CN103517902A - 治疗β-地中海型贫血及镰刀型贫血症的方法及组合物 - Google Patents
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Abstract
Description
相关申请的交差引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2011年2月18日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/444,436的优先权,将其整体引入作为参考。
发明背景
人类血色素分子由蛋白质杂四聚体(两条α-样(α-like)血球蛋白链及两条β-样(β-like)血球蛋白链)及四个非蛋白质血红素群组成。α-样及β-样血球蛋白基因簇位于不同染色体上,且不同血球蛋白基因在两个基因簇内之表现在发育期间受到临时控制。此等血球蛋白基因座内之遗传缺陷(例如删除或突变)会导致血色素之异常合成且因此导致血红素病。
β-地中海型贫血及镰刀型贫血症为两种最常见的血红素病,其共同影响约4.5%的世界人口。β-地中海型贫血由β-样血球蛋白基因簇内的删除或突变,使成人β血球蛋白链合成减少而引起。β血球蛋白链之严重缺乏或不存在会导致成人α血球蛋白链之表现失衡,且过度的α血球蛋白链会转而沈淀而破坏红血球膜,最终诱导红血球在早期红血球母细胞产生期间快速细胞凋亡(亦称为重型β-地中海型贫血或库利氏贫血(Cooley's anemia))。患有重型β-地中海型贫血之个体在出生后6至9个月内完全变为贫血,该时间为完成血色素自HbF(α2/γ2)转换为HbA(α2/β2)的时间。
镰刀型贫血症由β血球蛋白链6位上的点突变(Glu突变为Val)引起。患有镰刀型贫血症之患者特征为存在镰刀状血色素HbS(α2/βS2)。突变之成人β血球蛋白链促进HbS在低氧条件下聚合,其使红血球畸变为特征性镰刀形。镰刀型贫血症疾病主要由溶血引起,因为畸形之镰刀状细胞在10-20天内会在脾内被破坏。由于早期死亡之高风险,据报导镰刀型贫血症患者的预期寿命缩短至平均42-48岁。由于正常成人血色素的产生受损,因此重型β-地中海型贫血及镰刀型贫血症患者需要定期输血以补充功能性HbA从而存活。然而,持续输血伴随着高成本(仅在美国每年就超过1亿美元)及铁超载之高风险,铁超载通常会导致死亡。
在β-地中海型贫血及镰刀型贫血症中,已报导HbF表现之升高有助于改善基本疾病之临床症状。在重型β-地中海型贫血患者中,可升高胎儿γ血球蛋白链之合成来形成HbF并藉此平衡过量的α血球蛋白链,因此可调节患者之严重贫血。此外,γ血球蛋白链的增加亦可防止HbS的形成,且HbF之存在可直接抑制镰刀状细胞患者中HbS的聚合。
因此,在血红素病患者中藉由药理学诱导HbF可用作可能有用之治疗策略。迄今为止,已证明若干化学治疗剂会刺激胎儿血色素产生,例如曲古抑菌素A(trichostatin A)(组蛋白脱乙酰基酶抑制剂)、阿匹西定(apicidin)(组蛋白脱乙酰基酶抑制剂)、5'-氮杂-胞嘧啶核苷(DNA甲基转移酶抑制剂)、羟基脲(核糖核苷酸还原酶抑制剂)、丁酸酯及其他短链脂肪酸。然而,多数此等HbF诱导剂显示个体与个体之间易变的功效、血球蛋白基因诱导之低特异性及不可逆细胞凋亡之高毒性。在此等药物中,羟基脲为第一种由US FDA核可用于治愈血红素病之药品。不幸的是,约25%的用者对羟基脲治疗的反应不良或无反应。此外,其存在骨髓抑制及生殖毒性的潜在副作用,从而导致羟基脲在患者中使用的治疗顾虑。
鉴于此,诱导内源胚胎/胎儿血球蛋白链表现以治疗重型β-地中海型贫血及镰刀型贫血症之化合物在临床上受到很大的关注。
发明概述
本发明提供藉由诱导内源胚胎/胎儿血球蛋白链(包括红血球中之γ血球蛋白基因诱导)治疗β-地中海型贫血及镰刀型贫血症之组合物及方法。本发明方法包括向个体给药包含治疗有效量的本发明化合物的药物组合物,其有效治疗、延迟或预防β-地中海型贫血或镰刀型贫血症之不良作用。在某些实施方式中,治疗有效量的本文所述化合物可有效诱导胚胎/胎儿血球蛋白链之表现。
在一些实施方式中,提供藉由诱导内源胚胎/胎儿血球蛋白链治疗β-地中海型贫血或镰刀型贫血症之化合物的药物组合物。提供之组合物包含有效量的本文所述化合物及药学上可接受的赋形剂。在其他实施方式中,提供具有诱导内源胚胎/胎儿血球蛋白链于红血球系细胞中之表现之特性的化合物,该等红血球系细胞可存在于哺乳动物宿主或作为活体外模型之培养物中。
在一个方面中,本发明提供包含式(I-a)化合物的药物组合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b及n如本文所定义。在一些实施方式中,本发明提供的药物组合物可用于治疗β-地中海型贫血或镰刀状细胞型贫血。
在另一方面,本发明提供诱导γ血球蛋白之方法,其包括使细胞与本文提供之化合物或组合物接触。在某些实施方式中,接触步骤系在活体外执行。在其他实施方式中,接触步骤系在活体内执行。在某些实施方式中,本发明提供治疗β-地中海型贫血之方法,其包括向有需要之患者给药有效量的本文提供之化合物或组合物。在其他实施方式中,本发明提供治疗镰刀状细胞型贫血之方法,其包括向有需要之患者给药有效量的本文提供之化合物或组合物。
在另一方面中,本发明提供鉴别γ血球蛋白表现之诱导剂的方法。在某些实施方式中,该方法包含将测试化合物与含有人类γ血球蛋白启动子、β血球蛋白启动子及双重荧光报导体质体的MEL细胞一起培育;及测定相较于背景信号之荧光强度。在某些实施方式中,本发明提供含有人类γ血球蛋白启动子、β血球蛋白启动子及双重荧光报导体质体之MEL细胞。
定义
除非另外说明,否则本发明之实施将采用处于本领域技能范畴内之熟知分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学及免疫学技术。该等技术在例如以下文献中充分解释:“Molecular Cloning:A LaboratoryManual”,第2版(Sambrook等人,1989);“Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait编,1984);“Animal Cell Culture”(R.I.Freshney编,1987);“Methods inEnzymology”(Academic Press,Inc.);“Handbook of Experimental Immunology”(D.M.Weir&C.C.Blackwell编);“Gene Transfer Vectors for MammalianCells”(J.M.Miller&M.P.Calos编,1987);“Current Protocols in MolecularBiology”(F.M.Ausubel等人编,1987);“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis等人编,1994);及“Current Protocols in Immunology”(J.E.Coligan等人编,1991)。
如全文所用,“调节”意指增加或降低指定现象(例如调节生物活性是指增加生物活性或降低生物活性)。
如本文所用,术语“治疗”及其类似术语是指获得所要药理学及/或生理学功效。该功效可为预防功效,即完全或部分预防疾病或病状,或其症状,及/或可为治疗功效,即部分或完全治愈病状及/或可归因于该病状之不良作用。如本文所用之“治疗”涵盖哺乳动物(尤其人类)中疾病或病状的任何治疗,且包括:(a)预防可能易患病状但尚未诊断出罹患该病状之个体会出现的病状;(b)抑制病状发展;及/或(c)缓解病状,亦即使其消退。
“有效量”为足以实现有益或所要结果之量。有效量可分一或多次投药进行给药。有效量对应于根据特定生物剂之已知功效持续预期治疗时段提供特定生物剂之所要平均局部浓度所需之量。如本领域中已知,可由熟习本领域者藉由进行初步动物研究并产生剂量反应曲线来确定剂量。如本领域中已知,剂量反应曲线中之最大浓度将由化合物于溶液中之溶解度及对动物模型之毒性来决定。
根据特定生物剂之功效持续预期时段,有效量另外对应于提供特定生物剂之所要平均局部浓度所需之量。基于身体活动所引起之循环波动而产生的损失(例如10%至90%的损失),可视个别患者及其日常活动而定。
本文可互换使用之术语“个体(individual、subject)”、“主体”及“患者”是指哺乳动物,包括(但不限于)人类、鼠类、猿猴、猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物、家畜型哺乳动物、运动型哺乳动物及宠物型哺乳动物。特别是指人类个体。
如本文所用,术语“测定”、“评定”、“分析”、“量测”及“侦测”是指定量及定性测定,且因而在本文中术语“测定”可与“分析”、“量测”及其类似术语可互换使用。若意欲定量测定,则使用“测定某一量”之用语及其类似用语。若意欲定性或定量测定,则使用“测定增殖程度”或“侦测增殖”之用语。
下文更详细描述特定官能基及化学术语之定义。对于本发明而言,根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,Handbook of Chemistryand Physics,第75版封面内页来鉴别化学元素,且特定官能基一般系如其中所述来定义。此外,有机化学、以及特定官能部分及反应性之一般原理描述于“Organic Chemistry,”Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,其全部内容以引用的方式并入本文中。
本发明之某些化合物可以特定几何或立体异构形式存在。本发明涵盖属于本发明之范畴内的所有此等化合物,包括顺式异构体及反式异构体、R-对映异构体及S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及彼等之其他混合物。例如烷基之取代基中可存在其他不对称碳原子。所有该等异构体以及其混合物皆包括于本发明内。
可根据本发明利用含有各种异构体比率中任一比率之异构体混合物。举例而言,在组合仅两种异构体之情形下,含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比率之混合物均涵盖于本发明中。一般技术者容易了解,较复杂异构体混合物涵盖类似比率。
例如若需要本发明化合物之特定对映异构体,则其可藉由不对称合成或藉由手性助剂衍生来制备,再分离所得非对映异构体混合物且裂解辅助基团以提供纯的所需对映异构体。或者,若分子含有碱性官能基(例如氨基)或酸性官能基(例如羧基),则与适当光学活性酸或碱形成非对映异构盐,再藉由本领域中熟知之分步结晶或层析方式解析由此形成之非对映异构体,接着回收纯对映异构体。
如本文所用之术语“脂族基”包括饱和及不饱和非芳族直链(亦即未分支)、分支链、非环状及环状(亦即碳环)烃类,其视情况经一或多个官能基取代。如一般技术者将了解,本文之“脂族基”意欲包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基及环炔基部分。因此,如本文所用,术语“烷基”包括直链、分支链及环状烷基。类似规定适用于其他通用术语,例如“烯基”、“炔基”及其类似术语。此外,如本文所用,术语“烷基”、“烯基”、“炔基”及其类似术语涵盖经取代及未经取代之基团。在某些实施方式中,如本文所用,“脂族基”用于指示具有1-20个碳原子之彼等脂族基团(环状、非环状、经取代、未经取代、分支链或未分支)。脂族基团取代基包括(但不限于)本文所述之致使形成稳定部分之任何取代基(例如脂族基、烷基、烯基、炔基、杂脂族基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基、氧代(oxo)、亚胺基、硫代氧代、氰基、异氰基、氨基、迭氮基、硝基、羟基、硫醇、卤基、脂族氨基、杂脂族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基及其类似基团,其各自可经进一步取代或可未经进一步取代)。
如本文所用,术语“烷基”具有其在本领域中之一般含义且是指饱和脂族基团之基团,包括直链烷基、分支链烷基、环烷基(脂环)基团、经烷基取代之环烷基及经环烷基取代之烷基。在一些情况下,烷基可为低碳烷基,亦即具有1至10个碳原子之烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基)。在一些实施方式中,直链或分支链烷基可在其主链中具有30个或30个以下碳原子,且在一些情况下具有20个或20个以下碳原子。在一些实施方式中,直链或分支链烷基可在其主链中具有12个或12个以下(例如对于直链为C1-C12、对于分支链为C3-C12)、6个或6个以下,或4个或4个以下碳原子。同样地,环烷基可在其环结构中具有3-10个碳原子,或在环结构中具有5、6或7个碳。烷基之实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、己基及环己基。
如本文所用之术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基”为聚亚甲基,亦即-(CH2)z-,其中z为正整数,例如1至20、1至10、1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。经取代之亚烷基链为一或多个亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合取代基包括本文针对经取代之脂族基团所述之取代基。
一般而言,词首“亚”用于描述二价基团。因此,本文定义之任何术语可经词首“亚”修饰以描述彼部分之二价型式。举例而言,二价碳环为“亚碳环基”,二价芳基环为“亚芳基”,二价苯环为“亚苯基”,二价杂环为“亚杂环基”,二价杂芳基环为“亚杂芳基”,二价烷基链为“亚烷基”,二价烯基链为“亚烯基”,二价炔基链为“亚炔基”,二价杂烷基链为“亚杂烷基”,二价杂烯基链为“亚杂烯基”,二价杂炔基链为“亚杂炔基”等。
术语“烯基”及“炔基”具有其在本领域中之一般含义且是指长度及对上述烷基之可能取代类似,但分别含有至少一个双键或参键之不饱和脂族基团。
在某些实施方式中,本发明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-20个脂族碳原子。在某些其他实施方式中,本发明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中,本发明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中,本发明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-6个脂族碳原子。在其他实施方式中,本发明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-4个碳原子。代表性的脂族基团因此包括(但不限于)例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基、部分及其类似基团,其又可携带一或多个取代基。烯基包括(但不限于)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基及其类似基团。代表性炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基及其类似基团。
如本文所用,术语“环烷基”特定言之是指具有3至10个,较佳3至7个碳原子之基团。适合的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其类似基团,如在其他脂族、杂脂族或杂环部分之情况下,其可视情况经包括(但不限于)以下之取代基取代:脂族基;杂脂族基;芳基;杂芳基;芳基烷基;杂芳基烷基;烷氧基;芳氧基;杂烷氧基;杂芳氧基;烷硫基;芳硫基;杂烷硫基;杂芳硫基;-F;-Cl;-Br;-I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-C(O)Rx;-CO2(Rx);-CON(Rx)2;-OC(O)Rx;-OCO2Rx;-OCON(Rx)2;-N(Rx)2;-S(O)2Rx;-NRx(CO)Rx,其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基,其中上文及本文所述之脂族基、杂脂族基、芳基烷基或杂芳基烷基取代基中之任一者均可经取代或未经取代、分支链或未分支、环状或非环状,且其中上文及本文所述之芳基或杂芳基取代基中之任一者均可经取代或未经取代。一般可适用之取代基之其他实例由本文所述之实例中所示之特定实施方式说明。
如本文所用,术语“杂脂族基”是指如本文所定义之脂族部分,其包括饱和及不饱和非芳族直链(亦即未分支)、分支链、非环状、环状(亦即杂环)或多环烃类,其视情况经一或多个官能基取代,且含有一或多个例如用于置换碳原子的氧、硫、氮、磷或硅原子。在某些实施方式中,杂脂族部分其上之一或多个氢原子可独立地经一或多个取代基置换取代。如一般技术者将了解,本文之“杂脂族基”欲包括(但不限于)杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基及杂环炔基部分。因此,术语“杂脂族基”包括术语“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”及其类似基团。此外,如本文所用,术语“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”及其类似术语涵盖经取代及未经取代之基团。在某些实施方式中,如本文所用,“杂脂族基”用于指示具有1-20个碳原子之彼等杂脂族基团(环状、非环状、经取代、未经取代、分支链或未分支)。杂脂族基团取代基包括(但不限于)本文所述之致使形成稳定部分之任何取代基(例如脂族基、烷基、烯基、炔基、杂脂族基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基、亚磺酰基、磺酰基、氧代、亚胺基、硫代氧代、氰基、异氰基、氨基、迭氮基、硝基、羟基、硫醇、卤基、脂族氨基、杂脂族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基及其类似基团,其各自可经进一步取代或可未经进一步取代)。
术语“杂烷基”具有其在本领域中之一般含义且是指如本文所述之烷基中的一或多个碳原子经杂原子置换。适合杂原子包括氧、硫、氮、磷及其类似原子。杂烷基之实例包括(但不限于)烷氧基、氨基、硫酯、聚(乙二醇)及经烷基取代之氨基。
术语“杂烯基”及“杂炔基”具有其在本领域中之一般含义且是指长度及对上述杂烷基之可能取代类似,但分别含有至少一个双键或参键之不饱和脂族基团。
本发明化合物之上述脂族(及其他)部分的取代基之一些实例包括(但不限于)脂族基;杂脂族基;芳基;杂芳基;烷基芳基;烷基杂芳基;烷氧基;芳氧基;杂烷氧基;杂芳氧基;烷硫基;芳硫基;杂烷硫基;杂芳硫基;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CHF2;-CH2F;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-C(O)Rx;-CO2(Rx);-CON(Rx)2;-OC(O)Rx;-OCO2Rx;-OCON(Rx)2;-N(Rx)2;-S(O)2Rx;-NRx(CO)Rx,其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族基、脂环基、杂脂族基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基,其中上文及本文所述之脂族基、杂脂族基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中之任一者均可经取代或未经取代、分支链或未分支、环状或非环状,且其中上文及本文所述之芳基或杂芳基取代基中之任一者均可经取代或未经取代。一般可适用之取代基之其他实例由本文所述之实例中所示之特定实施方式说明。
术语“芳基”具有其在本领域中之一般含义且是指视情况经取代之具有单环(例如苯基)、多环(例如联苯)或多个稠环且其中至少一者为芳族(例如1,2,3,4-四氢萘基、萘基、蒽基或菲基)之芳族碳环基团。亦即,至少一个环可具有共轭π电子***,而其他邻接环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基及/或杂环基。如本文所述,芳基可视情况经取代。取代基包括(但不限于)任何先前提及之取代基,亦即对于脂族部分或对于如本文所揭示之其他部分所述,可形成稳定化合物之取代基。在一些情况下,芳基为较佳具有3-14个碳原子(各自可经取代或未经取代)之稳定单环或多环不饱和部分。“碳环芳基”是指芳族环上之环原子为碳原子之芳基。碳环芳基包括单环碳环芳基及多环或稠合化合物(例如两个或两个以上相邻环原子为两个邻接环共享),例如萘基。
术语“杂芳基”具有其在本领域中之一般含义且是指包含至少一个杂原子作为环原子之芳基。“杂芳基”为较佳具有3-14个碳原子(各自可经取代或未经取代)之稳定杂环或多杂环不饱和部分。取代基包括(但不限于)任何先前提及之取代基,亦即对于脂族部分或对于如本文所揭示之其他部分所述,可形成稳定化合物之取代基。在一些情况下,杂芳基为具有5至10个环原子之环状芳族基团,其中一个环原子选自S、O及N;0、1或2个环原子为独立地选自S、O及N之其他杂原子;且其余环原子为碳,该基团经由任何环原子连接至分子之其余部分,例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基及其类似基团。
亦应了解,如本文中所定义之芳基及杂芳基部分可经由烷基或杂烷基部分连接,因此亦包括-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基及-(杂烷基)杂芳基部分。因此,如本文所用,词组“芳基或杂芳基部分”与“芳基、杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)杂芳基及-(杂烷基)杂芳基”可互换。取代基包括(但不限于)任何先前提及之取代基,亦即对于脂族部分或对于如本文所揭示之其他部分所述,可形成稳定化合物之取代基。
应了解,芳基及杂芳基(包括双环芳基)可未经取代或经取代,其中取代包括其上之一或多个氢原子独立地经任何一或多个以下部分置换,包括(但不限于):脂族基;脂环基;杂脂族基;杂环基;芳族基;杂芳族基;芳基;杂芳基;烷基芳基;杂烷基芳基;烷基杂芳基;杂烷基杂芳基;烷氧基;芳氧基;杂烷氧基;杂芳氧基;烷硫基;芳硫基;杂烷硫基;杂芳硫基;F;Cl;Br;I;-OH;-NO2;-CN;-CF3;-CH2F;-CHF2;-CH2CF3;-CHCl2;-CH2OH;-CH2CH2OH;-CH2NH2;-CH2SO2CH3;-C(O)Rx;-CO2(Rx);-CON(Rx)2;-OC(O)Rx;-OCO2Rx;-OCON(Rx)2;-N(Rx)2;-S(O)Rx;-S(O)2Rx;-NRx(CO)Rx,其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族基、脂环基、杂脂族基、杂环基、芳族基、杂芳族基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基,其中上文及本文所述之脂族基、脂环基、杂脂族基、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中之任一者均可经取代或未经取代、分支链或未分支、饱和或不饱和,且其中上文及本文所述之芳族基、杂芳族基、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基中之任一者均可经取代或未经取代。另外,应了解,任何两个相邻基团连在一起可表示4、5、6或7员经取代或未经取代之脂环或杂环部分。一般可适用之取代基之其他实例由本文所述之特定实施方式说明。
术语“杂环”具有其在本领域中之一般含义且是指含有至少一个杂原子作为环原子,在一些情况下含有1至3个杂原子作为环原子,其余环原子为碳原子之环状基团。适合杂原子包括氧、硫、氮、磷及其类似原子。在一些情况下,杂环可为环结构包括1至4个杂原子之3至10员环结构或3至7员环。
术语“杂环”可包括杂芳基、饱和杂环基(例如环杂烷基)或其组合。杂环可为饱和分子或可包含一或多个双键。在一些情况下,杂环为氮杂环,其中至少一个环包含至少一个氮环原子。杂环可与其他环稠合形成多环杂环。杂环亦可与螺环基团稠合。在一些情况下,杂环可经由环中之氮或碳原子连接至化合物。
杂环包括例如噻吩、苯并噻吩、噻蒽、呋喃、四氢呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、二苯并吡喃、氧硫杂蒽、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、吡嗪、异噻唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、二氮萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、***、四唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、唑、嗪、哌啶、高哌啶(六亚甲基亚胺)、哌嗪(例如N-甲基哌嗪)、吗啉、内酯、内酰胺(例如氮杂环丁酮及吡咯烷酮)、磺内酰胺、磺内酯、其其他饱和及/或不饱和衍生物及其类似物。杂环可视情况在一或多个位置经如本文所述之取代基取代。在一些情况下,杂环可经杂原子环原子(例如氮)键结于化合物。在一些情况下,杂环可经由碳环原子键结于化合物。在一些情况下,杂环为吡啶、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吖啶、吖啶-9-胺、联吡啶、二氮萘、喹啉、苯并喹啉、苯并异喹啉、菲啶-1,9-二胺或其类似物。
如本文所用,术语“卤”及“卤素”是指选自氟、氯、溴及碘之原子。
术语“卤烷基”表示连接有1、2或3个卤素原子的如上定义之烷基且实例为例如氯甲基、溴乙基、三氟甲基及其类似基团之基团。
如本文所用,术语“氨基”是指伯胺(-NH2)、仲胺(-NHRx)、叔胺(-NRxRy)或季铵(-N+RxRyRz),其中Rx、Ry及Rz独立地为如本文所定义之脂族、脂环、杂脂族、杂环、芳基或杂芳基部分。氨基之实例包括(但不限于)甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、异丙氨基、N-哌啶基、三甲氨基及丙氨基。
术语“炔烃”具有其在本领域中之一般含义且是指含有至少一个参键之分支链或未分支不饱和烃基。炔烃之非限制性实例包括乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔及其类似物。炔烃基团可经取代及/或具有一或多个氢原子经例如羟基、卤素、烷氧基及/或芳基之官能基置换。
如本文所用,术语“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“硫烷基”是指经由氧原子或经由硫原子连接至如先前定义之烷基的母分子部分。在某些实施方式中,烷基含有1-20个脂族碳原子。在某些其他实施方式中,烷基含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中,本发明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中,烷基含有1-6个脂族碳原子。在其他实施方式中,烷基含有1-4个脂族碳原子。烷氧基之实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基及正己氧基。硫烷基之实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基及其类似基团。
术语“芳氧基”是指基团-O-芳基。术语“酰氧基”是指基团-O-酰基。
术语“烷氧基烷基”是指经至少一个烷氧基(例如1、2、3个或3个以上烷氧基)取代之烷基。举例而言,烷氧基烷基可为视情况经取代之-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)。在一些情况下,烷氧基烷基可视情况经另一视情况经取代之烷氧基烷基(例如-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基))取代。
应了解,如本文所述之上述基团及/或化合物可视情况经任何数目之取代基或官能部分取代。亦即,任何上述基团均可视情况经取代。如本文所用,术语“经取代”意欲包括有机化合物之所有许可取代基,“许可”系在一般技术者已知之化合价的化学规则之情况下。一般而言,术语“经取代”无论之前是否有术语“视情况”,及本发明各式中所含之取代基,均指既定结构中之氢基经特定取代基置换。当任何既定结构中一个以上位置可经一个以上选自特定群组之取代基取代时,在每一位置之取代基可相同或不同。应理解,“经取代”亦包括产生稳定化合物,例如不自发地发生例如重排、环化、移除等转化的取代。在一些情况下,“经取代”一般可指氢经如本文所述之取代基置换。然而,如本文所用,“经取代”不涵盖藉以鉴别分子之关键官能基的置换及/或改变,例如使得“经取代”之官能基经由取代变成不同官能基。举例而言,“经取代之苯基”必需仍包含苯基部分且不能经取代而改质,在此定义中,改质成例如吡啶环。在一广泛实施方式中,许可的取代基包括有机化合物之非环状及环状、分支链及未分支、碳环及杂环、芳族及非芳族取代基。代表性取代基包括例如本文所述者。对于适当有机化合物而言,许可的取代基可为一或多个且相同或不同。对本发明而言,例如氮之杂原子可具有氢取代基及/或满足杂原子化合价的本文所述之有机化合物的任何许可取代基。此外,本发明决不意欲受限于有机化合物之许可取代基。本发明预想之取代基及变量之组合较佳为可形成适用于形成显影剂或显影剂前驱物之稳定化合物的组合。如本文所用,术语“稳定”较佳是指化合物具有足够稳定性以允许制造且维持化合物完整性持续足够时段以供侦测且较佳持续足够时段以适用于本文详述之目的。
取代基之实例包括(但不限于)卤素、迭氮基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚胺基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN、芳基、芳氧基、全卤烷氧基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳烷氧基、迭氮基、氨基、卤、烷硫基、氧代、酰基烷基、羧基酯基、-羧酰胺基、酰氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷基磺酰基、-羧酰胺基烷基芳基、-羧酰胺基芳基、羟基烷基、卤烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基羧酰氨基烷基-、氰基、烷氧基烷基、全卤烷基、芳基烷氧基烷基及其类似基团。
本文所述之任何化合物均可呈多种形式,例如(但不限于)盐、溶剂合物、水合物、互变异构体及异构体。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是指在正确医学判断之范畴内,适于与人类及低等动物之组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应及其类似反应,且与合理收益/风险比相称之彼等盐。药学上可接受的盐在本领域中系熟知者。举例而言,Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(以引用的方式并入本文中)中详细描述药学上可接受的盐。本发明化合物之药学上可接受的盐包括衍生自适合无机及有机酸及碱之盐。药学上可接受的无毒酸加成盐之实例为氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有机酸(例如乙酸、乙二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之盐,或藉由使用本领域中所用的例如离子交换之其他方法形成之盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及其类似盐。源自适当碱之盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及其类似盐。其他药学上可接受的盐适当时包括无毒铵、四级铵及使用相对离子形成之胺阳离子,该等相对离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。
在某些实施方式中,化合物呈水合物或溶剂合物形式。如本文所用,术语“水合物”是指与一或多个水分子非共价缔合之化合物。同样地,术语“溶剂合物”是指与一或多个有机溶剂分子非共价缔合之化合物。
在某些实施方式中,本文所述之化合物可以各种互变异构形式存在。如本文所用,术语“互变异构体”包括两种或两种以上因至少一次氢原子形式迁移及至少一次化合价变化(例如单键至双键、参键至单键,或反之亦然)而可相互转化之化合物。互变异构体之确切比率视若干因素而定,包括温度、溶剂及pH值。互变异构化(亦即提供互变异构对之反应)可由酸或碱催化。例示性互变异构化包括酮至烯醇;酰胺至酰亚胺;内酰胺至内酰亚胺;烯胺至亚胺;及烯胺至(不同)烯胺互变异构化。
在某些实施方式中,本文所述之化合物可以各种异构形式存在。如本文所用,术语“异构体”包括任何及所有几何异构体及立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体等)。举例而言,“异构体”包括在本发明范畴内之顺式异构体及反式异构体、E-异构体及Z-异构体、R-对映异构体及S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物,及其其他混合物。举例而言,异构体/对映异构体在一些实施方式中可以实质上无相应对映异构体之形式提供,且亦可称作“光学增浓(optically-enriched)”。如本文所用,“光学增浓”意谓化合物由显著较大比例之一种对映异构体构成。在某些实施方式中,本发明化合物系由至少约90重量%之较佳对映异构体组成。在其他实施方式中,化合物系由至少约95重量%、98重量%或99重量%之较佳对映异构体组成。较佳对映异构体可藉由熟习本领域者已知之任何方法,包括手性高压液相层析(HPLC),及形成及结晶手性盐而自外消旋混合物分离,或藉由不对称合成来制备。参看例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen,S.H.等人,Tetrahedron33:2725(1977);Eliel,E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962);Wilen,S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)。
本发明提供在用于治疗性投药之多种制剂中之内源胚胎/胎儿血球蛋白链诱导剂。在一个实施方式中,药剂藉由与适当药学上可接受的载剂或稀释剂组合而调配成药物组合物,且调配成固态、半固态、液态或气态形式之制剂,例如锭剂、胶囊、散剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体及气溶胶形式。因而,投药以多种方式实现。在一些制剂中,诱导剂在给药后为全身性的;在其他制剂中,抑制剂藉助于制剂定位,例如使用用于将活性剂量保留在植入部位之植入物。
在进一步描述本发明之前,应理解本发明不限于所述之特定实施方式,因而当然会改变。亦应理解本文中所用之术语仅出于描述特定实施方式之目的,且不欲具有限制性,因为本发明之范畴将仅受随附申请专利范围限制。
当提供值范围时,应理解除非上下文明确指出,否则在彼范围之上限与下限之间的各个中间值(至下限之单位的十分之一)及在彼规定范围内之任何其他指定值或中间值均涵盖于本发明内。此等较小范围之上限及下限可独立地包括于较小范围内,且亦涵盖于本发明中,受规定范围内任何特别排除之界限所限。当规定范围包括一或两个界限时,排除彼等所包括界限之任一者或两者的范围亦包括于本发明中。
除非另外定义,否则本文所用之所有技术及科学术语具有与一般熟习本发明所属技术者通常所理解之含义相同的含义。尽管与本文中所描述之方法及材料类似或等同的任何方法及材料均可用于实践或测试本发明,但现描述较佳方法及材料。下文提及之所有公开案均以引用的方式并入本文中。除非另外提及,否则本文采用之技术为一般技术者熟知之标准方法。
必须注意的是,如本文及随附申请专利范围中所用,除非上下文另外明确指出,否则单数形式“一”及“该”包括复数个指示物。因此,举例而言,提及“生物标记”包括复数个该等生物标记且提及“样品”包括提及一或多个样品及熟习本领域者已知的其等效物等。另外应注意,申请专利范围可经草拟成排除任何视情况存在之要素。因而,此陈述意欲充当与申请专利范围权利要求要素之叙述结合使用例如“独自地”、“仅”及其类似术语之排他性术语或使用“否定”限制的前提基础。此外,本发明之任何肯定叙述之要素为自申请专利范围排除彼要素之否定限制提供基础。
本说明书中所引用之所有公开案及专利均以引用的方式并入本文中,如同每一个别公开案或专利特定且个别地指出以引用的方式并入一般,且以引用的方式并入本文中以揭示并描述引用该等公开案所相关的方法及/或材料。对任何公开案之引用系出于其在本申请之申请日期之前揭示且不应解释为承认本发明无权因为先前发明而先于此类公开案。此外,所提供之公开案之日期可能不同于可能需要独立确认之实际公开日期。
本发明之其他目标、特征及优势将自以下[发明详述]变得显而易见。然而,应理解尽管[发明详述]及具体实施例指示本发明之较佳实施方式,但其仅以说明方式提供,因而熟习本领域者自此[发明详述]将显而易见本发明精神及范畴内之各种改变及修正。
附图说明
图1显示人类α-样及β-样血球蛋白基因簇之物理图谱。分别位于染色体16及11上的人类α-样及β-样血球蛋白之基因簇皆延伸超过50kb基因组。各基因簇由上游基因座控制区(LCR)及下游平行同源(paralogic)血球蛋白基因组成。个别血球蛋白基因在红血球系细胞中之表现,在称为血色素转换(hemoblobin switch)的发育期间受到临时控制。血色素转换会随同胚胎/胎儿血球蛋白基因的相互沉默(reciprocal silencing)及胎儿/成人血球蛋白基因在各发育阶段的同等活化来进行,其亦伴随着红血球生成部位移动。
图2显示高通量筛选能够诱导胚胎/胎儿血球蛋白基因之化合物的结果。(A)双重荧光报导体质体之物理图谱。(B)高通量筛选之实验程序。(步骤1)将10,000种杂环化合物加入96孔培养板中,且测试其在10μM之工作浓度下提高胚胎/胎儿血球蛋白启动子的能力。(步骤2及步骤3)藉由荧光读取器侦测DsRed荧光之高表现,且藉由数字影像侦测器进一步确认。(步骤4)接着藉由实时RT-PCR分析验证化合物诱导之内源胚胎/胎儿血球蛋白基因的活化。(C)位图中所显示筛选数据。发现10,000种化合物中有大约8种化合物会使DsRed荧光强度提高1.5倍或1.5倍以上。实时RT-PCR分析显示该8种化合物中仅有一种(化合物A;箭头)会诱导MEL细胞使其中的内源小鼠胚胎εy血球蛋白mRNA表现量超过10倍。
图3说明化合物A对人类红血球系祖细胞之初级培养物中之内源血球蛋白基因的诱导。(A)化合物A于分化人类红血球系祖细胞中之剂量作用。以不同浓度之化合物A处理分化初级培养细胞3天。抽取总mRNA,且藉由实时RT-PCR分析测定β及γ血球蛋白mRNA的相对诱导现象。使用阿尔玛蓝试剂(alamar Blue reagent)(作为100%之空白对照)测定细胞增殖能力。白条表示β-血球蛋白的相对表现量。灰条表示γ-血球蛋白mRNA的相对含量。(B)以不同胎儿血球蛋白诱导剂处理之初级红血球系培养细胞中γ与β血球蛋白基因表现模式的比较。分别以化合物A(0.25μM)、TSA(0.33μM)、羟基脲(HU;100μM)及丁酸钠(NaB;0.5mM)处理细胞3天。接着分离总RNA进行实时RT-PCR分析。接着测定对β血球蛋白基因(白条)及γ血球蛋白基因(灰条)之相对诱导现象。
图4显示与血球蛋白基因调控有关之转录因子的相对表现量。以0.25μM化合物A处理初级人类红血球系培养物,接着藉由实时RT-PCR分析测定不同转录因子之相对表现量。白条表示设为1之空白对照的表现量。黑条为经化合物A处理之细胞中的相对表现量。
图5说明具有共同核心结构之6种杂环化合物对胎儿γ血球蛋白基因表现的诱导。(A)选择具有共同亚萘甲酰基苯并咪唑核心结构之若干杂环化合物来检验其诱导于人类初级培养之红血球系细胞中γ血球蛋白基因之表现的能力。接着藉由实时RT-PCR分析此等化合物对γ血球蛋白基因之诱导(黑条)。使用阿尔玛蓝试剂(作为100%之空白对照)测定细胞增殖能力(曲线)。(B)显示共同核心结构(苯并[de]-苯并[4,5]咪唑[2,1-a]异喹啉-7-酮)及其可能经分支侧链修饰之位置编号。
图6说明将初级红血球系培养物以不同胎儿γ血球蛋白诱导剂(羟基脲(HU)、丁酸钠(NaB)及所提供之亚萘甲酰基苯并咪唑化合物)在IC50下处理3天后,其中内源血球蛋白基因的诱导现象。抽取总mRNA,且藉由实时RT-PCR分析测定β及γ血球蛋白mRNA的相对诱导。白条表示β-血球蛋白的相对表现量。灰条表示γ-血球蛋白mRNA的相对含量。
图7显示特异性CaMKK抑制剂STO-609对人类红血球系细胞之初级培养物中胎儿γ血球蛋白基因表现的诱导。依据针对化合物A-F所述之方法来分析STO-609对经分化人类红血球系祖细胞之增殖及γ/β血球蛋白基因表现之剂量作用。以不同浓度之STO-609处理经分化初级培养红血球系细胞3天。(A)藉由实时RT-PCR分析测定β(白条)及γ血球蛋白mRNA(黑条)之相对诱导。以空白对照为100%显示细胞之增殖曲线。(B)藉由实时RT-PCR分析测定NF-E4之相对表现量且由灰条显示。(C)显示Bcl11a响应以不同浓度之STO-609处理后的相对表现量(白条)。(D)显示以不同浓度之STO-609处理之细胞中c-Myb的相对表现量(黑条)。空白对照设为1。
图8显示具有相同核心结构之杂环化合物如何活化胎儿γ血球蛋白基因表现之可能机制的草图模型。吾人之研究已显示此等杂环化合物对胎儿γ血球蛋白基因之诱导至少部分地藉由调节若干转录因子之表现量(包括上调NF-E4表现及下调Bcl11a以及c-Myb)来介导。此等杂环化合物(例如STO-609)可能亦经由CaMKK/CaMK1路径干扰MEK/Erk信号传导之活化。具有核心结构(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)之杂环化合物的CaMKK抑制特征可能造成对γ血球蛋白基因转录之诱导。
图9显示初级红血球系培养物中β-样血球蛋白mRNA含量的绝对定量分析。以化合物A(0.2μM)、化合物B(21.8μM)、化合物C(75.2μM)、化合物F(103μM)、羟基脲(HU;146.5μM)或丁酸钠(NaB;221.5μM)在IC50下处理经分化人类初级红血球系细胞3天,且藉由实时RT-PCR分析来分析mRNA之含量。估算且显示每微克总mRNA中各血球蛋白mRNA的复本数。括号显示总β-样血球蛋白mRNA中个别血球蛋白链之相对比例(%)。
图10显示6种杂环化合物、丁酸钠及羟基脲之IC50及γ血球蛋白基因诱导能力的比较。藉由实时RT-PCR分析经或未经6种杂环化合物、丁酸及羟基脲处理之人类初级红血球系培养物的mRNA,来测定其对γ血球蛋白基因表现之诱导倍数。IC50值为使细胞增殖速率降低50%的个别化合物浓度。有效浓度(EC)定义为诱导γ血球蛋白基因表现达1.88倍(即羟基脲在其IC50下诱导之γ血球蛋白基因之倍数)的化合物浓度。以IC50与EC之比率(IC50/EC)计算治疗窗,其反映杂环化合物相对于羟基脲之益处。
发明详述
本发明之部分系鉴别出可诱导γ血球蛋白基因表现之小分子。本文鉴别之化合物适用于经由诱导内源胚胎/胎儿血球蛋白链治疗β-地中海型贫血或镰刀型贫血症。
所关注化合物为亚萘甲酰基苯并咪唑,例如包括经一或多个取代基取代之亚萘甲酰基苯并咪唑骨架的化合物。式(I)之亚萘甲酰基苯并咪唑骨架之位置1、2、3、4、5、6、7、8、9及/或10之任何处可经取代:
在某些实施方式中,亚萘甲酰基苯并咪唑骨架之位置3及位置4经取代。
在某些实施方式中,取代基可造成化合物之光学异构现象及/或立体异构现象。亦关注化合物之盐、溶剂合物、水合物及前药形式。本发明涵盖所有该等形式。因此,本文所述之化合物包括其盐、溶剂合物、水合物、前药及异构体形式,包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、前药及异构体。在某些实施方式中,化合物可代谢成医药活性衍生物。
在某些实施方式中,本发明采用式(I-a)化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,
其中:
R1、R2、R3、R4、R6a及R6b各自独立地选自:氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;
各R5独立地选自:氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;
各RA独立地选自:氢、烷基、烯基、炔基、杂环基及芳基;
各RB独立地选自:氢、烷基、烯基、炔基、杂环基及芳基,或两个RB与介于其间之氮一起形成杂环;
n为0、1、2、3或4。
在一些实施方式中,R6a及R6b各自为氢。在某些实施方式中,本发明采用式(II)化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,其中R1、R2、R3、R4及R5如本文所述。
如上文一般所述,R1为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2或-NHSO2RB。在某些实施方式中,R1选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、炔基、芳基、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R1选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R1为氢。在一些实施方式中,R1为C1-6烷基。在某些实施方式中,R1为-C(O)ORA。在某些实施方式中,R1为-CO2H。在某些实施方式中,R1为-C(O)N(RB)2或-N(RA)C(O)RA。在一些实施方式中,R1为卤素。在某些实施方式中,R1为氟。在某些实施方式中,R1为氯。在一些实施方式中,R1为-N(RB)2。在一些实施方式中,R1为-NH-C1-6烷基。在某些实施方式中,R1为-NHCH3。在某些实施方式中,R1为-NO2。在一些实施方式中,R1为视情况经取代之萘基。
如上文一般所述,R2为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2或-NHSO2RB。在某些实施方式中,R2选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、炔基、芳基、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R2选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R2为氢。在一些实施方式中,R2为C1-6烷基。在某些实施方式中,R2为-C(O)ORA。在某些实施方式中,R2为-CO2H。在某些实施方式中,R2为-C(O)N(RB)2或-N(RA)C(O)RA。在一些实施方式中,R2为卤素。在某些实施方式中,R2为氟。在某些实施方式中,R2为氯。在一些实施方式中,R2为-N(RB)2。在一些实施方式中,R2为-NH-C1-6烷基。在某些实施方式中,R2为-NHCH3。在某些实施方式中,R2为-NO2。在一些实施方式中,R2为视情况经取代之萘基。
如上文一般所述,R3为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2或-NHSO2RB。在某些实施方式中,R3选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、炔基、芳基、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R3选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R3为氢。在一些实施方式中,R3为C1-6烷基。在某些实施方式中,R3为-C(O)ORA。在某些实施方式中,R3为-CO2H。在某些实施方式中,R3为-C(O)N(RB)2或-N(RA)C(O)RA。在一些实施方式中,R3为卤素。在某些实施方式中,R3为氟。在某些实施方式中,R3为氯。在一些实施方式中,R3为-N(RB)2。在一些实施方式中,R3为-NH-C1-6烷基。在某些实施方式中,R3为-NHCH3。在某些实施方式中,R3为-NO2。在一些实施方式中,R3为视情况经取代之萘基。
如上文一般所述,R4为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2或-NHSO2RB。在某些实施方式中,R4选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、炔基、芳基、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R4选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R4为氢。在一些实施方式中,R4为C1-6烷基。在某些实施方式中,R4为-C(O)ORA。在某些实施方式中,R4为-CO2H。在某些实施方式中,R4为-C(O)N(RB)2或-N(RA)C(O)RA。在一些实施方式中,R4为卤素。在某些实施方式中,R4为氟。在某些实施方式中,R4为氯。在一些实施方式中,R4为-N(RB)2。在一些实施方式中,R4为-NH-C1-6烷基。在某些实施方式中,R4为-NHCH3。在某些实施方式中,R4为-NO2。在一些实施方式中,R4为视情况经取代之萘基。
如上文一般所述,R5为氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2或-NHSO2RB。在某些实施方式中,R5选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、炔基、芳基、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R5选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R5为氢。在一些实施方式中,R5为C1-6烷基。在某些实施方式中,R5为-C(O)ORA。在某些实施方式中,R5为-CO2H。在某些实施方式中,R5为-C(O)N(RB)2或-N(RA)C(O)RA。在一些实施方式中,R5为卤素。在某些实施方式中,R5为氟。在某些实施方式中,R5为氯。在一些实施方式中,R5为-N(RB)2。在一些实施方式中,R5为-NH-C1-6烷基。在某些实施方式中,R5为-NHCH3。在某些实施方式中,R5为-NO2。在一些实施方式中,R5为视情况经取代之萘基。
在一些实施方式中,R1、R2、R3及R4中至少两者为氢。在某些实施方式中,R1及R4为氢。在某些实施方式中,R3及R4为氢。在某些实施方式中,R1及R2为氢。在一些实施方式中,R1、R2、R3及R4中至少两者各自为氢且R5为氢。
在一些实施方式中,化合物具有式(III)、(IV)或(V):
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,其中R1、R2、R3、R4及R5如本文所定义。
在一些实施方式中,R5为氢,获得式(III-a)、(IV-a)或(V-a):
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,其中R1、R2、R3及R4如本文所定义。
在某些实施方式中,R2或R3中之一者为氢,获得式(III-b)或(III-c):
在一些实施方式中,R1、R2、R3及R4中之一者具有以下结构:
其中R12及R13系独立地选自氢、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-OH、-NO2、-CN、卤素、烷基、芳基及杂环基,或R12及R13与介于其间之原子一起形成碳环或杂环;且R14选自氢、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-OH、-NO2、-CN、卤素、烷基、芳基及杂环基。在某些实施方式中,R12及R13与介于其间之原子一起形成碳环或杂环。在某些实施方式中,R12及R13与介于其间之原子一起形成杂环(例如丁二酰亚胺)。
在某些实施方式中,R12为-CO2H。在某些实施方式中,R13为-CO2H。在某些实施方式中,R14为-CO2H。
在某些实施方式中,R12及R13各自为-CO2H。
在某些实施方式中,R12、R13及R14各自为-CO2H。
在某些实施方式中,R1、R2、R3及R4中之一者具有以下结构:
其中R14为氢、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-OH、-NO2、-CN、卤素、烷基、芳基及杂环基;且R15选自氢、酰基、烷基、芳基及杂环基。在某些实施方式中,R14为-CO2H。在某些实施方式中,R14为氢。在某些实施方式中,R15为氢。在某些实施方式中,R15为烷基。在某些实施方式中,R15为酰基。
在某些实施方式中,化合物具有式(VI)或(VII)结构:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,
其中R12、R13及R14各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;或R12及R13与介于其间之原子一起形成碳环或杂环;
各RA独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂环基及芳基;且
各RB独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂环基及芳基,或两个RB与介于其间之氮一起形成杂环。
在某些实施方式中,对于式(VI)或(VII),R1、R3、R5、R12、R13及R14各自独立地选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、炔基、芳基、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。在某些实施方式中,R1、R3、R5、R12、R13及R14各自独立地选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。
在某些实施方式中,R1、R3、R5、R12、R13及R14各自独立地选自氢、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-OH、-NO2-CN、卤素、烷基、芳基及杂环基。在某些实施方式中,R12及R13与介于其间之原子一起形成视情况经取代之杂环。在某些实施方式中,R12及R13与介于其间之原子一起形成丁二酰亚胺基环。
在某些实施方式中,R12及R13各自为-CO2H。在某些实施方式中,R12、R13及R14各自为-CO2H。在某些实施方式中,R3、R12、R13及R14各自为-CO2H。在某些实施方式中,R1、R12及R13各自为-CO2H。在某些实施方式中,R1、R12、R13及R14各自为-CO2H。在某些实施方式中,R15为氢。
在某些实施方式中,R12及R13各自为-CO2H,且R15为氢。在某些实施方式中,R12、R13及R14各自为-CO2H,且R15为氢。在某些实施方式中,R3、R12、R13及R14各自为-CO2H,且R15为氢。在某些实施方式中,R1、R12及R13各自为-CO2H,且R15为氢。在某些实施方式中,R1、R12、R13及R14各自为-CO2H,且R15为氢。
在某些实施方式中,本发明采用之化合物为式(I-a)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物,其中R2不为-C(O)RA。
在某些实施方式中,本发明采用之化合物为式(I-a)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物,其中R2不为-C(O)CH3。
在某些实施方式中,本发明采用之化合物为式(I-a)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物,其中R3不为-NH-烯丙基。
在某些实施方式中,本发明采用之化合物为式(I-a)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物,其中R2不为-NHCH2CH2OH。
在某些实施方式中,本发明采用之化合物为式(I-a)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物,其中R1及R4不为-NO2。
在某些实施方式中,本发明采用之化合物为式(I-a)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物,其中当n为2时,各R5不同时为甲基。
在某些实施方式中,本发明化合物为以下中之一者:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
药物组合物
本发明的药物组合物及根据本发明使用的药物组合物可包括药学上可接受的赋形剂或载剂。如本文所用,术语“药学上可接受的载剂”或“药学上可接受的赋形剂”意谓任何类型之无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料或调配助剂。Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,PA,1980)揭示用于调配药物组合物之多种赋形剂及用于其制备之已知技术。可用作药学上可接受的载剂之材料的一些实例为糖,例如乳糖、葡萄糖及蔗糖;淀粉,例如玉米淀粉及马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素;粉末状黄蓍;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,例如可可脂及栓剂蜡;油,例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油;二醇,例如丙二醇;酯,例如油酸乙酯及月桂酸乙酯;琼脂;清洁剂,例如Tween80;缓冲剂,例如氢氧化镁及氢氧化铝;海藻酸;无热原质水;等张生理食盐水;林格氏溶液(Ringer's solution);乙醇;及磷酸盐缓冲溶液,以及其他无毒兼容润滑剂,例如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁,以及着色剂、脱模剂、涂覆剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂亦可根据调配者之判断存在于组合物中。本发明药物组合物可向人类及/或动物口服、经直肠、肠胃外、脑池内、***内、鼻内、腹膜内、局部(藉由散剂、乳膏、软膏或滴剂)、经颊给药,或以口喷雾或鼻喷雾形式给药。
用于口服给药之液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成分(亦即微粒、奈米粒子、脂质体、微胞、聚核苷酸/脂质复合物)之外,液体剂型可含有本领域中通常使用之惰性稀释剂,例如水或其他溶剂、增溶剂及乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(详言之棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇之脂肪酸酯,及其混合物。除了惰性稀释剂,口服组合物亦可包括佐剂,例如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
可根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂及悬浮剂调配可注射制剂,例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂亦可为于无毒肠胃外可接受之稀释剂或溶剂中之无菌可注射溶液、悬浮液或乳液,例如于1,3-丁二醇中之溶液。可采用的可接受之媒剂及溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.及等张氯化钠溶液。此外,无菌不挥发性油熟知用作溶剂或悬浮介质。为此,可采用包括合成单甘油酯或二甘油酯之任何温和不挥发性油。此外,例如油酸之脂肪酸用于制备可注射制剂。在某些实施方式中,粒子悬浮于包含1w/v%羧甲基纤维素钠及0.1体积%Tween80之载剂流体中。
可注射制剂可例如藉由经细菌截留过滤器过滤或藉由并入呈无菌固体组合物形式之灭菌剂进行灭菌,该等组合物可在使用之前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物作用,通常需要减缓来自皮下或肌肉内注射之药物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之液体悬浮液或结晶或非晶形材料来达成。药物之吸收速率则视其溶解速率而定,而溶解速率又可视晶体尺寸及结晶形式而定。或者,肠胃外给药之药物形式的延迟吸收可藉由将药物溶解或悬浮于油媒剂中来达成。藉由在生物可降解之聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物之微胶囊基质来制得可注射之储槽形式。视药物与聚合物之比率及所用特定聚合物之性质而定,可控制药物释放速率。其他生物可降解之聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由将药物覆埋于与身体组织兼容之脂质体或微乳液中来制备储槽式可注射制剂。
用于经直肠或经***给药之组合物较佳为栓剂,其可藉由将粒子与适合非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备,该等适合非刺激性赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体且因此在直肠或***腔中熔融并释放粒子。
用于口服给药之固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、散剂及颗粒。在该等固体剂型中,粒子与至少一种例如柠檬酸钠或磷酸二钙之药学上可接受的惰性赋形剂或载剂及/或以下各者混合:a)填充剂或增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸;b)黏合剂,例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及***胶(acacia);c)保湿剂,例如甘油;d)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠;e)溶解延迟剂,例如石蜡;f)吸收促进剂,例如四级铵化合物;g)湿润剂,例如十六醇及单硬脂酸甘油酯;h)吸附剂,例如高岭土及膨润土;及i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、锭剂及丸剂情况下,剂型亦可包含缓冲剂。
亦可使用相似类型之固体组合物作为软填充及硬填充明胶胶囊中之填充剂,该等胶囊使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其类似物之赋形剂。
锭剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可制备成具有包衣及外壳(例如肠溶衣及医药调配技术中熟知之其他包衣)。其可视情况含有遮光剂,且亦可为仅在或优先在肠道之某一部分视情况以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用之包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
亦可使用相似类型之固体组合物作为软填充及硬填充明胶胶囊中之填充剂,该等胶囊使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其类似物之赋形剂。
用于局部或经皮给药本发明药物组合物之剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。粒子在无菌条件下与药学上可接受的载剂及可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混杂。眼用制剂、滴耳剂及滴眼剂亦涵盖于本发明之范畴内。
在某些实施方式中,本发明之药学上可接受的局部制剂包含至少一种本发明化合物及穿透增强剂。局部制剂之选择将视若干因素而定,包括待治疗病状、本发明化合物及存在之其他赋形剂的物理化学特征、其在制剂中之稳定性、可用制造仪器及成本约束。如本文所用,术语“穿透增强剂”意谓能够输送药理学活性化合物穿过角质层且进入表皮或真皮,较佳存在极少或无全身性吸收的药剂。已评估多种化合物提高药物穿过皮肤之穿透速率的效用。参看例如Percutaneous Penetration Enhancers,Maibach H.I.及Smith H.E.(编),CRC Press,Inc.,Boca Raton,Fla.(1995),其调查多种皮肤穿透增强剂的用途及测试,及Buyuktimkin等人,Chemical Means of Transdermal DrugPermeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems,Gosh T.K.,Pfister W.R.,Yum S.I.(编),Interpharm Press Inc.,Buffalo Grove,Ill.(1997)。在某些例示性实施方式中,用于本发明之穿透剂包括(但不限于)三酸甘油酯(例如大豆油)、芦荟组合物(例如真芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如十四酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯及丙二醇单油酸酯)及N-甲基吡咯烷酮。
经皮贴片具有提供化合物至身体之控制传递的额外优势。该等剂型可藉由将微粒或奈米粒子溶解或分散于适当介质中来制造。亦可使用吸收增强剂来增加化合物的透皮量。速率可藉由提供速率控制膜或将粒子分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
在某些实施方式中,组合物可为软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片形式。在某些例示性实施方式中,本发明组合物之制剂为乳膏,其可另外含有饱和或不饱和脂肪酸,例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈基-油酸、十六醇或油醇,硬脂酸尤其较佳。本发明之乳膏亦可含有非离子界面活性剂,例如聚氧-40-硬脂酸酯。在某些实施方式中,活性组分在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂及可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混杂。眼用制剂、滴耳剂及滴眼剂亦涵盖于本发明之范畴内。此外,本发明涵盖使用经皮贴片,其具有提供本发明化合物至身体之控制传递的额外优势。该等剂型藉由将化合物溶解或分散于适当介质中来制造。如上文所述,亦可使用穿透增强剂来增加化合物之透皮量。速率可藉由提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质(例如PLGA)或凝胶中来控制。
软膏、糊剂、乳膏及凝胶可含有赋形剂,例如动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌,或其混合物。
散剂及喷雾可含有赋形剂,例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末,或此等物质之混合物。喷雾可另外含有惯用推进剂,例如氯氟烃。
亦应了解,本发明之化合物及药物组合物可在组合疗法中调配及采用,亦即该等化合物及药物组合物可与一或多种其他所要治疗或医学程序一起调配或与一或多种其他所要治疗或医学程序同时、在其之前或之后给药。欲用于组合方案中之特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所要治疗剂及/或程序的兼容性及欲实现之所要治疗作用。亦应了解,所采用之疗法可实现针对同一病症之所要作用(例如提供之化合物可与有效对抗β-地中海型贫血或镰刀型贫血症之另一药剂同时给药),或其可实现不同作用(例如控制任何不良作用)。
亦应了解,本发明之特定化合物可以用于治疗之游离形式存在,或适当时,以其药学上可接受的衍生物形式存在。根据本发明,药学上可接受的衍生物包括(但不限于)本发明化合物之药学上可接受的盐、酯、该等酯之盐、或前药或其他加合物或衍生物,其在向有需要之患者给药后能够直接或间接提供本文另外描述之化合物,或其代谢物或残基。
治疗方法
本发明提供诱导γ血球蛋白且可产生有益治疗作用之化合物。在某些实施方式中,本文所述之化合物及组合物用于治疗血红素病,例如镰刀状细胞型贫血或β-地中海型贫血。在某些实施方式中,提供之化合物或组合物用于治疗镰刀状细胞型贫血。在某些其他实施方式中,提供之化合物或组合物用于治疗β-地中海型贫血。
本发明方法刺激γ血球蛋白表现。在一个实施方式中,本发明提供包含本发明化合物或其组合物用于刺激γ血球蛋白表现之方法,其包括:使个体与本发明之化合物或组合物在适于诱导个体中γ血球蛋白表现的条件下接触。
在某些实施方式中,本发明提供诱导γ血球蛋白之方法,其包括:使细胞与有效量的式(I-a)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物接触。在某些实施方式中,本发明提供诱导γ血球蛋白之方法,其包括:向个体给药有效量的式(I-a)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
在某些实施方式中,本发明提供治疗β-地中海型贫血之方法,其包括:向罹患β-地中海型贫血之患者给药有效量的所提供的化合物或组合物。
在某些实施方式中,本发明提供治疗镰刀状细胞型贫血之方法,其包括:向罹患镰刀状细胞型贫血之患者给药有效量的所提供的化合物或组合物。
在某些实施方式中,所提供的化合物或组合物系口服给药。在某些实施方式中,所提供的化合物或组合物系肠胃外给药。在某些实施方式中,所提供的化合物或组合物系与其他治疗剂组合给药。
本发明化合物较佳调配为容易给药且剂量均匀的单位剂型。本文所用之表述“单位剂型”是指适于待治疗患者之治疗剂的物理个别单元。然而,应理解,本发明之化合物及组合物之每日总用量将由主治医师在正确医学判断范畴内来确定。针对任何特定患者或有机体之特定治疗有效剂量将视多种因素而定,该等因素包括所治疗之病症及该病症之严重程度;所用特定化合物之活性;所用特定组合物;个体之年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食;投药时间、投药途径(mute)及所用特定化合物之排出速率;治疗持续时间;与所用特定化合物组合或同时使用之药物;医学技术中熟知之类似因素(参看例如Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,A.Gilman,J.Hardman及L.Limbird编,McGraw-Bill Press,155-173,2001,其全部内容以引用的方式并入本文中)。
筛选方法
在一个实施方式中,本发明提供鉴别诱导γ血球蛋白表现之化合物的方法。在某些实施方式中,本发明提供基于细胞之分析法,其包含将测试化合物与MEL细胞一起培育,MEL细胞含有连接于第一荧光报导体之人类γ血球蛋白启动子及连接于第二荧光报导体之人类β血球蛋白启动子;及测定相较于背景信号之荧光强度。在某些实施方式中,双重荧光报导体质体为pmLAR-Gp-DsRed-Bp-d2EGFP。在某些实施方式中,本发明提供MEL细胞,其包含含有连接于第一荧光报导体之人类γ血球蛋白启动子及连接于第二荧光报导体之人类β血球蛋白启动子之MEL细胞。在某些实施方式中,第一荧光报导体为DsRed。在某些实施方式中,第二荧光报导体为d2EGFP。在某些实施方式中,第一荧光报导体为DsRed且第二荧光报导体为d2EGFP。在一些实施方式中,在DsRed中量测荧光强度。
在某些实施方式中,提供测定化合物诱导γ血球蛋白表现之能力的分析法。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤100μM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤50μM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤40μM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤30μM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤20μM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤10μM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤7.5μM。在某些实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤5μM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤2.5μM。在某些实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤1μM。在某些实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤0.75μM。在某些实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤0.5μM。在某些实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤0.25μM。在某些实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤0.1μM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤75nM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤50nM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤25nM。在其他实施方式中,本发明化合物展现EC50值≤10nM。在其他实施方式中,例示性化合物展现EC50值≤5nM。在其他实施方式中,例示性化合物展现EC50值≤1nM。
根据本发明,可在本领域中已知可用于鉴别γ血球蛋白诱导剂之任一种可用分析法中分析化合物。举例而言,分析法可为活体内或活体外,或高产量或低产量型式。
考虑以下实施例将会进一步理解本发明之此等及其他方面,该等实施例意欲说明本发明之某些特定实施方式,但不意欲限制其范畴,本发明之范畴由申请专利范围界定。
实施例
已建立筛选潜在HbF诱导剂的双重荧光报导体分析***。利用由荧光计侦测之荧光信号,可快速调查此等化合物来判断哪些化合物接通胎儿γ血球蛋白启动子。此双重荧光报导体***使得吾等可鉴别出具有共同核心结构(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)且在诱导胚胎/胎儿血球蛋白链方面具有较高功效/特异性的若干杂环化合物。此等化合物可开发成用于治愈包括镰刀型贫血症及β-地中海型贫血(例如重型β-地中海型贫血)之血红素病的新一代治疗药物。
材料及方法
化合物包括化合物A(8-(3-羧基-7-氧代-7H-苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-4-基)-萘-1,4,5-三甲酸)、化合物B(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)、化合物C(3-氯-苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)、化合物D(4-硝基-苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)、化合物E(4-甲基氨基-苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)及化合物F(7-氧代-7H-苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-3,4-二甲酸)在内的所筛选之所有杂环化合物均系购自ChemDiv Co。选择性CaMKK抑制剂STO-609(7-氧代-7H-苯并咪唑并[2,1-a]苯并[de]异喹啉-3-甲酸乙酸盐)系购自Sigma-Aldrich。
报导体构筑体。报导体质体pmLAR-Gp-DsRed-Bp-d2EGFP系藉由多个步骤之次选殖制程建构。简言之,将自pLAR-β切取之mini-LAR的8,003bp片段(mLAR;含有用于调控人类β样血球蛋白基因表现之HS4-HS3-HS2-HS1顺式作用组件的最小基因座活化区)***至pd2EGFP-1的XhoI及EcoRI位点。接着,藉由PCR扩增产生1,622bp β血球蛋白启动子(Bp)片段且将其选殖至pd2EGFP-1的AgeI位点产生pmLAR-Bp-d2EGFP。亦将1,377bp γ血球蛋白启动子(Gp)片段次选殖至pDsRed-Monomer-C1载体的AgeI位点,产生pGp-DsRed-C1。接着自pGp-DsRed-C1质体切取Gp-DsRed片段且再***pmLAR-Bp-d2EGFP的mLAR与Bp-d2EGFP之间的SalI位点。接着使用所得报导体pmLAR-Gp-DsRed-Bp-d2EGFP以藉由转染至MEL细胞中来形成稳定细胞株。
细胞培养物及稳定细胞株形成小鼠红白血病(MEL)细胞及成人红血球系细胞株(Friend等人,(1971)Proc Natl Acad Sci USA68:378-82)保持于补充有10%FBS及1%青霉素(penicillin)-链霉素(streptomycin)的DMEM培养基(Gibco)中(于37℃、5%CO2且潮湿氛围之腔室中)。为了形成稳定细胞株,使用NeonTM转染***(Invitrogen)将报导体pmLAR-Gp-DsRed-Bp-d2EGFP转染至MEL细胞中。以5μg质体转染2×106个MEL细胞。在微穿孔后,将MEL细胞接种于10ml无抗生素DMEM中持续24小时,且以700mg/ml新霉素(neomycin)筛选1个月。藉由将经纯化之单核细胞保持于具有1×cc100细胞激素混合物之SFEM培养基(StemSpan)中7天,开始初级人类红血球系培养。接着将细胞以0.1-1×106个细胞/毫升之密度再保持于分化培养基(具有20ng/ml SCF、1U/ml EPO、5ng/ml IL-3、2μmol***(dexamethasone)的SFEM)中7天。在分化后第7天以化合物处理细胞,接着在化合物处理3天后采集用于进一步分析。
机器自动筛选化合物。在光学Packard96孔可视培养盘上接种5×104个携带双重荧光报导体之MEL细胞,以10mM个别化合物处理3天,且使用Wallac Victor31420多标签计数器(Ex:550/9;Em:620)针对其DsRed强度进行初次筛选。使用数字影像侦测器、Cellomics Arrayscan3.0***进行二级筛选,此双重确认化合物处理诱导之胞内DsRed荧光。随后藉由实时RT-PCR分析鉴别初级筛选及二级筛选阳性MEL细胞以及经化合物处理之初级人类红血球系培养物中之内源血球蛋白基因表现模式。
实时RT-PCR分析使用RNAspin Mini套组(GE Healthcare)分离总RNA。使用SuperScript II逆转录酶(Invitrogen)进行cDNA合成。使用SYBRGreen PCR Master Mix(Applied Biosystems)及ABI7500实时***进行定量RT-PCR。针对小鼠或人类β肌动蛋白(actin)基因之表现量校正后分析所有数据。
结果
形成调查胚胎/胎儿血球蛋白基因诱导化合物之高通量筛选***。
出于高通量筛选诱导胚胎/胎儿血球蛋白基因表现之化学品之目的,已建构内置有人类γ血球蛋白启动子及β血球蛋白启动子的双重荧光报导体。在重组基因座控制区(mLAR)下游,γ血球蛋白启动子及β血球蛋白启动子之次序根据其在染色体β样血球蛋白基因座中之亲本排列组织。人类β血球蛋白基因座之NCBI GenBank ID为NG_000007。质体pmLAR-Gp-DsRed-Bp-d2EGFP携带DsRed及d2EGFP荧光基因,分别作为其用于监测γ及β血球蛋白基因表现之报导体(图2A)。已比较来自处于不同发育阶段之红血球系细胞中的内源血球蛋白表现模式的报导体之荧光信号。荧光信号之表现确实反映了MEL及K562细胞中相应内源血球蛋白基因之表现模式的状态。
随后,使用双重荧光报导体质体来高通量筛选化合物(图2B)。简言之,选择10,000种化合物来测试其在10μM工作浓度下提高胚胎/胎儿血球蛋白启动子的能力。藉由荧光读取器及数字影像侦测器侦测提高之荧光表现。筛选结果显示于图2C中之位图中。10,000种化合物中有8种化合物显示红色荧光强度相较于背景信号增加至少1.5倍。藉由实时RT-PCR分析进一步验证此等化合物诱导之内源胚胎/胎儿血球蛋白链之活化。数据显示仅一种化合物(化合物A;图2C中之箭头)诱导MEL细胞中超过10倍的小鼠胚胎(εγ)血球蛋白mRNA表现。
mLAR、γ血球蛋白启动子及β血球蛋白启动子之序列如下:
mLAR(8003bp,SEQ ID NO:1):
tcgactctagaggatcaattcgagctcttggggaccccagtacacaagaggggacgcagggtatatgtagacatctcattctttttcttagtgtgagaataagaatagccatgacctgagtttatagacaatgagcccttttctctctcccactcagcagctatgagatggcttgccctgcctctctactaggctgactcactccaaggcccagcaatgggcagggctctgtcagggctttgatagcactatctgcagagccagggccgagaaggggtggactccagagactctccctcccattcccgagcagggtttgcttatttatgcatttaaatgatatatttatlttaaaagaaataacaggagactgcccagccctggctgtgacatggaaactatgtagaatattttgggttccatttttttttccttctttcagttagaggaaaaggggctcactgcacatacactagacagaaagtcaggagctttgaatccaagcctgatcatttccatgtcatactgagaaagtccccacccttctctgagcctcagtttctctttttataagtaggagtctggagtaaatgatttccaatggctctcatttcaatacaaaatttccgtttattaaatgcatgagcttctgttactccaagactgagaaggaaattgaacctgagactcattgactggcaagatgtccccagaggctctcattcagcaataaaattctcaccttcacccaggcccactgagtgtcagatttgcatgcactagttcacgtgtgtaaaaaggaggatgcttctttcctttgtattctcacatacctttaggaaagaacttagcacccncccacacagccatcccaataactcatttcagtgactcaacccttgactttataaaagtcttgggcagtatagagcagagattaagagtacagatgctggagccagaccacctgagtgatcagtgactcagtttctcttagtaattgtatgactcagtttcttcatctgtaaaatggagggttttttaattagtttgtttttgagaaagggtctcactctgtcacccaaatgggagtgtagtggcaaaatctcggctcactgcaacttgcacttcccaggctcaagcggtcctcccacctcaacatcctgagtagctggaaccacaggtacacaccaccatacctcgctaattttttgtatttttggtagagatggggtttcacatgttacacaggatggtctcagactccggagctcagaagagtcaagcatttgcctaaggtcggacatgtcagaggcagtgccagacctatgtgagactctgcagctacgtctcatgggccctgtgctgcactgatgaggaggatcagatggatggggcaatgaagcaaaggaatcattctgtggataaaggagacagccatgaagaagtctatgactgtaaatttgggagcaggagtctctaaggacttggatttcaaggaattttgactcagcaaacacaagaccctcacggtgactttgcgagctggtgtgccagatgtgtctatcagaggttccagggagggtggggtggggtcagggctggccaccagctatcagggcccagatgggttataggctggcaggctcagataggtggtcaggtcaggctggtggtgctgggtggagtccatgactcccaggagccaggagagatagaccatgagtagagggcagacatgggaaaggtgggggaggcacagcatagcagcatttttcattctactactacatgggactgctcccctatacccccagctaggggcaagtgccttgactcctatgttttcaggatcatcatctaIaaagtaagagtaataattgtgtctatctcatagggttattacgaggatcaaaggagatgcacactctctggaccagtggcctaacagttcaggacagagctatgggcttcctatgtatgggtcagtggtctcaatgtagcaggcaagttccagaagatagcatcaaccactgctagagatatactgccagtctcagagcctgatgttaatttagcaatgggctgggaccctcctccagtagaaccttctaaccaggatccagtggggcctctaagactaagtcactctgtctcactgtgtcttagccagttccttacagcttgccctgatgggagatagagaatgggtatcctccaacaaaaaaataaattttcatttctcaaggtccaacttacgttttcttaatttttaaaaaaatcttgaccattctccactctctaaaataatccacagtgagagaaacattcttttcccccatcccataaatacctctattaaatatggaaaatctgggcatggtgtctcacacctgtaatcccagcactttgggaggctgaggtgggtggactgcttggagctcaggagttcaagaccatcttggacaacatggtgataccctgcctctacaaaaagtacaaaaattagcctggcatggtggtgtgcacctgtaatcccagctattagggtggctgaggcaggagaatcgcttgaacccgggaggcggaggttgcagtgagctgagatcgtgccactgcactccagcctgggggacagagcacattataattaactgttattttttacttggactcttgtggggaataagatacatgttttattcttatnatgattcaagcactgaaaatagtgtttagcatccagcaggtgcttcaaaaccatttgctgaatgattactatactttttacaagctcagctccctctatcccttccagcatcctcatctctgattaaataagcttcagtttttccttagttcctgttacatttctgtgtgtctccattaggtacctcccatagtccaagcatgagcagttctggccaggcccctgtcggggtcagtgccccacccccgccttctggttctgtgtaaccttctaagcaaaccttctggctcaagcacagcaatgctgagtcatgatgagtcatgctgaggcttagggtgtgtgcccagatgctctcagcctagagtgatgactcctatctgggtccccagcaggatgcttacagggcagatggcaaaaaaaaggagaagctgaccacctgactaaaactccacctcaaacggcatcataaagaaaatggatgcctgagacagaatgtgacatattctagaatatattatttcctgaatatatatatatatatatatacacatatacgtatatatatatatatatatatatttgttgttatcaattgccatagaatgattagttattgtgaatcaaatatttatcngcaggtggcctctatacctagaagcggcagaatcaggctttattaatacatgtgtatagatttttaggatctatacacatgtattaatatgaaacaaggatatggaagaggaaggcatgaaaacaggaaaagaaaacaaaccttgtttgccattttaaggcacccctggacagctaggtggcaaaaggcctgtgctgttagaggacacatgctcacatacggggtcagatcaattctgtctgangttctctgacttatctaccattttccctccttaaagaaactgtggaacttccttcagctagaggggcctggctcagaagcctctggtcagcatccaagaaatacttgatgtcactttggctaaaggtatgatgtgtagacaagctccagagatggtnctcatttccatatccacccacccagctttccaattttaaagccaattctgaggtagagactgtgatgaacaaacaccttgacaaaattcaacccaaagactcactngcctagcttcaaaatccttactctgacatatactcacagccagaaattagcatgcactagagtgtgcatgagtgcaacacacacacacaccaattccatattctctgtcagaaaatcctgttggtttttcgtgaaaggatgttttcagaggctgaccccttgccttcacctccaatgctaccactctggtctaagtcactgtcaccaccacctaaattatagctgttgactcataacaatcttcctgcttctaccactgccccactacaatttcttcccaatatactatccaaattagtcttttcaaaatgtaagtcatatatggtcacctctttgttcaaagtcttctgatagtttcctatatcatttataataaaaccaaatccttacaattctctacaatagttgncatgcatatattatgmattacagatacgcatatatatagctctcatataaataaatatatatatttatgtgtatgtgtgtagagtgttttttcttacaactctatgatgtaggtattattagtgtcccaaattttataatttaggacttctatgatctcatcttttattctccccttcaccgaatctcatcctacattggccttattgatattccttgaaaattctaagcatcttacatctttagggtatnacatttgccattccctatgccctaaatatttaatcatagtttcatataaatgggttcctcatcatctatgggtactctctcaggtgtIaactttatagtgaggactttcctgccatactacttaaagtagcgataccctttcaccctgtcctaatcacactctggccttcatttcagttttttttttttctccatagcacctaatctcattggtatataacatgntcatttgcttatttaatgtcaagctctttccactatcaagtccatgaaaacaggaacmattcctctattctgtttttgtgctgtattcttagcaattttacaattttgaatgaaatgaatgagcagtcaaacacatatacaactataattaaaaggatgtatgctgacacatccactgctatgcacacacaaagaaatcagtggagtagagctggaagcgctaagcctgcatagagctagttagccctccgcaggcagagcctt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γ血球蛋白启动子(1377bp,SEQ ID NO:2):
tacacaggatcatgaaggatgaaagaacttcaccaatatcataataatttcaatcaacctgatagcttaggggataaactaatttgaagatacagcttgcctccgataagccagaattccagagcttctggcatcataatccagcaaggccagagatcatggatcactttcagagaaaaacaaaaacaaactaaccaaaagcaaaacagaaccaaaaaaccaccataaatacttcctaccctgtcaatggtccaatatgtcagaaacagcgctgtgttagaaataaagctgcccaaagtacactaatacccgagttataata出gtgtggactattagtcaataaaaacaaccctcgcctctttagagttgttttccatgtacacgcacatcttatgtctcagagtaagattccctgagaagtgaacctagcatttatacaagataatcaattctaatccacagtacctgccaaagaacattctaccatcatctttactgagcacagaaggctacgccaaaaccctgggtcatcagccagcacacacacttatccagtggtaaacacacatcatctggtgtatacatacatacctgaatatggaatcaaatatttttctaagatgaaacagtcatgatttatttcaaataggtacggataagtagatattgaggtaagcattaggtctcatattatgtaacaccaatccatcactgcgctgaaaccgtggctttatagaaattgttttcaetgcaccattgagaaattaagagataatggcaaaagtcacaaagagtatattcaaaaagaagtatagcaetttttccttagaaaccactgctaactgaaagagactaagatttgtcccgtcaaaaatcctggacctatgcctaaaacacatttcacaatccctgaacttttcaaaaattggtacatgctttagctttaaactacaggcctcactggagctagagacaagaaggtaaaaaacggctgacaaaagaagtcctggtatcctctatgatgggagaaggaaactagctaaagggaagaataaattagagaaaaactggaatgactgaatcggaacaaggcaaaggctataaaaaaaattaagcagcagtatcctcttgggggccccttccccacactatctcaatgcaaatatctgtctgaaacggtccctggctaaactccacccatgggttggccagccttgccttgaccaatagccttgacaaggcaaacttgaccaatagtcttagagtatccagtgaggccaggggccggcggctggctagggatgaagaataaaaggaagcacccttcagcagttccacacactcgcttctggaacgtctgaggttatcaataagc
β血球蛋白启动子(1622bp,SEQ ID NO:3):
gtcgactctagaggatctctatttatttagcaataatagagaaagcatttaagagaataaagcaatggaaataagaaatttgtaaatttccttctgataactagaaatagaggatccagtttcttttggttaacctaaattttatttcattttattgttttattttattttattttattttattttgtgtaatcgtagtttcagagtgttagagctgaaaggaagaagtaggagaaacatgcaaagtaaaagtataacactttccttactaaaccgactgggtttccaggtaggggcaggattcaggatgactgacagggcccttagggaacactgagaccctacgctgacctcataaatgcttgctacctttgctguttaattacatcttttaatagcaggaagcagaactetgcacttcaaaagtttttcctcacctgaggagnaatttagtacaaggggaaaaagtacagggggatgggagaaaggcgatcacgttgggaagctatagagaaagaagagtaaattttagtaaaggaggtttaaacaaacaaaatataaagagaaataggaacttgaatcaaggaaatgattttaaaaegcagtattcttagtggactagaggaaaaaaataatctgagccaagtagaagaccttttcccctcctacccctactttctaagtcacagaggctttttgttececeagaeactcttgcagattagtccaggcagaaacagttagatgtccecagttaacctcctatttgacaccactgattaccccattgatagtcacactttgggttgtaagtgactttttatttatttgtatttttgactgcattaagaggtctctagttttttatctcttgtttcccaaaacctaataagtaactaatgcacagageacattgatttgtatttattctatttttagacataatttattagcatgcatgageaaattaagaaaaacaacaacaaatgaatgcatatatatgtatatgtatgtgtgtatatatacacatatatatatatattttttttcttttcttaccagaaggttttaatccaaataaggagaagatatgcttagaactgaggtagagttttcatccattctgtcctgtaagtattttgcatattctggagacgcaggaagagatccatctacatatcccaaagctgaattatggtagacaaagctcttccacttttagtgcatcaatttcttatttgtgtaataagaaaattgggaaaacgatcttcaatatgcttaccaagctgtgattccaaatattacgtaaatacacttgcaaaggaggatgtttttagtagcaatttgtactgatggtatggggccaagagatatatcttagagggagggctgagggtttgaagtccaactcctaagccagtgccagaagagccaaggacaggtacggctgtcatcacttagacctcaccctgtggagccacaccctagggttggccaatctactcecaggagcagggagggcaggagccagggctgggcataaaagtcagggcagagccatctattgcttacatttgctIctgacacaactgtgttcactagcaacctcaaacagacacc
鉴别以较高功效及特异性提高人类胚胎/胎儿益球蛋白基因表现之化合物。
接着,检验人类红血球系祖细胞培养物中化合物A对内源血球蛋白基因之诱导。自供体之周边血液分离初级培养细胞,在培养基中扩增并分化总共14天,且以不同浓度之化合物A再处理3天。尽管细胞之增殖速率与化合物A之浓度成相反关系,但γ(而非β)血球蛋白基因之相对表现量随化合物A之浓度增加而显著增加(图3A)。
为了进一步研究化合物A允许在初级红血球系培养物中诱导人类胚胎/胎儿血球蛋白基因之独特特征,首先比较在初级红血球系培养细胞中以不同胎儿血球蛋白诱导剂处理后的β样血球蛋白表现模式。有趣的是,以化合物A处理之细胞相较于经TSA、羟基脲(HU)及丁酸钠(NaB)处理之细胞显示最高γ-血球蛋白诱导倍数,而相较于HU及TSA观测到化合物A对成人β血球蛋白基因表现仅为最轻微的诱导(图3B)。
鉴别化合物A处理诱导胎儿血球蛋白基因中涉及之转录调控子。
已鉴别出包括GATA1(18)、NF-E2(3)、EKLF(2)、YY1(22)、TR2/TR4(29)、NF-E4(7)、RREB1(4)及BCL11A(23)在内之若干转录因子用作血球蛋白基因表现之活化子或抑制子。为了揭露化合物A用以特异性诱导胎儿γ血球蛋白基因表现的分子机制,对已知会影响血球蛋白基因转录之若干转录因子的相对表现量进行分析(图4)。可见在经化合物A处理之初级人类红血球系培养物中γ血球蛋白基因活化子NF-E4(7)之表现量得以上调。同时,γ血球蛋白基因抑制子Bcl11a(23)之表现量降低。化合物A处理未显著改变其他血球蛋白基因调控子(例如EKLF、GATA1、NF-E2、RREB1、CP2、TR2/TR4、YY1)之表现量。NF-E4之升高及Bcl11a之降低可能皆造成此等经化合物A处理之红血球系细胞中γ血球蛋白基因表现之活化。
具有与化合物A相同之杂环核心结构的化合物提高胎儿γ血球蛋白表现
随后,已调查具有与化合物A类似之杂环结构的18种化合物。鉴别出此18种杂环化合物中有5种杂环化合物能够诱导胎儿γ血球蛋白表现(图5,化合物B-F)。有趣的是,所有6种化合物(包括化合物A)共有相同核心结构(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)且γ血球蛋白诱导能力相当。图5中显示此等杂环化合物在活化γ血球蛋白基因表现及抑制细胞增殖中之剂量作用。
已藉由定量RT-PCR分析估算化合物B、C及F在其IC50浓度下对内源β及γ血球蛋白基因的相对诱导倍数且与化合物A、HU及NaB之诱导倍数比较(图6)。为获得此等杂环化合物关于其对个别血球蛋白链之诱导能力的完整实况,亦已藉由绝对定量RT-PCR分析估算以HU、NaB或化合物A/B/C/F在IC50下处理之人类红血球系细胞中编码各血球蛋白的mRNA之绝对量。如图9中所见,在杂环化合物处理后,γ血球蛋白mRNA之比例自8%显著增加至10.7-19.6%。同时,在杂环化合物处理后,β血球蛋白mRNA之比例自87.2%降至73.8-81.4%。总而言之,已鉴别出之此等杂环化合物优先诱导胚胎ε及胎儿γ血球蛋白基因表现,但不诱导成人β血球蛋白(图6及图9)。
杂环化合物与丁酸或羟基脲对胎儿γ血球蛋白之诱导能力的比较
为了评估此等杂环化合物相较于NaB及HU对胎儿血球蛋白基因之诱导能力,已计算此等γ血球蛋白诱导剂之IC50值(半最大抑制浓度)及EC值(有效浓度)(图10)。此两者中,IC50为使细胞增殖降低50%之化合物浓度。EC定义为诱导γ血球蛋白mRNA含量达1.88倍(即在三组实验中HU在IC50下诱导之γ血球蛋白基因之平均倍数)的化合物浓度。在不同分支链的情况下,此等杂环化合物显示相当不同之细胞毒性(IC50)以及其有效剂量(EC)。接着以各别IC50及EC之比率(IC50/EC)计算治疗窗,其可用于评估此等杂环化合物彼此之间及相较于HU及NaB之益处(从左开始第4行,图10)。考虑到治疗优势(治疗窗),鉴别出的化合物中至少3者(化合物B、C及E)显示优于HU或NaB之治疗潜力。此外,如图10中表格的最右一行中所见,所有6种化合物显示相较于HU及NaB在IC50下诱导γ血球蛋白基因表现的能力类似或较佳。在某些实施方式中,本发明组合物展现比羟基脲大的治疗窗。在某些实施方式中,本发明组合物展现比丁酸钠大的治疗窗。
CaMKK抑制剂STO-609使胎儿γ血球蛋白表现升高
因为Ca(2+)/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKK)之选择性抑制剂STO-609(30)含有与上文所述之此等胎儿γ血球蛋白诱导化合物相同的杂环核心结构(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮),所以接着检验其诱导人类初级红血球系细胞中胎儿γ血球蛋白表现的潜力(图7)。如所预期,以50mM或50mM以上浓度之STO-609处理后,胎儿γ血球蛋白基因而非成人β血球蛋白之表现量升高(图7A)。如同在γ血球蛋白诱导杂环化合物A-F的情况下,以STO-609处理亦引起γ血球蛋白基因活化子NF-E4之转录上调(图7B)。同时,STO-609下调γ血球蛋白基因抑制子Bcl11a之表现量(图7C)。此外,发现STO-609处理亦显著减少另一γ血球蛋白基因抑制子c-Myb之转录物(10)(图7D)。总之,数据显示包括特异性CaMKK抑制剂STO-609在内的此等杂环化合物均可用作有效的γ血球蛋白诱导剂,该等化合物具有相同核心结构(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并-[2,1-a]异喹啉-7-酮)。此等化合物对γ血球蛋白基因之活化似乎部分地藉由调节某些γ血球蛋白基因调控子(例如NF-E4、Bcl11a及/或cMyb)之表现量来激发。下文论述此等杂环化合物(包括A-F及STO609)之可能作用及其与胎儿γ血球蛋白基因诱导程序之串扰。
论述
上文已描述使用双重荧光报导体质体作为监测内源血球蛋白基因表现之指示剂的高通量筛选***。已报导类似方法且亦充分表征其评定内源血球蛋白基因之表现的用途(27)。在筛选HbF诱导剂过程中已证明该等分析法之特异性。利用此双重荧光分析***,能够筛选可诱导γ血球蛋白基因在成人红血球系细胞中表现之化合物。调查10,018种化合物后,已鉴别出6种杂环化合物,其均包括相同核心结构(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮),其IC50浓度下展示与HU或NaB类似或较佳之γ血球蛋白诱导功效。尽管此等化合物展现不同程度之细胞毒性,但所有6种杂环化合物(包括化合物A在内)在IC50下均能够诱导γ血球蛋白基因之活化达1.9至3.4倍(图10)。此外,此等杂环化合物均展现比羟基脲高的治疗窗(IC50/EC),例如化合物B高达约10倍。
胎儿γ血球蛋白链能够在功能上替代缺陷型β血球蛋白链且帮助防止镰刀型贫血症中形成HbS。胎儿γ血球蛋白链之存在亦平衡超载之血球蛋白链且防止其在β-地中海型贫血患者体内沈淀。因此,γ血球蛋白之量升高将会减轻血红素病患者之溶血,且有效缓和贫血的严重程度。10%-20%HbF表现之临限值视为有效调节血红素病的临床严重程度(21)。如图9中所表明,化合物A、B、C及F诱导初级红血球系细胞培养物中γ血球蛋白表现范围高达10.7-19.6%,表明其HbF诱导功效与其他熟知胎儿血球蛋白诱导剂(例如HU及NaB)相当。
因为已鉴别之6种杂环化合物以及特异性CaMKK抑制剂STO-609均共有共同核心结构,亦即化合物B之结构(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮),预期亚萘甲酰基苯并咪唑骨架极有可能为上调/诱导γ血球蛋白基因表现的关键。此外,已观测到此等化合物之分支侧链位于杂环结构的位置3或位置4(如图5B所示)且此等化合物之功效及细胞毒性存在变化。含有相同核心结构(苯并[de]苯并-[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)但在其他位置具有分支链改质的若干化合物未展示可侦测之γ血球蛋白基因诱导能力(表1)。此等数据表明某些位置(例如化合物B之位置3及4)之改质可使得能够甚至较佳地医药开发化合物用于镰刀型贫血症及严重的重型β-地中海型贫血疗法。
表1.未展示可侦测之γ血球蛋白诱导之筛选化合物
有趣的是,具有与杂环化合物A-F相同之核心结构的特异性CaMKK抑制剂STO-609亦展示胎儿γ血球蛋白诱导能力。亦显示抑制细胞MEK/Erk路径会刺激人类初级红血球系细胞中γ血球蛋白表现(14)。有趣的是,CaMKK信号传导经由CaMKK之下游目标CaMKI连接至MEK/Erk路径(25)。因此,咸信STO-609抑制CaMKK活化同样会激发对MEK/Erk信号传导之抑制,因此导致胎儿γ血球蛋白基因表现升高。在相同核心结构(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)的情况下,已鉴别出之杂环化合物A-F展示与STO-609类似的能力,例如胎儿γ血球蛋白诱导、NF-E4 mRNA上调及Bcl11a转录物(以及cMyb mRNA)下调。与CAMKK抑制剂一样,此等杂环化合物对胎儿γ血球蛋白表现之诱导可能部分地偶合于对MEK/Erk信号传导之抑制。
总之,研究已揭示具有共同核心结构(苯并[de]苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉-7-酮)之一系列杂环化合物均可特异性诱导成人人类红血球系细胞中之胎儿γ血球蛋白表现。此外,阐明若干γ血球蛋白调控子的表现模式且本文中提出描述此等杂环化合物(包括特异性CaMKK抑制剂STO-609在内)如何活化胎儿γ血球蛋白表现之机制的说明(图8)。吾人提出此等杂环化合物藉由调控NF-E4、Bcl11a、c-Myb之表现量及/或干扰MEK/Erk信号传导刺激胎儿γ血球蛋白链表现的模型。均已充分证明NF-E4之过度表现(32)、Bcl11a之下调(23)及MEK/Erk信号传导路径之抑制(14)会诱导内源胎儿γ血球蛋白表现。另一方面,表明异位c-Myb之过度表现会抑制胎儿γ血球蛋白基因表现(10)。因此,咸信此等化合物及其具有适当改质之衍生物对于开发治愈血红素病,尤其镰刀型贫血症及严重β-地中海型贫血的新一代药品非常有价值。
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Claims (50)
1.一种药物组合物,其包含式(I-a)化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,
其中:
R1、R2、R3、R4、R6a及R6b各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;
各R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;
各RA独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂环基及芳基;
各RB独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂环基及芳基,或两个RB与介于其间之氮一起形成杂环;
n为0、1、2、3或4;及
药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求1或2的药物组合物,其中R1、R2、R3、R4及R5各自独立地选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、炔基、芳基、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。
4.如权利要求3的药物组合物,其中R1、R2、R3、R4及R5各自独立地选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。
5.如权利要求2-4中任一项的药物组合物,其中R1、R2、R3及R4中至少两者为氢。
6.如权利要求5的药物组合物,其中R1及R4为氢。
7.如权利要求5的药物组合物,其中R3及R4为氢。
8.如权利要求5的药物组合物,其中R1及R2为氢。
9.如权利要求2-4中任一项的药物组合物,其中R1、R2、R3及R4中至少两者为氢,且R5为氢。
12.如权利要求11的药物组合物,其中R12及R13各自为-CO2H。
13.如权利要求11的药物组合物,其中R12、R13及R14各自为-CO2H。
15.如权利要求14的药物组合物,其中R14为-CO2H。
16.如权利要求1的药物组合物,其中化合物具有式(VI)或(VII):
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,
其中R12、R13及R14各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;或R12及R13与介于其间之原子一起形成碳环或杂环;
各RA独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂环基及芳基;且
各RB独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂环基及芳基,或两个RB与介于其间之氮一起形成杂环。
17.如权利要求16的药物组合物,其中R1、R3、R5、R12、R13及R14各自独立地选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、C1-6烷基、C1-6烷氧基、炔基、芳基、-NO2、-N(RB)2、-C(O)CH3、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-CN、杂环基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。
18.如权利要求17的药物组合物,其中R1、R3、R5、R12、R13及R14各自独立地选自-H、-OH、-Cl、-Br、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-C≡C-芳基、苯基、萘基、-NO2、-NH-C1-6烷基、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2Et、-CONH-芳基、-CN、N-吗啉基、-SO2-烷基及-SO2-芳基。
19.如权利要求16的药物组合物,其中R1、R3、R5、R12、R13及R14各自独立地选自氢、-CO2H、-C(O)ORA、-C(O)N(RB)2、-OH、-NO2、-CN、卤素、烷基、芳基及杂环基。
20.如权利要求16-19中任一项的药物组合物,其中R12及R13与介于其间之原子一起形成碳环或杂环。
21.如权利要求20的药物组合物,其中R12及R13与介于其间之原子一起形成丁二酰亚胺基环。
22.如权利要求16-19中任一项的药物组合物,其中R12及R13各自为-CO2H。
23.如权利要求16-19中任一项的药物组合物,其中R12、R13及R14各自为-CO2H。
24.如权利要求16-19中任一项的药物组合物,其中R3、R12、R13及R14各自为-CO2H。
25.如权利要求16-19中任一项的药物组合物,R1、R12及R13各自为-CO2H。
26.如权利要求16-19中任一项的药物组合物,其中R1、R12、R13及R14各自为-CO2H。
27.如权利要求16-26中任一项的药物组合物,其中R5为氢。
28.如权利要求1-27中任一项的药物组合物,其中R2不为-C(O)RA。
29.如权利要求1-28中任一项的药物组合物,其中R2不为-C(O)CH3。
30.如权利要求1-29中任一项的药物组合物,其中R3不为-NH-烯丙基。
31.如权利要求1-30中任一项的药物组合物,其中R2不为-NHCH2CH2OH。
32.如权利要求1-31中任一项的药物组合物,其中R1及R4不为-NO2。
33.如权利要求1-32中任一项的药物组合物,其中当n为2时,各R5不同时为甲基。
35.如权利要求1-34中任一项的药物组合物,其用于治疗β-地中海型贫血或镰刀状细胞型贫血。
36.如权利要求1-35中任一项的药物组合物,其中该组合物经调配用于口服给药。
37.如权利要求1-35中任一项的药物组合物,其中该组合物经调配用于肠胃外给药。
38.如权利要求1-37中任一项的药物组合物,其中该组合物展现比羟基脲大的治疗窗。
39.如权利要求1-38中任一项的药物组合物,其中该组合物展现比丁酸钠大的治疗窗。
40.一种诱导γ血球蛋白的方法,其包括:
使细胞与有效量的式(I-a)化合物:
或其药学上可接受的盐接触,
其中:
R1、R2、R3、R4、R6a及R6b各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;
各R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RB)2、-CN、-NO2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;
各RA独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂环基及芳基;
各RB独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂环基及芳基,或两个RB与介于其间之氮一起形成杂环;
n为0、1、2、3或4。
41.一种治疗β-地中海型贫血的方法,其包括:
给药有效量的如权利要求1-39中任一项的药物组合物至罹患β-地中海型贫血的患者。
42.一种治疗镰刀状细胞型贫血的方法,其包括:
给药有效量的如权利要求1-39中任一项的药物组合物至罹患镰刀状细胞型贫血的患者。
43.如权利要求41或42的方法,其中该组合物口服给药。
44.如权利要求41或42的方法,其中该组合物肠胃外给药。
45.如权利要求41-44的方法,其中该药物与另一治疗剂组合给药。
46.一种鉴别γ血球蛋白的诱导剂的方法,其包括:
(a)将测试化合物与MEL细胞一起培育,该MEL细胞含有连接于第一荧光启动子的人类γ血球蛋白及连接于第二荧光报导体的人类β血球蛋白启动子;及
(b)测定相较于背景信号的荧光强度。
47.如权利要求46的方法,其中该荧光为DsRed。
48.权利要求46的MEL细胞。
49.如权利要求48的细胞,其中该第一荧光启动子为DsRed。
50.如权利要求48或49的细胞,其中该第二荧光启动子为d2EGFP。
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