CN103547576B - 杀寄生虫的二氢异噁唑化合物 - Google Patents

杀寄生虫的二氢异噁唑化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103547576B
CN103547576B CN201280024353.4A CN201280024353A CN103547576B CN 103547576 B CN103547576 B CN 103547576B CN 201280024353 A CN201280024353 A CN 201280024353A CN 103547576 B CN103547576 B CN 103547576B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
dihydro
thiophene
trifluoromethyl
isoxazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280024353.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103547576A (zh
Inventor
Z.安
L.陈
S.陈
J.M.德富夫
S.D.霍尔姆斯特隆
P.胡
C.唐
W.H.怀特
W.吴
Y.张
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Priority to CN201280024353.4A priority Critical patent/CN103547576B/zh
Publication of CN103547576A publication Critical patent/CN103547576A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103547576B publication Critical patent/CN103547576B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

提供了可用于控制动物和农业中的寄生虫的二氢异噁唑化合物I。还提供了通过给予动物有效量的上述化合物或其药物可接受的盐控制动物的寄生虫感染的方法以及使用上述化合物或其可接受的盐和可接受的载体控制寄生虫感染的制剂。还提供了可用于制备所述二氢异噁唑化合物的化合物和方法。其中A为

Description

杀寄生虫的二氢异噁唑化合物
体外寄生虫如跳蚤、虱子、苍蝇、蚊子、蜱和螨虫以及体内寄生虫如胃肠道线虫、吸虫和丝虫对于人和动物同样是有问题的。这类寄生虫通过减少体重增加、导致质量差的兽皮、毛和肉，并且在一些情况下导致死亡严重影响驯养动物产业的生产力。体外和体内寄生虫还部分导致疾病传播和食物和宠物不适。特别地，已知体外寄生虫怀有和传播多种微生物病原体，包括细菌、病毒和原生动物寄生虫，其中许多对人、其它温血哺乳动物和鸟类具有致病性。其中与体外寄生虫有关的疾病包括但不限于疟疾、淋巴和血液产生的丝虫病、沙眼、锥虫病、利什曼病、落基山斑疹热、莱姆病、巴贝西虫病和由于例如沙门氏菌属(Salmonella)、大肠杆菌(E.coli)和弯曲杆菌属(Campylobacter)的食源性疾病。
驱虫剂侵扰的医学重要性促进了能够控制这些的试剂的开发。例如，控制驱虫剂侵扰的常见方法通常集中于杀虫剂的使用，其常由于一种或多种下列原因而不成功或不令人满意：(1)所有者或应用者依从性的失败(需要频繁给药)；(2)动物对农药产品或给药方法的行为或生理学不耐受性；(3)体外寄生虫对试剂抗性的出现；和(4)对环境和/或毒性的负面影响。
特别地，蜱寄生于野外以及驯养动物和人，并且已知或疑似是病原体包括细菌、病毒和原生动物寄生虫的传播的原因。目前，认为蜱是继蚊子世界第二的人疾病的带菌体，但认为它们在北美洲是最重要的病原体带菌体。蜱感染的有效消除是困难的并且通常不能实现，因为需要直接宿主以及环境库的联合治疗。目前，通过综合害虫治理实现蜱控制，其中不同控制方法适合于一个区域或对抗一种蜱种同时适当考虑它们的环境效应。
尽管使用杀虫剂和农药是有益的，但需要替代或改进化合物、制剂和方法。期望的化合物、制剂和方法不仅提供替代治疗方法，而且还克服一种或多种目前方法的局限性。这样的局限性包括毒性以及动物和使用者/所有者二者的安全性，有限的功效(例如，效力和持续时间)以及耐药性问题。还影响杀虫剂和农药的有益用途的是给药障碍，其包括给药方式和循环。例如，降低给药频率同时维持效力是期望的，因为动物的过多和反复治疗通常不方便和/或困难。
本发明包括在动物和植物中和上使用的杀寄生虫化合物、方法和制剂，并且其提供了对抗杀寄生虫侵扰的替代选择，特别是杀体外寄生虫侵扰。此外，本发明的一些方面克服了至少一些目前的杀虫剂和农药使用中的局限性，特别提供了寄生虫的有效长期、安全控制。
提供的是式I化合物及其盐：
其中A为
n为0或1；
R1为噻吩基或苯基，所述噻吩基或苯基被2或3个相同或不同的卤素原子取代；
R2在每次出现时独立地为氢、C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C5卤代烷基；
R3为
p在每次出现时独立地为0或1；
R4为C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基、被羟基、卤素或C1-C5烷基任选取代的C3-C6环烷基；被C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C5卤代烷基任选取代的C3-C5环杂烷基；苯基、噻吩基、吡啶基或其中独立地，所述环烷基或环杂烷基中的一个碳可形成羰基，且其中所述苯基、噻吩基或吡啶基被卤素或氨基甲酰基任选取代；
R5为羟基、-O-(C1-C5烷基)或
R6为氢、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基；
或R2和R3结合以与它们连接的氮形成
Y1、Y2和Y3为碳或氮，且Y1、Y2和Y3中最多仅一个为氮，且当Y1、Y2或Y3为碳时，各自可被C1-C5烷基取代；
R7为氢、卤素、C1-C5烷基或
R8为羟基、-O-(C1-C5烷基)或
R9为C1-C5烷基、
知
R10为氢、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基。
本发明提供了制剂，包括药物制剂，其包含式I化合物或盐和一种或多种可接受的载体。所述制剂还可包含至少一种另外的活性成分。本发明的药物制剂可为人药物制剂或兽医药物制剂。
本发明提供了控制需要其的动物的体外寄生虫和体内寄生虫侵扰的方法，其包括给予所述动物有效量的式I化合物或盐。所述方法还可提供给予所述动物至少一种其它活性成分。动物可为哺乳动物并且可为人或宠物，例如狗或猫。
本发明提供了用于预防和治疗通过寄生虫传播的疾病的方法，其包括给予需要其的动物至少一种本发明的化合物。
本发明提供了用于控制寄生虫的方法，其特征在于允许式I化合物对害虫和/或它们的栖息地起作用。本发明提供了式I化合物或其盐用于控制害虫的用途。
本发明提供了用于治疗的式I化合物或盐。本发明还提供了用于控制体外和体内寄生虫侵扰的式I化合物或盐。本发明还提供了式I化合物或盐在制备用于控制体外和体内寄生虫侵扰的制剂或药物中的用途。
本发明提供了下列通式的式II化合物或其盐
其中n为0或1；
R1为噻吩基或苯基，所述噻吩基或苯基被2或3个相同或不同的卤素原子取代；和
R11为羟基、-O-(C1-C4烷基)或卤素原子。
这些化合物具有在用于制备一些式I化合物的方法中作为中间体的用途。可化学修饰这些式II化合物以生成一些式I化合物。
宿主动物可为哺乳动物如鸟类(火鸡、小鸡)或鱼类或非哺乳动物。在宿主动物为哺乳动物的情况下，它可为人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括驯养动物如家畜和宠物。家畜包括牛、骆驼、猪、羊、山羊和马。宠物包括狗、兔、猫和与人紧密联系的拥有和供养的作为人-动物联结的一部分的其它宠物。
寄生虫，有时也称为害虫，包括体外寄生虫和体内寄生虫二者。体外寄生虫包括昆虫和螨害虫，其通常寄生于或感染动物，并且包括其卵、幼虫、蛹、若虫和成虫阶段。这类害虫包括跳蚤、虱子、蚊子、螨虫、蜱、甲虫和吸血、叮咬或讨厌的苍蝇物种。体内寄生虫包括通常感染动物的线虫害虫，并且包括其卵、幼虫和成虫阶段。这类害虫包括蠕虫(钩虫、绦虫、犬恶丝虫)并且是商业上重要的，因为它们导致动物中的严重疾病，例如羊、猪、山羊、牛、马、驴、骆驼、狗、猫、兔、豚鼠、仓鼠、鸡、火鸡、珍珠鸡和其它养殖鸟类以及珍奇鸟类中。典型的线虫为血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrcngyius)、奥斯特线虫属(Qstertagia)、细颈线虫属(Nematotiirus)、古柏线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostonum)、Gesophagostonum、夏伯特线虫属(Charbertia)、鞭虫属(Trichuris)、猪圆属(Strongyius)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、Capsliarsa、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫(Toxocara)、禽蛔虫属(Ascaridia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、钩虫属(Ancyiostoma)、弯口属(Uncinaria)、弓蛔属(Toxascaris)和副蛔虫(Parascaris)。吸虫特别包括片形(Fasciolideae)科，特别是肝片吸虫(Fasciolahepatica)。
控制是指在动物宿主或植物之中或之上减轻或消除目前的感染或预防感染。
有效量是指足以控制体外寄生虫或体内寄生虫感染的式I化合物或其盐的量并且包括导致体外寄生虫或体内寄生虫感染群体的可测量降低且因此依赖几个因素。为了在动物之上或之中使用，方法中的式I化合物或其盐的范围包括0.01mg/kg至1000mg/kg且更期望为0.1mg/kg至100mg/kg的动物体重。给药频率也依赖几个因素，并且能为每天一次、每周一次或每月一次给予的单剂量达由主治医生或兽医确定的持续时间。可与式I化合物一起给予另外的活性成分。
本申请中使用的药物可接受的，例如关于盐和制剂组分如载体，包括“兽医可接受的”，因此独立地包括人和动物应用。
本发明化合物的盐包括药物可接受的盐和用于制备它们的常规方法是本领域已知的。参见例如，P.Stahl等人，HANDBOOKOFPHARMACEUTICALSALTS：PROPERTIES，SELECTIONANDUSE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts”JournalofPharmaceuticalSciences，Vol.66，No.1，1977年1月。
可将本发明的化合物和它们的盐配制成用于给药的药物组合物。这类药物组合物及其制备方法是人和非人哺乳动物领域已知的。参见例如，REMINGTON：THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY，(A.Gennaro等人编辑，第19版，MackPublishingCo.，1995)。能通过多种方法给予制剂，包括口服给药，肠胃外给药如注射(肌内注射、皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射)等；具有或没有透皮渗透的局部应用，例如浸渍、喷雾、沐浴、洗、倾倒(pouring-on)和点上(spotting-on)和撒等。可将另外的活性成分包含在含本发明的化合物或其盐的制剂中。
本文使用载体以描述除了制剂中的活性组分之外的任何成分。载体的选择在很大程度上依赖因素如特殊的给药或应用方式、载体对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。
C1-C5烷基是指具有一个至五个碳原子的直链和支链烷基，并且包括甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、戊基、异戊基和新戊基。
C2-C5炔基是指具有两个至五个碳原子的直链和支链炔基，并且包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、戊炔基、异戊炔基和新戊炔基。
卤素或卤代是指氟、溴、氯和碘。
本文使用的卤代烷基是指被一个或多个卤素原子取代的烷基(如上所述)。这样的基团包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、氯戊基、氯丁基和氯异丙基。
本文使用的氰基烷基是指被氰基取代的烷基(如上所述)。
本文使用的烷基硫基是指在基团中具有硫的烷基(如上所述)。
C3-C6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
C3-C5环杂烷基是指具有3至5个碳和杂原子的饱和环。杂原子可为硫、氧、氮或磺酰基。
通过寄生虫特别是体外寄生虫传播的疾病为例如细菌、病毒、立克次体和原生动物带菌体传播的疾病。通过虫媒病毒即节肢动物传播的病毒传播的病毒性疾病的实例为克里米亚-刚果出血热(CCHF)、发热性疾病、巴氏白蛉热(Papatacifever)、脑炎、脑膜炎，其由布尼亚病毒科(Bunyaviridae)如布尼亚病毒属(Bunyavirus)、内罗病毒属(Nairovirus)或白蛉病毒属(Phlebovirus)引起；蓝舌病、脑膜脑炎、发热性疾病、出血热，其由呼肠孤病毒科(Reoviridae)如环状病毒属(Orbivirus)、科州蜱传热病毒属(Colitivirus)引起；发热性疾病、皮疹、脑炎、多发性关节炎、***炎，其由披膜病毒科(Togaviridae)如辛德毕斯病毒(Sindbisvirus)、基孔肯雅病毒(ChikungunyaVirus)引起；蜱-传播的脑膜脑炎、登革出血热、脑炎、发热性疾病、黄热病，其由黄病毒科(Flaviviridae)如黄病毒属(Flavivirus)(包括不同亚群)引起。通过寄生虫传播的细菌性疾病的实例为立克次体病如落基山斑疹热，通过立克次体属(Rickettsiassp)感染引起的蜱传斑疹伤寒；通过土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis)感染引起的兔热病；通过疏螺旋体属(Borreliassp.)感染引起的疏螺旋体病(Borreliosis)或螺旋体病(Spirochaetosis)如莱姆病或回归热；通过埃立克体属(Ehrlichiassp.)感染引起的埃立克体病；通过耶尔森菌属(Yersiniassp)感染引起的瘟疫。原生动物或立克次体传播的疾病的实例为通过巴贝西虫属(Babesiassp.)感染引起的巴贝西虫病如德克萨斯牛瘟、红水病、Q-热；通过泰勒虫属(Theileriassp.)感染引起的泰勒虫病如东海岸热、地中海沿岸热；通过锥虫属(Trypanosomassp.)感染引起的那加那病、昏睡病，通过红孢子虫属(Anaplasmassp.)感染引起的边虫病；通过疟原虫属(Plasmodiumssp.)感染引起的疟疾；通过利什曼原虫属(Leishmaniassp.)感染引起的利什曼病。
考虑到它们的活性，本发明的一些化合物适合用作土壤中对抗害虫的土壤杀虫剂以及用于植物如谷物、棉花、大米、玉米、大豆、土豆、蔬菜、水果、烟草、啤酒花、柑橘属和鳄梨的杀虫剂。本发明的一些化合物适用于保护植物和植物器官用于增加收获产量并用于提高农业、园艺、森林、花园和休闲设施中和在储存的产物和材料的保护中遇到的收获材料的质量。它们可用作植物保护剂。
根据本发明能治疗所有植物和植物部位。在本上下文中植物被理解为意思是所有植物和植物种群，例如期望和不期望的野生植物或农作物(包括天然存在的农作物)。农作物能为能通过传统植物培植和优化方法或通过生物技术和遗传工程方法或通过这些方法的组合获得的植物，包括转基因植物并且包括可受植物育种者权利保护或不可受其保护的植物栽培品种。植物部位被理解为意识是地面上和地面下植物的所有部位和器官，例如芽、叶、花和根，可能提到的实例为叶、针状叶、杆、茎、花、子实体、果实、种子、根、块茎和根茎。植物部位还包括收获的材料和无性和有性繁殖材料，例如插条、块茎、根茎、分枝和种子。
通过常规和已知方法进行本发明的使用活性化合物的植物和植物部位治疗，包括通过常规治疗方法直接作用在或通过允许化合物作用在环境、栖息地或存储空间，例如通过浸渍、喷雾、蒸发、雾化、分散、涂抹、注射并且在繁殖材料的情况下，特别是在种子的情况下还通过应用一个或多个包衣。
能将化合物转化为常规制剂，例如溶液剂、乳剂、可湿性粉末剂、水基和油基悬浮剂、粉末剂、粉剂、糊剂、可溶粉末剂、可溶颗粒剂、散播用颗粒剂、悬浮剂-乳剂浓缩物、浸渍有活性化合物的天然材料、浸渍有活性化合物的合成材料、化肥和聚合物质中的微胶囊。
以已知方式制备这些制剂，例如通过混合活性化合物与为液体溶剂和/或固体载体的填充剂，任选使用表面活性剂，所述表面活性剂为乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。在合适的工厂中或者在应用之前或过程中制备制剂。
适合用作辅助剂的是适于给予组合物本身和/或给予由其衍生的制剂(例如喷雾液、种衣剂)特殊性质的物质，例如一些技术性质和/或还特别是生物性质。典型合适的辅助剂为填充剂、溶剂和载体。
下列是用于制备本发明化合物的方案A-J和实施例。方案、实施例和其中包含的信息为例示性的并且能以本领域已知的方式进行改进以获得期望的结果。
方案A
制备1
甲基2，2，2-三氟-1-(3，4，5-三氯噻吩-2-基)乙酮
在-78℃下将n-BuLi(21.6mL，2.5M的己烷溶液，54.0mmol)溶液加入至2，3，4，5-四氯-噻吩(10g，45.0mmol)的干燥THF(160mL)溶液并将混合物搅拌2小时。在-78℃下加入三氟-乙酸乙酯(9.59g，67.6mmol)的THF(15mL)溶液并在-78℃下搅拌另外2.5小时。使用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应。使用EtOAc(100mL×3)萃取水性混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空下蒸发。通过使用PE：EtOAc(10：1至5：1)洗脱的硅胶上的快速柱纯化剩余物以产生褐色油状物形式的2，2，2-三氟-1-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)-乙酮(10.4g，81.9％)。13FNMR(400MHz，CDCl3)δ-73.38(s，3F)。
制备2
3-乙酰基-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
在0℃下将2-(2-氧代丙基硫基)乙酸甲酯(35.4g，183.2mmol)加入至新制备的固体钠(8.78g，381.5mmol)的干燥MeOH(300mL)溶液，随后加入环己烷-1，2-二酮(20g，152.6mmol)的MeOH(30mL)溶液。在0℃下将混合物搅拌30min，然后在50-60℃搅拌另外的1.5小时。真空下去除溶剂并用水(100mL)稀释剩余物。使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水性混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在真空下蒸发。通过使用PE：EtOAc(50：1至30：1)洗脱的硅胶上的快速柱纯化剩余物以产生白色固体形式的3-乙酰基-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(10g，27.6％)。MS(m/z)：239(M+1)。
制备3
3-乙酰基-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
在80℃下将环戊烷-1，2-二酮(2.00g，20.4mmol)、2-(2-氧代丙基硫基)乙酸甲酯(3.31g，20.4mmol)和碳酸钾(5.63g，40.8mmol)的DMF(40mL)混合物搅拌4小时。滤出混合物并在真空下去除溶剂。通过使用PE：EtOAc(8：1至6：1)洗脱的硅胶上的快速柱纯化剩余物以产生淡黄色固体形式的3-乙酰基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(206mg，4.5％)。MS(m/z)：225(M+1)。
制备4
3-(3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁酰基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
在N2下，在-78℃下将LDA(2M的THF溶液，19.5mL，3.89mmol)溶液加入至3-乙酰基-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酸酯(7.4g，3.11mmol)的干燥THF(80mL)悬浮液。在搅拌1.5h后，将1-(3，5-二氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮(9.9g，3.73mmol)加入至反应混合物并在相同温度下将生成的混合物搅拌另外2小时。使用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。使用EtOAc(100mL×3)萃取水性混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过硅胶层析(PE：EtOAc50：1)纯化剩余物以产生橙色固体形式的3-(3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁酰基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(9.1g，60.4％)。MS(m/z)：481(M+1)。
基本上通过制备4的方法制备下列化合物
制备11
3-[3-(3，5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-烯酰基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
在环境温度下将3-(3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁酰基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(9.1g，18.9mmol)、SOCl2(9.0g，5.5mL，75.6mmol)和吡啶(2.99g，3.1mL，37.8mmol)的无水DCM(100mL)混合物搅拌过夜。使用饱和NH4Cl水溶液稀释生成的混合物。使用DCM(100mL×3)萃取水性混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过硅胶层析(PE：EtOAc50：1)纯化剩余物以产生橙色固体形式的3-[3-(3，5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-烯酰基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(8.75g，100％)。(m/z)：463(M+1)。
基本上通过制备11的方法制备下列化合物
制备18
3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
在室温下将3-[3-(3，5-二氯-苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-烯酰基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(8.75g，18.9mmol)、NaOH(2.65g，66.1mmol)和NH2OH-HCl(2.6g，37.8mmol)的MeOH(60mL)和水(15mL)混合物搅拌2.5小时。在真空下去除溶剂后，使用冰水(50mL)稀释剩余物。使用浓HCl将水性混合物酸化至pH＝1并使用EtOAc(50mL×3)萃取生成的混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过硅胶层析(PE：EtOAc50：1)纯化剩余物以产生橙色固体形式的3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(8.1g，93.1％)。MS(m/z)：478(M+1)。
基本上通过制备18的方法制备下列化合物
制备25
3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸
在室温下将3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(8.1g，17.0mmol)和LiOH-H2O(3.57g，84.9mmol)的MeOH(64mL)和水(16mL)混合物搅拌过夜。在真空下去除有机溶剂后，使用冰水(80mL)稀释剩余物。使用浓HCl将水性混合物酸化至pH＝1，并使用EtOAc(100mL×3)萃取生成的混合物。盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过硅胶层析(PE：EtOAc1：1)纯化剩余物以产生淡黄色固体形式的3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(6.8g，86.4％)。MS(m/z)：464(M+1)。
基本上通过制备25的方法制备下列化合物
实施例32
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺
在室温下将3-[5-(3，5--二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(850mg，1.84mmol)、HATU(837mg，2.20mmol)和DIEA(539mg，0.8mL，4.6mmol)的DCM(8mL)混合物搅拌15min，随后加入(R)-3-氨基吡咯烷-2-酮盐酸盐(315mg，2.76mmol)。在室温下将反应混合物搅拌另外1.5小时。使用水(20mL)稀释反应混合物并使用DCM(20mL×3)萃取。盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺(730mg，73.0％)。MS(m/z)：546(M+1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.46(m，3H)，6.49(s，1H)，5.83(s，1H)，4.51-4.48(m，1H)，4.22(d，J＝17.2，1H)，3.85(d，H＝17.2，1H)，3.52-3.47(m，2H)，3.09-2.87(m，5H)，2.12-2.03(m，1H)，1.89-1.73(m，4H)。
基本上通过实施例32的方法制备下列化合物
实施例87
(A)3-((R)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺和
(B)3-((S)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺
通过SFC(柱：ChiralcelOD250×30mmI.D.，5μm。流动相：超临界CO2/MeOH＝60/40，流速：200ml/min)分离3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺(6.2g11.29mmol)以产生白色固体形式的两个非对映异构体3-((R)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺(2.7g，4.92mmol)和3-((S)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺(2.6g，4.74mmol)。
(A)MS(m/z)：619.1(M+73)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(s，2H)，7.42(s，1H)，6.56(d，J＝4.4Hz1H)，6.03(s，1H)，4.50-4.44(m，1H)，4.06-4.02(d，J＝16Hz，1H)，3.69-3.65(d，J＝16Hz，1H)，3.48-3.43(m，2H)，3.03-2.98(m，5H)，2.11-2.00(m，1H)，1.78(s，4H)。
(B)MS(m/z)：619.1(M+73)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.49(m，2H)，7.41(m，1H)，6.77-6.73(m，1H)，6.38-6.31(m，1H)，4.51-4.45(m，1H)，4.05-4.01(d，J＝16Hz，1H)，3.71-3.67(d，J＝16Hz，1H)，3.49-3.39(m，2H)，3.00-2.85(m，5H)，2.04-2.03(m，1H)，1.74(s，4H)。
方案B
制备88
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-羰酰氯
在环境温度下将3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(600mg，1.2mmol)、2滴DMF的草酰氯(5mL)的混合物搅拌3小时。在真空下去除溶剂以产生黄色固体形式的3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-羰酰氯(615mg，98％)。
基本上通过制备88的方法制备下列化合物
实施例90
N-(4-氨基甲酰基苯基)-3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺
在环境温度下将3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-羰酰氯(48mg，0.1mmol)和4-氨基苯甲酰胺(27mg，0.2mmo)的吡啶(3mL)混合物搅拌过夜。在真空下去除溶剂后，通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的N-(4-氨基甲酰基苯基)-3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺(36mg，62.0％)。MS(m/z)：582.1(M+1)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65-7.63(m，3H)，7.49(s，2H)，7.44(s，1H)，6.03(s，1H)，5.61(s，1H)，4.09-4.05(d，J＝16Hz，1H)，3.72-3.68(d，J＝16Hz，1H)，3.07(s，2H)，2.94(s，2H)，1.76(s，4H)。
基本上通过实施例90的方法制备下列化合物
方案C
制备92
2-(3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺基)乙酸
在室温下将2-(3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺基)乙酸甲酯(534mg，1.0mmol)和LiOH-H2O(168mg，4.0mmol)的MeOH(20mL)和水(5mL)混合物搅拌过夜。在真空下去除有机溶剂后，使用冰水(10mL)稀释剩余物。使用浓HCl将水性混合物酸化至pH＝1，并使用EtOAc(15mL×3)萃取生成的混合物。盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过硅胶层析(PE：EtOAc1：1)纯化剩余物以产生淡黄色固体形式的2-(3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺基)乙酸(427mg，82.0％)。MS(m/z)：521(M+1)。
基本上通过制备92的方法制备下列化合物
实施例94
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺
在室温下将2-(3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺基)乙酸(230mg，0.44mmol)、HATU(251mg，0.66mmol)和NEt3(133mg，1.32mmol)的DCM(5mL)混合物搅拌15min，随后加入2-氨基乙腈盐酸盐(61mg，0.65mmol)。在室温下将反应混合物搅拌另外1.5小时。使用水(20mL)稀释反应混合物并使用DCM(20mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺(110mg，44.7％)。MS(m/z)：559.1(M+1)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.64(t，J＝5.6Hz，1H)，8.22(t，J＝5.6Hz，1H)，7.81-7.80(m1H)，7.68(s，2H)，4.35-4.22(m，2H)，4.16-4.15(m，2H)，3.88-3.86(m，2H)，2.94-2.86(m，4H)，1.70-1.69(m，4H)。
基本上通过实施例94的方法制备下列化合物
方案D
制备201
4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸
在室温下将4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g，4.44mmol)和LiOH-H2O(0.56g，13.3mmol)的MeOH(30mL)和水(10mL)混合物搅拌过夜。真空下浓缩反应混合物，然后使用冰水(20mL)稀释剩余物。使用浓HCl溶液将水性混合物酸化至pH＝1。使用EtOAc(15mL×3)萃取生成的混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空下蒸发以产生白色固体形式的4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸(0.94g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.02(m，2H)，7.61-7.51(m，2H)
基本上通过制备201的方法制备下列化合物
制备204
4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺
在环境温度下将4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸(0.94g，4.44mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.86g，8.87mmol)、DCC(1.1g，5.32mmol)和DIEA(1.43g，1.9mL，11.08mmol)的DCM(8mL)混合物搅拌2小时。过滤反应混合物并使用盐水洗涤滤液，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过使用PE：EtOAc(5：1至3：1)洗脱的硅胶上的柱层析纯化剩余物以产生白色固体形式的4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(0.85g，75.2％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.02(m，2H)，7.61-7.51(m，2H)，3.84-3.79(s，3H)，3.37-3.35(s，3H)。
基本上通过制备204的方法制备下列化合物
制备207
1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)乙酮
在0℃下将CH3MgBr(3M的THF溶液，1.7ml，4.99mmol)溶液加入至4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(0.85g，3.33mmol)的干燥THF(10mL)悬浮液。然后，在环境温度下将混合物搅拌过夜。使用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应并使用EtOAc(10mL×3)萃取水性混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过硅胶层析(PE：EtOAc＝6：1)纯化剩余物以产生白色固体形式的1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)乙酮(0.6g，86.9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.07(s，1H)，7.75(d，J＝5.2，1H)，7.47-7.36(m，2H)，2.72-2.68(s，3H)。
基本上通过制备207的方法制备下列化合物
制备211
1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-1-酮
在N2下，在-78℃下将LiHMDS(1M的THF溶液，4.3ml，4.31mmol)溶液加入至1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)乙酮(0.6g，2.87mmol)的干燥THF(10mL)混合物。在-78℃下搅拌1.5小时后，将1-(3，5-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙酮(836mg，3.44mmol)加入至反应混合物并将生成的混合物搅拌另外2小时。使用饱和NH4Cl溶液淬灭反应并使用EtOAc(10mL×3)萃取水性混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩以产生褐色固体形式的粗1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-1-酮(1.1g，84.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.07(s，1H)，7.75(d，J＝5.2，1H)，7.47-7.36(m，2H)，2.72-2.68(s，3H)。
基本上通过制备211的方法制备下列化合物
制备220
1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟丁-2-烯-1-酮
在环境温度下将1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-1-酮(1.1g，粗，2.43mmol)、SOCl2(1.16g，0.7mL，9.43mmol)和吡啶(384mg，0.4mL，4.86mmol)的无水DCM(10mL)混合物搅拌过夜。使用饱和NH4Cl溶液稀释混合物并使用DCM(10mL×3)萃取水性混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩以产生褐色固体形式的粗1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟丁-2-烯-1-酮(1.05g，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-8.10(s，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.27-7.24(m，1H)，6.96-6.92(s，1H)。
基本上通过制备220的方法制备下列化合物
实施例229
3-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑
在环境温度下将1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-3-(3，5-二氯苯基)-4，4，4-三氟丁-2-烯-1-酮(1.05g，粗，2.43mmol)、NaOH(389mg，9.72mmol)和NH2OH-HCl(335mg，4.8mmol)的MeOH(8mL)和水(8mL)混合物搅拌4小时。在真空下去除溶剂后，使用冰水(20mL)稀释剩余物。使用EtOAc(15mL×3)萃取水性混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的3-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑(305mg，28.1％)。MS(m/z)：450(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δδ7.74(d，J＝8.0，1H)，7.64-7.60(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.47-7.43(m，1H)，7.40-7.32。
基本上通过实施例229的方法制备下列化合物
方案E
制备238
2-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在70℃下，在一氧化碳(50psi)下将5-溴-2-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶(494mg，1mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg)和三乙胺(1mL)的无水THF(10mL)和甲醇(5mL)混合物搅拌10h。在真空下去除溶剂后，使用硅胶层析(使用10％乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化剩余物以产生白色固体形式的2-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(210mg，44.18％)。MS(m/z)：475(M+1)。
制备239
2-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸
将LiOH-H2O(76mg，2mmol)的水(0.5mL)溶液加入至2-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(237mg，0.5mmol)的THF(3mL)溶液。在温度下将混合物搅拌12小时。在加入10mL的水之后，使用浓HCl将混合物酸化至PH＝6～7。使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取生成的混合物。盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩以产生淡黄色固体形式的2-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(170mg，73.9％)，将其用于下一步而不进一步纯化。MS(m/z)：461(M+1)。
实施例240
2-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
在室温下将2-氨基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺(156mg，1mmol)、2-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸(160mg，0.24mmol)、HATU(150mg，0.39mmol)和DIPEA(0.2mL)的混合物搅拌10小时。在去除溶剂后，通过制备HPLC纯化混合物以产生白色固体形式的2-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(50mg，34.78％)。MS(m/z)：599(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.51(s，1H)，7.52(s，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.22(s，1H)，6.64(s，1H)，4.27(d，J＝5.2，2H)，4.17(d，J＝16.8，1H)，4.04-3.95(m，2H)，3.80(d，J＝16.08，1H)。
基本上通过实施例240的方法制备下列化合物
方案F
实施例242
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺
在室温下将3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸(1.0g，2.14mmol)、N，N-二异丙基乙胺(827mg，6.41mmo1)、2-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(658mg，2.56mmol)和HATU(1.2g，3.2mmol)的CH2Cl2(10mL)混合物搅拌2小时。使用CH2Cl2(50mL)稀释反应混合物并使用水(10mL×3)和盐水洗涤。然后在无水Na2SO4上干燥有机层并在真空下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺(1.1g，84.6％)。MS(m/z)：606.0(M+1)。
实施例243
(S)-3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺
通过SFC分离1g的3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺以产生(S)-3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺(400mg，80％产率，100％ee)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝6.0，2H)，6.92(t，J＝6.4，1H)，6.76(t，J＝4.8，1H)，4.21(d，J＝4.8，2H)，3.98(m，3H)，3.61(d，J＝16.8，1H)，2.97(t，J＝7.6，2H)，2.89(t，J＝7.6，2H)，2.55(m，2H)。MS(m/z)：606.0(M+1)。
SFC分析条件：柱：ChiralcelAD-H250×4.6mmI.D.，5μm。流动相：乙醇/CO2从5％至40％，时间为3分钟。流速：2.35mL/min。波长：220nm。在1.4分钟时S-异构体洗脱。SFC分离条件：仪器：TharSFC80；柱：AD250mm*20mm，20μm；流动相：A：超临界CO2，B：MeOH(0.05％NH3H2O)，在80ml/min下A：B＝45：55；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；调整器温度：25℃；波长：220nm。
方案G
方案G(1)
1-氯-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯(3)的制备
方案G(2)
2-氨基-N-(2，2-二氟-乙基)乙酰胺盐酸盐的合成
方案G(3)
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢- 4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺的合成
实施例244
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺
A)2-乙酰氧基-丙酸的合成
将2-羟基-丙酸(480ml，85％的水溶液)和硫酸(2mL)的醋酸(2500mL)和甲苯(300mL)混合物回流过夜。在真空下去除溶剂后，通过蒸馏纯化剩余物以产生无色油状物形式的2-乙酰氧基-丙酸(550g，92％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ9.27(brs，1H)，5.10(m，1H)，2.13(s，3H)，1.53(d，J＝7.2，3H)。
B)1-氯-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯的合成
在室温下将2-乙酰氧基-丙酸(550g，4.16mol)的草酰氯(500mL)混合物搅拌过夜。在真空下去除草酰氯后，获得约700g的粗产物(定量产率的粗产物)，将其直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ5.16(m，1H)，2.13(s，3H)，1.58(d，J＝7.2，3H)。
C)1-环戊烯基吡咯烷的合成
将环戊酮(600g，7.14mol)、吡咯烷(550g，4.68mol)和甲苯-4-磺酸(5.0g)的甲苯(3L)混合物回流4小时。在真空下去除溶剂后，通过小心蒸馏纯化剩余物以产生无色油状物形式的1-环戊-1-烯基-吡咯烷(898g，6.55mol，91.8％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ4.04(m，1H)，3.06(m，4H)，2.39(m，4H)，1.85(m，6H)。
D)1-氧代-1-(2-(吡咯烷-1-基)环戊-1-烯基)丙烷-2-基乙酸酯的合成
将1-氯-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯(600g，3.98mol)的甲苯(1200mL)溶液滴加至1-环戊-1-烯基-吡咯烷(546.7g，3.98mol)和三乙胺(483.9g，4.78mol)的甲苯(2400mL)溶液。将混合物回流过夜。过滤混合物并浓缩滤液以产生粗1-氧代-1-(2-(吡咯烷-1-基)环戊-1-烯基)丙烷-2-基乙酸酯(952g)，将其用于下一步而不进一步纯化。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ5.27(m，1H)，3.56(m，2H)，3.16(m，2H)，2.83(m，1H)，2.58(m，3H)，2.10(s，3H)，1.93(m，2H)，1.82(m，4H)，1.36(d，J＝7.2，3H)。
E)1-氧代-1-(2-氧代环戊基)丙烷-2-基乙酸酯的合成
在室温下将1-氧代-1-(2-(吡咯烷-1-基)环戊-1-烯基)丙烷-2-基乙酸酯(952.0g)、醋酸(1500mL)和水(1500mL)的四氢呋喃(3000mL)混合物搅拌2天。使用水(1200mL)和二氯甲烷(1200mL)稀释混合物。使用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用3％至10％乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化剩余物以产生油状物形式的1-氧代-1-(2-氧代环戊基)丙烷-2-基乙酸酯(573.4g，2.89mol，72.6％2步)。
F)1-氯-1-(2-氧代环亚戊基)丙烷-2-基乙酸酯的合成
在60℃下将1-氧代-1-(2-氧代环戊基)丙烷-2-基乙酸酯(8.0g，0.04mol)和三丁基膦(13.9g，0.069mol)的CCl4(100mL)混合物过夜。在去除溶剂后，通过硅胶柱(使用1％至2.5％乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化剩余物以产生黄色油状物形式的1-氯-1-(2-氧代环亚戊基)丙烷-2-基乙酸酯和1-(2-氯环戊-1-烯基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯(5.47g，6：1基于HNMR)混合物。
G)3-(1-羟基乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯的合成
在-10℃至0℃下将氢化钠(60％于矿物油中，2.12g，0.053mol)加入至巯基-乙酸甲酯(2.8g，0.026mol)的四氢呋喃(100mL)溶液并在-10℃至0℃下将混合物搅拌1小时。然后在0℃下加入1-氯-1-(2-氧代环亚戊基)丙烷-2-基乙酸酯和1-(2-氯环戊-1-烯基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯(5.47g，0.025mol，6：1)的四氢呋喃(15mL)混合物。在0℃下搅拌过夜后，使用水稀释反应混合物并使用乙酸乙酯萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。在50℃下将剩余物和K2CO3(6.9g，0.05mol)的MeOH(20mL)加热过夜。去除溶剂。通过硅胶层析(使用2.5％至10％乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化剩余物以产生黄色油状物形式的3-(1-羟基-乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(3.2g，14.1mmol，35.6％2步)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ5.03(m，1H)，3.83(m，3H)，2.88(m，2H)，2.66(m，2H)，2.38(m，2H)，2.12(s，1H)，1.54(d，J＝7.2，3H)。
H)3-乙酰基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯的合成
将3-(1-羟基-乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(3.2g，0.0141mol)和二氧化锰(10.8g，0.124mol)的二氯甲烷混合物回流2小时。过滤热反应混合物溶液并在真空下浓缩滤液。通过硅胶层析(使用2％至10％乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化剩余物以产生白色固体形式的3-乙酰基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(3.0g，13.39mmol，94.5％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ3.88(s，3H)，2.96(m，4H)，2.50(s，3H)，2.45(m，2H)。
I)3-[3-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯的合成
在N2下在-78℃将LiHDMS(1M的THF溶液，75mL，75mmol)溶液加入至3-乙酰基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(14.0g，62.5mmol)的干燥THF(200mL)悬浮液。在室温下搅拌1.5h后，将1-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮(17.9g，68.7mmol)的干燥THF(100mL)加入至反应混合物并在相同温度下将生成的混合物搅拌另外2小时。使用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。使用EtOAc(100mL×3)萃取水性混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。通过硅胶层析(PE：EtOAc15：1)纯化剩余物以产生橙色固体形式的3-[3-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(27g，89.3％)。MS(m/z)：486(M+1)。
J)3-[3-(3，5-二氯-4-氟苯基)-4，4，4-三氟丁-2-烯酰基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯的合成
在室温下将3-[3-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁酰基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(26g，53.7mmol)、SOCl2(12.7g，7.8mL，0.107mmol)和吡啶(42.3g，0.537mmol)的无水DCM(300mL)混合物搅拌3小时。在真空下浓缩混合物。通过硅胶层析(PE：EtOAc12：1)纯化剩余物以产生淡黄色固体形式的3-[3-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-烯酰基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(25g，100％)。(m/z)：467(M+1)。
K)3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯的合成
在室温下将3-[3-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-4，4，4-三氟-丁-2-烯酰基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(25g，53.6mmol)、NaOH(8.6g，0.214mol)和NH2OH-HCl(7.4g，0.107mmol)的水(100mL)和THF(200mL)混合物搅拌过夜。在真空下去除溶剂后，使用水稀释溶液并使用EtOAc(200mL×3)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并通过真空浓缩以产生白色固体形式的3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(26g)，将其直接用于下一步而不纯化。MS(m/z)：483(M+1)。
L)3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸的合成
在50℃下将3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯(26g，54.1mmol)和LiOH-H2O(4.54g，0.108mmol)的水(200mL)和THF(400mL)混合物搅拌0.5小时。在真空下去除有机溶剂后，使用冰水(100mL)稀释剩余物。使用浓HCl将水性混合物酸化至pH＝1，并使用EtOAc(200mL×3)萃取生成的混合物。通过硅胶层析(EtOAc：MeOH6：1)纯化剩余物以产生白色固体形式的3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸(23g，91.7％2步)。MS(m/z)：468(M+1)。
M)[(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
N)
向化合物叔丁氧基羰基氨基乙酸(19.6g，0.1mol)的二氯甲烷(200mL)溶液加入N，N-二异丙基乙胺(13.2g，0.1mol)、2，2-二氟乙胺(10g，0.1mol)和HATU(23g，0.17mol)，在添加后，将混合物在室温下搅拌1小时。在通过TLC和LCMS检测后，使用二氯甲烷稀释反应混合物，然后使用水和盐水洗涤溶液，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩并真空干燥剩余物以产生30g的粗产物，将其直接用于下一步。
O)2-氨基-N-(2，2-二氟-乙基)乙酰胺盐酸盐的合成
P)
在冰水浴下向化合物[(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(30g粗产物，0.13mol)的乙酸乙酯(100mL)溶液滴加4MHCl(100mL，4mol/L的乙酸乙酯溶液)。在添加后，将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。收集沉淀并真空干燥以产生白色固体形式的目标产物(20g，93％两步)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.91(t，J＝6.0，1H)，8.25(brs，3H)，6.21-5.91(m，1H)，3.64-3.53(m，4H)。
O)3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺的合成
向化合物3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸(3g，6.4mmol)的乙腈(30mL)溶液加入N，N-二异丙基乙胺(2.5g，19mmol)、2-氨基-N-(2，2-二氟-乙基)-乙酰胺盐酸盐(1.34g，7.7mmol)和HATU(3.7g，9.6mmol)，在添加后，将混合物在室温下搅拌1小时。在通过TLC和LCMS检测后，将反应混合物浓缩并通过柱层析纯化剩余物产生目标产物(3g，88％)。MS(m/z)：588.1(M+1)。
方案H
实施例244的SFC分离以提供S形式
实施例245
(S)-3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺
通过SFC分离将3g的3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺分离以产生目标产物(1.4g，93％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.56(d，J＝6.0，2H)，6.64(brs，1H)，6.40(brs，1H)，6.03-5.73(m，1H)，4.15(d，J＝5.2，2H)，4.01(d，J＝17.2，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.62(d，J＝17.2，1H)，2.97(t，J＝7.6，2H)，2.89(t，J＝7.6，2H)，2.56(m，2H)。
SFC条件如下：
仪器：Thar350
柱：AD250mm*50mm，10μm
流动相：A：超临界CO2，B：EtOH，在240ml/min下A：B＝60：40
柱温：38℃
喷嘴压力：100巴
喷嘴温度：60℃
蒸发器温度：20℃
调整器温度：25℃
波长：220nm
方案I
实施例246
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺
A)({3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯的合成
向化合物3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸(10.0g，21.4mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液加入三乙胺(6.49g，64.2mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(3.2g，25.7mmol)和HATU(12.2g，32.1mmol)，在添加后，将混合物在室温下搅拌1小时。在通过TLC和LCMS检测后，使用二氯甲烷稀释反应混合物，然后使用水和盐水洗涤溶液，在无水Na2SO4上干燥，过滤，浓缩并真空干燥剩余物以产生11g的粗产物，将其直接用于下一步。
B)({3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸的合成
在室温下将({3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯(11g，18.6mmol)和LiOH-H2O(1.56g，37.2mmol)的THF(100mL)和水(50mL)混合物搅拌过夜。在使用TLC检验后，在真空下去除溶剂，用水(50mL)稀释剩余物。使用2MHCl将水性混合物酸化至pH＝3，并使用EtOAc(100mL×3)萃取生成的混合物，使用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩，通过硅胶层析(PE：EtOAc1：1)纯化剩余物以产生白色固体形式的({3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸(10.2g，90.7％两步)。MS(m/z)：525(M+1)。
C)3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺的合成
向化合物({3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸(100mg，0.19mmol)的乙腈(5mL)溶液加入N，N-二异丙基乙胺(49.3mg，0.38mmol)、2-氟-乙胺(14.4mg，0.23mmol)和HATU(108.8mg，0.29mmol)，在完成后，将混合物在室温下搅拌1小时。在通过TLC和LCMS检测后，将反应混合物浓缩并通过柱层析纯化剩余物以产生目标产物(100mg，92％)。MS(m/z)：570.1(M+1)。
实施例247
(S)-3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺
通过SFC分离将100mg的3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺分离以产生目标产物(40mg，80％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.49(d，J＝6.0，2H)，6.64(brs，1H)，6.34(brs，1H)，4.52(t，J＝4.8，1H)，4.40(t，J＝4.8，1H)，4.06(d，J＝4.4，2H)，3.94(d，J＝17.2，1H)，3.63-3.52(m，3H)，2.90(t，J＝7.6，2H)，2.81(t，J＝7.6，2H)，2.47(m，2H)。
SFC条件如下：
仪器：TharSFC80
柱：AD250mm*20mm，20μm
流动相：A：超临界CO2，B：EtOH(0.05％DEA)，在80ml/min下A：B＝45：55
柱温：38℃
喷嘴压力：100巴
喷嘴温度：60℃
蒸发器温度：20℃
调整器温度：25℃
波长：220nm
方案J
实施例248
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺
在室温下将3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸(0.8g，1.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(663mg，5.1mmol)、2-氨基-N-(丙-2-炔-1-基)乙酰胺盐酸盐(305mg，2.0mmol)和HATU(974g，2.6mmol)的CH2Cl2(10mL)混合物搅拌2小时。使用CH2Cl2(40mL)稀释反应混合物并使用水(10mL×3)和盐水洗涤。然后，在无水Na2SO4上干燥有机层并在真空下浓缩。通过制备HPLC纯化剩余物以产生白色固体形式的3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺(850mg，88.4％)。MS(m/z)：584.1(M+Na)。
实施例249
(S)-3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺
通过SFC分离850mg的3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺以产生(S)-3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺(400mg，94％产率，99.7％ee)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝6.0，2H)，6.76(t，J＝4.8，1H)，6.46(t，J＝4.8，1H)，4.14(m，4H)，4.03(d，J＝17.2，1H)，3.64(d，J＝17.2，1H)，2.99(t，J＝7.6，2H)，2.90(t，J＝7.6，2H)，2.56(m，2H)，2.29(t，J＝2.8，1H)。MS(m/z)：584.1(M+Na)。
SFC分析条件：柱：ChiralcelAS-H150×4.6mmI.D.，5μm。流动相：EtOH/CO2从5％至40％时间为8分钟。流速：3mL/min。波长：220nm。S-异构体在4.00分钟时洗脱。
仪器：TharSFC200；柱：AS250mm*50mm，10um；流动相：A：超临界CO2，B：EtOH，A：B＝45：55在200ml/min下；柱温：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；调整器温度：25℃；波长：220nm。
体外蠕虫检验
可对蠕虫的一个或多个生命阶段评价化合物以检测驱虫活性。可在单一浓度下，随后连续稀释下评价化合物以测定最小有效浓度。通常，将蠕虫暴露于化合物的液体溶液中达预定时间段。通过一个或多个变量检测活性，其可包括对蠕虫运动性(例如，移动与不移动)或生存能力(例如，存活与死亡)的影响。
对线虫的体内活性
可对动物中蠕虫感染的一个或多个生命阶段评价化合物以检测体内驱虫活性。可在基于毫克每千克体重给予的单一剂量下评价化合物，随后剂量滴定以测定最小有效点剂量。在啮齿动物驱虫模型中，例如，将感染一种或多种圆线虫科线虫的种(例如，捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)和/或蛇形毛圆线虫(Trichostrongyluscolubriformis))的成年蒙古沙鼠(长爪沙鼠(Merionesunguiculates))给予化合物，通过灌胃给药。将沙鼠验尸并检测胃肠道蠕虫负担并与未治疗、感染的对照沙鼠比较以测定驱虫活性的程度。可在高等物种(例如，狗、猫、羊、牛)中进行相似试验，由此将治疗动物中的线虫负担与未治疗、感染的动物中的负担比较以检测驱虫活性的效力和持续时间。
体外幼虫浸没微测定(LIM)
可按照White等人，J.Med.Entomol.41：1034-1042(2004)的描述进行幼虫浸没微测定。简略地，在二甲基亚砜(DMSO)中配制实验测试物品以制备浓度为10mM的原液。使用96-孔微量滴定板，随后在含1％乙醇和0.2％TritonX-100的水基溶液中稀释10mM样品的等份以获得实验测试物品的目标浓度(通常0.3mM或更低)，体积为0.1ml(最小值n＝3副本每化合物或浓度)。将约30-50只美洲钝眼蜱(Lonestarticklarvae)幼虫(美洲钝眼蜱(Amblyommaamericanum))浸没在各个含实验测试物品的孔中。在30分钟浸没时间后，使用大口径移液管尖，在0.05ml的液体中，去除幼虫，分配在商业纸制组织活检袋，将其在顶部使用塑料透析夹密封，倒立并使其空气干燥60分钟。然后，将含幼虫的袋在约27摄氏度和大于90％的相对湿度下孵化。在24小时后，打开袋，计算存活和死亡的幼虫并如下计算幼虫死亡率百分比：％功效＝(#死亡的幼虫)/(#总幼虫)×100。
下列实施例显示功效和在300微摩尔下在该测定中测试时显示≥80％功效的水平：32、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87b、94、95、96、230、231、232、233、236、237、240、241、243、244、245、246、247和249。
体内啮齿动物杀螨剂试验(RAT)
可使用Gutierrez等人，J.Med.Entomol.43(3)：526-532(2006)描述的检验的修改版本进行实验测试物品的评价。可通过使用不同蜱物种(参考文献描述美洲钝眼蜱)如变异矩头蜱(Dermacentorvariabilis)修改所述检验。此外，参考文献描述了使用局部给药，但可以使用口服给药。简略地，在聚乙二醇-300、丙二醇和水的溶液中将实验测试物品配制为目标浓度，通常为1-25mg/ml，依赖溶解度和目标点剂量。将蜱密封装置(由奶嘴、通风螺丝盖顶部和强化橡胶垫圈组成)与成年Sprague-Dawley大鼠的背部连接。在连接密封装置后，将约10只未喂食的若虫阶段的美洲犬蜱(变异矩头蜱(Dermacentorvariabilis))放在各个密封装置内部。在感染后约24小时，通过灌胃将测试物品制剂给予大鼠。阴性对照大鼠接受单独的聚乙二醇-300、丙二醇和水。依赖化合物有效性，每个治疗组使用最少为三(3)和最大为五(5)只大鼠。治疗后四十八(48)小时，去除密封装置并计算存活和死亡的蜱。使用自然对数转换加一(Lncount+1)将存活的蜱计数转换；各个计数加一用以调整为零的计数。通过组平均转换的计数的逆转换并减去一获得几何平均(GM)组蜱计数。未治疗的对照组用于比较接受实验测试物品的组的计算功效百分比(存活蜱计数中的减少％)。使用下列公式通过比较治疗的大鼠上观察到的存活蜱的几何平均(GM)数与阴性对照大鼠上计算的存活蜱的GM数计算治疗的功效：
下列实施例显示当在该检验中在不大于25mpk的剂量下测试时≥50％的功效：32、36、38、39、41、42、43、45、46、47、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、61、87b、95、96、234、235、240、241、243、244、245、246、247和249。
上述检验中的活性证实本发明的化合物适用于控制体外或体内寄生虫感染。
下列是本发明的实施方案且为非限制性的。
1.式I化合物或其盐，
其中A为
n为0或1；
R1为噻吩基或苯基，所述噻吩基或苯基被2或3个相同或不同的卤素原子取代；
R2在每次出现时独立地为氢、C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C5卤代烷基；
R3为
p在每次出现时独立地为0或1；
R4为C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基、被羟基、卤素或C1-C5烷基任选取代的C3-C6环烷基；被C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C5卤代烷基任选取代的C3-C5环杂烷基；苯基、噻吩基、吡啶基或其中独立地，所述环烷基或环杂烷基中的一个碳可形成羰基，且其中所述苯基、噻吩基或吡啶基被卤素或氨基甲酰基任选取代；
R5为羟基、-O-(C1-C5烷基)或
R6为氢、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基；
或R2和R3结合以与它们连接的氮形成
Y1、Y2和Y3为碳或氮，且Y1、Y2和Y3中最多仅一个为氮，且当Y1、Y2或Y3为碳时，各自可被C1-C5烷基取代；
R7为氢、卤素、C1-C5烷基或
R8为羟基、-O-(C1-C5烷基)或
R9为C1-C5烷基、
且
R10为氢、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基。
2.如项1所述的化合物，其中A为
3.如项1-2中任一项所述的化合物，其中R2为氢且n为1。
4.如项1-3中任一项所述的化合物，其中R3为
5.如项1-4中任一项所述的化合物或其盐，其为
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N，N-二甲基-2-(4-{3-[5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酰胺；
({3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯；
({3-[5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)-酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(3-氧代环己基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1，1-二氧代-六氢-116-噻喃-4-基)-酰胺；
3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸[2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-(甲基硫基)乙基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(3-羟基环己基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(硫杂环丁烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-3-(5-(3，4，5-三氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3，4，5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-酰胺；
N-(2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1，1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)-酰胺；
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1，1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(4-氧代环己基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(4-氧代环己基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-((R)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-((S)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(4-氨基甲酰基苯基)-3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(3-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺；
2-(3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺基)乙酸；
({3-[5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；或者
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3，4，5-三氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺。
6.如项1所述的化合物，其中A为
7.如项1或6所述的化合物，其中Y1为氮。
8.如项1、6或7中任一项所述的化合物，其中R7为
9.如项6-8中任一项所述的化合物或其盐，其为
3-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑；
2-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2，3-c]吡啶；
5-溴-2-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶；
2-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶；
3-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑；
3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑；
5-(3，5-二氯苯基)-3-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑；
5-(3，5-二氯苯基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑；
3-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑；
2-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
2-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸；
2-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺；或者
2-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺。
10.化合物或其盐，其为
(S)-3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；
(S）-3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2，2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；
(S）-3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；
3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；或
(S)-3-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺。
11.制剂，其包含项1-10中任一项所述的化合物或盐和一种或多种可接受的载体。
12.如项11所述的制剂，其中它还包含至少一种另外的活性成分。
13.如项11或12所述的制剂，其中它为人药物制剂。
14.如项11或12所述的制剂，其中它为兽医药物制剂。
15.控制需要其的动物中或动物上的寄生虫感染的方法，其包括给予所述动物有效量的项1-10中任一项所述的化合物或盐。
16.如项15所述的方法，其中将至少一种其它活性成分给予所述动物。
17.如项15或16所述的方法，其中所述动物为人。
18.如项15或16所述的方法，其中所述动物为宠物。
19.如项17或18所述的方法，其中所述宠物为狗或猫。
20.如项15-19中任一项所述的方法，其中所述寄生虫为蜱。
21.如项15所述的方法，其中所述动物为家畜。
22.用于预防或治疗通过寄生虫传播的疾病的方法，其包括给予需要其的动物有效量的项1-10中任一项所述的化合物。
23.如项22所述的方法，其中给予所述动物至少一种其它的活性成分。
24.如项22或23所述的方法，其中所述动物为人。
25.如项22所述的方法，其中所述动物为宠物。
26.如项25所述的方法，其中所述宠物为狗或猫。
27.如项22-26中任一项所述的方法，其中所述寄生虫为蜱。
28.如项22或23所述的方法，其中所述动物为家畜。
29.用于控制寄生虫的方法，其特征在于允许项1-10中任一项所述的化合物在害虫或它们的栖息地或二者上起作用。
30.如项29所述的方法，其中将所述化合物放置在植物或动物上。
31.项1-10中任一项所述的化合物或其盐在控制寄生虫中的用途。
32.项1-10中任一项所述的化合物或盐，其用于治疗。
33.项1-10中任一项所述的化合物或盐，其用于控制体外寄生虫感染。
34.式II化合物或其盐，
其中n为0或1；
R1为噻吩基或苯基，所述噻吩基或苯基被2或3个相同或不同的卤素原子取代；且
R11为羟基、-O-(C1-C4烷基)或卤素原子。
35.如34所述的化合物，其中R1为被2或3个相同或不同的卤素原子取代的苯基。
36.如项34或35所述的化合物，其中R11为羟基。
37.如项34-36中任一项所述的化合物，其中它为
3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯
3-[5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3，4，5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3，4，5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3，4，5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-4，5，6，7-四氢苯并[c]噻吩-1-羰酰氯；或者
3-[5-(3，4，5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羰酰氯。
38.如项34所述的化合物，其中它为3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸。
39.如项34所述的化合物，其中它为3-[5-(3，4，5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸。
40.如项34所述的化合物，其中它为3-[5-(3，5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸。
41.如项34所述的化合物，其中它为3-[5-(3，4，5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基]-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸。
42.用于制备项1-5或10所述的化合物的方法，其包括合成修饰项34-41中任一项所述的化合物。
43.如项42所述的方法，其中将项34-41中任一项所述的化合物与下式的化合物反应

Claims (14)

1.式I化合物或其盐，
其中A为
或；
n为0或1；
R1为噻吩基或苯基，所述噻吩基或苯基被2或3个相同或不同的卤素原子取代；
R2为氢；
R3为；
p在每次出现时独立地为0或1；
R4为C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基、被羟基、卤素或C1-C5烷基任选取代的C3-C6环烷基；被C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C5卤代烷基任选取代的C3-C5环杂烷基；苯基、噻吩基、吡啶基或，其中独立地，所述环烷基或环杂烷基中的一个碳可形成羰基，且其中所述苯基、噻吩基或吡啶基被卤素或氨基甲酰基任选取代；
R5为羟基、-O-(C1-C5烷基)或；
R6为氢、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基；
Y1、Y2和Y3为碳或氮，且Y1、Y2和Y3中最多仅一个为氮，且当Y1、Y2或Y3为碳时，各自可被C1-C5烷基取代；
R7为氢、卤素、C1-C5烷基或
；
R8为羟基、-O-(C1-C5烷基)或
；
R9为C1-C5烷基、
或；且
R10为氢、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中A为
或；
其中R2为氢，n为1且Y1为氮。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中R3为
。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其为
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
({3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯；
({3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸甲酯；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)-酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(3-氧代环己基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1,1-二氧代-六氢-1l6-噻喃-4-基)-酰胺；
3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸[2-氧代-1-(2,2,2-三氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-(甲基硫基)乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(3-羟基环己基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1,1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-酰胺；
N-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)-酰胺；
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(1,1-二氧代-六氢-噻喃-4-基)-酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(4-氧代环己基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(4-氧代环己基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-((R)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-((S)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(4-氨基甲酰基苯基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸(3-氨基甲酰基-噻吩-2-基)-酰胺；
2-(3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺基)乙酸；
({3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羰基}-氨基)-乙酸；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
N-(2-(氰基甲基氨基)-2-氧代乙基)-3-(5-(3,4,5-三氯噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
(S)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2,2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；
(S)-3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2-氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺；
3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺；或
(S)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中R7为
。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其为
3-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-c]吡啶；
5-溴-2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶；
2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶；
3-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯苯基)-3-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯苯基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯；
2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸；
2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺；或
2-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-((R)-2-氧代吡咯烷-3-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺。
7.如权利要求1所述的化合物或其盐，其为(S)-3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸[(2,2-二氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其为(S)-3-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-(丙-2-炔基氨基)乙基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酰胺。
9.制剂，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物或其盐，和一种或多种可接受的载体。
10.权利要求1-8中任一项所述的化合物在制备用于控制需要其的动物中或动物上的寄生虫感染的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述动物为选自狗或猫的宠物且所述寄生虫为蜱。
12.式II化合物或其盐，
其中n为0或1；
R1为噻吩基或苯基，所述噻吩基或苯基被2或3个相同或不同的卤素原子取代；且
R11为羟基、-O-(C1-C4烷基)或卤素原子。
13.如权利要求12所述的化合物，其中它为
3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸甲酯；
3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]噻吩-1-甲酸；
3-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]噻吩-1-羰酰氯；或
3-[5-(3,4,5-三氯-噻吩-2-基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-4,5,6,7-四氢-苯并[c]噻吩-1-羰酰氯。
14.用于制备式I化合物或其盐的方法，
I
其中A为
；
n为0或1；
R1为噻吩基或苯基，所述噻吩基或苯基被2或3个相同或不同的卤素原子取代；
R2在每次出现时独立地为氢、C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C5卤代烷基；
R3为；
p在每次出现时独立地为0或1；
R4为C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基、被羟基、卤素或C1-C5烷基任选取代的C3-C6环烷基；被C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C5卤代烷基任选取代的C3-C5环杂烷基；苯基、噻吩基、吡啶基或，其中独立地，所述环烷基或环杂烷基中的一个碳可形成羰基，且其中所述苯基、噻吩基或吡啶基被卤素或氨基甲酰基任选取代；
R5为羟基、-O-(C1-C5烷基)或；
R6为氢、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5氰基烷基、C1-C5烷基硫基或C2-C5炔基；
或R2和R3结合以与它们连接的氮形成
；
所述方法包括用下式的化合物
合成修饰式II化合物或其盐，
其中n为0或1；
R1为噻吩基或苯基，所述噻吩基或苯基被2或3个相同或不同的卤素原子取代；且
R11为羟基、-O-(C1-C4烷基)或卤素原子。
CN201280024353.4A 2011-05-19 2012-05-08 杀寄生虫的二氢异噁唑化合物 Active CN103547576B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201280024353.4A CN103547576B (zh) 2011-05-19 2012-05-08 杀寄生虫的二氢异噁唑化合物

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2011/074294 2011-05-19
PCT/CN2011/074294 WO2012155352A1 (en) 2011-05-19 2011-05-19 Dihydroisoxazole compounds, parasiticidal uses and formulations thereof
CNPCT/CN2012/072878 2012-03-23
PCT/CN2012/072878 WO2012155676A1 (en) 2011-05-19 2012-03-23 Parasiticidal compounds, methods, and formulations
PCT/US2012/036883 WO2012158396A1 (en) 2011-05-19 2012-05-08 Parasiticidal dihydroisoxazole compounds
CN201280024353.4A CN103547576B (zh) 2011-05-19 2012-05-08 杀寄生虫的二氢异噁唑化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103547576A CN103547576A (zh) 2014-01-29
CN103547576B true CN103547576B (zh) 2016-06-08

Family

ID=47176150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280024353.4A Active CN103547576B (zh) 2011-05-19 2012-05-08 杀寄生虫的二氢异噁唑化合物

Country Status (30)

Country Link
US (3) US8648081B2 (zh)
EP (2) EP2710000B1 (zh)
JP (1) JP5989099B2 (zh)
KR (1) KR101586553B1 (zh)
CN (1) CN103547576B (zh)
AR (1) AR086296A1 (zh)
AU (1) AU2012256220B2 (zh)
BR (1) BR112013028132B1 (zh)
CA (1) CA2835436C (zh)
CL (1) CL2013003287A1 (zh)
CO (1) CO6811873A2 (zh)
CR (1) CR20130486A (zh)
CY (1) CY1116450T1 (zh)
DK (1) DK2710000T3 (zh)
EA (1) EA023711B1 (zh)
ES (1) ES2543392T3 (zh)
HK (1) HK1191337A1 (zh)
HR (1) HRP20150588T1 (zh)
IL (1) IL229007A (zh)
ME (1) ME02113B (zh)
MX (1) MX341739B (zh)
PE (1) PE20141041A1 (zh)
PL (1) PL2710000T3 (zh)
PT (1) PT2710000E (zh)
RS (1) RS54048B1 (zh)
SG (1) SG194836A1 (zh)
SI (1) SI2710000T1 (zh)
TW (1) TWI554508B (zh)
UA (1) UA110519C2 (zh)
WO (3) WO2012155352A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY33403A (es) * 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
WO2012155352A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Eli Lilly And Company Dihydroisoxazole compounds, parasiticidal uses and formulations thereof
PL2931696T3 (pl) 2012-12-11 2019-01-31 Bracco Imaging S.P.A Ciągły sposób otrzymywania kwasu (S)-2-acetyloksypropionowego
PT2953942T (pt) 2013-02-06 2018-01-17 Bayer Cropscience Ag Derivados de pirazol substituídos com halogéneo como agentes pesticidas
CR20160311A (es) 2014-01-03 2016-08-16 Bayer Animal Health Gmbh Nuevas pirazolil-heteroarilamidas como agentes plaguicidas
CN106456615B (zh) 2014-05-09 2020-10-27 奇尼塔公司 抗病毒化合物、医药组合物及其使用方法
NZ726674A (en) * 2014-06-10 2022-12-23 Bracco Imaging Spa Method for the preparation of (s)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof
AU2015289246B2 (en) 2014-07-15 2019-07-25 Bayer Animal Health Gmbh Aryl-triazolyl pyridines as pest control agents
MX2017016671A (es) 2015-06-23 2018-03-15 Intervet Int Bv Solucion de isoxazolina que contiene vitamina e para usarse con agua potable desinfectada.
US10537549B2 (en) * 2016-05-10 2020-01-21 Elanco Tiergesundheit Ag Dihydroisoxazole compound for use in controlling sea lice
KR20190091268A (ko) * 2016-10-31 2019-08-05 더 스크립스 리서치 인스티튜트 매개체 전파 질환의 전염을 예방하기 위한 방법 및 조성물
EP3573978A1 (en) 2017-01-25 2019-12-04 Basf Se Process for preparation of benzylic amides
WO2018166855A1 (en) * 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
AR113997A1 (es) 2017-12-21 2020-07-08 Intervet Int Bv Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua
BR112021006053A2 (pt) * 2018-10-29 2021-07-20 Basf Se processo de preparação de compostos, oximas z e compostos da fórmula vi
CA3161668A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing toll-like receptor ("tlr") agonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
AU2022232440A1 (en) * 2021-03-11 2023-09-21 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral canine feed and methods for controlling tick infestations in a canine
CN117412673A (zh) * 2021-03-11 2024-01-16 碗中动物健康公司 犬科动物口服饲料和在犬科动物中控制蚤侵袭的方法
BR112023025083A2 (pt) * 2021-06-02 2024-02-27 Fmc Corp Piridinas fundidas para controlar pragas invertebradas
AU2022299287A1 (en) * 2021-06-25 2023-12-14 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral feline feed and methods for controlling tick infestations in a feline
CN117915782A (zh) * 2021-06-25 2024-04-19 碗中动物健康公司 猫科动物口服饲料和在猫科动物中控制蚤侵袭的方法
CN114085159B (zh) * 2021-11-25 2023-04-07 浙江大学 一种1,3-环己二酮还原胺化制备3-氨基环己酮的方法
WO2023208447A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Basf Se An emulsifiable concentrate having a (substituted) benzaldehyde-based solvent system
EP4342885A1 (en) 2022-09-20 2024-03-27 Basf Se N-(3-(aminomethyl)-phenyl)-5-(4-phenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydroisoxazol-3-amine derivatives and similar compounds as pesticides

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079162A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
WO2008019760A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Bayer Cropscience Ag Insecticidal isoxazolines
WO2008154528A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
CN101346385A (zh) * 2005-12-20 2009-01-14 吉瑞工厂 新化合物
WO2010079077A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2558848C (en) * 2004-03-05 2013-11-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
WO2008122375A2 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
EP2306837B2 (en) 2008-07-09 2023-10-25 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
MX2011002072A (es) * 2008-09-04 2011-03-29 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas.
MX2011006568A (es) 2008-12-19 2011-08-03 Novartis Ag Compuestos organicos.
JP2011098956A (ja) * 2009-10-09 2011-05-19 Sumitomo Chemical Co Ltd イソオキサゾリン化合物及びその用途
WO2011073098A1 (de) * 2009-12-15 2011-06-23 Bayer Cropscience Ag 1-(heteroaryl)-pyrazol-4-yl-essigsäuren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
NZ606194A (en) 2010-08-05 2013-12-20 Zoetis Services Llc Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012038851A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
CA2826067A1 (en) * 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
WO2012155352A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Eli Lilly And Company Dihydroisoxazole compounds, parasiticidal uses and formulations thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101346385A (zh) * 2005-12-20 2009-01-14 吉瑞工厂 新化合物
WO2007079162A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
WO2008019760A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Bayer Cropscience Ag Insecticidal isoxazolines
WO2008154528A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
WO2010079077A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag Isoxazolines derivatives and their use as pesticide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
异噁唑衍生物合成及其生物活性;张峥，等;《农药研究与应用》;20070831;第11卷(第4期);第21-26页 *

Also Published As

Publication number Publication date
RS54048B1 (en) 2015-10-30
BR112013028132B1 (pt) 2021-05-04
WO2012155352A1 (en) 2012-11-22
US20150072993A1 (en) 2015-03-12
EP2710000A1 (en) 2014-03-26
CN103547576A (zh) 2014-01-29
HK1191337A1 (zh) 2014-07-25
AU2012256220B2 (en) 2016-12-15
WO2012158396A1 (en) 2012-11-22
JP2014515347A (ja) 2014-06-30
MX341739B (es) 2016-08-31
KR101586553B1 (ko) 2016-01-18
US8648081B2 (en) 2014-02-11
CA2835436A1 (en) 2012-11-22
TWI554508B (zh) 2016-10-21
WO2012155676A1 (en) 2012-11-22
IL229007A (en) 2016-07-31
SI2710000T1 (sl) 2015-06-30
EP2918583A1 (en) 2015-09-16
DK2710000T3 (en) 2015-05-26
AU2012256220A1 (en) 2013-10-10
US9255111B2 (en) 2016-02-09
US20140107149A1 (en) 2014-04-17
NZ616409A (en) 2015-11-27
PL2710000T3 (pl) 2015-10-30
CY1116450T1 (el) 2017-02-08
CA2835436C (en) 2015-12-22
EA023711B1 (ru) 2016-07-29
CO6811873A2 (es) 2013-12-16
MX2013013446A (es) 2014-07-14
EP2710000B1 (en) 2015-04-29
CL2013003287A1 (es) 2014-07-25
AR086296A1 (es) 2013-12-04
KR20140002054A (ko) 2014-01-07
UA110519C2 (uk) 2016-01-12
ES2543392T3 (es) 2015-08-18
US20130217699A1 (en) 2013-08-22
SG194836A1 (en) 2013-12-30
BR112013028132A2 (pt) 2016-08-09
JP5989099B2 (ja) 2016-09-07
CR20130486A (es) 2014-03-12
TW201307337A (zh) 2013-02-16
IL229007A0 (en) 2013-12-31
EA201391542A1 (ru) 2014-03-31
PE20141041A1 (es) 2014-08-27
HRP20150588T1 (hr) 2015-07-03
ME02113B (me) 2015-10-20
PT2710000E (pt) 2015-07-06
US8889710B2 (en) 2014-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103547576B (zh) 杀寄生虫的二氢异噁唑化合物
ES2395704T3 (es) Derivados de isoxazolina y su uso como pesticida
TWI832838B (zh) 新型鄰胺基苯甲醯胺、其作為殺蟲劑的用途及其製備方法
ES2827477T3 (es) Compuestos antiparasitarios
TWI822717B (zh) 吡唑並吡啶類-二醯胺、作為殺蟲劑的用途和其製備方法
US6518266B1 (en) 1- Aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
BR112013005382B1 (pt) Uso de um composto 3-piridila, método para controlar pragas invertebradas, método para proteger o material de propagação vegetal e/ou plantas e composição agrícola
CN108059629B (zh) 含嘧啶的取代吡唑类化合物及其制备方法和用途
TW202144356A (zh) 稠合雜環化合物及其作為害蟲防治劑的用途
NZ616409B2 (en) Parasiticidal dihydroisoxazole compounds
TW201927776A (zh) 鄰氨基苯甲醯胺作為殺蟲劑的用途和其製備方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180327

Address after: indiana

Patentee after: Iran

Address before: indiana

Patentee before: Eli Lilly and Co.

TR01 Transfer of patent right