CN103483363A - 多样性的手性氨基硼酸及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多样性的手性氨基硼酸及其制备方法和应用，所述多样性的手性氨基硼酸，为具有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的化合物，本发明所述的多样性的手性氨基硼酸，为新药研究提供了丰富的该类型化合物库，可以提高收率和立体选择性，可以降低该2类药物的制备成本和简化合成路线，具有好的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及属手性氨基硼酸及其制备方法和应用。
背景技术
在自然界中，虽然不存在天然的氨基硼酸类化合物，但是其中的硼酸基团具有很特殊的天然氨基羧酸的伪饰性，从而让它具有引人入胜的生物活性，所述的与天然氨基酸特征类似的氨基硼酸类化合物为具有如下结构的化合物：
其中：R为天然氨基酸特征的各种取代基。
近年来α-氨基硼酸作为丝氨酸酶拮抗性的关键药效基团，在药物设计中越来越受到关注。由于硼原子独特的物理化学性质和空间结构（具有空的p轨道和较小的原子半径），α-氨基硼酸可以被设计成各种具有重要作用的水解酶抑制剂。如文献Shenvi,al.,US4499082(1985)Shenvi等揭示肽基氨基硼酸TM-1类化合物可以作为蛋白水解酶的抑制剂，文献Kentter,Shenvi,al.,US5187157(1993)，US5242904（1993），US5250720（1993）Kentter,Shenvi揭示肽基氨基硼酸TM-1类化合物同样可以作为胰岛素样丝氨酸水解酶的可逆性抑制剂，可作用于凝血酶，血浆激肽释放酶，血纤维蛋白溶酶，文献Kleeman,al.,US5169841(1992).Kleeman揭示N端连接肽基的氨基硼酸TM-2类化合物具有抑制肾素的活性，Kettner,al.,WO200102424(2001)Kettner等揭示肽基的氨基硼酸TM-3类化合物具有抑制C型肝炎病毒的作用，Kinder,al.,US5106948(1992)Kinder等报道了N端连接肽基的氨基硼酸TM-2类化合物具有抑制肿瘤细胞生长的作用，同样Bachovchin,al.,WO20070005991(2007)Bachovchin等揭示了肽基氨基硼酸TM-4类化合物具有抑制纤维原细胞活化蛋白(FPA)的作用，这预示着该类化合物具有抗肿瘤的活性，后期的相关研究表明具有抑制胰腺癌的潜质，Fleming;Paul E.al.,WO2011123502(2011)Fleming和Paul E.等揭示了含有环丙基的氨基硼酸TM-5类化合物具有抑制肿瘤细胞增长的作用，FDA近期批准了首例含α-氨基硼酸的骨髓瘤抑制剂Bortezomib，该新药已用于临床。另外，文献a)Snow,R.et.al.,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,10860-10869.b)Jack H.Lai,William W.Bachovchin,et.al.,J.Med.Chem..2007,50,2391-2398.c)George R.Lankas,et.al.,Diabetes,2005,54,2988-2994.报导，肽基的脯氨基硼酸是二肽基脯氨基酶IV(DPP-4)的非常有效的抑制剂，可以作为II型糖尿病的很有前景的治疗药物，其中美国Phenomix公司的PT-100，已完成FDA的III期临床。
文献：
Snow，R.et.al.,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,10860-10869.：
Jack H.Lai,William W.Bachovchin,et.al.,J.Med.Chem.2007,50,2391-2398.
George R.Lankas,et.al.,Diabetes,2005,54,2988-2994.
K.Augustyns,P.Van der Veken,K.Senten and A.Haemers,Current MedicinalChemistry,2005,12,971-998.
Pieter Van der Veken,Achiel Haemers and Koen Augustyns,Current Topics in MedicinalChemistry，2007,7,621-635.
Daniel J Drucker,Michael A Nauck,Lancet，2006;368:1696–705.
作为氨基硼酸乃至相应的光学纯对应异构体在化学合成方面研究，其实用性和多样性方面仍然有很大的挑战，特别是有效、简洁的立体选择性合成方面。以重要的丝氨酸水解酶抑制剂的关键中间体--脯氨基硼酸的合成为例，一般采用多步合成及拆分的方法，多以Pinanediol二硼烷酯和吡咯或四氢吡咯为起始原料，如文献E.Scott Priestley，Carl P.Decicco,US20030008828,(2003,1).的报导，第一条路线合成方法步骤长，收率低，第二条路线立体选择性不好，所用碱试剂对湿度敏感，操作性差，反应式如下所示：
目前有关α-氨基硼酸的不对称合成的方法很少，实际上只有二种方法被报道。一种是在学术和工业界被广泛使用的Mattheson11的方法，如文献：Donald S.Matteson andKizhakethil M.Sadhu,J. Am.Chem.SOC.1981,103,5241-5242.的报导，是利用含有手性辅基的Pinanediol二硼烷酯制备α-氯硼酸酯，然后进一步转化为α-氨基硼酸，该方法中，α-氨基硼酸的侧链都是由烷基硼酸衍生的，这大大限制了它们的商品化的可能，反应式如下：
Dupont制药公司的Kettner利用把侧链做成亲电试剂对Matteson的方法做了拓展，如文献Sharada Jagannathan,Timothy P.Forsyth,and Charles A.Kettner,J.Org.Chem.2001,66,6375-6380.的报导，尽管在一定程度上丰富了氨基硼酸的多样性，但就其所用的试剂和适用的范围仍具有很大的局限性。反应式如下：
上述制备氨基硼酸的方法都需经过多步的合成，如果直接通过一步直接构建目标化合物的方法最为理想，而有关硼对于碳杂双键的加成报道很少，文献Grace Mann,Kevin D.John,and R.Tom Baker，Org.Lett.,2000,2(14),2105-2108.Baker等报道了一例N-芳基芳香醛亚胺在铂络合物催化下与Bis(catecholato)diboron(B2cat2)反应得到消旋的α-氨基硼酸酯，反应式如下：
在此基础上，直接的用手性叔丁基亚磺酰胺诱导的不对称合成方法，由Ellman发展成功，见文献Melissa A.Beenen,Chihui An,and Jonathan A.Ellman,J.Am.Chem.Soc..2008,130,6910–6911的报导，该方法利用频哪醇二硼烷酯在(ICy)CuOtBu/叔丁醇钠的催化下与手性叔丁基亚磺酰亚胺反应得到手性α-氨基硼酸衍生物，尽管它具有高立体选择性和对脂肪链烷基取代亚胺底物收率较高的优点，然而就目前该方法仍然存在二个方面的问题，1）它使用了NHC的叔丁氧铜的卡宾铜络合物作为催化剂，该催化剂只能在特定的场所（如手套箱）中制备和存放，这限制了它的工业化运用前景；2）Ellman的方法在底物类型上存在局限性，通常对于烷基氨基硼酸的收率好(收率：74-88%)，而试验发现，芳基氨基硼酸的收率不好(收率：52-61%)，甚至得不到目标产物；
Ellman的方法的核心是使用含手性亚砜辅基的叔丁基亚磺酰胺底物对Cu(I)-氮杂卡宾催化的硼酯加成反应进行立体化学诱导。自从Wanzlick和Ofele在1968年首次报道了氮杂卡宾(NHC)与金属络合物以来15，陆续已有许多稳定、可分离的该类化合物16被报道，而该类化合物在催化有机金属反应时常常获得很好的效果17，见文献a)Herrmann,W.A.Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,1290-1309.b)Zinn,F.K.;Viciu,M.S.;Nolan,S.P.Annu.Rep.Prog.Chem.,Sect.B.2004,100,231-249.c)Scott,N.M.;Nolan,S.P.Eur.J.Inorg.Chem.2005,1815-1828的报导；
从给电子强度的角度来看，氮杂卡宾与富电性的膦化合物比较相似，是一类中性的2-电子给予体。可与多种过渡金属形成络合物，配位性质与富电子的有机膦配体相似，但二者立体化学性质又有明显的区别，见文献：a)Scholl,M.;Trnka,T.M.;Morgan,J.P.;Grubbs,R.H.Tetrahedron Lett.1999,40,2247-2250.b)Scholl,M.;Ding,S.;Lee,C.W.;Grubbs,R.H.Org.Lett.1999,1,953-956.c)Trnka,T.M.;Grubbs,R.H.Acc.Chem.Res.2001,34,18-29.d)Huang,J.K.;Stevens,E.D.;Nolan,S.P.;Petersen,J.L.J.Am.Chem.Soc.1999,121,2674-2678.e)Ackermann,L.;Furstner,A.;Weskamp,T.;Kohl,F.J.;Herrmann,W.A.Tetrahedron Lett.1999,40,4787-4790.的报导；
与金属的相互作用以σ-键为主，金属d轨道向卡宾的π反馈作用相对较弱,是一类典型的中性σ-配体，见文献：a)Bielawski,C.W.;Grubbs,R.H.Angew.Chem.Int.Ed.2000,39,2903-2906.b)Bielawski,C.W.;Benitez,D.;Grubbs,R.H.Science,2002,297,2041-2044.的报导；
利用氮杂卡宾(NHC)金属络合物催化的反应都被成功地运用到Heck,Suzuki-Miyaura,Kumada,Sonogashira,Still,Negishi,Buchwald-Harting反应中，见文献：
Herrmann,W.A.,Reisinger,C.P.,Siegler,M.,J.Organomet.Chem.1998,557,93-96.
Zhang,C.,Huang,J.,Trudell,M.L.,Nolan,S.P.,J.Org.Chem.,1999,64,3804-3805.
Grasa,G.A.,Nolan,S.P.,Org.Lett.,2001,3,119-122.
Huang,J.,Nolan,S.P.J.Am.Chem.Soc.,1999,121,9889-9890.b)Bohm,V.P.W.,Gstottmayr,C.W.K.,Weskamp,T.,Herrmann,W.A.,Angew.Chem.Iht.Ed.2001,40,3387-3389.
Eckhardt,M.,Fu,G.C.,J Am.Chem.Soc.,2003,125,13642-13643.b)Aitenhoff，G.,Wuertz,S.,Glorius,F.Tetrahedron Lett.2006,47,2925-2928.
Grasa,G.A.,Nolan,S.P.,Org.Lett.,2001,3,119-122.
Hadei,N.,Kantchev，E.A.B.,Obrien,C.J.,Organ,M.G.,J.Org.Chem.,2005,70,8503-8507.
J.Huang,G.Grasa,S.P.Nolan,Org.Lett.,1999,1,1307-1309.b)Stauffer,S.R.,Lee,S.,Stambuli,J.P.,Hauck,S.I.,Hartwig,J.F.,Org.Lett.,2000,2,1423-1426.c)Marion,N.,Navarro,O.,Mei,J.,Stevens,E.D.,Scott,N.M.,Nolan,S.P.,J.Am.Chem.Soc.,2006,128,4101-4111
1993年，报道第一例Cu(I)-氮杂卡宾(NHC)络合物{[(NHC)2Cu][O3SCF3]}28，见文献：Arduengo,A.J.III.,Dias,H.V.R.,Calabrese,J.C.,Davidson,F.,Organometallics,1993,12,3405-3409.的报导；
文献：Jurkauskas,V.,Sadighi,J.P.,Buchwald,S.L.,Org.Lett.,2003,5,2417-2420.报导，Buchwald小组用铜(I)与现产生氮杂卡宾制备了单NHC支持铜(I)络合物，证明Cu(I)-氮杂卡宾(NHC)络合物是典型的二协同体，它随着氮上取代基与金属配合能力的增加，它的协同力也明显增加。并把它运用在α，β-不饱和羰基类化合物的碳碳双键的还原，文献：Kang-Sang Lee,Adil,R.Zhugralin and Amir H.Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,7253-7255.报导，Hoveyda小组利用氮杂卡宾在无金属盐存在下来催化α，β-不饱和羰基类化合物和二硼酸酯反应，构建β-硼酸酯羰基化合物。
纵观氨基硼酸的构建方法、氮杂卡宾及其铜络合物在催化二硼烷试剂对碳杂双键加成反应中的运用，其他研究小组到目前为止在氨基硼酸合成领域的研究进展，从反应的机理到方法学都存在的一定的空缺和没有探索清楚的地方，而该领域的合成方法学的进一步发展，将直接推动多样性的该类化合物库，从而对新药的研发具有极其重要的作用。
发明内容
本发明的目的是公开一种多样性的手性氨基硼酸及其制备方法和应用，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足相关领域发展的需要。
本发明所述的多样性的手性氨基硼酸，为具有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的化合物：
其中：
R代表含1-12个碳的直链烷烃基、含1-12个碳的支链烷烃基、含2-6个碳的烯烃基、含2-6个碳的炔烃、芳环基、芳杂环基、取代的含1-12个碳的直链烷烃基、取代的含1-12个碳的支链烷烃基、取代的含2-6个碳的烯烃基、取代的含2-6个碳的炔烃、取代的芳环基或取代的芳杂环基；
优选的，所述的芳环基为苯基、萘基或蒽基；
优选的，所述的芳杂环基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、嘌呤基或吲哚基；
所述的取代的含1-12个碳的直链烷烃基、取代的含1-12个碳的支链烷烃基、取代的含1-12个碳的烯烃基、取代的含2-6个碳的炔烃、取代的芳环基或取代的芳杂环基，取代基为羟基、醚基、羰基、氨基，酰胺基、胍基、硝基、氰基或卤素，所述卤素优选氯；
R1=R2代表儿茶酚酯、频哪醇酯、二甲氨基酯或(1S,2S,3R,5S)-(＋)-2,3-蒎烷二醇(Pinanediol)酯；
R4代表叔丁基、甲基、三氟甲基、对甲苯基、对甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基；
R5为氢、1-8个碳的饱和或不饱和环烷烃基、含氮或氧的环状烃基、含1-12个碳的直链或支链烷烃基、含2-6个碳的烯烃基、含2-6个碳的炔烃基、芳环基、芳杂环基或卤素；所述为氯、溴、碘或氟；优选的为氯；
所述的芳环基为取代或未取代苯基、萘基或蒽基，取代基为1-4碳的饱和或不饱和烃基、羟基、甲氧基、三氟甲基、氨基或卤素，所述卤素为氟、氯或溴等；
所述芳杂环基为取代或未取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、嘌呤基、吲哚基，取代基为1-4碳的饱和或不饱和烃基、羟基、甲氧基、三氟甲基、氨基或卤素，如氟、氯或溴等；
优选的，R=R5，为1-8个碳的取代或未取代的环状的饱和或不饱和脂肪烃；
n为1～6的整数；
优选的，R为甲基、丙基、异丙基、异丁基、3-氯丙基、金刚烷基、3-对甲氧基苄氧基丙基、4-邻苯二甲酰胺基丁基、苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、苄基、对苄氧基苄基或萘基；
优选的，R=R5，且为环丙基、环丁基、环戊基、环已基、苯基环丙基或环庚基；
优选的，所述的多样性的手性氨基硼酸为：
本发明式（Ⅰ）化合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）有机溶剂中，在一价铜离子和氮杂卡宾前体催化下，或者是碱和氮杂卡宾前体催化下，将亚胺类化合物I’和二硼烷试剂进行反应，然后从反应产物中收集式（Ⅰ）化合物，反应温度为15～30℃，反应时间为1-48小时，优选24～48小时，收率在78-93.5%，光学纯度在98%。反应通式如式（Ⅲ）：
R、R1、R2、R4和R5的定义同上，R3=R3’=R1；
所述一价铜离子来源于氯化亚铜，溴化亚铜或碘化亚铜；
所述的碱选自叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、1,5-二氮双环[5,4,0]十一烯-5、碳酸铯或氢化钠；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、苯、DMF、***、二氯甲烷、氯仿或乙腈等；
所述氮杂卡宾前体为具有如下化学结构的化合物：
其中：R6代表未取代及取代的1-6个碳的烷基、取代的1-6个碳的烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代或并环的苯、芳环或芳杂环等；
优选的为氢、3-氟、3-硝基、3-甲基、3-甲氧基或苯并；
M，Q为氮或碳；
R7代表1-8个碳烷基、1-8个的碳烯烃基、1-8个碳的炔烃基或芳基；
X-代表氟、氯、溴或碘离子；
Ar1代表苯基、取代苯基或芳杂环基，取代苯基的取代基为甲基、氟、甲氧基，氰基或硝基；芳杂环基为吡啶基、6-甲基吡啶基、萘基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基或嘧啶基；
其中，优选的氮杂卡宾前体为：
所述氮杂卡宾前体的制备方法，
在盐酸和甲酸的催化下，将化合物L-n和原甲酸三甲酯进行反应，然后从反应产物中收集式（L-n’）化合物，反应温度为60～100℃，反应时间为1-6小时，收率在89-95%。反应通式如下：
化合物L-n和与原甲酸三甲酯的重量比为1:1-20；
盐酸的重量为化合物L-n用量的0.1～150%；
甲酸的重量为化合物L-n用量的0.1～150%；
化合物L-n的制备方法包括如下步骤：
将式（L-m）所示的邻芳二胺（1eq），溴化物（1eq），三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)（5%eq）(其中，钯（Pd）的重量含量为21.5%)，2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘（BINAP）(7.5%eq)，叔丁醇钠（3eq）和甲苯（1ml/mmol，对于溴化物）在氮气保护中，60-110℃反应过夜，然后从反应产物中收集产品。产率70%~90%。反应通式如式下：
R6，M，Q，Ar1定义同上；
所述三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3)（5%eq）(试剂的钯（Pd）重量含量为21.5%)指的是钯（Pd）在三(二亚苄基丙酮)二钯的重量比例（请解释是什么意思，罗大忱）
所述三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2(dba)3)可采用的商品化的产品来源。
所述溴化物为溴取代的芳环或溴取代的芳杂环，以及芳环上或芳杂环上带有取代基的溴取代的芳环或芳杂环；
优选的：
所述溴取代的芳环为溴苯，全氘代溴苯；
所述的溴取代的芳杂环为2-溴吡啶、3-溴吡啶，4-溴吡啶，3-溴吲哚或3-溴嘧啶；
芳环上带有取代基的溴取代的芳环为对甲基溴苯、对甲氧基溴苯，对氟溴苯，对硝基溴苯或对氰基溴苯
芳杂环上带有取代基的溴取代的芳杂环为5-三氟甲基-2-溴吡啶、6-甲基-2-溴吡啶、4-氮，氮二甲基-2-溴吡啶，5-三氟甲基-3-溴吲哚，5-甲基-3-溴嘧啶或3-甲基-2-溴吡嗪；
所述溴化物均可采用商品化的产品；
具体参见实施例。
所述亚胺化合物I’的制备，可参照文献（MaryAnn T.Robak,Melissa A.Herbage,andJonathan A.Ellman；Chemical Reviews,2010,110(6),3609。）的通法合成，即各类商品化的醛或酮化合物与(R)-叔丁基亚磺酰胺反应所得。其反应通式为：
其中R，R5同上相同定义，为各类商品化醛或酮。(R)-叔丁基亚磺酰胺和四乙氧基钛为商品化产品。
其中，代表性的亚胺化合物I’的化学结构为：
所述二硼烷试剂为具有如式B所示的化合物：
其中：R1、R2的定义同上所述，R3=R3’=R1；
所述二硼烷试剂可商品化采购。
优选的，所述二硼烷试剂选自儿茶酚酯、频哪醇酯、二甲氨基酯、(1S,2S,3R,5S)-(＋)-2,3-蒎烷二醇（Pinanediol）酯或Sp2-Sp3杂化的二硼烷试剂；具体结构如下所示：
频哪醇酯二硼烷 儿茶酚酯二硼烷 Pinanediol酯二硼烷 二甲氨基酯二硼烷
杂频哪醇2-异丙胺醇二硼烷（Sp2-Sp3杂化的二硼烷试剂）
各个组分的重量比如下：
化合物I’∶二硼烷试剂＝1∶1～3；
化合物I’∶一价铜离子或者碱＝1∶0.05～0.2；
化合物I’∶氮杂卡宾配体＝1∶0.05～0.2；
本发明式（Ⅱ）化合物的制备方法，包括如下步骤：
在有机溶剂中，碱性物质存在下，将化合物（I”）进行环化反应，然后从反应产物中收集获得式（Ⅱ）化合物；反应温度为15～30℃，反应时间为1-48小时，优选24～48小时，收率在78-93.5%，光学纯度在98%，反应通式如下：
其中：
R1、R2、R4、n定义同上；
X代表Cl、Br、OSO2CF3、OSO2CH3；
化合物（I”）的制备方法，见实施例5。
所述的碱性物质选自叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、1,5-二氮双环[5,4,0]十一烯-5、碳酸铯或氢化钠；
所述有机溶剂为四氢呋喃、苯、DMF、***、二氯甲烷、氯仿或乙腈等；
各个组分的重量比如下：
化合物（I”）∶碱性物质＝1∶1～3，优选1～2；
本发明的多样性的手性氨基硼酸，可以用于制备各种具有重要治疗作用的药物（肿瘤，二型糖尿病，丙肝，病毒等），具体涉及到如用本发明制备的化合物4可以用来制备骨髓瘤抑制剂Bortezomib，制备方法如下见文献Melissa A.Beenen,Chihui An,andJonathan A.Ellman；J.Am.Chem.Soc.2008,130,6910–6911的报导；如用本发明制备的化合物C-3，通过用常规脱保护方法（在4N氯化氢的甲醇溶液中反应），脱去叔丁基亚磺酰基，形成脯氨基硼酸酯的盐酸盐，可以用来制备前言部分介绍的美国Phenomix公司的PT-100，它是非常有效的DPP-4抑制剂，可以作为II型糖尿病的很有前景的治疗药物，已完成FDA的III期临床，制备方法参照文献a)Snow，R.et.al.,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,10860-10869.b)Jack H.Lai,William W.Bachovchin,et.al.,J.Med.Chem.2007,50,2391-2398.c)George R.Lankas,et.al.,Diabetes,2005,54,2988-2994.报导。
本发明有益效果是：所述的多样性的手性氨基硼酸，其中通过本发明制备所涉及的许多化合物是目前其他合成方法无法制备的，为新药研究提供了丰富的该类型化合物库；按本法制备的化合物4和化合物C3，可以提高收率和立体选择性，可以降低该2类药物的制备成本和简化合成路线。具有好的经济效益。
具体实施方式
硼酸酯对叔丁基亚磺酰亚胺的加成代表性合成方法：
通法1（有氯化亚铜参与）：
反应处于氮气保护之中，先加入0.2mmol配体L-01’（0.1eq.），0.2mmol氯化亚铜（0.1eq.），0.2mmol叔丁醇钠（0.1eq.）和溶剂苯（10ml），在室温下搅拌4hr；
反应液由无色变为绿色至浅黑色。之后，将2mmol叔丁基亚磺酰亚胺（1eq.）溶解在苯（5ml）中，将2mmol硼酸酯（1eq.）溶解在苯（5ml）中，加到反应管中。之后，室温反应48hr。用TLC监测反应进程。反应结束后加入EA（30ml）稀释，并用K2CO3洗涤有机层。之后用EA（2×30ml）萃取水层。合并有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。产品用失活硅胶（用水失活）经行柱层析分离，展开剂使用氯仿/甲醇体系。
通法2（无氯化亚铜参与）：
反应处于氮气保护之中，先加入0.2mmol氮杂卡宾前体L-01’（0.1eq.），0.2mmol碳酸铯（0.1eq.）和溶剂苯（10ml），在室温下搅拌4hr。反应液由无色变为绿色至浅黑色。之后，将2mmol叔丁基亚磺酰亚胺（1eq.）溶解在苯（5ml）中，将2mmol硼酸酯（1eq.）溶解在苯（5ml）中，加到反应管中。之后，室温反应48hr。用TLC监测反应进程。反应结束后加入EA（30ml）稀释，并用K2CO3洗涤有机层。之后用EA（2×30ml）萃取水层。合并有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。产品用失活硅胶（用水失活）经行柱层析分离，展开剂使用氯仿/甲醇体系。
氮杂卡宾前体L-01’的合成：
第1步：化合物L-01的合成：
邻苯二胺（2.162g，20mmol），溴苯（6.281g，40mmol），Pd2(dba)3（0.916g，1mmol）(试剂的Pd含量是21.5%)，2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘(BINAP)，(0.934g，7.5%eq)，叔丁醇钠（5.766g，3eq）和无水甲苯（20ml）加入氮气保护的反应管中，温度110℃。反应过夜。反应后液用滤纸出去固体，并用乙酸乙酯对固体进行洗涤，所得液体合并、旋干，过柱拿到产品为灰白色固体4.478g，产率86%。
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm):7.33-7.29(m,6H),7.01-6.91(m,8H),5.65(s,2H,NH).13C-NMR(CDCl3,δ,ppm):145.0,135.0,129.4,122.5,120.4,119.5,116.7.
第2步：化合物L-01’的合成:
上步产物2.11g（8mmol）加入16ml原甲酸三甲酯中，滴入0.8ml重量浓度为36%的浓盐酸，和2滴甲酸。加热至80度，反应2个小时。TLC跟踪原料消失。反应液旋干。用氯仿/正己烷重结晶。产率90%。白色固体2.21g。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):10.64(s,1H),7.98-7.95(m,6H),7.83-7.74(m,8H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):143.3,133.5,131.7,131.2,130.9,128.3,125.9,114.3.
实施例1
氨基硼酸酯的制备与表征：
Compound(1).采用通法1进行反应。
加入295mg（2mmol）的叔丁基亚磺酰亚胺Compound1’，反应48小时。
反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色油状物（253mg，yield:85%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):4.78(d,j=6.4,0.43H,NH),4.34(dd,j1=1.6Hz,j2=8.8Hz,1H),2.93(m,1H,CHN),2.30(m,1H),2.17(m,1H),1.97(m,1H),1.87(m,1H),1.73(m,1H),1.32(s,3H),1.26(s,3H),1.20(d,j=7.2Hz,3H),1.12(m,1H),1.09(s,9H),0.82(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):85.9,77.5,55.5,51.3,38.3,35.4,28.8,27.3,26.3,24.1,23.1,19.2,19.1.
实施例2
采用通法2进行反应。
加入351mg（2mmol）的叔丁基亚磺酰亚胺Compound2’，反应48小时。
反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（322mg，yield：92%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):4.76(d,j=6.8Hz,1H,NH),4.34(dd,j1=2Hz,j2=8.8Hz,1H),2.82(m,1H,CHN),2.30(m,1H),2.16(m,1H),1.97(m,1H),1.87(m,1H),1.71(m,1H),1.56(m,2H),1.34(m,2H),1.32(s,3H),1.25(s,3H),1.13(m,1H),1.08(s,9H),0.87(t,j=7.2Hz,3H),0.82(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):85.9,77.4,55.7,51.2,38.3,35.5,35.5,28.8,27.3,26.4,24.1,23.1,20.1,14.5.
实施例3
采用通法1进行反应。
加入351mg（2mmol）的亚胺Compound3’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（308mg，yield:88%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):4.73(d,j=6.8Hz,1H,NH),4.34(m,1H),2.66(t,j=6.4Hz,1H,CHN),2.32(m,1H),2.16(m,1H),1.98(m,1H),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.32(s,3H),1.25(s,3H),1.18(m,1H),1.09(s,9H),0.92(d,j=7.2Hz,6H),0.82(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):77.4,55.9,51.2,38.3,35.5,31.2,28.9,27.3,26.5,24.2,23.0,20.8,20.0.
实施例4
采用通法1进行反应。
加入379mg（2mmol）的亚胺Compound4’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为无色油状物（341mg，yield:90%）。
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm):4.33(dd,j1=2Hz,j2=8.8Hz,1H),3.52(s,br,1H,NH),3.15(m,1H,CHN),3.10(m,1H),2.35(m,1H),2.23(m,1H),2.07(m,1H),1.93(m,1H),1.87(m,1H),1.76(m,1H),1.60(m,1H),1.41(s,3H),1.31(s,3H),1.21(s,9H),1.17(m,1H),0.95(dd,j1=1.2Hz,j2=6.4Hz,6H),0.86(s,3H).13C-NMR(CDCl3,δ,ppm):86.2,78.2,56.0,51.2,42.8,39.5,38.2,35.4,28.5,27.0,26.4,25.6,24.0,22.7,22.6,22.5.
实施例5
采用通法1进行反应。
加入420mg（2mmol）的亚胺Compound5’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（373mg，yield:89%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):4.90(d,j=6.4Hz,0.4H,NH),4.36(dd,j1=2Hz,j2=6.8Hz,1H),3.63(t,j=6.4Hz,2H),2.85(t,j=7.2Hz,1H,CHN),2.32(m,1H),2.17(m,1H),1.98(t,j=5.6Hz,1H),1.88(m,1H),1.81(m,2H),1.72(m,2H),1.70(m,1H),1.33(s,3H),1.26(s,3H),1.13(m,1H),1.09(s,9H),0.82(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):86.0,77.5,55.8,51.2,45.9,38.3,35.4,30.6,30.5,30.1,28.8,27.3,26.4,24.1,23.1.
实施例6
采用通法1进行反应。
加入535mg（2mmol）的亚胺Compound6’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（455mg，yield:85%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):4.38(m,1H,NH),4.36(m,1H),2.46(d,j=8.4Hz,1H,CHN),2.33(m,1H),2.18(m,1H),1.99(t,j=5.6Hz,1H),1.94(m,3H),1.88(m,1H),1.69(m,7H),1.57(m,3H),1.49(m,3H),1.33(s,3H),1.26(s,3H),1.18(m,1H),1.09(s,9H),0.82(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):86.0,77.3,56.2,51.2,38.3,37.1,35.7,35.6,28.9,28.4,27.3,26.6,24.2,23.0.
实施例7
采用通用方法1反应。
加入623mg（2mmol）的亚胺Compound7’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（542mg，yield:87%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):7.23(d,j＝8.4Hz,2H),6.90(m,2H),4.78(m,0.5H,NH),4.36(s,2H),4.33(dd,j1=1.6Hz,j2=7.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.38(m,2H),2.83(m,1H,CHN),2.30(m,1H),2.15(m,1H),1.98(m,1H),1.86(m,1H),1.72(m,1H),1.64(m,4H),1.31(s,3H),1.25(s,3H),1.15(m,1H),1.08(s,9H),0.81(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):159.1,131.0,129.5,114.0,85.9,77.5,71.9,69.7,55.7,55.5,51.2,38.4,38.3,36.0,35.5,30.0,30.0,28.9,28.8,27.4,27.3,27.1,26.4,24.1,23.1.
实施例8
采用通用方法1反应。
加入669mg（2mmol）的亚胺Compound8’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（609mg,yield:91%）。1H-NMR(DMSO,δ,ppm):7.86(m,4H),4.74(d,j=6.4Hz,1H,NH),4.21(m,1H),3.57(t,j=6.8Hz,2H),2.78(m,1H,CHN),2.22(m,1H),2.00(,1H),1.86(m,1H),1.69(m,1H),1.58(m,5H),1.30(m,2H),1.22(s,3H),1.19(s,3H),1.06(s,9H),1.03(m,1H),0.78(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):168.4,134.8,132.1,123.4,85.9,77.4,55.6,51.1,38.2,37.9,35.4,32.7,28.7,28.3,27.3,26.4,24.1,23.0.
实施例9
采用通法1进行反应。
加入418mg（2mmol）的亚胺Compound9’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（368mg，yield:88%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):7.28(m,4H),7.18(m,1H),5.47(d,j=5.6Hz,0.44H,NH),4.34(m,1H),4.13(d,j＝5.6Hz,1H,CHN),2.29(m,1H),2.02(m,1H),1.93(m,1H),1.78(m,1H),1.59(m,1H),1.26(s,3H),1.21(s,3H),1.13(s,9H),0.86(m,1H),0.78(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):141.7,128.6,127.7,126.8,86.2,77.7,56.2,51.2,38.3,35.3,28.6,27.2,26.0,24.1,23.1.
实施例10
采用通用方法1反应。
加入479mg（2mmol）的亚胺Compound10’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（436mg，yield:91%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):7.26(d,j=8.8Hz,2H),6.86(d,j=8.8Hz,2H),5.30(d,j=4.2Hz,0.53H,NH),4.33(m,1H),4.05(d,j＝5.6Hz,1H,CHN),3.73(s,3H),2.28(m,1H),2.04(m,1H),1.94(m,1H),1.81(m,1H),1.63(m,1H),1.25(s,3H),1.20(s,3H),1.12(s,9H),0.89(m,1H),0.79(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):158.4,133.3,129.1,114.0,86.2,77.6,56.1,55.5,51.2,38.3,35.4,28.7,27.2,26.1,24.1,23.1.
实施例11
采用通用方法1反应。
加入447mg（2mmol）的亚胺Compound11’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（402mg，yield:90%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):7.23(d,j=8Hz,2H),7.10(d,j=7.6Hz,2H),5.34(d,j=5.6Hz,1H,NH),4.33(dd,j1=1.6Hz,j2=8.8Hz,1H),4.07(d,j=6Hz,1H,CHN),2.27(m,1H),2.27(s,3H),2.03(m,1H),1.93(m,1H),1.79(m,1H),1.64(m,1H),1.25(s,3H),1.21(s,3H),1.12(s,9H),0.89(m,1H),0.79(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):138.6,135.8,129.2,127.8,86.2,77.7,56.1,51.3,38.3,35.4,28.7,27.2,26.1,24.1,23.1,21.1.
实施例12
采用通用方法1反应。
加入488mg（2mmol）的亚胺Compound12’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（405mg，yield:83%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):7.38(m,4H),4.23(m,1H),4.17(m,1H,NH),4.17(m,1H,CHN),2.28(m,1H),2.18(m,1H),1.93(m,1H),1.86(m,1H),1.70(m,1H),1.30(s,3H),1.25(s,3H),1.14(s,9H),1.13(m,1H),0.81(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):139.5,131.9,130.0,128.6,83.4,76.1,55.7,51.8,47.7,38.4,36.0,29.0,27.4,26.4,24.1,23.1.
实施例13
采用通用方法1反应。
加入447mg（2mmol）的亚胺Compound13’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（398mg，yield:89%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):7.24(m,5H),4.88(d,j=6Hz,1H,NH),4.23(m,1H),3.12(m,1H,CHN),2.96(m,1H),2.85(m,1H),2.25(m,1H),1.93(m,1H),1.88(m,1H),1.78(m,1H),1.64(m,1H),1.24(s,3H),1.21(s,3H),1.08(s,9H),0.80(m,1H),0.77(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):139.2,129.6,128.6,126.7,86.0,77.5,55.7,51.1,38.2,35.2,28.6,27.3,26.1,24.1,23.0.
实施例14
采用通用方法1反应。
加入519mg（2mmol）的亚胺Compound15’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（441mg，yield:85%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):7.88(m,4H),7.51(m,3H),4.32(d,j=8.4Hz,1H,NH),4.32(m,1H),4.22(d,j=8.4Hz,1H,CHN),2.28(m,1H),2.18(m,1H),1.93(m,1H),1.87(m,1H),1.67(m,1H),1.30(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,9H),1.13(m,1H),0.81(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):138.0,133.3,132.7,128.2,128.0,128.0,126.8,126.6,126.5,126.2,83.3,76.1,55.7,51.8,48.7,48.5,38.4,36.0,29.0,27.4,26.4,24.1,23.2.
实施例15
采用通用方法1反应。
加入447mg（2mmol）的亚胺Compound18’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（250mg，yield:56%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):7.42(m,2H),7.30(m,2H),7.17(m,1H),5.17(s,0.5H,NH),4.33(m,1H),2.28(m,1H),2.05(m,1H),1.92(m,1H),1.78(m,1H),1.67(s,3H),1.53(m,1H),1.21(s,3H),1.19(s,9H),1.13(s,3H),0.89(m,1H),0.77(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):146.2,128.3,128.2,127.2,126.5,126.4,86.4,77.8,56.6,51.3,38.4,35.4,31.2,28.6,27.2,26.6,26.2,24.1,23.3,23.1.
实施例16
采用通用方法1反应。
加入402mg（2mmol）的亚胺Compound18’，反应48小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（488mg，yield:64%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):4.48(s,1H,NH),4.35(m,1H),2.87(m,1H,CHN),2.20(m,1H),2.05(m,2H),1.91(m,2H),1.68(m,4H),1.50(m,1H),1.36(s,3H),1.28(m,7H),1.12(s,3H),1.09(s,9H),0.82(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):86.0,77.5,55.8,51.2,45.9,38.3,35.4,30.6,30.5,30.1,28.8,27.3,26.4,24.1,23.1.
实施例17
不同配体催化下硼酸酯对叔丁基亚磺酰亚胺的加成代表性合成方法.
1）分别选用了配体L-01，L-02，L-03，L-06按照硼酸酯对叔丁基亚磺酰亚胺的加成代表性合成方法（方法1）反应条件下进行反应，以正丁醛亚胺为底物，结果没有发现目标产物。
2）分别选用了配体L-020’，L-021’，L-022’按照硼酸酯对叔丁基亚磺酰亚胺的加成代表性合成方法（方法1）反应条件下进行反应，以正丁醛亚胺为底物，结果发现:目标产物的收率分别为91%,35%,42%。
化合物（I”）的制备方法：采用以上方法1的通用法合成。
实施例18
末端卤素取代的氨基硼酸酯的环化代表性合成方法.
反应处于氮气保护之中。加入2mmol末端卤素取代的氨基硼酸酯，2.1mmol叔丁醇钠（1.05eq.）和溶剂DMF（10ml），在室温下搅拌6hr。用TLC监测反应进程。反应结束后加入EA（30ml）和水（30ml）。用EA（2×30ml）萃取水层。合并有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。产品用失活硅胶（用水失活）经行柱层析分离，展开剂使用氯仿/甲醇体系。
末端卤素取代的氨基硼酸酯的结构如下：
实施例19
采用对末端卤素取代的氨基硼酸酯的通用方法经行反应。加入780mg（2mmol）的亚胺Compound5，反应6小时。反应混合物通过用水失活过的硅胶经行柱层析纯化，展开剂为氯仿/甲醇体系。所得产物为性状在室温条件下为淡黄色油状物（586mg，yield:83%）。
1H-NMR(DMSO,δ,ppm):4.36(dd,j1=2Hz,j2=6.8Hz,1H),3.63(t,j=6.4Hz,2H),2.85(t,j=7.2Hz,1H),2.32(m,1H),2.17(m,1H),1.98(t,j=5.6Hz,1H),1.88(m,1H),1.81(m,2H),1.72(m,2H),1.70(m,1H),1.33(s,3H),1.26(s,3H),1.13(m,1H),1.09(s,9H),0.82(s,3H).13C-NMR(DMSO,δ,ppm):86.0,77.5,55.8,51.2,45.9,38.3,35.4,30.6,30.5,30.1,28.8,27.3,26.4,24.1,23.1。
Claims (16)
1.多样性的手性氨基硼酸，其特征在于，为具有式（Ⅰ）或式（Ⅱ）所示的化合物：
其中：
R代表含1-12个碳的直链烷烃基、含1-12个碳的支链烷烃基、含2-6个碳的烯烃基、含2-6个碳的炔烃、芳环基、芳杂环基、取代的含1-12个碳的直链烷烃基、取代的含1-12个碳的支链烷烃基、取代的含2-6个碳的烯烃基、取代的含2-6个碳的炔烃、取代的芳环基或取代的芳杂环基；
所述为取代的含1-12个碳的直链烷烃基、取代的含1-12个碳的支链烷烃基、取代的含1-12个碳的烯烃基、取代的含2-6个碳的炔烃、取代的芳环基或取代的芳杂环基，取代基为羟基、醚基、羰基、氨基、酰胺基、胍基、硝基、氰基或卤素；
R1=R2，代表儿茶酚酯、频哪醇酯、二甲氨基酯或(1S,2S,3R,5S)-(＋)-2,3-蒎烷二醇(Pinanediol)酯；
R4代表叔丁基、甲基、三氟甲基、对甲苯基、对甲氧基苯基或2,4,6-三甲基苯基；
n为1～6的整数。
2.根据权利要求1所述的多样性的手性氨基硼酸，其特征在于，R代表的芳环基为苯基、萘基或蒽基；R代表的芳杂环基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、嘌呤基或吲哚基。
3.根据权利要求1所述的多样性的手性氨基硼酸，其特征在于，R＝R5，为1-8个碳的取代或未取代的环状的饱和或不饱和脂肪烃。
4.根据权利要求3所述的多样性的手性氨基硼酸，其特征在于，R=R5，且为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基环丙基或环庚基。
5.根据权利要求1～4任一项所述的多样性的手性氨基硼酸，其特征在于，R为甲基、丙基、异丙基、异丁基、3-氯丙基、金刚烷基、3-对甲氧基苄氧基丙基、4-邻苯二甲酰胺基丁基、苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、对氯苯基、苄基、对苄氧基苄基或萘基。
6.根据权利要求1～4任一项所述的多样性的手性氨基硼酸，其特征在于，R5代表的芳环基为取代或未取代苯基、取代或未取代萘基或取代或未取代蒽基，取代基为1-4碳的饱和或不饱和烃基、羟基、甲氧基、三氟甲基、氨基或卤素，所述卤素为氟、氯或溴；
R5代表的所述芳杂环基为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代嘧啶基、取代或未取代吡嗪基、取代或未取代吡咯基、取代或未取代嘌呤基、取代或未取代吲哚基，取代基为1-4碳的饱和或不饱和烃基、羟基、甲氧基、三氟甲基、氨基或卤素。
7.根据权利要求5所述的多样性的手性氨基硼酸，其特征在于，R5代表的芳环基为取代或未取代苯基、取代或未取代萘基或取代或未取代蒽基，取代基为1-4碳的饱和或不饱和烃基、羟基、甲氧基、三氟甲基、氨基或卤素，所述卤素为氟、氯或溴；
R5代表的所述芳杂环基为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代嘧啶基、取代或未取代吡嗪基、取代或未取代吡咯基、取代或未取代嘌呤基、取代或未取代吲哚基，取代基为1-4碳的饱和或不饱和烃基、羟基、甲氧基、三氟甲基、氨基或卤素。
8.多样性的手性氨基硼酸，其特征在于，为：
9.根据权利要求1～8任一项所述的式（Ⅰ）化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）有机溶剂中，在一价铜离子和氮杂卡宾前体催化下，或者是碱和氮杂卡宾前体催化下，将亚胺类化合物I’和二硼烷试剂进行反应，然后从反应产物中收集式（Ⅰ）化合物，。反应通式如式（Ⅲ）：
R、R1、R2、R4和R5的定义同权利要求1所述，R3=R3’=R1。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述一价铜离子来源于氯化亚铜，溴化亚铜或碘化亚铜；
所述的碱选自叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、1,5-二氮双环[5,4,0]十一烯-5、碳酸铯或氢化钠；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、苯、DMF、***、二氯甲烷、氯仿或乙腈等；
所述氮杂卡宾前体为具有如下化学结构的化合物：
其中：R6代表未取代及取代的1-6个碳的烷基、取代的1-6个碳的烷氧基、卤素、硝基、氨基、取代或并环的苯、芳环或芳杂环；
M，Q为氮或碳；
R7代表1-8个碳烷基、1-8个的碳烯烃基、1-8个碳的炔烃基或芳基；
X-代表氟、氯、溴或碘离子；
Ar1代表苯基、取代苯基或芳杂环基，取代苯基的取代基为甲基、氟、甲氧基，氰基或硝基；芳杂环基为吡啶基、6-甲基吡啶基、萘基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基或嘧啶基。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，R6为氢、3-氟、3-硝基、3-甲基、3-甲氧基或苯并。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，氮杂卡宾前体为：
所述的亚胺化合物I’的化学结构为：
所述二硼烷试剂为具有如式B所示的化合物：
其中：R1、R2定义同权利要求1，R3=R3’=R1。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述二硼烷试剂选自儿茶酚酯、频哪醇酯、二甲氨基酯、(1S,2S,3R,5S)-(＋)-2,3-蒎烷二醇（Pinanediol）酯或Sp2-Sp3杂化的二硼烷试剂。
14.根据权利要求1～8任一项所述的式（Ⅱ）化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在有机溶剂中，碱性物质存在下，将化合物（I”）进行环化反应，然后从反应产物中收集获得式（Ⅱ）化合物；反应通式如下：
其中：
R1、R2、R4、n定义同权利要求1所述；
X代表Cl、Br、OSO2CF3、OSO2CH3。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质选自叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、1,5-二氮双环[5,4,0]十一烯-5、碳酸铯或氢化钠。
16.根据权利要求1～8任一项所述的多样性的手性氨基硼酸的应用，其特征在于，用于制备***、二型糖尿病、丙肝或病毒疾病药物。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111689993A (zh) * | 2019-03-11 | 2020-09-22 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法 |
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| US11905299B2 (en) | 2015-07-06 | 2024-02-20 | Gilead Sciences, Inc. | Cot modulators and methods of use thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0354522A1 (de) * | 1988-08-12 | 1990-02-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von alpha-Aminoboronsäure-Derivaten zur Prophylaxe und Behandlung von Viruserkrankungen |
| CN101522201A (zh) * | 2006-08-30 | 2009-09-02 | 芬诺密克斯公司 | Dpp-iv抑制剂的固体柠檬酸盐和酒石酸盐 |
| CN101781326A (zh) * | 2010-02-11 | 2010-07-21 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法 |
| CN102659919A (zh) * | 2012-05-23 | 2012-09-12 | 合肥工业大学 | 一种硼替佐米的合成方法 |
| CN103030656A (zh) * | 2011-09-30 | 2013-04-10 | 北京大学 | 蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的合成方法 |
| CN103204867A (zh) * | 2012-01-14 | 2013-07-17 | 成都爱群科技有限公司 | 手性氨基硼酸酯及制备方法与其在硼替佐米合成中的应用 |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0354522A1 (de) * | 1988-08-12 | 1990-02-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von alpha-Aminoboronsäure-Derivaten zur Prophylaxe und Behandlung von Viruserkrankungen |
| CN101522201A (zh) * | 2006-08-30 | 2009-09-02 | 芬诺密克斯公司 | Dpp-iv抑制剂的固体柠檬酸盐和酒石酸盐 |
| CN101781326A (zh) * | 2010-02-11 | 2010-07-21 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法 |
| CN103030656A (zh) * | 2011-09-30 | 2013-04-10 | 北京大学 | 蛋白酶体抑制剂硼替佐米及其类似物的合成方法 |
| CN103204867A (zh) * | 2012-01-14 | 2013-07-17 | 成都爱群科技有限公司 | 手性氨基硼酸酯及制备方法与其在硼替佐米合成中的应用 |
| CN102659919A (zh) * | 2012-05-23 | 2012-09-12 | 合肥工业大学 | 一种硼替佐米的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JONATHAN A. ELLMAN ET AL.: "Asymmetric Copper-Catalyzed Synthesis of r-Amino Boronate Esters from N-tert-Butanesulfinyl Aldimines", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMISTRY》, vol. 130, 8 May 2008 (2008-05-08), pages 6910 - 6911, XP 009106913, DOI: doi:10.1021/ja800829y * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11905299B2 (en) | 2015-07-06 | 2024-02-20 | Gilead Sciences, Inc. | Cot modulators and methods of use thereof |
| CN111689993A (zh) * | 2019-03-11 | 2020-09-22 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法 |
| CN111689993B (zh) * | 2019-03-11 | 2023-04-14 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一种新的含硼类佐米药物关键中间体手性α-氨基硼酸酯的制备方法 |
| US11827662B2 (en) | 2019-06-14 | 2023-11-28 | Gilead Sciences, Inc. | Cot modulators and methods of use thereof |
| US11655237B2 (en) | 2020-03-30 | 2023-05-23 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of a Cot inhibitor compound |
| US11845737B2 (en) | 2020-04-02 | 2023-12-19 | Gilead Sciences, Inc. | Process for preparing a Cot inhibitor compound |
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