CN103494982A - ******膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种******膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括中药提取物、基质和膨胀载体，所述中药提取物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面；所述中药提取物包括掌叶半夏，进一步还包括积雪草和瓜蒌；所述含药基质还包括粉状纤维素，所述粉状纤维素可提高******膨胀栓的稳定性；所述肉桂醇和硬脂酰棕榈酰胺可协同地促进中药提取物的吸收，提高膨胀栓的生物利用度；并且所述******膨胀栓采用了六项独特的技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

******膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于***栓剂领域，特别涉及一种******膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

***栓，收载于《***药品标准中药成方制剂》第四册中，由掌叶半夏提取物和聚乙二醇6000、聚乙二醇4000制备而成；***栓，具有消肿散结的功效，临床上用于子***及子宫癌前期的病变。

***栓的疗效得到了多年的临床证实，但其本身仍存在一些技术问题，《***药品标准中药成方制剂》所公开的***栓中的基质和掌叶半夏提取物不易粘合，易产生沉淀物，影响栓剂的稳定性，所述掌叶半夏提取物的吸收差，进一步影响栓剂的生物利用度及疗效；，所述水溶性基质对***粘膜具有很轻的刺激性；CN1365693公开了将掌叶半夏进行纳米化处理后再制成栓剂的技术方案，所述栓剂解决了掌叶半夏吸收不完全，生物利用度低的技术问题，但是制成栓剂后，仍有沉淀物产生，栓剂稳定性仍很差；并且上述***栓中的棉条无膨胀作用，或者是膨胀无序，大大降低了临床的应用；栓剂容易污染衣物，不易清洁；质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大。

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥***栓的疗效，提高栓剂的稳定性，本发明提供一种******膨胀栓及其制备方法；进一步提供能够控制上述******膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种******膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为5-30份的中药提取物，重量份为85-230份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体；所述中药提取物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药提取物主要由下列重量份的原料药经提取制备而成：

掌叶半夏    50-200

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、蜡制品或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、MassaEstarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa EstarinumD、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa Estarinum T、MassaMf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository BaseA、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository Base BD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx Suppocire A、SuppocireB、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、SuppocireL、Tegester Triglyceride Bases-9、Tegester Triglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种；

所述胶体化合物包括***胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。

本发明采用了独创的“***内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式***下，总有***不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体膨胀后，含药层可呈360°与***内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在***当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药层）的膨胀，可以与***壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

本发明所述基质优选凝胶基质；本发明通过对基质的筛选过程中发现，所述凝胶基质可以与中药提取物形成胶束，可防止沉淀物的产生；并且所述凝胶基质与中药提取物制成的***膨胀栓的刺激性也显著降低。

进一步，制备所述中药提取物所用原料药还包括重量份为50-200份的积雪草和20-100份的瓜蒌。

本发明通过对中药原料药的进一步筛选，发现在所述******膨胀栓的中药提取物中加入一定比例的积雪草和瓜蒌，可显著提高******膨胀栓对子***的疗效。

更进一步，本发明所述的******膨胀栓中，所述凝胶基质是重量份为75份的卡波姆和重量份为30份的甲基纤维素的混合物，所述中药提取物的重量份为8份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药提取物所用原料药的重量份为：

掌叶半夏    100。

优选，本发明所述基质还包括重量份为5-10份的自乳化单硬脂酸酯。所述自乳化单硬脂酸酯可提高膨胀栓的弹性及柔软性，进而提高患者的依从性，降低对***的刺激。

进一步优选，本发明所述的******膨胀栓的含药基质还包括重量份为2-6份的粉状纤维素。所述粉状纤维素可降低中药提取物的沉降，提供膨胀栓的稳定性；同时所述粉状纤维素可以促进中药提取物和基质的粘合，利于膨胀栓的成型。

更进一步优选，本发明所述的******膨胀栓的含药基质还包括重量份为0.5-2份的肉桂醇和1-3份的硬脂棕榈酰胺。所述肉桂醇和硬脂酰棕榈酰胺可起到协同作用，促进中药提取物的吸收，提高******膨胀栓的生物利用度；所述肉桂醇具有防腐的作用，抑制膨胀栓内细菌的产生，进一步提高******膨胀栓的稳定性。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、鸭舌形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、扁圆形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的******膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给***做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明所述的******膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响；吸水量过低时，将不能保证本发明******膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了******膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入自乳化单硬脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：称取处方量的掌叶半夏，粉碎，加入70%乙醇浸泡5h后，用70%乙醇回流提取四次，第一次加乙醇量为掌叶半夏重量的14倍，回流3h，第二次加乙醇量为掌叶半夏重量的10倍，回流2h，第三次加乙醇量为掌叶半夏重量的5倍，回流1.5h，第四次加乙醇量为掌叶半夏重量的3倍，回流1.5h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉；

c.将中药提取物、粉状纤维素和肉桂醇混合均匀，制得混合物，搅拌下将混合物加入步骤a所述的熔融物中，继续搅拌，加入硬脂棕榈酰胺，混合均匀，制得含药基质：

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，***膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

进一步，本发明所述的******膨胀栓的制备方法中所述中药提取物的制备方法还包括将积雪草和瓜蒌制成细粉的步骤，所述步骤如下：称取处方量的积雪草和瓜蒌，粉碎，用75%的乙醇回流提取两次，第一次加乙醇量为积雪草和瓜蒌总重量的15倍，回流5h，第二次加乙醇量为积雪草和瓜蒌总重量的8倍，回流2h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉。

本发明所述的******膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述******膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述******膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述******膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\begin{array}{c}p=\frac{h}{H}\\ \left(I\right)\end{array}$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述******膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述******膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}P=\frac{r}{R}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述******膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述******膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

$\begin{array}{c}X=M-m\\ \left(\mathrm{III}\right).\end{array}$

进一步，所述******膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述******膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述******膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\begin{array}{c}\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}\\ \left(I\right)\end{array}$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述******膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述******膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}{P}_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述******膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2）重量差异测定方法：

a.取所述******膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述******膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种：

1)膨胀值测定方法：

取所述******膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2）重量差异测定方法：

取所述******膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的******膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述******膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅥD高效液相色谱法测定。

本发明所提供的******膨胀栓具有稳定性高，药物不易沉降等有益效果，并且该******膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的******膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“***内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使******膨胀栓的含药基质与***内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理***防止二次感染的功效；所述中药提取物中加入积雪草和瓜蒌两味药后，所述******膨胀栓对子***的治疗效果显著增加；所述粉状纤维素可提高******膨胀栓的稳定性；所述肉桂醇和硬脂酰棕榈酰胺可协同地促进中药提取物的吸收，提高膨胀栓的生物利用度。

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将聚乙二醇6000和聚乙二醇400置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：称取处方量的掌叶半夏，粉碎，加入70%乙醇浸泡5h后，用70%乙醇回流提取四次，第一次加乙醇量为掌叶半夏重量的14倍，回流3h，第二次加乙醇量为掌叶半夏重量的10倍，回流2h，第三次加乙醇量为掌叶半夏重量的5倍，回流1.5h，第四次加乙醇量为掌叶半夏重量的3倍，回流1.5h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉，制得重量约为8g的中药提取物；

c.将呋喃唑酮粉碎，过80目筛，搅拌下将中药提取物和呋喃唑酮加入a步骤的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，***棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约3.5g；

实施例2

制备方法：按实施例1所述方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.1g。

实施例3

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将羧甲基纤维素钠置于水浴中加热熔融，搅拌下加入自乳化单硬脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：

Ⅰ.称取处方量的掌叶半夏，粉碎，加入70%乙醇浸泡5h后，用70%乙醇回流提取四次，第一次加乙醇量为掌叶半夏重量的14倍，回流3h，第二次加乙醇量为掌叶半夏重量的10倍，回流2h，第三次加乙醇量为掌叶半夏重量的5倍，回流1.5h，第四次加乙醇量为掌叶半夏重量的3倍，回流1.5h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉；

Ⅱ.称取处方量的积雪草和瓜蒌，粉碎，用75%的乙醇回流提取两次，第一次加乙醇量为积雪草和瓜蒌总重量的15倍，回流5h，第二次加乙醇量为积雪草和瓜蒌总重量的8倍，回流2h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉；

Ⅲ.将步骤Ⅰ和步骤Ⅱ的细粉混合均匀，制得重量约为5g的中药提取物；

c.搅拌下将中药提取物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，***棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约1.7g。

实施例4

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将卡波姆和甲基纤维素置于水浴中加热熔融，搅拌下加入自乳化单硬脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：按实施例1所述的中药提取物的制备方法制得重量约为8g的中药提取物；

c.搅拌下将中药提取物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，***棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例5

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将壳聚糖和海藻酸钠置于水浴中加热熔融，搅拌下加入自乳化单硬脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：按实施例1所述的中药提取物的方法制得重量约为10g的中药提取物；

c.将中药提取物和粉状纤维素混合均匀，制得混合物，搅拌下将混合物加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，***棉条，冷却定型，制成100枚扁圆形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例6

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将硬脂酸丙二醇酯、氢化花生油和羊毛脂置于水浴中加热熔融，搅拌下加入自乳化单硬脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：按实施例3所述的中药提取物的方法制得重量约为30g的中药提取物；

c.将中药提取物和粉状纤维素混合均匀，制得混合物，搅拌下将混合物加入步骤a所述的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，***棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约4.1g。

实施例7

制备方法：

1）含药基质的制备：

a.将卡波姆和甲基纤维素置于水浴中加热熔融，搅拌下加入自乳化单硬脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：按实施例1所述方法制得重量约为8g的中药提取物；

c.将中药提取物、粉状纤维素和肉桂醇混合均匀，制得混合物，搅拌下将混合物加入步骤a所述的熔融物中，继续搅拌，加入硬脂棕榈酰胺，混合均匀，制得含药基质：

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，***棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.2g。

实施例8

1）含药基质的制备：

a.将羟丙甲纤维素置于水浴中加热熔融，搅拌下加入自乳化单硬脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：按实施例3所述方法制得重量约为15g的中药提取物；

c.将中药提取物、粉状纤维素和肉桂醇混合均匀，制得混合物，搅拌下将混合物加入步骤a所述的熔融物中，继续搅拌，加入硬脂棕榈酰胺，混合均匀，制得含药基质：

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，***棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约2.9g。

实施例9

制备方法：按实施例7所述方法制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约2.7g。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例5-9所述的******膨胀栓和普通***栓，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的形状、含苦参碱的标示量（%）、融变时限，实施例5-9所述的******膨胀栓和普通***栓的加速试验结果见表1。

表1实施例5-9的******膨胀栓和***栓的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例4-8所述的******膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有苦参碱的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通***栓在高湿下放置6个月后，栓剂颜色发生变化，栓剂表面出现斑点，栓剂发生破裂现象；并且所述***栓中苦参碱的含量明显下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的******膨胀栓与***栓剂相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例5-9所述的******膨胀栓和***栓，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的形状、含苦参碱的标示量（%）、融变时限，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，将检测结果与0月比较，实施例5-6所述的******膨胀栓的长期试验结果见表2，实施例7-9所述的******膨胀栓和***栓的长期试验结果见表3。

表2实施例5-6的******膨胀栓和普通***栓剂的长期试验结果

表3实施例7-9的******膨胀栓和普通***栓的长期试验结果

从表中可看出实施例5-9所述的******膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有苦参碱的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通***栓剂放置9个月后，栓剂颜色发生变化，放置12个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；并且***栓剂中苦参碱的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的******膨胀栓与***栓剂相比稳定性显著提高。

试验例2膨胀值测定试验

方法一

取所述******膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9所述******膨胀栓的膨胀值如表4所示；

表4实施例1-9所述的******膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径（mm）	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	11.81	21.14	1.79	合格
实施例2	12.01	22.23	1.85	合格
					实施例3	12.12	20.85	1.72	合格
实施例4	11.79	19.63	1.66	合格
					实施例5	11.93	20.08	1.68	合格
实施例6	11.83	21.74	1.84	合格
					实施例7	12.21	22.57	1.85	合格
实施例8	12.07	21.32	1.77	合格
					实施例9	12.11	21.84	1.80	合格

方法二

如图1和图2所示，***膨胀栓的检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述***膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述***膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述***膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\begin{array}{c}\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}\\ \left(I\right)\end{array}$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述***膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述***膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述***膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}{P}_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例3重量差异测定试验

取所述******膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9所述的******膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例4对子***的治疗效果

随机选择子***患者74例，年龄在30-69岁患者，排除年龄在30岁以下和70岁以上，妊娠及哺乳期患者；患者主诉有***出血，浆液性、脓性或米汤性恶臭白带，妇科检查可见***、溃疡或呈菜花状新生物，再以宫颈刮片细胞学检查见癌细胞进一步确诊；将94例外阴***念珠菌病患者分成治疗组43例和对照组31例，治疗组给予实施例7所述的******膨胀栓，每日一次，7天为一疗程；对照组给予普通***栓，每日一次，7天为一疗程。

经检查，***粘膜不出血，浆液性、脓性或米汤性恶臭白带消失，宫颈无糜烂、溃疡现象，无菜花状新生物产生，宫颈刮片细胞学检查癌细胞消失，可诊断痊愈；***粘膜出血现象明显减少，浆液性、脓性或米汤性恶臭白带明显减少消失，***、溃疡现象明显好转，宫颈刮片细胞学检查癌细胞消失，可诊断显效；***粘膜有少量出血现象，并伴有少量的浆液性、脓性或米汤性白带，宫颈表面粗糙，宫颈刮片细胞学检查癌细胞减少，可诊断有效；症状没有任何变化，可诊断为无效；连续给药4个疗程后，治疗组和对照组的治疗效果见表5；

表5两组对子***治疗效果比较

从表中可看出本发明实施例所述的******膨胀栓对子***具有很好的治疗效果，有效率达97.7%，与对照组比较具有差异性（P<0.05），并且试验过程中未出现毒副作用。

试验例5粘膜刺激性试验

取雌性健康家兔16只，体重2.0-2.5kg，随机分成******膨胀栓组和***栓组，每组8只，分别将实施例7所述的******膨胀栓和宫颈栓置于两组家兔的***内，连续给药7天，每日给药前后观察家兔的一般体征，包括食量、毛色、精神状况、有无异常分泌物等；给药期间各组均未见明显异常现象；末次给药24h取出***组织，对于******膨胀栓组，肉眼观察粘膜光滑，无充血、水肿、出血、溃疡及糜烂等现象，病理学检查粘膜结构完整，无溃疡、炎症及糜烂形成；对于***栓组，肉眼观察粘膜较粗糙，有充血、水肿、现象，病理学检查粘膜结构完整，但有溃疡及糜烂形成；表明本发明所述******膨胀栓对动物的体征没有明显影响，对粘膜无刺激性。

Claims (13)

1.一种******膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为5-30份的中药提取物，重量份为85-230份的基质和重量份为70-400份的可膨胀的膨胀载体；所述中药提取物与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药提取物主要由下列重量份的原料药经提取制备而成：

掌叶半夏    50-200

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质或氢化油中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的******膨胀栓，其特征在于，所述基质为凝胶基质。

3.如权利要求1所述的******膨胀栓，其特征在于，制备所述中药提取物所用原料药还包括重量份为50-200份的积雪草和20-100份的瓜蒌。

4.如权利要求2所述的******膨胀栓，其特征在于，所述凝胶基质是重量份为75份的卡波姆和重量份为30份的甲基纤维素的混合物，所述中药提取物的重量份为8份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药提取物所用原料药的重量份为：

掌叶半夏    100。

5.如权利要求1所述的******膨胀栓，其特征在于，所述基质还包括重量份为5-10份的自乳化单硬脂酸酯。

6.如权利要求5所述的******膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为2-6份的粉状纤维素。

7.如权利要求6所述的******膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为0.5-2份的肉桂醇和1-3份的硬脂棕榈酰胺。

8.如权利要求1-7任一所述的******膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

9.如权利要求7所述的******膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1）含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，搅拌下加入自乳化单硬脂酸酯，混合均匀，制得熔融物；

b.中药提取物的制备：称取处方量的掌叶半夏，粉碎，加入70%乙醇浸泡5h后，用70%乙醇回流提取四次，第一次加乙醇量为掌叶半夏重量的14倍，回流3h，第二次加乙醇量为掌叶半夏重量的10倍，回流2h，第三次加乙醇量为掌叶半夏重量的5倍，回流1.5h，第四次加乙醇量为掌叶半夏重量的3倍，回流1.5h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉；

c.将中药提取物、粉状纤维素和肉桂醇混合均匀，制得混合物，搅拌下将混合物加入步骤a所述的熔融物中，继续搅拌，加入硬脂棕榈酰胺，混合均匀，制得含药基质：

2）膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，***膨胀载体，冷却定型，制成栓剂。

10.如权利要求9所述的******膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述中药提取物的制备方法还包括将积雪草和瓜蒌制成细粉的步骤，所述步骤如下：称取处方量的积雪草和瓜蒌，粉碎，用75%的乙醇回流提取两次，第一次加乙醇量为积雪草和瓜蒌总重量的15倍，回流5h，第二次加乙醇量为积雪草和瓜蒌总重量的8倍，回流2h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10的清膏，加入清膏2倍体积的水，静置沉淀，将沉淀喷雾干燥成细粉。

11.如权利要求1-7或9-10任一所述的******膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述******膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述******膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\begin{array}{c}p=\frac{h}{H}\\ \left(I\right)\end{array}$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述******膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述******膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}P=\frac{r}{R}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述******膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述******膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

$\begin{array}{c}X=M-m\\ \left(\mathrm{III}\right).\end{array}$

12.如权利要求11所述的******膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述******膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述******膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$\begin{array}{c}\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}\\ \left(I\right)\end{array}$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述******膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述******膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$\begin{array}{c}{P}_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}\\ \left(\mathrm{II}\right)\end{array}$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述******膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X=M-m（Ⅲ）

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

13.如权利要求12所述的******膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述******膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述******膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

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