CN103435635B - 一种二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体保护下，将无水氯化锂、2,2,6,6-四甲基哌啶和催化量的1,10-菲啰啉分散于有机溶剂中，然后在搅拌条件下，0-50℃温度下滴加异丙基氯化镁的溶液，滴完后保温进行反应，反应完全后经过处理得到所述的2,2,6,6-四甲基哌啶·氯化镁·氯化锂。该制备方法通过采用1,10-菲啰啉作为催化剂，实现了产物的一锅法合成，采用的原料便宜，产率高，得到的产品的性能良好。
Description
技术领域
本发明属于有机金属化合物合成领域，具体涉及一种二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法。
背景技术
芳烃的金属化反应是有机合成中的一种重要的转化，通过该转化可以进一步实现芳烃区域选择性的官能化反应，得到各种各样的芳烃衍生物。常规上，芳烃的去质子化（即金属化反应）一般使用如烷基锂（RLi）或胺基锂（R2NLi）等锂碱来实现。然而由于这些锂碱的反应活性过高，常常引起一些难以预料的副反应。采用这些锂碱的另外一个缺点是室温下这些锂碱（主要至胺基锂）的四氢呋喃溶液不稳定，因此使用时往往需要原位进行生成。此外，采用这些锂碱对芳烃去质子化的时候，常常需要使用非常低的温度（-70～-90℃），这导致了这些反应的放大比较困难并且能够适用的溶剂比较有限，一般为四氢呋喃/正己烷。
保罗·克内歇尔等人报道了二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐（CAS号：898838-07-8）的应用（Org.Lett.,Vol.8,No.24,2006），采用该氨基镁类化合物可以实现芳烃的去质子化。同锂碱试剂相比，该氨基镁类化合物可以容忍各种活泼的官能团，如酯基、硝基甚至酮羰基。通过对含有酯基的芳烃进行去质子化后，再与苯甲酰氯反应实现苯甲酰化，具体过程用反应式表示如下：
保罗·克内歇尔等人还公开了一种二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐（TMPMgCl·LiCl）的制备方法（Org.Lett.,Vol.8,No.24,2006；WO2008/087057A1），该制备方法包括如下步骤：在氮气保护下，向250mL反应瓶中加入新鲜滴定的i-PrMgCl·LiCl（100mL，1.2M的四氢呋喃溶液，120mmol），然后在室温下滴加2,2,6,6-四甲基哌啶（TMPH）（19.8g，126mmol，1.05equiv），反应混合物在室温下搅拌24h反应完成，得到TMPMgCl·LiCl的溶液，产物浓度采用苯甲酸的四氢呋喃溶液进行滴定，滴定时以4-苯偶氮二苯胺（4-(phenylazo)diphenylamine，CAS：101-75-7）作为指示剂，颜色由黄色变成紫色说明达到滴定终点。
该二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法中，需要采用i-PrMgCl·LiCl溶液作为原料，同i-PrMgCl溶液相比，i-PrMgCl·LiCl溶液的市售价格昂贵得多，而且高浓度的i-PrMgCl·LiCl溶液比较难以获得，因此采用i-PrMgCl溶液代替i-PrMgCl·LiCl溶液合成二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐意义十分重大。然而，采用i-PrMgCl溶液用于合成二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐碰到的另外一个问题是转化率不够高。
发明内容
本发明提供了一种二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法，该制备方法使用的试剂便宜，而且反应的转化率较高。
一种二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体保护下，将无水氯化锂、2,2,6,6-四甲基哌啶和催化量的1,10-菲啰啉分散于有机溶剂中，然后在搅拌条件下，0-50℃温度时滴加异丙基氯化镁的溶液，滴完后保温进行反应，反应完全后经过处理得到所述的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的溶液。
本发明中，通过向反应体系中加入催化量的1,10-菲啰啉（CAS：5144-89-8），使异丙基氯化镁、氯化锂和2,2,6,6-四甲基哌啶一锅进行反应，以较高的收率得到了产品二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐。其中，1,10-菲啰啉能使反应收率提高的原因可能是：1,10-菲啰啉所含有的N与氯化锂的锂离子配位，增加氯化锂的溶解性能，并同时与异丙基氯化镁的镁进行配位，增加了该格式试剂的反应活性。
作为优选，所述的惰性气体为氮气或者氩气。
作为优选，所述的1,10-菲啰啉的用量为所述的2,2,6,6-四甲基哌啶的摩尔量的0.1～1%，进一步优选为0.1～0.5%；所述的1,10-菲啰啉的用量过低，催化效果不明显，产率得不到足够的提高，1,10-菲啰啉的用量过高，有可能会在反应体系中引入杂质，影响后续使用。
本发明中，所述的2,2,6,6-四甲基哌啶、无水氯化锂和异丙基氯化镁的用量大致相等即可，作为优选，所述的2,2,6,6-四甲基哌啶、无水氯化锂和异丙基氯化镁的摩尔比为1:0.9～1.2:0.9～1.2，此时，能够使原料较充分的反应完全，减少未反应的原料。
所述的有机溶剂为能将所述的原料溶剂并且不与所述的异丙基氯化镁反应的溶剂，一般选择醚类溶剂，如***、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃等，作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，此时，反应的转化率最高。所述的有机溶剂的用量不易过大，能将原料充分分散即可，否则会导致得到的产品浓度过小，一般情况下，2,2,6,6-四甲基哌啶与有机溶剂的用量比约为3～15mol：1L。
作为进一步的优选，所述的异丙基氯化镁的溶液中的溶剂为四氢呋喃，浓度为1.0～2.0M，所述的异丙基氯化镁的溶液的浓度较高，有利于提高产物的浓度，避免反应完后对产物的进一步浓缩。
作为优选，所述的异丙基氯化镁的溶液滴加时，控制温度为0-20℃，此时，可以防止反应体系的局部温度过高，减少副反应的发生。
作为优选，所述的异丙基氯化镁的溶液滴完后，在10～30℃保温进行反应，在该温度进行反应，反应产率较高，副反应较少。
作为进一步的优选，反应的时间为6～12h；该反应的时间指的是滴完异丙基氯化镁的溶液后的保温反应的时间，6～12h能够使反应原料基本反应完全。
反应完成之后，所述的处理包括如下操作：在室温下保温沉降2小时左右，用砂板漏斗过滤，有机溶剂洗涤，得到所述的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的溶液。
本发明中，反应的搅拌速率无特别严格的要求。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：向反应体系中加入了1,10-菲啰啉作为催化剂，实现了二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的一锅法合成，所使用的原料较为便宜，反应的产率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详述。
实施例1
取1000ml三口瓶，用氩气将反应瓶置换三次，置换完后开少许氩气，使该三口瓶内处于氩气氛围中，然后向该三口瓶中加入无水氯化锂（42.4g，1mol）、2,2,6,6-四甲基哌啶（141.3g，1mol）和1,10-菲啰啉（0.54g，3mmol），然后加入150mL四氢呋喃，控制温度至0-5℃，搅拌10分钟后，滴加浓度为2.0M的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液（500mL，1mol），滴加过程中控制温度不超过10℃，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续搅拌8小时，反应结束后，在室温下保温沉降2小时左右，用砂板漏斗过滤，四氢呋喃洗涤，得到浓度为1.3M的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的四氢呋喃溶液692mL（收率90%）。
二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的四氢呋喃溶液的浓度采用苯甲酸的四氢呋喃溶液进行滴定，滴定时以4-苯偶氮二苯胺作为指示剂，颜色由黄色变成紫色说明达到滴定终点。具体过程可参考Org.Lett.,Vol.8,No.24,2006及其引用的文献。
实施例2
取1000ml三口瓶，用氩气将反应瓶置换三次，置换完后开少许氩气，使该三口瓶内处于氩气氛围中，然后向该三口瓶中加入无水氯化锂（42.4g，1mol）和2,2,6,6-四甲基哌啶（141.3g，1mol），然后加入150mL四氢呋喃，控制温度至0-5℃，搅拌10分钟后，滴加浓度为2.0M的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液（500mL，1mol），滴加过程中控制温度不超过10℃，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续搅拌8小时，反应结束后，在室温下保温沉降2小时左右，用砂板漏斗过滤，四氢呋喃洗涤，得到浓度为1.1M的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的四氢呋喃溶液682mL（收率75%）。实施例2的结果表明，在缺少1,10-菲啰啉的条件下，反应的转化率大大降低。
实施例3
取250mL三口瓶，用氩气将反应瓶置换三次，置换完后开少许氩气，使该三口瓶内处于氩气氛围中，然后向该三口瓶中加入i-PrMgCl·LiCl的四氢呋喃溶液（CAS：745038-86-2，购自百灵威）（92mL，1.3M，120mmol）。然后在室温下滴加2,2,6,6-四甲基哌啶（17.8g，126mmol），滴完后，搅拌反应24小时，反应结束后，在室温下保温沉降2小时左右，用砂板漏斗过滤，四氢呋喃洗涤，得到浓度为0.7M的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的四氢呋喃溶液146mL（收率85%）。该实施例表明，直接使用i-PrMgCl·LiCl不加1,10-菲啰啉进行反应时，反应产率有所降低，并且受限于i-PrMgCl·LiCl溶液的浓度，产品的浓度相对较低。
应用例1
在氩气保护下，向25mL烧瓶中加入异喹啉（703mg，5.45mmol）和5mL四氢呋喃，然后在室温下，向其中滴加实施例1制备得到的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的四氢呋喃溶液（4.6mL，1.3M，6.0mmol），滴加完成后，继续搅拌2h。然后，降温至-20℃，缓慢加入I2的四氢呋喃溶液（6mL，1M，6.0mmol），加完后搅拌30分钟，使用NH4Cl饱和水溶液（10mL）淬灭反应混合物。将水相用***萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶液得到粗产物，所得到的粗产物通过过滤柱色谱纯化，得到黄色晶体1-碘代异喹啉（1.32g，95%），熔点74-76℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.24（d,J=5.6Hz,1H），8.06（d,J=8.4Hz,1H），7.71-7.64（m,3H），7.52（d,J=5.6Hz,1H）；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:142.94,136.15,132.81,131.93,131.08,128.99,127.45,127.21,121.27。该应用例表明采用实施例1方法制得的产品的反应性能良好。
Claims (6)
1.一种二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在惰性气体保护下，将无水氯化锂、2,2,6,6-四甲基哌啶和催化量的1,10-菲啰啉分散于有机溶剂中，然后在搅拌条件下，0-50℃温度时滴加异丙基氯化镁的溶液，滴完后保温进行反应，反应完全后经过处理得到所述的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的溶液；
所述的1,10-菲啰啉的用量为所述的2,2,6,6-四甲基哌啶的摩尔量的0.1～1％；
所述的有机溶剂为四氢呋喃；
所述的异丙基氯化镁的溶液中的溶剂为四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法，其特征在于，所述的2,2,6,6-四甲基哌啶、无水氯化锂和异丙基氯化镁的摩尔比为1:0.9～1.2:0.9～1.2。
3.根据权利要求1所述的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法，其特征在于，所述的异丙基氯化镁的溶液的浓度为1.0～2.0M。
4.根据权利要求1所述的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法，其特征在于，所述的异丙基氯化镁的溶液滴加时，控制温度为0-20℃。
5.根据权利要求1所述的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法，其特征在于，所述的异丙基氯化镁的溶液滴完后，在10～30℃保温进行反应。
6.根据权利要求5所述的二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐的制备方法，其特征在于，反应的时间为6～12h。
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