CN103450278A - 水溶性一氧化碳释放分子及其制备方法和应用 - Google Patents

水溶性一氧化碳释放分子及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一种水溶性一氧化碳释放分子，其结构式如下所示
Figure DDA00003275510100011
式中M为Cr或Mo；R1、R2、R3、R4各自独立的为苄基或C1～18烷基，且R1、R2、R3、R4中任意一个为苄基，其余三个各自独立的为C1～18烷基；R5为C1～4烷基或苯基。该化合物具有优良的可控缓释一氧化碳性能、水溶性与生物相容性以及优异的抗菌活性，实验结果证明，其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌表现出广谱的杀菌性能，解决了现有金属羰基物一氧化碳释放分子存在的水溶性与缓释CO的问题，克服了传统抗生素抗菌靶点单一，难以有效杀灭多种细菌的局限性，在抗菌领域具有广阔应用前景。

Description

水溶性一氧化碳释放分子及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于抗菌小分子化合物技术领域，具体涉及一种具有抑菌作用的水溶性有机金属化合物的制备。 
背景技术
耐药细菌的出现给人类健康安全带来了新的挑战，传统抗生素抗菌靶点单一难以有效杀灭这些细菌。有机金属化合物是一类具有应用前景的多靶点抗菌小分子，它不仅提供有机抗菌药物源，更有可能与其所含的毒性金属有协同作用，产生特异性高效抗菌活性。目前，常见的金属有机抗菌化合物包括有机砷类化合物、N杂环碳烯Ag化合物、平板霉素类金属有机衍生物、盘尼西林和喹诺酮类金属有机衍生物等。砷类化合物的典型代表是氨基苯砷酸，它是第一个用于嗜眠病治疗的药物，通过其独特的金属毒性发挥治疗作用。盘尼西林和喹诺酮类、N杂环碳烯及平板霉素的有机金属衍生物可通过抑制细菌的生物合成，达到很好的抗菌作用。譬如，喹诺酮类金属有机衍生物对青霉素耐药细菌有很好的抗菌作用，它通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性达到阻止细菌DNA复制的作用。N杂环碳烯化合物通过引发病原体的囊胞性纤维症对大部分对革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体达到抗菌作用，其MIC为3.1～6.3μg/mL。平板霉素类衍生物对革兰氏阳性菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或万古霉素耐药大肠杆菌的MIC为0.5～2μg/mL，其作用机理可能为选择性抑制细菌脂肪酸合成中重要的FabF酶。而以铬为金属中心的含羰基平板霉素衍生物可对革兰氏阳性菌如枯草芽孢杆菌通过细胞溶解达到抑制细菌生长的目的，其MIC为80μg/mL。 
近年来，一氧化碳的抗菌活性受到广泛关注。Saraiva等报道了一氧化碳释放分子CORM-2、CORM-3和ALF021通过释放一氧化碳，产生针对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌效果，将250μM的CORM-2和400μM的CORM-3与大肠杆菌和金黄色葡萄球菌作用4小时后，细菌几乎全部死亡。此外，一氧化碳已经广泛应用于食品包装气氛，研究发现，一氧化碳气体可明显抑制细菌生长，大幅度延长肉类保鲜时 间。然而，一氧化碳气体水溶性差，毒性大，难以定量靶向传输。目前，使用过渡金属羰基化合物以配位羰基形式携带一氧化碳，可成功模拟气体一氧化碳在生物体系的治疗功能。现有过渡羰基金属化合物一氧化碳释放分子普遍存在，但其水溶性差，可控缓释CO功能不佳。 
发明内容
本发明所要解决的一个技术问题在于克服现有过渡羰基金属化合物一氧化碳释放分子存在的缺点，提供一种结合一氧化碳、金属和季铵盐抑菌活性的多靶抗菌的水溶性一氧化碳释放分子。 
本发明所要解决的另一个技术问题在于提供一种水溶性一氧化碳释放分子的制备方法。 
本发明还要解决的一个技术问题在于提供水溶性一氧化碳释放分子新的用途。 
解决上述技术问题所采用的技术方案是：该水溶性一氧化碳释放分子的结构式如式Ⅰ所示 
Figure BDA00003275509900021
式Ⅰ 
式中M为Cr或Mo；R1、R2、R3、R4各自独立的为苄基或C1～18烷基，且R1、R2、R3、R4中任意一个为苄基，其余三个各自独立的为C1～18烷基；R5为C1～4烷基或苯基。 
上述水溶性一氧化碳释放分子的制备方法如下： 
1、制备式Ⅱ化合物 
在惰性气体保护下，以四氢呋喃为溶剂，将六羰基铬或六羰基钼与锂化合物按摩尔比为1:1～2混合，搅拌至完全溶解，-78℃反应30～60分钟，制备成式Ⅱ化合物，化学反应方程式如下： 
式Ⅱ 
式中M为Cr或Mo；R5为C1～4烷基或苯基。 
2、制备水溶性一氧化碳释放分子 
将式Ⅱ化合物与季铵盐进行复分解反应，制备成式Ⅰ所示的水溶性一氧化碳释放分子，化学反应方程式如下： 
Figure BDA00003275509900031
上述的锂化合物为C1～4烷基锂或苯基锂；季铵盐为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、十烷基三甲基氯化铵中的任意一种。 
本发明水溶性一氧化碳释放分子在制备抗菌药物中的用途。 
有效成分水溶性一氧化碳释放分子制备抗菌药物用常规药用胶囊剂和片剂的形式来使用。所述的常规药用胶囊剂和片剂均含作为活性成分的水溶性一氧化碳释放分子与药学上可接受的载体，如适宜于胃肠内或胃肠外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂混合。 
本发明水溶性一氧化碳释放分子在制备抗菌纸巾中的用途。 
在纸张生产过程中,通过湿部添加、表面施胶、喷淋、浸渍、涂布等方式，将本发明水溶性一氧化碳释放分子引入到纸张中，制得抗菌纸巾。 
本发明将金属自身毒性具有的杀菌性能与一氧化碳抑菌作用以及传统季铵盐类抗菌剂相结合，合成了一种水溶性一氧化碳释放分子，该类化合物属于金属有机小分子，具有优良的可控缓释一氧化碳性能、水溶性与生物相容性以及优异的抗菌活性，可通过配体来调节此类分子释放CO的速度，改变中心金属或阳离子季铵盐亦可调节其杀菌能力，实验结果证明，其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌表现出广谱的杀菌性能，解决了现有金属羰基物一氧化碳释放分子存在的水溶性与缓释CO的问题，克服了传统抗生素抗菌靶点单一，难以有效杀灭多种细菌的局限性，在抗菌领域具有广阔应用前景，可实现CO的治疗应用。 
附图说明
图1是实施例1化合物对大肠杆菌的杀菌率图。 
图2是实施例1～5化合物对大肠杆菌和金色葡萄球菌的杀菌率图。 
图3是实施例6～10化合物对大肠杆菌和金色葡萄球菌的杀菌率图。 
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。 
实施例1 
以制备如下所示的水溶性一氧化碳释放分子为例，所用原料及制备方法如下： 
Figure BDA00003275509900041
1、制备式Ⅱ化合物 
在氮气保护下，将0.532g（2mmol）六羰基钼、4mL四氢呋喃加入史莱克反应管中，再加入1.5mL1.6mol/L的甲基锂***溶液，六羰基钼与甲基锂的摩尔比为1:1，搅拌，置于干冰-丙酮浴中-78℃反应60分钟，制备成下式化合物。 
Figure BDA00003275509900042
2、制备水溶性一氧化碳释放分子 
向步骤1制备的化合物中加入0.84g（4mmol）四乙基溴化铵，搅拌1分钟，常温减压蒸除四氢呋喃，用硅胶柱在-78℃条件下分离产物，用二氯甲烷/石油醚重结晶，制备成水溶性一氧化碳释放分子，其产率为65%。 
产物的波谱数据如下： 
IR(KBr,cm-1):2045(w)(C≡O),1893,1873(vs)(C≡O)。 
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.39(q,8H),2.34(s,3H),1.41(t,12H,)。 
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)211.4,205.5,201.0,55.5,52.7,7.8。 
ESI-MS:m/z=430.7941[M]-。 
实施例2 
以制备如下所示的水溶性一氧化碳释放分子为例，所用原料及制备方法如下： 
Figure BDA00003275509900051
在实施例1的制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用四乙基溴化铵用等摩尔的四甲基氯化铵替换，其他步骤与实施例1相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子，其产率为38%。 
实施例3 
以制备如下所示的水溶性一氧化碳释放分子为例，所用原料及制备方法如下： 
Figure BDA00003275509900052
在实施例1的制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用四乙基溴化铵用等摩尔的四丁基溴化铵替换，其他步骤与实施例1相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子，其产率为86%。 
实施例4 
以制备如下所示的水溶性一氧化碳释放分子为例，所用原料及制备方法如下： 
在实施例1的制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用四乙基溴化铵用等摩尔的苄基三甲基溴化铵替换，其他步骤与实施例1相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子，其产率为59%。 
实施例5 
以制备如下所示的水溶性一氧化碳释放分子为例，所用原料及制备方法如下： 
Figure BDA00003275509900061
在实施例1的制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用四甲基氯化铵用等摩尔的苄基三乙基溴化铵替换，其他步骤与实施例1相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子，其产率为61%。 
实施例6 
以制备如下所示的水溶性一氧化碳释放分子为例，所用原料及制备方法如下： 
Figure BDA00003275509900062
1、制备式Ⅱ化合物 
在氮气保护下，将0.44g（2mmol）六羰基铬、8mL四氢呋喃加入史莱克反应管中，再加入2.4mL1.6mol/L的甲基锂***溶液，六羰基铬与甲基锂的摩尔比为1:2，搅拌，置于干冰-丙酮浴中-78℃反应30分钟，制备成下式化合物。 
Figure BDA00003275509900063
2、制备水溶性一氧化碳释放分子 
向步骤1制备的化合物中加入0.22g（2mmol）四甲基氯化铵，搅拌1分钟，常温减压蒸除四氢呋喃，用硅胶柱在-78℃条件下分离产物，用二氯甲烷/石油醚重结晶，制备成水溶性一氧化碳释放分子，其产率为26%。 
实施例7 
以制备如下所示的水溶性一氧化碳释放分子为例，所用原料及制备方法如下： 
Figure BDA00003275509900064
在实施例6的制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用四甲基氯化铵用等 摩尔的四乙基溴化铵替换，其他步骤与实施例6相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子，其产率为69%。 
实施例8 
以制备如下所示的水溶性一氧化碳释放分子为例，所用原料及制备方法如下： 
Figure BDA00003275509900071
在实施例6的制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用四甲基氯化铵用等摩尔的四丁基溴化铵替换，其他步骤与实施例6相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子，其产率为65%。 
实施例9 
以制备如下所示的水溶性一氧化碳释放分子为例，所用原料及制备方法如下： 
Figure BDA00003275509900072
在实施例6的制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用四甲基氯化铵用等摩尔的苄基三甲基溴化铵替换，其他步骤与实施例6相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子，其收率为77%。 
实施例10 
以制备如下所示的水溶性一氧化碳释放分子为例，所用原料及制备方法如下： 
在实施例6的制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用四甲基氯化铵用等摩尔的苄基三乙基溴化铵替换，其他步骤与实施例6相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子，其产率为76%。 
实施例11 
在实施例1～10的制备式Ⅱ化合物步骤1中，所用的1.6mol/L的甲基锂***溶液用1.5mol/L的苯基锂***溶液替换，苯基锂与甲基锂的摩尔数相同，该步骤的其他步骤与实施例1相同。在制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用的季铵盐用等摩尔的双十八烷基二甲基氯化铵替换，其他步骤与相应实施例相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子。 
实施例12 
在实施例1～10的制备式Ⅱ化合物步骤1中，所用的1.6mol/L的甲基锂***溶液用2.4mol/L的丁基锂己烷溶液替换，丁基锂与甲基锂的摩尔数相同，该步骤的其他步骤与实施例1相同。在制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用的季铵盐用等摩尔的十烷基三甲基氯化铵替换，其他步骤与相应实施例相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子。 
实施例13 
在实施例1～12的制备水溶性一氧化碳释放分子步骤2中，所用的季铵盐用等摩尔的十六烷基二甲基乙基溴化铵替换，其他步骤与相应实施例相同，制备成水溶性一氧化碳释放分子。 
本实施例的十六烷基二甲基乙基溴化铵也可用等摩尔的苄基三丁基溴化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵替换。 
为了证明本发明的有益效果，发明人采用实施例1～10制备的化合物进行了抑菌活性试验，具体试验情况如下： 
试剂与菌株：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和大肠杆菌(Escherchia coli)均由巩义市益康生物科技有限公司提供。营养琼脂培养基、酵母提取物和蛋白胨购自生工生物工程（上海）股份有限公司，氯化钠购自阿拉丁试剂（上海）有限公司；所用试剂均为分析纯。 
1、抗菌活性试验 
（1）制备菌液 
称取酵母粉5g、蛋白胨10g、氯化钠10g，加入1000mL超纯水中，搅拌均匀，放入高压蒸汽灭菌器中121℃高压灭菌20分钟，自然降至室温，得到LB液体培养基；称取营养琼脂12g、酵母粉5g、蛋白胨10g、氯化钠10g，加入1000mL超纯水中，搅拌使琼脂完全溶解，然后放入高压蒸汽灭菌器中121℃高压灭菌20分钟，降 温至60℃，取出趁热倒入经过高压灭菌的培养皿中，厚度为5mm，冷却凝固，得到固体培养基。 
挑取金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的单克隆菌落分别置于5mL LB液体培养基中，160转/分钟、37℃摇床振荡培养13小时，得到活化的菌液。取活化菌液离心，用0.9%NaCl溶液洗细菌三次，再用0.9%NaCl溶液悬浮细菌，稀释至OD600nm=1.0。 
（2）实施例1化合物的抗菌活性测定 
用移液枪移取100μL菌液、400μL灭菌生理盐水，再分别加入5μL不同浓度的实施例1化合物溶液（10、20、30、40、50、60μmol/L），混匀，避光作用1小时，然后将此溶液稀释30000倍，吸取100μL逐滴滴于固体培养基上，用涂布棒涂布均匀，37℃培养13小时后，计数，每种不同浓度的实施例1化合物溶液对两种细菌均平行做3组试验，同时做空白对照，结果取平均值。试验结果见图1。 
由图1可见，实施例1化合物的最小杀菌浓度为50μmol/L。 
（3）按照试验（2）的方法分别测试50μmol/L的实施例1～5化合物的杀菌率，测试结果见图2。由图2可见，50μmol/L的以Mo为中心金属的水溶性一氧化碳释放分子对大肠杆菌的杀菌率均可达到90%以上，对金黄色葡萄球菌的杀菌率均为100%，抑制作用明显。 
（4）按照试验（2）的方法分别测试50μmol/L的实施例6～10化合物的杀菌率，测试结果见图3。由图3可见，50μmol/L的以Cr为中心金属的水溶性一氧化碳释放分子对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌杀菌率均为100%，抑制作用明显。 
2、抗菌纸巾的抗菌活性 
（1）抑菌圈试验 
制备抗菌纸巾：以无纺布、无尘纸为载体，该载体内含有原料药液，原料药液的组成成分为薄荷油、酒精、甘油、丙二醇、蒸馏水、实施例1化合物。 
按照试验1的方法配制菌液。用移液枪移取100μL菌液，加入到5mL熔化状 态的琼脂培养基中，混合均匀。向培养皿内先加入15mL熔化状琼脂培养基，待其冷却后在其顶层加入5mL含菌液的熔化状态琼脂培养基，冷却至室温。从制备的抗菌纸巾上取直径2cm的圆片，用镊子将纸巾圆片置于带菌培养基平板的中央，37℃培养24小时，观察纸巾圆片周围有无抑菌圈。 
实验结果显示，抗菌纸巾对大肠杆菌的抑菌圈直径为1.33cm，对金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径为1.56cm，说明在琼脂扩散试验条件下，抗菌纸巾对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌表现出良好的抑菌效果。 
（2）指纹试验 
用自来水将手润湿，然后干燥，将普通纸巾圆片(直径2cm)置于无菌平板中，将指尖与普通纸巾圆片接触1分钟后，然后将普通纸巾圆片在平板中干燥并置于带菌培养基平板的中央；在自来水下洗手，然后用抗菌纸巾擦干1分钟，再次将指尖与普通纸巾圆片接触1分钟，再将普通纸巾圆片在平板中干燥并置于带菌培养基平板的中央，分别在37℃培养24小时后，观察纸巾圆片周围抑菌圈的有无及大小，测量纸巾圆片周围的抑制圈(mm)。试验平行进行3次，结果取平均值。 
实验结果表明，普通纸巾对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌没有抑菌圈，抗菌纸巾中由于抗微生物成分从纸巾扩散到周围的琼脂培养基中，试验细菌的生长在扩散圈中受到抑制，对大肠杆菌的抑菌圈直径为0.50cm，对金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径为0.80cm，说明含实施例1化合物的抗菌纸巾有助于手的杀菌效果，保持手的卫生。 
3、抗菌药物的活体实验 
为了验证实施例1和实施例7化合物对于哺乳动物的抗菌治疗作用，使用健康SPE级活体白鼠进行了以下实验研究，无菌白鼠由第四军医大学动物研究所提供。 
取体重29～30g的雄性白鼠三十只，随机分为三组：1号用药组(涂抹实施例1化合物)、2号用药组(实施例7)和对照组(生理盐水)。将金黄色葡萄球菌的LB菌液离心，用生理盐水制成含量为1×108CFU/mL的实验菌液，对白鼠左侧臀部相同部位进行皮下注射0.2mL菌液。将实施例1和实施例7化合物用生理盐水配成0.001mg/mL的溶液，无菌棉签分别涂抹1号用药组和2号用药组白鼠脓肿处三次，每次间隔5小时；对照组涂抹等量的生理盐水。观察白鼠细菌感染处情况，记录脓 肿、脱痂、生毛等生理现象，实验结果见表1。 
表1水溶性一氧化碳释放分子对感染金黄色葡萄球菌的白鼠的疗效 
时间 1,2用药组 对照组
1天 脓肿形成 脓肿形成
2天 脓肿体积未明显增大 脓肿体积增大
3天 肿块略减小，感染处干燥 肿块体积没有明显变化，但感染处皮肤出现溃疡
4-6天 脓肿继续减小，感染处开始结痂 肿块体积保持，感染处皮肤破溃，伴有脓汁流出
7天 脓肿体消失，感染处生出少量绒毛 肿块略有减小，感染处仍有脓汁流出。
8-10天 感染处愈合，生成大量绒毛 仍保持较严重感染状态
实验结论：此类化合物对于感染金色葡萄球菌的白鼠杀菌治疗效果明显，且无任何不良反应，7天用药后，用药组白鼠全部恢复健康。 

Claims (6)

1.一种水溶性一氧化碳释放分子，其特征在于它的结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
式中M为Cr或Mo；R1、R2、R3、R4各自独立的为苄基或C1～18烷基，且R1、R2、R3、R4中任意一个为苄基，其余三个各自独立的为C1～18烷基；R5为C1～4烷基或苯基。
2.一种权利要求1的水溶性一氧化碳释放分子的制备方法，其特征在于它由下述步骤组成：
（1）制备式Ⅱ化合物
在惰性气体保护下，以四氢呋喃为溶剂，将六羰基铬或六羰基钼与锂化合物按摩尔比为1:1～2混合，搅拌至完全溶解，-78℃反应30～60分钟，制备成式Ⅱ化合物；
式Ⅱ
式中M为Cr或Mo；R5为C1～4烷基或苯基；
（2）制备水溶性一氧化碳释放分子
将式Ⅱ化合物与季铵盐进行复分解反应，制备成式Ⅰ所示的水溶性一氧化碳释放分子。
3.根据权利要求2所述的水溶性一氧化碳释放分子的制备方法，其特征在于：所述的锂化合物为C1～4烷基锂、苯基锂。
4.根据权利要求2所述的水溶性一氧化碳释放分子的制备方法，其特征在于：所述的所述的季铵盐为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基二甲基乙基溴化铵、十烷基三甲基氯化铵中的任意一种。
5.权利要求1水溶性一氧化碳释放分子在制备抗菌药物中的用途。
6.权利要求1水溶性一氧化碳释放分子在制备抗菌纸巾中的用途。
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