CN103539773B

CN103539773B - 一种制备替格瑞洛关键中间体的方法

Info

Publication number: CN103539773B
Application number: CN201310440149.7A
Authority: CN
Inventors: 安荣昌; 董学军; 王伟华
Original assignee: KAIYUAN HENGTAI PHARMA CO Ltd
Current assignee: Aifon Zhiyuan (Kaiyuan) Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2013-09-25
Filing date: 2013-09-25
Publication date: 2015-04-08
Anticipated expiration: 2033-09-25
Also published as: CN103539773A

Abstract

本发明公开了一种制备替格瑞洛关键中间体I的新方法，该方法采用硫酸乙烯酯或亚硫酸乙烯酯对中间体II进行氧烷基化，再脱除氨基保护基，得到替格瑞洛中间体I，本方法所涉及的原料便宜易得，反应条件温和，环境友好，具有很好的工业化生产前景。

Description

一种制备替格瑞洛关键中间体的方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域。具体为一种抗凝血药替格瑞洛关键中间体的全新合成方法。

背景技术

替格瑞洛，英文名：Ticagrelor；曾用代号：ADZ6140，AR-C126532，属于环戊基***并嘧啶类化合物，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氯苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]***[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。该药是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。而因替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。替格瑞洛相比其竞争者氯吡格雷最引人注意的优势是可以显著降低心血管源性和所有原因引起的死亡。是一种前景广阔的抗凝血药。

化合物I为制备替格瑞洛的重要中间体之一。现有技术中于化合物I的合成方法有关的专利文献包括WO2012172426、WO2001092263等。

WO2012172426报道路线以化合物1为原料，经N-酰基保护得到Cbz保护的化合物2；然后与溴乙酸乙酯进行取代反应，硼氢化锂还原反应得到3；最后氢化还原得到中间体I

以上路线引入羟乙基时，基本上使用的方法均为两步：

1）羟基与卤代乙酸酯反应；

2）还原乙酸酯得到羟乙基。

采用该方法制备中间体的还原反应能耗大、后处理复杂、危险性大。

发明内容

发明要解决的技术问题：提供一种制备替格瑞洛关键中间体I的方法，该方法采用硫酸乙烯酯或亚硫酸乙烯酯直接对羟基进行烷基化，原料便宜易得，反应条件温和，环境友好，具有很好的工业化生产前景。

解决技术问题所采取的技术方案：一种制备替格瑞洛关键中间体I的方法，该方法包括：

1）以化合物II为原料，在碱性条件下与化合物IIIa 或IIIb反应；

2）脱除O-硫酸酯或O-亚硫酸酯保护；

3）脱除氨基保护基，得到化合物I；

其中 R₁R₂可形成为各种氨基保护基，比如苄氧羰基、邻苯二甲酰基、苄基等氨基保护基，此类保护基可以后续反应中方便地除去。

采用IIIa作为反应底物时，与化合物II的反应在两相反应和均相反应中均可进行。采用两相反应时，反应溶剂可选择THF/H₂O，DCM/H₂O等，所使用的碱为碱金属的氢氧化物，优选为氢氧化钠；采用均相反应时，所使用的溶剂可为THF、DMF、DMSO等溶剂，所使用的碱可为碱金属的醇盐以及钠氢、钾氢等，采用THF作为反应溶剂时，优选的碱为叔丁醇钾；采用DMF作溶剂时，优选的碱为钠氢。

采用IIIa作为底物得到O-烷基化中间体IV后，可直接在后处理过程中使用多种酸性水溶液脱除硫酸酯，得到化合物V，可使用的酸为盐酸、硫酸、甲酸及不同浓度的三氟甲磺酸等，优选40%的甲酸水溶液脱除硫酸酯。

采用IIIa作为底物时，氨基保护基R₁R₂可以选择（CH₂Ph）₂、苄氧羰基、邻苯二甲酰基等保护基，优选保护基为邻苯二甲酰基。

采用IIIb作为反应底物时，与化合物II的反应在均相反应中进行，溶剂可为THF、DMF等，所用的碱可为钠氢、氨基钠等，研究结果表明采用碱金属醇盐不能反应。

采用IIIb作为底物得到O-烷基化中间体后，经后处理过程可以直接得到化合物V。

采用IIIa作为底物时，氨基保护基R₁R₂可以选择（CH₂Ph）₂、苄氧羰基、邻苯二甲酰基等保护基，优选保护基为苄氧羰基。

采用IIIb作为底物时，氨基保护基R₁R₂可以选择（CH₂Ph）₂、苄氧羰基、邻苯二甲酰基等保护基，优选保护基为邻苯二甲酰基。

在以上研究的基础上，本发明公开了替格瑞洛关键中间体I的两条新合成路线，采用该方法能够高效、高收率地得到中间体I。具体路线如下：

合成路线1：

合成路线2：

其中1的制备可参考文献（J. Org. Chem. 70, 6885, 2005；J. Org. Chem. 55, 3853, 1990）中的方法，以D-核糖为起始原料制备。

有益效果：本发明的制备替格瑞洛关键中间体I的方法采用硫酸乙烯酯或亚硫酸乙烯酯直接对羟基进行烷基化，省去了其中能耗大、后处理复杂、危险性大的还原反应，本发明的制备替格瑞洛关键中间体I的方法原料便宜易得，反应条件温和，环境友好，明显的经济优势，更适宜于工业化大生产。

具体实施方式

以下列举的仅是本发明的若干个具体实施例，本发明不限于以下实施例，还有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

实施例1 [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[ 2,2-二甲基-6-（羟乙基）-四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4基-氨基甲酸-苄甲酯的制备

在干燥的三口瓶中加入化合物2（1 g，3.25 mmol，1 eq.）和无水四氢呋喃（20 mL）。冷却到0 ℃，在氮气保护下加入叔丁醇钾（0.73 g，6.51 mmol，2 eq.），并在此温度下搅拌2小时后加入1,3,2-二噁唑噻吩-2,2-二氧化物（IIIa），在室温下搅拌1小时。反应完全后，向反应液中加入浓硫酸（2 mL），搅拌5分钟，中间体4反应完全。将反应液浓缩至干除去溶剂，经无水乙醇重结晶，得白色固体3。产量：0.45 g，收率：39%。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃), δ7.31(m,5H), 5.74(d,1H)，5.11(d，2H)，4.55(m，2H)，4.17(m,1H)，3.88(m,1H)，3.72(m,2H)，3.61(m,2H)，2.19(m,1H)，1.80(d,1H)，1.41(s,3H)，1.22(S,1H)。

实施例2 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[ [6-氨基-2,2-二甲基-四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4基]氧代]-乙醇的制备

化合物3（4g, 5.7mmol）溶于无水乙醇（20mL）中，加入催化量的10%的钯碳，氢气氛下搅拌过夜，TLC检测反应完全后过滤，滤饼用无水甲醇洗涤三次，滤液浓缩得化合物10，浅黄色油状物（TLC: DCM : MeOH = 8:1）。产量：2.2g，产率：93%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.57 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.61 – 3.46 (m, 4H), 3.26 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).。

实施例3 2-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羟基-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-醇] 异吲哚啉-1,3 - 二酮的制备

在闷罐中加入1（3g，17.3 mmol，1 eq.），邻苯二甲酸酐（2.6g，17.3mmol，1 eq.）和DIPEA（3.7mL，22.5mmol，1.3 eq.），并在140℃下密闭反应5小时。冷却至室温，向反应液中加入二氯甲烷和水，分层，收集有机相，干燥过滤，浓缩得到粗品，柱层析得到固体2g，收率：40%。

¹HNMR(400MHz, CDCl₃):7.89(m，2H)，7.78(m，2H)，5.11(m，1H)，4.73(m，2H)，4.32(m，1H)，3.75(d，1H)，2.67(m，1H)，2.01(m，1H)，1.52(s，3H)，1.27(s，3H) 。

实施例4 [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[6 - （2 - 羟基乙氧基）-2,2 - 二甲基 - 四氢-3AH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4 - 基）异吲哚啉-1,3 - 二酮的制备

化合物5（1g，3.3mmol，1eq.）溶于无水DMF(10mL)，-10℃下加入钠氢(195mg，4.9mmol，1.5eq.)，并在此温度下搅拌1小时。向反应液中加入亚硫酸亚乙酯（IIIb，1.59g，14.7mmol，4.5eq.），升至室温，搅拌过夜。加入饱和的磷酸二氢钾水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取分层，有机层水洗，干燥，浓缩，柱层析纯化得到的化合物6（0.5g），收率：45.5%。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)： 7.82(m,2H), 7.70(m,2H), 5.28(m, 1H), 4.71(m, 2H), 3.91(m, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.59 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。

实施例5 [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[6 - （2 - 羟基乙氧基）-2,2 - 二甲基 - 四氢-3AH-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4 - 基）异吲哚啉-1,3 - 二酮的制备

化合物5（0.5g，1.65mmol，1eq.）溶于无水DMF(2mL)，-10℃下加入氨基钠(103mg，2.64mmol，1.6eq.)的DMF溶液，并在此温度下搅拌1小时。向反应液中加入亚硫酸亚乙酯（IIIb，1.78g，16.5mmol，10eq.），在此温度下搅拌1小时。加入饱和的磷酸二氢钾水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取分层，有机层水洗，干燥，浓缩，柱层析纯化得到的化合物6（0.2g），收率：35%。

实施例6 [3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[ [6-氨基-2,2-二甲基-四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4基]氧代]-乙醇的制备

6（100 mg）溶于乙醇（2mL）中，加入水合肼（0.2mL），在70℃下加热2小时，有固体析出，过滤，得到滤液，浓缩至干，柱层析纯化得到化合物7（40mg），收率：64%。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃): 4.59(d,1H), 4.40(d,1H), 3.81(m,1H), 3.58(m,3H), 3.32(d,1H), 2.04(m,1H), 1.75(m,1H), 1.38(s,3H), 1.22(s,3H)。

实施例7 [3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[ 2,2-二甲基-6-（羟乙基）-四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4基-氨基甲酸-苄甲酯的制备

化合物1（500mg，）溶于氯仿（15mL）中，加入氢氧化钠水溶液（2eq.，15mL），然后依次加入1,3,2-二噁唑噻吩-2,2-二氧化物（IIIa,2eq）和TBAB（0.1eq），反应液在60℃下加热1小时。反应完全后，向反应液中加入浓硫酸（1 mL），搅拌5分钟，中间体2反应完全。将反应液浓缩至干除去溶剂，经无水乙醇重结晶，得白色固体3。产量：0.15 g，收率：25%。

Claims

1.一种制备替格瑞洛关键中间体I的方法，其特征是：该方法包括：

1）以化合物II为原料，在碱性条件下与化合物IIIa 或IIIb反应，

2）脱除O-硫酸酯或O-亚硫酸酯保护；

3）脱除氨基保护基，得到化合物I；

R₁为苄氧羰基时，R₂为氢；或R₁R₂为邻苯二甲酰基。

2.根据权利要求1所述的制备替格瑞洛关键中间体I的方法，其特征是：该方法包括：

1）以化合物II为原料，碱性条件下与化合物IIIa 反应；

2）脱除O-硫酸酯保护，得到化合物V；

3）脱除氨基保护基，得到化合物I。

3.根据权利要求1所述的制备替格瑞洛关键中间体I的方法，其特征是：该方法包括：

1）以化合物II为原料，在碱性条件下与化合物IIIb 反应，得到化合物V；

2）脱除氨基保护基，得到化合物I。

4.根据权利要求2所述的制备替格瑞洛关键中间体I的方法，其特征是：在碱金属氢氧化物作用下进行两相反应，所述的碱为氢氧化钠。

5.根据权利要求2所述的制备替格瑞洛关键中间体I的方法，其特征是：在碱金属醇盐作用下进行均相反应，所述的碱为叔丁醇钠。

6.根据权利要求3所述的制备替格瑞洛关键中间体I的方法，其特征是：所使用的碱为钠氢、钾氢或氨基钠。