CN103524751A - 一种双敏感性环糊精超分子聚集体的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种双敏感性环糊精超分子聚集体的制备方法，属于功能材料技术领域。本发明首先用4-羟基肉桂酸(4HCA)修饰β-环糊精(β-CD)制备主体分子——光敏感性4-羟基肉桂酸-环糊精(4HCA-CD)；再以末端带金刚烷(AD)的三硫酯作为链转移剂，用可逆加成-断裂链转移自由基聚合(RAFT)法制备温度敏感性客体聚合物——双臂金刚烷-聚(N-异丙基丙烯酰胺)-金刚烷(AD-PNIPAM-AD)；利用β-CD的疏水空腔和AD之间的络合性能，构筑了双敏感性超分子包合物4HCA-CD/AD-PNIPAM-AD；将4HCA-CD/AD-PNIPAM-AD进行自组装形成超分子聚集体，其形态、大小可以通过改变光、温度实现可逆转变。本发明制得的超分子聚集体具有良好的光/温度双敏感性，能够对外界刺激进行智能相应，使其在药物负载、控制释放等领域有广阔的应用前景。

Description

一种双敏感性环糊精超分子聚集体的制备方法

技术领域

一种双敏感性环糊精超分子聚集体的制备方法，属于功能材料技术领域。

背景技术

环糊精(Cyclodextrins，CDs)是由D-吡喃葡萄糖单元通过α-1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖，作为典型的主体分子，其物理化学性能的研究最近几年备受关注。CD分子具有略呈锥形的中空圆筒立体环状结构，在其结构中，外侧由C2和C3的仲羟基和C6的伯羟基构成，具有亲水性；而空腔内由于受到C-H键的屏蔽作用形成了疏水区。CD内腔疏水而外部亲水的特性使CD及其衍生物可依据范德华力、疏水相互作用力、主客体分子间的相互作用等与尺寸匹配的疏水性分子包合，以制备环糊精化合物、环糊精纳米粒子和水凝胶等，可应用于制药、催化剂、化妆品、食品等领域。如果能够实现对外界刺激进行智能相应，则它们在药物负载、控制释放等领域将具有更广阔的应用。

肉桂酸衍生物是一类生物基单体，广泛分布于稻类、豆类、竹类等植物中，具有优异的抗氧化、抗肿瘤、降血压、抗辐射等性能，被广泛应用于生物、医药、染料、食品、日用品等领域。肉桂酸类化合物具有优良的生理活性，而且具有优异的光学特性，如tran/cis异构化和[2+2]环化；因而，可以通过对光照频率、光照位置、光照强度及光照时间长短的选择，实现“智能”调控。

尽管目前对具有刺激响应性的CD超分子组装体的研究报道较多，但是还没有具有光敏感性的肉桂酸基与CD结合以制备刺激响应性超分子聚合物的研究。鉴于此，本发明分别以光敏感环糊精衍生物与温度敏感聚合物为主客体，通过环糊精与金刚烷间的包结络合作用制备具有光/温度双敏感性的超分子聚集体，超分子聚集体的形态、大小可以通过改变光、温度实现可逆转变。本发明制得的超分子聚集体具有良好的光敏感性和温度敏感性，能够对外界刺激进行智能相应，使其在药物负载、控制释放等领域有广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的是利用一种光敏感性环糊精衍生物与温度敏感性聚合物主客体间的包结络合作用制备同时具有光/温度双敏感性的环糊精超分子聚集体。

本发明的技术方案：以4-羟基肉桂酸(4HCA)为功能基修饰环糊精(CD)制备主体分子——光敏感性4-羟基肉桂酸-环糊精(4HCA-CD)；再以末端带金刚烷(AD)的三硫酯作为链转移剂，用可逆加成-断裂链转移自由基聚合(RAFT)法制备末端带AD基团的温度敏感性客体聚合物——双臂金刚烷-聚(N-异丙基丙烯酰胺)-金刚烷(AD-PNIPAM-AD)；利用β-CD的疏水空腔和AD之间的络合性能，构筑了微响应超分子包合物4HCA-CD/AD-PNIPAM-AD；进一步在一定条件下使环糊精聚合物进行自组装形成超分子聚集体，其制备方法如下：

(1)4HCA-CD的合成

为避免4HCA发生内酰氯化，先用乙酸酐将4HCA的羟基进行乙酰化，再用氯化亚砜与4HCA中的羧基反应，得到4-乙酰基肉桂酰氯；将其与β-CD在无水吡啶中室温下反应5h；反应结束后加少许水终止反应，减压蒸馏除去吡啶。余物用甲醇萃取，然后再在甲醇-水中重结晶两次，得到4HCA-CD，得产物为红褐色粉末；其摩尔比4HCA∶CD为1∶1～5∶1，结构式如下：

(2)AD-PNIPAM-AD的制备

先在二硫化碳、四丁基溴化铵、甲苯的混合液中滴加50％的氢氧化钠溶液，滴完后继续滴入丙酮和氯仿(1∶1)的混合液(一秒一滴)，在15～20℃内搅拌反应12h以上，反应结束后得到S，S-二(α，α’甲基-α”乙酸)三硫代碳酸碳酯(TTC)；然后将其与氯化亚砜在二氯甲烷溶剂中加热回流反应7h，减压蒸馏除去除溶剂和未反应的氯化亚砜，得产物酰氯化S，S-二(α，α’甲基-α”乙酸)三硫代碳酸碳酯(TTC-Cl)；将1-金刚烷醇(AD)的THF溶液冰浴下滴入TTC-Cl，室温反应4h后，升温至60℃过夜，得到两端为AD的链转移剂AD-TTC-AD；最后将NIPAM在AIBN引发下、以AD-TTC-AD为链转移剂于70℃下进行RAFT聚合，得到温敏性AD-PNIPAM-AD，所得聚合物的结构为：

其中n＝20～80，表示成AD-PNIPAM-AD。

(3)AD-PNIPAM-AD与4HCA-CD超分子包合物的制备

分别称取AD-PNIPAM-AD，4HCA-CD溶解在DMF中，配置溶液的浓度为1mg/mL，两者混合后超声1h；将其包合物紫外光照1h后，超分子包合物的分子量比光照前的增大约一倍。

(4)AD-PNIPAM-AD与4HCA-CD超分子聚集体的制备

将AD-PNIPAM-AD与4HCA-CD包合物溶解在DMF中，配成2mg/mL的溶液，在搅拌条件下以25μL/min的速度向聚合物溶液中缓慢滴加相同体积的超纯水，室温下搅拌12h，然后透析3-5天，再冷冻干燥4-5天。

通过红外光谱仪、核磁共振仪、紫外分光光度计、差示扫描量热仪、凝胶渗透色谱仪等表征各中间产物和最终产物的结构和性能，采用透射电子显微镜、动态激光光散射表征聚合物微球的微观形态和粒径大小。结果表明所得产物结构明确；所得超分子包合物具有光敏感性、可以发生[2+2]环化，经紫外光照，超分子包合物的分子量比光照前的增大约一倍；所得超分子聚集体的形态、大小可以通过改变光、温度实现可逆转变；所得聚集体分散液从室温25℃升高到60℃再降低到25℃，聚集体的粒径从3500nm降低到390nm再恢复到3500nm，发生可逆变化。

本发明的有益效果：本发明分别以光敏感环糊精与温度敏感聚合物为主客体，通过环糊精与金刚烷间的包结络合作用制备具有光/温度双敏感性的超分子聚集体。本发明制得的超分子聚集体具有良好的光敏感性和温度敏感性，能够对外界刺激进行智能相应，使其在药物负载、控制释放等领域有广阔的应用前景。

附图说明

图1AD-PNIPAM-AD的¹H-NMR核磁共振谱图。

图2AD-PNIPAM-AD/4HCA-CD超分子聚集体的二维核磁图谱。

图34HCA-CD/AD-PNIPAM-AD超分子聚集体的粒径随温度升高和降低的变化规律。

图44HCA-CD/AD-PNIPAM-AD超分子聚集体升温前(a)和升温后(b)的SEM图。

具体实施方式

实施例1、4-乙酰基肉桂酸的合成

将4.60g(28mmol)4HCA和10mL无水吡啶中加入100mL三口烧瓶中，安装恒温加热***、搅拌***，于0℃恒温冰浴下搅拌30min，然后在此温度下加入7.5mL乙酸酐，继续搅拌1.5h，搅拌结束所得溶液在130℃恒温油浴磁力搅拌下加热回流反应5h，所得溶液倒入500mL烧杯中，用0.1mol/L盐酸溶液洗涤两次，抽滤得到白色粉末用大量去离子水洗涤。取滤饼于50℃下真空干燥24h，得到羟基被乙酰化的肉桂酸衍生物4ACA，所得产物为白色粉末。

实施例2、4-乙酰基肉桂酰氯的合成

将4.12g(20mmol)4-乙酰基肉桂酸和20mL氯化亚砜加入100mL单口烧瓶中，然后加入0.018g的DMF作为催化剂，10mL二氯甲烷作为溶剂，安装恒温加热***、搅拌***，于60℃恒温油浴磁力搅拌下加热回流反应7h，减压蒸馏除去除溶剂和未反应的氯化亚砜。所得产物为浅黄色粉末。

实施例3、4HCA-CD的制备

将5g(4.4mmol)β-CD和150mL无水吡啶加入到250mL三口烧瓶中，于0℃恒温冰浴下搅拌至β-CD完全溶解，将0.7633g(3.4mmol)4-乙酰基肉桂酸溶于14mL无水吡啶中配制成溶液，20min内将此溶液滴加进入三口烧瓶中，滴加完成后室温下继续搅拌反应5h。反应结束后加少许水终止反应，减压蒸馏除去吡啶。余物用甲醇萃取，然后再在甲醇-水中重结晶两次，得到4HCA-CD。得产物为红褐色粉末。

实施例4、S，S-二(α，α’甲基-α”乙酸)三硫代碳酸碳酯(TTC)的合成

在装有滴液漏斗的500mL的三颈瓶中加入二硫化碳11.45g(0.15mol)，四丁基溴化铵1g(3.1mmol)，甲苯50mL，在氮气氛围下，冰浴中缓慢滴入50％的氢氧化钠溶液84g，30min内滴完(一秒一滴)，滴完后继续滴入丙酮21.8g(0.375mol)和氯仿44.8g(0.375mol)的混合液(一秒一滴)，滴完后温度控制在15～20℃内，搅拌反应12h以上。反应完毕后，加入250mL水使固体完全溶解，之后滴入60mL浓盐酸(一秒一滴，调节PH＜4)。加完后搅拌反应30min，过滤，得到黄色固体并用大量去离子水洗，用乙醇重结晶两次，最后烘箱干燥至恒重。

实施例5、酰氯化S，S-二(α，α’甲基-α”乙酸)三硫代碳酸碳酯(TTC-Cl)的合成

将1.128g(4mmol)S，S-二(α，α’甲基-α”乙酸)三硫代碳酸碳酯和5mL氯化亚砜加入100mL单口烧瓶中，然后加入1～2滴DMF作为催化剂，15mL二氯甲烷作为溶剂，安装恒温加热***、搅拌***，于60℃恒温油浴磁力搅拌下加热回流反应7h，减压蒸馏除去除溶剂和未反应的氯化亚砜，得产物为黑褐色油状物。

实施例6、AD-TTC-AD的合成

将1-金刚烷醇0.61g(5mmol)和10mL四氢呋喃加入100mL单口烧瓶中，1-金刚烷醇0.61g(5mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，冰浴条件下滴入单口烧瓶中，冰浴1h，室温反应4h后，升温至60℃过夜。反应结束后减压蒸馏除去四氢呋喃，用甲醇-水洗两次，再用5％Na₂CO₃洗两次，最后烘箱干燥至恒重。

实施例7、AD-PNIPAM-AD的合成

将3.4g(30mmol)N-异丙基丙烯酰胺，0.11g(0.3mmol)AD-TTC-AD和4.93mg(0.03mmol)偶氮二异丁氰溶于8.7mL DMF中，通过冷冻-抽气-溶解程序除去体系中的氧气。待反应体系搅拌至常温，然后在70℃进行反应24h。整个过程保持搅拌，并在氮气保护下进行，得到的产品在无水***中沉淀。经过三次沉淀溶解以后，得到白色粉末，最后烘箱干燥至恒重。

实施例8、AD-PNIPAM-AD与4HCA-CD包合物的制备

分别称取AD-PNIPAM-AD，4HCA-CD溶解在DMF中，配置溶液的浓度为1mg/mL，两者混合后超声1h。

实施例9、AD-PNIPAM-AD与4HCA-CD超分子聚集体的制备

将AD-PNIPAM-AD与4HCA-CD包合物溶解在DMF中，配成2mg/mL的溶液，在搅拌条件下以25μL/min的速度向聚合物溶液中缓慢滴加相同体积的超纯水，室温下搅拌12h，然后透析3-5天，再冷冻干燥4-5天；将所得聚集体分散液的一部分置于紫外灯下照射1h，使光敏性肉桂酰基发生光交联反应；将所得聚集体分散液从室温25℃升高到60℃，再从60℃降低到25℃，测试粒径和形态变化。

Claims (6)

1.一种双敏感性环糊精超分子聚集体的制备方法，其特征是以4-羟基肉桂酸(4HCA)为功能基修饰环糊精(CD)制备主体分子——光敏感性4-羟基肉桂酸-环糊精(4HCA-CD)；再以末端带金刚烷(AD)的三硫酯作为链转移剂，用可逆加成-断裂链转移自由基聚合(RAFT)法制备末端带AD基团的温度敏感性客体聚合物——双臂金刚烷-聚(N-异丙基丙烯酰胺)-金刚烷(AD-PNIPAM-AD)；利用β-CD的疏水空腔和AD之间的络合性能，构筑了微响应超分子包合物4HCA-CD/AD-PNIPAM-AD；进一步在一定条件下使环糊精聚合物进行自组装形成超分子聚集体，其制备方法如下：

(1)4HCA-CD的合成

为避免4HCA发生内酰氯化，先用乙酸酐将4HCA的羟基进行乙酰化，再用氯化亚砜与4HCA中的羧基反应，得到4-乙酰基肉桂酰氯；将其与β-CD在无水吡啶中室温下反应5h；反应结束后加少许水终止反应，减压蒸馏除去吡啶。余物用甲醇萃取，然后再在甲醇-水中重结晶两次，得到4HCA-CD，得产物为红褐色粉末；

(2)AD-PNIPAM-AD的制备

先在二硫化碳、四丁基溴化铵、甲苯的混合液中滴加50％的氢氧化钠溶液，滴完后继续滴入丙酮和氯仿(1∶1)的混合液(一秒一滴)，在15～20℃内搅拌反应12h以上，反应结束后得到S，S-二(α，α’甲基-α”乙酸)三硫代碳酸碳酯(TTC)；然后将其与氯化亚砜在二氯甲烷溶剂中加热回流反应7h，减压蒸馏除去除溶剂和未反应的氯化亚砜，得产物酰氯化S，S-二(α，α’甲基-α”乙酸)三硫代碳酸碳酯(TTC-Cl)；将1-金刚烷醇(AD)的THF溶液冰浴下滴入TTC-Cl，室温反应4h后，升温至60℃过夜，得到两端为AD的链转移剂AD-TTC-AD；最后将NIPAM在AIBN引发下、以AD-TTC-AD为链转移剂于70℃下进行RAFT聚合，得到温敏性AD-PNIPAM-AD；

(3)AD-PNIPAM-AD与4HCA-CD超分子包合物的制备

分别称取AD-PNIPAM-AD，4HCA-CD溶解在DMF中，配置溶液的浓度为1mg/mL，两者混合后超声1h；

(4)AD-PNIPAM-AD与4HCA-CD超分子聚集体的制备

将AD-PNIPAM-AD与4HCA-CD包合物溶解在DMF中，配成2mg/mL的溶液，在搅拌条件下以25μL/min的速度向聚合物溶液中缓慢滴加相同体积的超纯水，室温下搅拌12h，然后透析3-5天，再冷冻干燥4-5天。

2.根据权利要求1所述的光敏性主体分子，其特征是以4HCA为功能基修饰的CD，其摩尔比4HCA∶CD为1∶1～5∶1，所得光敏性CD衍生物的结构为：

表示成4HCA-CD。

3.根据权利要求1所述的温度敏感性客体聚合物，其特征是以末端带金刚烷(AD)的三硫酯作为链转移剂，用RAFT法制备制备末端带AD的温度敏感性客体聚合物，所得聚合物的结构为：

其中n＝20～80，表示成AD-PNIPAM-AD。

4.根据权利要求1所述的超分子包合物，其特征是具有光敏感性、可以发生[2+2]环化，经紫外光照，超分子包合物的分子量比光照前的增大约一倍。

5.根据权利要求1所述的超分子聚集体，其特征是超分子聚集体的形态、大小可以通过改变光、温度实现可逆转变；所得聚集体分散液从室温25℃升高到60℃再降低到25℃，聚集体的粒径从3500nm降低到390nm再恢复到3500nm，发生可逆变化。

6.根据权利要求1所述的双敏感型环糊精超分子聚集体，其特征是具有良好的光敏感性和温度敏感性，能够对外界刺激进行智能相应，使其在药物负载、控制释放等领域有广阔的应用前景。

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