于固定喷嘴的卡孔607；所述空心管上的通孔603与固定架604之间的进料管段为一弧形结构606。所述喷嘴605相对设置，喷嘴与水平面所成角度为0°，间距为6mm，如图3（f）所示。所述釜式反应器4上部为圆柱形并配有夹套，底部为圆锥形。所述釜式反应器中设有1个搅拌器3。管式反应器5水平放置。

液体射流冲击进料装置6浸没在釜式反应器4内的液体中，同时配合一个搅拌桨3同时使用。两个喷嘴605分别被固定架上的卡孔607固定住，以保证其在高速流体的影响下位置不变。第一进料液体1和第二进料液体2在釜式反应器4内进行混合反应成核，随后搅拌桨3将这些小晶粒带离釜式反应器4并与晶种进行接触。釜式反应器的体积要根据反应动力学确定，以保证反应可以在釜式反应器内完成。在釜式反应器内完成反应成核过程之后，液体混合物离开釜式反应器进入到管式反应器中5，管式反应器内的平推流流动形式可以保证晶体生长的停留时间一致。管式反应器的长度由晶体动力学决定，要保证晶体能够在没有返混的情况下生长到指定尺寸。

实验室规模反应器内头孢呋辛钠的连续快速反应结晶生产过程

在20-25℃条件下，将9.0g乳酸钠（60%）溶解于40ml丙酮与50ml乙醇（95%）的混合溶剂中。搅拌10分钟后，将该混合液过滤，并用10ml乙醇（95%）清洗，连同滤液一起放入烧杯中备用（第一进料液体1）。将10.0g头孢呋辛酸溶解于246ml丙酮与124ml乙醇（95%）的混合溶剂中，并加入0.3g活性炭在38-42℃条件下搅拌10-15分钟脱色。然后，将该混合液过滤，并用30ml丙酮清洗活性炭滤饼，连同滤液一起放入烧杯中备用（第二进料液体2）。

调整进料泵流速，在25-28℃条件下，以10m/s的进料速度将两股液体进料通过射流冲击进料装置同时注入釜式反应器中，搅拌器转速控制在80-100rpm。调整各阀门以保证液体混合物在釜式反应器中的停留时间为8分钟，之后液体混合液流入管式反应器，在管式反应器内的停留时间为22分钟。

过程结束后，将液体混合液过滤得到反应产物头孢呋辛钠，并用丙酮与95%乙醇（1.8:1）的混合液清洗滤饼至洗涤液pH值达到8.0结束。再经过24小时常温真空干燥，得到最终产品。

XRD，Morphologi G3和SEM检测结果表明（图4～6），经本发明得到的产品较传统方法得到的产品结晶度更高，晶体尺寸分布也更均匀。药品稳定性实验结果表明（表1），经本发明得到的产品稳定性提高至少三个色级。

表1

实施例2

本实施的连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置与实施例1的不同之处在于：液体射流冲击进料装置，其中，喷嘴与水平面所成角度为10°，间距为12mm，如图3（d）所示。

中试规模反应器内头孢呋辛钠的连续快速反应结晶生产过程

在20-25℃条件下，将720g乳酸钠（60%）溶解于3200ml丙酮与4000ml乙醇（95%）的混合溶剂中。搅拌20分钟后，将该混合液过滤，并用1000ml乙醇（95%）清洗，连同滤液一起放入烧杯中备用（第一进料液体1）。将800g头孢呋辛酸溶解于2000ml丙酮与1000ml乙醇（95%）的混合溶剂中，并加入100g活性炭在38-42℃条件下搅拌20-30分钟脱色。然后，将该混合液过滤，并用3000ml丙酮清洗活性炭滤饼，连通滤液一起放入烧杯中备用（第二进料液体2）。

调整进料泵流速，在25-28℃条件下，以10m/s的进料速度将两股液体进料通过射流冲击进料装置同时注入釜式反应器中，搅拌器转速控制在50-80rpm。调整各阀门以保证液体混合物在釜式反应器中的停留时间为8分钟，在管式反应器内的停留时间为22分钟。

过程结束后，将液体混合液过滤得到反应产物头孢呋辛钠，并用丙酮与95%乙醇（1.8:1）的混合液清洗滤饼至洗涤液pH值达到8.0结束。再经过24小时常温真空干燥，得到最终产品。

XRD，Morphologi G3和SEM检测结果表明（图7～9），经本发明得到的产品较传统方法得到的产品结晶度更高，晶体尺寸分布也更均匀。稳定性实验结果表明（表2），经本发明得到的产品稳定性提高至少两个色级。

表2

实施例3

本实施的连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置与实施例1的不同之处在于：

所述喷嘴与水平面所成角度为15°，间距为10mm，如图3（e）所示。

实施例4

工业规模反应器内头孢呋辛钠的连续快速反应结晶生产过程计算

本次优化计算的目的是，基于目前工业生产中所应用的3000L传统间歇式反应器的操作时间和产品处理量，采用本发明反应器进行替代，从而进一步展示其工业可行性和工业化优势。

在传统工业生产过程中，完成一个生产周期需要约10小时。从表3中可以看到，如果产品的过滤及研磨过程无法同生产过程一样实现连续操作，那么反应过程需要在2小时内完成，通过计算可以得到，此时只需要4个50L的本发明反应器就可以取代3000L的反应器。如果产品的过滤及研磨过程可以同生产过程一样实现连续操作，那么只需要1个50L的本发明反应器就可以取代3000L的反应器，实现同样的生产量。

表3

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的装置，其特征在于，包括釜式反应器及与之串联的管式反应器；在釜式反应器中设置液体射流冲击进料装置，所述液体射流冲击进料装置包括一空心管和两个以上的进料管，空心管的管壁上设有供进料管穿过的通孔，所述进料管从空心管的上端口***，并从其管壁上的通孔穿出，进料管的出料口均连接有喷嘴，每一进料管的出料口和/或喷嘴均由固定架固定于空心管的下端部；所述喷嘴以保证出料对冲相撞的方式设置；所述空心管上的通孔与固定架之间的进料管段为一弧形结构。

2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述空心管竖直设置，喷嘴与水平面所成的角为0°～20°，喷嘴间距为5～15mm。

3.根据权利要求2所述的装置，其特征在于，所述固定架上沿管周均匀设有与进料管数量相同、用于固定出料口和/或喷嘴的卡孔。

4.根据权利要求1或2或3所述的装置，其特征在于，所述釜式反应器上部为圆柱形并配有夹套，底部为圆锥形。

5.根据权利要求1或2或3所述的装置，其特征在于，所述釜式反应器中设有多个挡板或者搅拌器。

6.根据权利要求1或2或3所述的装置，其特征在于，管式反应器水平，或者垂直放置，或者呈螺旋式放置。

7.一种连续快速反应结晶提高晶体稳定性的方法，其特征在于，将两种以上反应液分别从液体射流冲击进料装置的不同进料管泵入，反应液以对冲相撞的方式从喷嘴喷出进入釜式反应器，在釜式反应器内以全混流方式进行反应成核，之后反应液流入管式反应器，并以平推流的方式流动进行晶体生长，再经后处理得到稳定的晶体产品。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，釜式反应器内，液体射流冲击速度不小于5m/s。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，将乳酸钠溶液和脱色处理后的头孢呋辛酸溶液分别从液体射流冲击进料装置的两个进料管泵入，反应液以对冲相撞的方式从喷嘴喷出进入釜式反应器，在釜式反应器内反应至少8min，反应过程以50～150rpm速率搅拌；之后反应液流入管式反应器，在管式反应器内反应至少22min，经过滤、干燥处理，最终制得头孢呋辛钠。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在釜式反应器中，所述液体射流冲击进料速度为10m/s。

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