CN103450124B - 决奈达隆合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种决奈达隆合成方法，逐步反应得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯、4-[3-(二丁基氨基）丙氧基]苯甲酸盐、4-[3-（二丁基氨基）]丙氧基）苯甲酰氯、2-溴己酰氯、对甲氧基乙酰苯胺、3-（2-溴己酰氯)-4羟基乙酰苯胺、N-2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐、得到N-[（2-丁基-2,3-二氢-5-苯并呋喃基）甲磺酰胺、N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺、决奈达隆。本发明工艺简便、操作方便，产率高。

Description

决奈达隆合成方法
技术领域
本发明涉及一种决奈达隆合成方法。
背景技术
盐酸决奈达隆(dronedaronehydrochloride)，化学名为N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐，是由法国赛诺菲－安万特公司开发的极化抑制剂，2009年7月首次在美国上市，临床主要用于治疗心律失常。本品能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险，适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律。盐酸决奈达隆与胺碘酮(amiodarone)有类似的电生理作用，是后者的替代更新药物，因为不含碘，所以不会引起与碘相关的不良反应。
决奈达隆合成路线目前有两条，第一条路线采用2-羟基-5-硝基苄溴为原料，经过P叶立德以及酯化、水解、硝基还原、成盐等8步，合成得到产物。该反应路线太长，最终导致总反应收率低下，不经济。同时还涉及硝基还原，如果采用加氢还原，不仅技术难度很大，而且催化剂失活后处理难度很高；当然也可以采用其它还原方法，比如铁粉还原，铁粉会造成大量的三废，环境压力很大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简便、产率高的决奈达隆合成方法。
本发明的技术解决方案是：
一种决奈达隆合成方法，其特征是：包括下列步骤：
（1）将对羟基苯甲酸酯与丁二胺、1，3-二溴丙烷、丁二胺反应得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯；
（2）将4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯与盐酸反应得到4-[3-(二丁基氨基）丙氧基]苯甲酸盐酸盐；
（3）将4-[3-(二丁基氨基）丙氧基]苯甲酸盐酸盐与二氯亚砜反应得到4-[3-（二丁基氨基）]丙氧基）苯甲酰氯；
（4）将2-溴己酸与二氯亚砜反应得到2-溴己酰氯；
（5）将甲氧基苯胺与醋酸酐反应得到对甲氧基乙酰苯胺；
（6）将对甲氧基乙酰苯胺与2-溴己酰氯反应得到3-（2-溴己酰氯)-4羟基乙酰苯胺；
（7）将3-（2-溴己酰氯)-4羟基乙酰苯胺与氢氧化钠、硼氢化钠、盐酸反应得到N-2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐；
（8）将N-2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐与甲磺酰氯反应得到N-[（2-丁基-2，3-二氢-5-苯并呋喃基）甲磺酰胺；
（9）将N-[（2-丁基-2，3-二氢-5-苯并呋喃基）甲磺酰胺与4-[3-（二丁基氨基）]丙氧基）苯甲酰氯反应得到N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺；
（10）将N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺与氯化氢反应得到产品。
步骤（1）的反应是在碳酸钾、碘存在下进行。
步骤（5）的反应是以二氯甲烷为溶剂。
步骤（6）的反应是在三氯化铝存在下、以二氯甲烷为溶剂进行的。
步骤（6）的反应是在四丁基氯化铵存在下、以四氢呋喃为溶剂进行的。
步骤（9）的反应是在三氯化铝、四氯化锡存在下、以二氯甲烷为溶剂进行的。
步骤（10）的反应是以乙酸乙酯为溶剂。
反应式：
本发明工艺简便、操作方便，产率高。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
一种决奈达隆合成方法，包括下列步骤：
（1）
将1，3-二溴丙烷（110mmol，10.8ml)，碳酸钾(400mmol，56g)和碘(20mmol)置于250ml烧瓶中，加入100ml乙腈，搅拌均匀，在冰水浴中分批加入对羟基苯甲酸酯(100mmol，15.2g)的乙腈溶液。逐渐升高温度至室温。往上述体系中加入二丁胺（150mmol，25.3ml)。加热至80℃，反应12h。冷却，抽滤。减压蒸去有机相，将产物溶于乙酸乙酯中，用15%的HCl萃取，得到盐酸盐溶液。再用碱中和盐酸盐中的酸，析出产品，再用乙酸乙酯萃取，蒸去溶剂，得粗产品，过短柱可得纯产品。
核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ=15.7，22.3，28.6，31.0，51.9，53.4，55.6，68.0，78.4，78.7，79.0，115.6，123.9，133.1，164.5，168.5.
（2）
将上述制得的4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯加到250ml烧瓶中，加入140ml浓盐酸，加热至80℃反应8h。冷冻过滤，用水和石油醚洗涤得粗产品，最终产率99%。
核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ=15.2，21.8，25.4，26.6，52.0，54.0，66.7，78.4，78.7，79.0，115.6，124.2，133.8，163.9，171.8.
（3）
将上述制得的4-[3-(二丁基氨基）丙氧基]苯甲酸盐酸盐（10mmol，3.44g)，二氯亚砜（10ml)置于50ml烧瓶中回流3h，减压蒸馏蒸去溶剂，可得产品，粗产率100%。
（4）
2-溴己酸(80mmol，16.1g)，二氯亚砜（240mmol，30ml)置于100ml烧瓶中，回流5h，蒸去溶剂可得产品。
（5）
在氮气保护下，将对甲氧基苯胺（100mmol，12.32g)，醋酸酐（110mmol，10.4ml)溶于40ml二氯甲烷中，搅拌两小时后，蒸去溶剂得粗产品，产率97.6%。
核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ=25.8，57.1，115.7，123.7，132.7，137.7，158.0.170.3
（6）
对甲氧基乙酰苯胺(60mmol，9.92g)溶于40ml二氯甲烷中，在冰水浴中，将三氯化铝(180mmol，24g)加入上述溶液中，搅拌溶解，再将上述制得2-溴己酰氯溶于25ml二氯甲烷中，在慢慢滴加到对甲氧基乙酰苯胺的混合溶液中，反应5h，室温反应过夜。将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，再用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得粗产品，产率95.5%。
核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ=15.5，23.9，25.8，31.1，34.6，48.1，118.1，120.8，123.1，130.9，131.8，137.7，162.1，170.7.
（7）
3-（2-溴己酰氯)-4羟基乙酰苯胺(14.20g，43.3mmol)溶于45ml甲醇中，加热至65℃，将氢氧化钠（43.3mmol，1.73g）小心的加入到热的溶液中，回流加热4h。将上述得到的N-[（2-甲基-3-羰基-5-苯并呋喃基）乙酰胺的溶液中加入硼氢化钠（43.3mmol，1.78g）。反应2h，将此溶液中小心加入60ml浓盐酸和40ml水，加热至回流，反应6h。冷却。过滤，滤液用水和乙酸乙酯洗涤，得纯产品，总产率75%。
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:(CD3)2SO
核磁碳谱数据：
13CNMR(100MHz，(CD3)2SO)δ=20.4，28.5，34.2，35.9，109.1，118.3，121.8，125.2，133.4，136.2，159.8，168.3.
（8）
N-[(2-丁基-2，3-二氢-5-苯并呋喃基)甲磺酰胺的制备
N-2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐97.03g，31.1mmol)，四丁基氯化铵(7.8mmol)溶于65ml四氢呋喃中，甲磺酰氯(62.4mmol，4.7ml)溶于10ml四氢呋喃中，在60℃下慢慢滴加（大于1h）到上述溶液中，加热至回流，反应3h，加入150ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得粗产品，粗产率94%。核磁氢谱数据：
1HNMR(400MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(100.6MHz，CDCl3)δ=15.4，23.9，29.7，31.3，40.3，103.6，113.0，116.3，120.2，131.7，132.8，154.5，163.1。
（9）
将N-[（2-丁基-2，3-二氢-5-苯并呋喃基）甲磺酰胺(2.40g，9mmol)，上述制备的4-[3-（二丁基氨基）]丙氧基）苯甲酰氯(10mmol)溶于30ml二氯甲烷中，将四氯化锡(30mmol，3.6ml)和三氯化铝（10mmol）的混合体系缓慢滴加到上述溶液中，在室温反应3h。将水在冰水浴下慢慢滴加到溶液中，淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，干燥。蒸去溶剂，用柱层析得到纯产品，产率89%。
（10）
将得到的N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺纯产品溶于乙酸乙酯溶液中，通入氯化氢气体，直至没有固体产生，蒸去溶剂，得白色的N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐。
核磁氢谱数据：
1HNMR(300MHz)spectrumSolvent:CDCl3
核磁碳谱数据：
13CNMR(75.4MHz，CDCl3)δ=13.8，14.0，20.3，22.6，23.9，25.2，28.1，30.3，38.9，50.5，52.5，65.1，111.8，114.6，115.9，116.9，120.2，128.0，131.9，132.2，133.2，151.8，162.1，166.7，190.3。

Claims (3)

1.一种决奈达隆合成方法，其特征是：包括下列步骤：
(1)将对羟基苯甲酸甲酯与二丁胺、1,3-二溴丙烷反应得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯；
(2)将4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯与盐酸反应得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐；
(3)将4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酸盐酸盐与二氯亚砜反应得到4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯；
(4)将2-溴己酸与二氯亚砜反应得到2-溴己酰氯；
(5)将对甲氧基苯胺与醋酸酐反应得到对甲氧基乙酰苯胺；
(6)将对甲氧基乙酰苯胺与2-溴己酰氯反应得到3-(2-溴己酰)-4-羟基乙酰苯胺；
(7)将3-(2-溴己酰)-4-羟基乙酰苯胺与氢氧化钠、硼氢化钠、盐酸反应得到2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐；
(8)将2-丁基-5-苯并呋喃胺盐酸盐与甲磺酰氯反应得到N-(2-丁基-2,3-二氢-5-苯并呋喃基)甲磺酰胺；
(9)将N-(2-丁基-2,3-二氢-5-苯并呋喃基)甲磺酰胺与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯反应得到N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺；
(10)将N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺与氯化氢反应得到产品；
步骤(1)的反应是在碳酸钾和碘存在下进行；步骤(6)的反应是在四丁基氯化铵存在下、以四氢呋喃为溶剂进行的；步骤(9)的反应是在三氯化铝和四氯化锡存在下、以二氯甲烷为溶剂进行的。
2.根据权利要求1所述的决奈达隆合成方法，其特征是：步骤(5)的反应是以二氯甲烷为溶剂。
3.根据权利要求1所述的决奈达隆合成方法，其特征是：步骤(10)的反应是以乙酸乙酯为溶剂。
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