CN103458864B - 液体口腔用组合物以及稳定化混合该组合物中组分的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种不含乙醇的液体口腔用组合物，该组合物在具有优异的牙垢附着抑制效果以及对牙垢中变异链球菌优异的杀菌力的基础上，其外观稳定性提高，适口性也良好。一种液体口腔用组合物，其特征在于，在实质上不含乙醇的液体口腔用组合物中混合(A)阳离子性杀菌剂以及(B)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的同时，并用(C)茴香脑，其中(C)组分／[(A)组分+(B)组分]质量比在0.1～10的范围内，并且混合(D)多元醇以及／或者(E)非离子型表面活性剂。一种稳定化混合所述组合物中(A)以及(B)组分的方法，其特征在于，在上述液体口腔用组合物中混合(A)以及(B)组分的同时并用(C)组分，其中(C)／[(A)+(B)]在0.1～10的范围内，并混合(D)以及／或者(E)组分。

Description

液体口腔用组合物以及稳定化混合该组合物中组分的方法
技术领域
本发明涉及一种不含乙醇的液体口腔用组合物以及稳定化混合该组合物中组分的方法，该组合物在发挥优异的牙面上牙垢附着抑制效果以及对牙垢中变异链球菌优异的杀菌力的基础上，外观稳定性(没有沉淀物)提高，适口性也良好。
背景技术
在牙周病、龋齿的预防中牙菌斑的抑制是重要的，以抑制牙菌斑为目的而混合杀菌剂的口腔用组合物被广泛使用。由于这些杀菌剂中的阳离子性杀菌剂具有口腔细菌杀菌效果、牙菌斑抑制效果、牙龈炎改善效果，因而被广泛使用。此外，专利文献1(日本特开2001-64137号公报)中提议了如下的液体口腔用组合物：羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵具有易于吸附于牙齿表面的性质，使用其可有效地抑制牙垢形成。进一步还知道通过将阳离子性聚合物与作为阳离子性杀菌剂的西吡氯铵(CPC)等组合可协同提高牙垢的附着抑制效果(专利文献2：日本特开2000-34213号公报)。另外，并用羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵与阳离子性杀菌剂是公知的，提议了各种关联技术(专利文献3：日本特开2001-139442号公报，专利文献4：日本特开2001-139443号公报)。
虽然任意一个在先技术都允许混合乙醇，但是，近年在要求低刺激使用感中，有乙醇产生刺激的问题，从而倾向于期望无乙醇的组成。
但是，不混合乙醇的情况下，存在如下问题：难以确保混合了阳离子性杀菌剂和羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的组成的外观稳定性，难以同时确保无刺激和外观的经时稳定性。进一步，还会产生来自于阳离子性杀菌剂和羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的涩味、苦味、异味，两组分的效果和制剂的适口性难以并存。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特开2001-64137号公报
专利文献2：日本专利特开2000-34213号公报
专利文献3：日本专利特开2001-139442号公报
专利文献4：日本专利特开2001-139443号公报
发明内容
发明要解决的课题
因此，期待以下的技术：在不含乙醇的液体制剂中稳定地混合阳离子性杀菌剂和羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵，确保外观稳定性，并且同时能得到两组分的效果和制剂的适口性。
本发明鉴于上述的情况，目的为提供一种实质上不含乙醇的液体口腔用组合物以及稳定化混合该组合物中组分的方法，该组合物在具有优异的牙垢附着抑制效果以及对牙垢中变异链球菌优异的杀菌力的基础上，其外观稳定性提高，适口性也良好。
解决课题的手段
本发明人为了达到上述目的进行了专心研究，结果发现，通过在实质上不含乙醇的液体口腔用组合物中混合(A)阳离子性杀菌剂以及(B)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的同时，并用(C)茴香脑，其中(C)组分／[(A)组分+(B)组分]质量比在0.1～10的范围内，并且混合(D)多元醇以及／或者(E)非离子型表面活性剂，就可得到在具有优异的牙垢附着抑制效果以及对牙垢中变异链球菌优异的杀菌力的基础上，能够抑制制剂沉淀的产生，改善外观的经时稳定性，外观稳定性好且适口性也良好的液体制剂，从而完成了本发明。
本申请人在日本特愿2010-280009号(日本特开2011-148770号公报)中提议：在实质上不含乙醇的液体口腔用组合物中混合了阳离子性杀菌剂和阳离子化纤维素并且混合了丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、对羟基苯甲酸酯的液体口腔用组合物，其在具有优异的牙垢附着抑制效果以及牙垢中变异链球菌杀菌力的基础上，制剂的防腐力和外观稳定性也优异。该液体口腔用组合物是在5℃下保存1个月后外观稳定性(无沉淀)优异的组合物。本发明人对此进行了进一步研究，清楚了在不含乙醇的液体口腔用组合物中混合阳离子性杀菌剂和阳离子化纤维素的情况下，难以稳定地维持制剂外观，特别是在高温下长期保存就会产生沉淀，外观稳定性下降，并对能使阳离子性杀菌剂和阳离子化纤维素更加稳定化的技术做了进一步探讨。其结果，意外地发现：茴香脑作为稳定剂是有效的，在不含乙醇的液体口腔用组合物中并用混合阳离子性杀菌剂和羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的情况下抑制经时沉淀，有助于提高外观稳定性，因此通过在并用上述两组分的组成中适当地混合茴香脑，混合多元醇以及／或者非离子型表面活性剂，就能够确保好的外观稳定性，且能够发挥两组分优异的效果，抑制来自于这些组分的涩味、苦味、异味等，保持良好的适口性。
众所周知茴香脑作为口腔用组合物的香料使用，但是能够得到发挥下述特别效果的液体制剂则是本发明人的新见解：在不混合乙醇的液体口腔用组合物中稳定化混合阳离子性杀菌剂以及羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵中是有效的，能够确保好的外观稳定性，在50℃下保存1个月也几乎没有沉淀。
因此，本发明提供下述的液体口腔用组合物以及该组合物中组分的稳定化混合方法。
〔I〕一种液体口腔用组合物，其特征在于，在实质上不含乙醇的液体口腔用组合物中混合(A)阳离子性杀菌剂以及(B)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的同时，并用(C)茴香脑，其中(C)组分／[(A)组分+(B)组分]质量比在0.1～10的范围内，并且混合(D)多元醇以及／或者(E)非离子型表面活性剂。
〔II〕一种稳定化混合所述液体口腔用组合物中(A)以及(B)组分的方法，其中，在实质上不含乙醇的液体口腔用组合物中混合(A)阳离子性杀菌剂以及(B)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的同时，并用(C)茴香脑，其中(C)组分／[(A)组分+(B)组分]质量比在0.1～10的范围内，并且混合(D)多元醇以及／或者(E)非离子型表面活性剂。
发明效果
根据本发明，可以提供如下的实质上不含乙醇的液体口腔用组合物：在具有优异的牙垢附着抑制效果以及对牙垢中变异链球菌优异的杀菌力的基础上，外观稳定性提高，适口性也良好。
具体实施方式
以下，进一步详述本发明。本发明的液体口腔用组合物含有(A)阳离子性杀菌剂、(B)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵、(C)茴香脑、(D)多元醇以及／或者(E)非离子型表面活性剂。
(A)组分的阳离子性杀菌剂是抑制牙面上牙垢附着并且杀灭牙垢中变异链球菌的有效组分。具体可列举西吡氯铵、苄索氯铵、苯扎氯铵等，可以使用它们中的单独1种或者混合使用它们中的2种以上。其中，从杀菌力、处理能力、使用性的角度考虑优选西吡氯铵。
从牙面上的牙垢附着抑制、对牙垢中变异链球菌的杀菌力的角度考虑，(A)组分的阳离子性杀菌剂的混合量优选占组合物整体的0.01～0.1％(质量％，下同)，特别优选0.02～0.05％。如果不足0.01％，有可能不能充分发挥牙面上的牙垢附着抑制效果以及对牙垢中变异链球菌的杀菌力。超过0.1％的话，有可能产生来自于阳离子性杀菌剂的涩味、苦味、异味。
(B)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵是阳离子性聚合物，作为抑制牙面上牙垢附着的有效组分而被混合。通过在混合上述(A)组分的阳离子性杀菌剂的同时混合(B)组分，可以提高牙面上牙垢附着的抑制效果，并且可以有效地杀灭牙垢中的变异链球菌，通过兼备两种效果而发挥高的牙垢形成抑制效果。
羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵可以使用市售品，可例举如下的物质。
Celquat L-200(セルコ一トL-200)(阿克苏诺贝尔公司(ァクゾノ一ベル(株))制)
氮含量为0.1～3％，2％水溶液粘度为30～3,000mPa·s(BH型博勒飞(Brookfield)粘度计，转子No.2，20转，21℃，测定时间1分钟)
Celquat H-100(阿克苏诺贝尔公司制)
氮含量为1.0％，2％水溶液粘度为500～2,750mPa·s(BH型博勒飞粘度计，转子No.2，20转，21℃，测定时间1分钟)
(B)组分的羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的混合量优选占组合物整体的0.005～0.5％，特别优选0.01～0.05％。不足0.005％的话，有可能不能充分发挥牙垢附着抑制效果。超过0.5％的话，有可能产生沉淀从而损害外观稳定性(无沉淀)，或者产生来自于它的涩味、苦味、异味从而降低使用感。
(C)组分的茴香脑作为稳定剂而被混合。通过混合茴香脑，能够抑制经时沉淀，提高外观稳定性，还能进一步改善使用感(无涩味、苦味、异味)。
(C)茴香脑的混合量优选占组合物整体的0.01～0.2％，特别优选0.01～0.1％。混合量不足0.01％的话，有可能不能充分提高外观稳定性(无沉淀)。此外，还有可能不能改善使用感(无涩味、苦味、异味)。超过0.2％的话，有可能损害外观稳定性(无沉淀)，或者降低使用感(异味)。
本发明中，(C)组分／[(A)组分+(B)组分]质量比为0.1～10，优选0.2～2。通过使(C)组分相对于(A)以及(B)组分以上述比例混合，就可抑制因(A)以及(B)组分的混合而导致的沉淀产生从而提高制剂的外观稳定性，还能进一步改善使用感。不足0.1的话，就产生涩味、苦味、异味等，不能良好地保持适口性、抑制沉淀，超过10的话就损害了外观稳定性(无沉淀)。
本发明中，通过在混合(C)茴香脑的同时混合(D)多元醇以及／或者(E)非离子型表面活性剂，能够稳定化地混合(A)以及(B)组分，能够提高外观稳定性。可以混合(D)、(E)组分中的任意一个，或者从体现效果的角度考虑也可以并用(D)以及(E)组分。
作为(D)多元醇可列举例如丙二醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇、乙二醇、聚乙二醇400等聚乙二醇、聚丙二醇、麦芽糖醇、乳糖醇等，可以单独使用它们中的1种或者混合2种以上使用。
混合(D)组分的多元醇的情况下，优选添加占组合物整体的2～20％，特别优选2～15％。不足2％的话，有可能不能充分提高外观稳定性(无沉淀)。超过20％的话，有可能产生来自于多元醇的异味，损害使用感(无涩味、苦味、异味)。
作为(E)非离子型表面活性剂，可以使用口腔用组合物中通常混合的物质，但是适宜使用聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、十聚甘油单脂肪酸酯等。例如环氧乙烷的平均加成摩尔数是60～100摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基的碳原子数是16(十六烷基)～18(硬脂基)且环氧乙烷的平均加成摩尔数是20～40摩尔的聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸的碳原子数是12(月桂酸)～18(硬脂酸)特别是12～14(肉豆蔻酸)的十聚甘油单脂肪酸酯等，可以混合从这些中选择的1种或者2种以上。其中，从充分发挥牙面上的牙垢附着抑制力以及对牙垢中变异链球菌的杀菌力的角度、以及外观稳定性(无沉淀)的角度考虑，优选聚氧乙烯氢化蓖麻油，尤其优选环氧乙烷的平均加成摩尔数为60～100摩尔的物质。环氧乙烷的平均加成摩尔数不足60摩尔的话，有可能在50℃保存品中产生沉淀损害外观稳定性(无沉淀)，超过100摩尔的一般不市售。
具体可以使用下述的市售品。
·聚氧乙烯氢化蓖麻油
日光化学株式会社(日光ケミカルズ社)制的NIKKOL HCO系列、日本乳胶株式会社(日本ェマルヅョン社)制的Emalex(ェマレックス)HC系列、日油株式会社制的Uniox HC系列(ュニ才ックスHC)系等。
·聚氧乙烯烷基醚
日本乳胶株式会社制的Emalex100系列、Emalex600系列等。
·十聚甘油单脂肪酸酯
日光化学株式会社制的NIKKOL Decagln系列、三菱化学食品株式会社制的Ryoto(リョ一ト一)(注册商标)聚甘油酯D系列(ポリグリェステルDシリ一ズ)等。
混合(E)组分的非离子型表面活性剂的情况下，优选添加占组合物整体的0.3～2％，特别优选0.5～1％。如果不足0.3％，有可能不能改善外观稳定性(无沉淀)，如果超过2％，有可能不能充分发挥牙面上的牙垢附着抑制力以及对牙垢中变异链球菌的杀菌力。进一步使用感有可能下降。
本发明的液体口腔用组合物可以适用于制备漱口水、口气清新剂，还可进一步适用于制备用牙刷刷牙而使用的液体牙膏、凝胶牙膏等，特别适宜作为漱口水、液体牙膏。
根据其剂型等的需要，在不损害本发明效果的范围内可以在本发明组合物中混合上述组分以外的适当的公知任意组分。例如可以混合湿润剂、增稠剂、防腐剂、甜味剂、(C)组分以外的香料、(E)组分以外的表面活性剂、(A)以及(B)组分以外的有效组分、着色剂、pH调节剂等。另外，也可以不混合研磨剂。
作为湿润剂，可以混合上述(D)组分的多元醇。
作为增稠剂可列举例如黄原胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、卡拉胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。这些增稠剂的混合量通常为组合物全体的0～3％。
作为防腐剂，可以列举苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类，西吡氯铵，盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸，山梨酸钾等。
此外，作为甜味剂可以列举糖精、糖精钠、甜菊糖苷、三氯蔗糖、还原帕拉金糖(Palatinose)、赤藓糖醇、阿斯巴甜等。
作为香料，可以混合茴香脑以外的物质，例如薄荷油、荷兰薄荷油、桉叶油、冬青油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、豆蔻油、迷迭香油、马郁兰油、柠檬油、肉豆蔻油、薰衣草油、千日菊油等天然精油，以及L-薄荷醇、L-香芹酮、肉桂醛、橙油、1，8-桉叶素、水杨酸甲酯、丁香油酚、百里酚、芳樟醇、柠檬烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、柠檬醛、樟脑、冰片、蒎烯、千日菊酰胺等上述天然精油中含有的香料成分，还有乙酸乙酯、丁酸乙酯、乙酸异戊酯、己醛、己烯醛、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基苯基缩水甘油酸乙酯、苯甲醛、香兰素、乙基香兰素、呋喃酮、麦芽酚、乙基麦芽酚、γ／δ-癸内酯、γ／δ-十一碳内酯、N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺、乳酸薄荷酯、L-乙二醇碳酸薄荷酯等香料成分，还有几种香料成分或天然精油组合而成的苹果、香蕉、草莓、蓝莓、甜瓜、桃、菠萝、葡萄、玫瑰香葡萄、葡萄酒、樱桃、南瓜、咖啡、白兰地、酸奶等味道的调和香料中的1种或者2种以上。这些香料在不妨碍本发明效果的范围内，可以使用占组合物中的0.00001～3％。
作为表面活性剂可以混合阴离子性表面活性剂、两性表面活性剂、阳离子性表面活性剂，例如可列举月桂基硫酸钠等烷基硫酸盐，月桂酰甲基牛磺酸、酰基氨基酸盐、十二烷基苯磺酸钠、α-磺基脂肪酸烷基酯·钠、烷基磷酸酯盐等阴离子性表面活性剂，烷基二甲氨基乙酸甜菜碱、脂肪酸酰胺丙基二甲氨基乙酸甜菜碱等乙酸甜菜碱型两性表面活性剂，N-脂肪酸酰基-N-羧甲基N-羟乙基乙二胺盐等咪唑啉型两性表面活性剂，N-脂肪酸酰基-L-海藻酸盐等氨基酸型表面活性剂等。混合量通常为0～5％，特别优选0.2～2％。
作为有效组分，可以添加例如盐酸氯己定、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸液等杀菌剂，氨甲环酸、ε-氨基己酸、尿囊素、尿囊素碱式氯化铝、二羟基尿囊素铝等抗炎剂，葡聚糖酶、淀粉酶、蛋白水解酶、变聚糖酶、溶菌酶、溶解酶、分解酶(lytic enzyme)等的酶，氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡等的氟化物，甘菊蓝、氯化溶菌酶、抗坏血酸等的维生素C类，二氢胆固醇、甘草次酸盐类、甘草次酸类、氢化胆固醇、叶绿素、叶绿酸铜钠、百里香、黄芩、丁香、金缕梅等植物提取物，葡萄糖酸铜、海狗肾提取蛋白(カロペプタィド)、聚磷酸钠、水溶性无机磷酸化合物、聚乙烯吡咯烷酮、牙结石防止剂、牙垢防止剂、硝酸钾、乳酸铝等。另外，这些其他有效成分的混合量可以在不妨碍本发明效果的范围内选择有效量。
作为着色剂，可以添加蓝色1号、绿色3号、黄色4号、红色105号等安全性高的水溶性色素。
作为pH调节剂，可以使用邻苯二酸、磷酸、柠檬酸、丁二酸、醋酸、富马酸、苹果酸、碳酸及它们的钾盐、钠盐或者铵盐、核糖核酸及其盐类、氢氧化钠等中的1种或者2种以上，特别优选磷酸、柠檬酸与它们的钠盐的组合。这样的情况下，优选将本发明的液体口腔用组合物在25℃下的pH调节为5.5～8.5，作为其附近的pH调节剂，可以使用磷酸二氢钠与磷酸氢钠、或者柠檬酸和柠檬酸钠的组合。
另外，作为溶剂而混合的纯化水，其混合量可以设定在60％以上，特别可以设定在70％以上。
本发明的液体口腔用组合物实质上不含乙醇。此处，“实质上不含乙醇”是指，相对于组合物整体，组合物中的乙醇量优选在100ppm以下，更优选在50ppm以下，特别优选在10ppm以下，下限值为0ppm。另外，本发明的液体口腔用组合物虽然未混合乙醇，但由于有时在混合于组合物中的香料中含有微量来自于原料的乙醇，因此考虑到这些理由，除了香料等中所含有的微量乙醇之外不含乙醇。
实施例
以下，以实施例以及比较例、处方例具体地说明本发明，但本发明并不限制于下述实施例。另外，在下述例子中，％在没有特别限定时任意一个都表示质量％。
[实施例、比较例]
用通常的方法制备表1～4中所示组成的液体口腔用组合物，进行下述评价。结果如表1～4所示。
(I)牙垢附着抑制效果
向24孔板中分别各注入2mL液体口腔用组合物，浸渍3片镜面研磨的宾得株式会社(ペンタックス社)制的羟基磷灰石板(半径0.35cm×高0.35cm，以下记为HAP板。)30秒。
向24孔板中加入2mL变异链球菌(Streptococcus mutans)10449株以波长660nm下的浊度为0.35的方式分散的缓冲液＊１，分别浸渍3片上述的HAP板，在37℃下静置2小时使细菌附着。接着，取出上述HAp板用灭菌水洗涤后，于37℃在2mL液体培养基＊２中各浸渍3片洗涤后的HAP板8小时，培养附着菌。用蒸馏水洗涤后，用牙垢染色液染色，用色差计测量a值，算出上述3片的平均值。评价标准如下。
牙垢附着抑制效果的评价标准：
◎：a值的平均值不足5
○：a值的平均值为5以上、不足7.5
△：a值的平均值为7.5以上、不足10
×：a值的平均值为10以上
＊1：缓冲液的组成
将氯化钾(KCl)3.37g、磷酸二氢钾(KH2PＯ4)0.14g、氯化钙(CaCl2)0.11g、氯化镁(MgCl2)0.02g溶解于800mL的纯化水中，用氢氧化钾(KOH)调节pH到7.0，用纯化水定容到总量为1L。
＊2：液体培养基的组成
将胰蛋白胨大豆肉汤(TrypticSoyBroth)3g、蔗糖(Sucrose)0.5g加入到纯化水100mL中使溶解。
(II)对牙垢中变异链球菌的杀菌力
对牙垢中变异链球菌的杀菌力的评价方法：
将狮王株式会社口腔保健研究所(ラィォン株式会社ォ一ラルケァ研究所)中继代保存(冷冻保存)的内氏放线菌(Actinomycesnaeslundii)T14V株、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)ATCC10953株、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)W50株、变异链球菌(Streptococcusmutans)ATCC25175株的各菌液40μL分别添加到含有在121℃下高压灭菌15分钟的5mg／L氯化高铁血红素(Sigma-Aldrich公司(シグマァルドリッチ社)制)以及1mg／L维生素K(和光纯药工业株式会社制)的托德·休伊特肉汤培养液(TodeHewitt Broth，BectonandDickinson公司制)(THBHM＊3)4mL中，在37℃厌氧培养(80vol％氮气、10vol％二氧化碳、10vol％氢)一晚。培养后，从各菌液(4种)采集300μL，分别添加到30mL的THBHM中，再培养一晚。再培养后，离心分离(10,000rpm、10min)各菌液，除去上清液。针对各沉淀(细菌)添加在121℃下高压灭菌15分钟的粘蛋白基础培养基(BMM＊4)，再悬浊后，向预先加入了BMM1,000mL的培养槽(直径140mm×高200mm)中分别以上述各菌数为1×107个／mL的方式接种，使用搅拌子(直径10mm×长51mm)搅拌(转速约100rpm)，同时在37℃、厌氧条件下(95vol％氮、5vol％二氧化碳)培养一晚。然后以100mL／h的速度供给BMM的同时，以同样的速度排出培养液。从上述培养槽中排出的培养液连续供给到液量保持在300mL的其他培养槽(直径90mm×高190mm)中。
在该培养槽内的旋转盘(约以80rpm旋转)上，安装了作为附着载体的羟基磷灰石圆盘(直径7mm×高3.5mm)，在其表面人工地形成牙垢。
上述方法的培养进行14天，后半部的7天进行如下所示的处理。即1天3次，将附着了牙垢的羟基磷灰石圆盘从培养槽中取出，分别移入到各个培养皿(直径25mm×高14mm)中，用试验组合物5g(实施例以及比较例)浸渍30秒。然后，用生理盐水5g洗涤3次后，再放回培养槽内。相同的操作总计实施7次。
培养结束时，为了评估试验组合物对牙垢中变异链球菌的杀菌力，将牙垢移入添加了4mL生理盐水的试管(直径13mm×100mm)中。立刻超声波破碎(以200μA的功率进行10秒)，进行梯度稀释(10倍稀释进行6个梯度)，在用通常的方法制造的添加了杆菌肽的Mitis-Salivarius琼脂平板培养基＊5中涂抹各菌液。厌氧培养(80vol％氮、10vol％二氧化碳、10vol％氢)上述平板培养基，直到能用肉眼确认到菌落。计数各个平板培养基的菌落数后，算出活菌数。此外，作为对照，用纯化水代替试验组合物进行同样的处理，算出牙垢中的活菌数。将用纯化水处理后的活菌数计作100％，测量用各试验组合物处理后的活菌数量的比例，用以下的标准表示。
评价标准：
◎：残存活菌数不足1％
○：残存活菌数1％以上、不足10％
△：残存活菌数10％以上、不足50％
×：残存活菌数50％以上
＊3：THBHM的组成(用1L中的质量表示。)
＊4：BMM的组成(用1L中的质量表示。)
＊5：添加了杆菌肽的Mitis-Salivarius琼脂平板培养基的1L中的组成
Mitis-Salivarius琼脂(BectonandDickinson公司制)： 90g／L
杆菌肽(Sigma-Aldrich公司制)： 200U／L
(预先制备杆菌肽的1,000倍浓度200,000／L的水溶液，MS琼脂高压灭菌后，冷却到约50℃时添加培养基的1／1,000量。)
(III)外观稳定性(无沉淀)
外观稳定性的评价方法：
将样品(液体口腔用组合物)450mL填充到满注量为500mL的无色透明的PET容器(吉野工业所制)中，在50℃恒温槽(三洋电机株式会社制，MPR-311)中保存1个月后，根据下述标准，目视判定其外观稳定性。
外观稳定性评价标准：
◎：即使振荡也完全看不到沉淀。
○：振荡时看到极微小的沉淀，但是属于没有问题的程度。
△：看到少量沉淀。
×：看到相当多的沉淀。
(IV)使用感(无涩味、苦味、异味)
将样品(液体口腔用组合物)约10mL含于口中，漱口30秒后，用下述4个等级评价漱口后的使用感，按照下面的标准，将10名的平均分用◎、○、△、×表示。
使用感的评价标准：
4分：无涩味、苦味、异味。
3分：几乎无涩味、苦味、异味。
2分：稍有涩味、苦味、异味，使用有些困难。
1分：有相当多的涩味、苦味、异味，使用有障碍。
使用感的评价标准：
◎：平均分为3.5分以上、4.0分以下
○：平均分为3.0分以上、不足3.5分
△：平均分为2.0分以上、不足3.0分
×：平均分不足2.0分
另外，各例中的主要使用原料如下所述。此外，香料组合物A如表5～11所示。
西吡氯铵(和光纯药工业株式会社制)
苄索氯铵(Hyamine1622(ハィァミン1622)：龙沙日本株式会社(ロンザジャパン社))制
羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵
(商品名Celquat L-200：阿克苏诺贝尔公司制)
(商品名Celquat H-100：阿克苏诺贝尔公司制)
Reogard(レォガ一ド)KGP(氯化O-[2-羟基-3-(三甲基铵)丙基]羟乙基纤维素：狮王株式会社制)
茴香脑(和光纯药工业株式会社制)
聚氧乙烯(100)氢化蓖麻油(日光化学株式会社制)
聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油(日光化学株式会社制)
丙二醇(旭硝子株式会社制)
甘油(85％，阪本药品工业株式会社制)
木糖醇(Roquette Frères公司(ロケットフル一レ社)制)
聚氧乙烯(20)十六烷基醚
(商品名Emalex120，日本乳胶株式会社制)
柠檬酸(扶桑化学工业株式会社制)
柠檬酸钠(扶桑化学工业株式会社制)
糖精钠(大东化学株式会社制)
聚乙二醇400(日油株式会社制)
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
从表1～4的结果可知，没有混合(A)阳离子性杀菌剂或者(B)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的情况下(比较例1、2、6)，虽然没有产生经时沉淀，外观稳定性良好，但是不能充分地发挥牙垢附着抑制效果和对牙垢中变异链球菌的杀菌效果这两个效果。此外，混合了(A)以及(B)组分的组成中缺少(C)茴香脑或者(D)多元醇以及(E)非离子型表面活性剂的情况下(比较例3、5)，(C)茴香脑相对于(A)以及(B)组分的比例不合适的情况下(比较例4)，均不能抑制沉淀的产生、外观稳定性差，比较例7中混合其他公知的香料代替茴香脑也不能抑制沉淀。与此相对，本发明组合物(实施例)在具有优异的牙垢附着抑制效果以及对牙垢中变异链球菌优异的杀菌效果的基础上，即使在50℃下保存1个月也几乎不产生沉淀，有良好的外观稳定性，还没有涩味、苦味、异味，使用感也良好。
[表5]
组成(％) 香料组合物A
薄荷油 25
薄荷油去除20％前溜分 25
荷兰薄荷油 1
荷兰薄荷油去除15％前溜分·后溜分 10
日本薄荷油 1
日本薄荷油去除30％前溜分 1
薄荷醇 15
芳樟醇 1
1，8-桉叶素 1
薄荷呋喃 1
樟脑 1
薄荷酮 1
丁香油酚 1
乙酸薄荷酯 1
水杨酸甲酯 5
调和香料-1(表6) 0.5
调和香料-2(表7) 1
调和香料-3(表8) 1
调和香料-4(表9) 1
调和香料-5(表10) 0.5
调和香料-6(表11) 1
乙醇 1
丙二醇 4
合计 100
[表6]
调和香料1组成
注：表中“份”是指质量份(以下同样。)。
[表7]
调和香料2组成
[表8]
调和香料3组成
[表9]
调和香料4组成
[表10]
调和香料5组成
[表11]
调和香料6组成
下面，对下述处方例的液体口腔用组合物同样地进行制备、评价。这些组合物的牙垢附着抑制效果、对牙垢中变异链球菌的杀菌力、外观稳定性以及使用感均优异。
〔处方例1〕
(C)成分／[(A)成分+(B)成分]＝0.71
〔处方例2〕
(C)成分／[(A)成分+(B)成分]＝2.5
〔处方例3〕
(C)成分／[(A)成分+(B)成分]=0.83
〔处方例4〕
(C)成分／[(A)成分+(B)成分]＝0.83。

Claims (7)

1.一种液体口腔用组合物，其特征在于，在液体口腔用组合物中混合
组合物整体的0.02～0.05质量％(A)阳离子性杀菌剂以及
组合物整体的0.01～0.05质量％(B)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的同时，并用
(C)茴香脑，其中(C)组分/[(A)组分+(B)组分]质量比在0.2～2的范围，并且
混合组合物整体的2～15质量％(D)多元醇以及/或者
组合物整体的0.5～1质量％(E)非离子型表面活性剂，
所述(A)阳离子性杀菌剂选自西吡氯铵、苄索氯铵和苯扎氯铵组成的组中的1种以上，
所述液体口腔用组合物中的乙醇量在100ppm以下。
2.如权利要求1所述的液体口腔用组合物，其中，(A)阳离子性杀菌剂是西吡氯铵。
3.如权利要求1或者2所述的液体口腔用组合物，其中混合0.01～0.1质量％的(C)组分。
4.如权利要求1或者2所述的液体口腔用组合物，其中，组合物中的乙醇量在50ppm以下。
5.如权利要求3所述的液体口腔用组合物，其中，组合物中的乙醇量在50ppm以下。
6.一种稳定化混合液体口腔用组合物中(A)以及(B)组分的方法，其中，在液体口腔用组合物中混合组合物整体的0.02～0.05质量％(A)阳离子性杀菌剂以及组合物整体的0.01～0.05质量％(B)羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵的同时，并用(C)茴香脑，其中(C)组分/[(A)组分+(B)组分]质量比在0.2～2的范围，并且混合组合物整体的2～15质量％(D)多元醇以及/或者组合物整体的0.5～1质量％(E)非离子型表面活性剂，
所述(A)阳离子性杀菌剂选自西吡氯铵、苄索氯铵和苯扎氯铵组成的组中的1种以上，
所述液体口腔用组合物中的乙醇量在100ppm以下。
7.如权利要求6所述的方法，其中，组合物中的乙醇量在50ppm以下。
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