CN103420996B - 苯并吡喃酮-胺甲基-噁唑烷酮类化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，它们具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
耐药细菌的迅速蔓延，使细菌性感染疾病的治疗越来越难。临床研究表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和诱导性β-内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头抱他啶、头抱曲松、头抱噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs的菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药物也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。
靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10-7-10-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于S30核糖体亚基和外排泵的胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，它们既能阻断细菌蛋白质的合成，又能抑制细胞的外排作用，进而提高其在细胞内的浓度，从而提高了对耐药菌的抗菌效果，目前尚无以S30核糖体亚基和外排泵为靶点的多靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，它们具有如下结构通式：
式Ⅰ中：
R2=H、F、Cl、Br、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、NEt2、OH、OMe或OEt， 或则
或
一种制备上述胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将苯并吡喃酮（R1H）原料溶于DMSO中，在室温下加入1,2-二溴乙烷和K2CO3升温至40-60℃之间反应10-15h，物质的量之比：苯并吡喃酮（R1H）:1,2-二溴乙烷:K2CO3=1:(15-20):(2-4)，反应完毕，加入水，有沉淀析出抽滤，若无沉淀析出，用乙酸乙酯稀释，水洗，食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:2-1:6，得到1-R1-2-溴乙烷（II）；
步骤2：将3-R2-4-R3H苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量叠氮化钠，继续反应1h，加入(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R2-4-R3H苯甲酸:甲氧基甲酰氯:三乙胺:叠氮化钠:(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷:溴化锂:三丁基氧磷=1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为14:1-2:1，得到(R)-N-(3-R2-4-R3H苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（III）；
步骤3:向含有二氧化铂的(R)-N-(3-R2-4-R3H苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮(III)中通入氢气，室温下0.5-1h后，加入1-R1-2-溴乙烷（II）、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）、KI和溶剂DMSO，70℃反应48-72h，物质量之比：III:二氧化铂:氢气:II:4-N,N-二甲胺基吡啶:KI=1:(0.1-0.2):(3-5):(0.5-0.9):(1-2):(0.2-0.4)，反应完毕后，加水，析出固体，经柱层析纯化，得产物胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物（I），洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1；其中所述的R1、R2和R3的定义与上述的定义相同。
本发明所述的胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，其中有些比阳性对照青霉素G，卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3′-羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（1）的制备
步骤1：将2.54g（10mmol）3′,7-二羟基异黄酮溶于30mLDMSO中，在室温下加入25mL1,2-二溴乙烷和5.52g（40mmol）K2CO3升温至50℃之间反应12h，反应完毕，加入水，有沉淀析出抽滤，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:3，得到白色固体3′-羟基-7-溴乙氧基异黄酮，产率79.3%，熔点：177-179℃；
步骤2：向50mL烧杯中分别加入1.96g（10mmol）4-苯基苯甲酸、3.2mL三乙胺及1.1g（12mmol）甲氧基甲酰氯，室温下反应2h后，加入0.78g（12mmol）叠氮化钠，继续反应1h后，加入1.2g（12mmol）(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、0.7g（8mmol）溴化锂、4.4g（20mmol）三丁基氧磷，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt.的体积比为6:1，得到白色固体(R)-5-叠氮甲基-3-(联苯-4-基)噁唑烷-2-酮，产率59.6%，熔点：187-189℃；
步骤3：向含有0.45g（2mmol）二氧化铂及2.94g（10mmol）(R)-5-叠氮甲基-3-(联苯-4-基)噁唑烷-2-酮中通入足量氢气，室温下反应1h后，加入4.20（12mmol）3′-羟基-7-溴乙氧基异黄酮、2.2g（20mmol）4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）和0.34g（2mmol）KI溶于35mL DMSO中，70℃反应48h后，加水，析出固体，经柱层析纯化，得产物(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3′-羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（1），洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为10:1；产率64.1%，熔点228-230℃；
按实施例1相似的方法，合成了表1所列的多靶点的胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型系列化合物1～96。
表1通式I中胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物各R基团
注:初始原料均购于aldrich公司
实施例2：细胞化合物的外排率
将金黄色葡萄球菌接种于液体培养基中，培养至OD值（600nm）达到0.6，菌液于6000×g下离心5min，并用20mM的羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲溶液（HEPES，pH7.0）洗涤3次，将细胞再次悬浮于上述HEPES缓冲溶液中，控制细胞浓度在40mg/mL左右，加入被测化合物，化合物浓度为10μg/mL，在37℃下培养5min，取1mL，并用等量的经冰水冷却过的HEPES缓冲溶液稀释，于4℃和16000×g下离心2min，接着用2mL经冰水冷却过的HEPES缓冲溶液洗涤。将所得的细胞悬浮于1mL100mM的甘氨酸-盐酸缓冲溶液中（pH3.0），在室温下激烈搅拌4h，在室温和16000×g下离心5min，取上清用荧光分光光度计进行测定，根据标准曲线计算出被测化合物在细胞中的累积量（ng/mg）。其他条件不变，用加入100μM羰基氰化物间氯苯腙时，所得的累积量作为对照，按下式计算细菌对被测化合物的外排率：
外排率越低，化合物对外排泵的抑制越好，结果见表2。
实施例3：核糖体合成蛋白质的活性
取对数生长期的大肠杆菌菌液，离心分离，在3℃下，细胞用5mL缓冲溶液洗涤两次，缓冲溶液的组成如下：0.01M Tris（pH7.8），0.017M醋酸镁和0.06M氯化钾。将所得细胞于-70℃下冻存，解冻后，与两倍于细胞湿重量的氧化铝一起研磨15min，得S30核糖体粗提物。将S30核糖体粗提物溶解于0.25mL0.017M的醋酸镁缓冲液中，加入一定浓度的被测化合物，在室温下共培养15min，然后向该体系中加入引物聚尿苷酸、4×10-9mol的[14C]苯丙氨酸、5×10-9mol的苯丙氨酸和5×10-9mol的其他的必须氨基酸，继续培养15min。在3℃下加入1mL10%的三氯乙酸溶液沉淀所合成的蛋白，过滤，然后用2.5mL5%的三氯乙酸洗涤。所得蛋白质分散于甲苯中，用闪烁计数器测定编入蛋白质中[14C]苯丙氨酸的量，每个样品重复4次。以不加药物的为对照，计算蛋白质合成的抑制率，IC50为抑制核糖体合成蛋白质活性的50%时，对应化合物的浓度（μg/mL），结果见表2。
实施例4：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu﹒mL-1，将菌液加到96孔板上（每孔加菌液100μL），以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，***以青霉素G为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成1600、800、400、200、100、50μg﹒mL-1溶液（对于MIC50小于5μg﹒mL-1的，进行一步实验时，配制的浓度梯度为100、50、25、12.5、6.25μg﹒mL-1），以每孔11μL的量加入到96孔板上，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h（真菌在28℃的培养48h），然后每孔加入25μL每mL含4mg MTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入100μL SDS裂解液（95mL三蒸水+10g SDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸）后培养12h。用酶标仪于570nm下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
表2胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物外排率（%）和核糖体介导的蛋白质合成抑制活性（IC50），以及抗菌活性（MIC50）
结果表明，化合物2、5、14、28、46、48、63、86对所测试的菌均具有显著的抑制作用。2、5、14、22、28、46、48、57、63、68、77、86、94对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性，2、5、8、14、28、32、36、41、46、48、55、59、63、72、86、91对肺炎克雷伯菌表现优良的抗菌活性，它们的抗菌活性超过了青霉素G和卡拉霉素；2、5、14、28、36、46、48、61、63、66、74、86、96对新型隐球菌表现优良的抗菌活性，抗真菌活性超过了阳性对照酮康唑。化合物2、5、14、28、36、46、48、63、74、86不仅有较好的抗菌活性而且对核糖体介导的蛋白质合成和外排泵均起到了有效的抑制作用，证明是多靶点抗菌化合物。
本发明的上述实施例表明：在合成的胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物中，一部分的抗菌活性高于阳性对照物青霉素G、卡拉霉素或酮康唑。对大鼠的急毒实验表明，化合物2、14、46、63的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1～96的熔点、质谱、红外及氢谱数据：
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3′-羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮(1)：
Mp228-230℃；EIMS m/z：548[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.87（d，2H），2.97（t，2H），3.18（d，2H），4.13（t，2H），4.82（m，1H），5.35（s，1H），6.73-6.74（m，2H），6.83（m，1H），6.89（m，1H），7.17（m，1H），7.41（m，1H），7.50（m，2H），7.52-7.53（m，3H），7.77（m，2H），7.87（m，2H），8.02（m，1H），8.69（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3′,4′-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（2）：
Mp218-220℃；EIMS m/z：564[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.88（d，2H），2.96（t，2H），3.19（d，2H），4.14（t，2H），4.82（m，1H），5.35（s，2H），6.73（m，1H），6.75（m，1H），6.93（m，1H），7.02（m，1H），7.17（m，1H），7.41（m，1H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.76（m，2H），7.88（m，2H），8.02（m，1H），8.68（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(4′,6-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（3）：
Mp216-218；℃EIMS m/z：564[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.88（d，2H），2.96（t，2H），3.19（d，2H），4.14（t，2H），4.82（m，1H），5.35（s，2H），6.73（m，1H），6.75（m，1H），6.93（m，1H），7.02（m，1H），7.17（m，1H），7.41（m，1H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.76（m，2H），7.88（m，2H），8.02（m，1H），8.68（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(4′-羟基-6-甲氧基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（4）：
Mp237-239℃；EIMS m/z：578[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.88（d，2H），2.97（t，2H），3.19（d，2H），3.83（s，3H），4.13（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，1H），6.62（m，1H），6.65（m，2H），7.16（m，1H），7.41（m，1H），7.46（m，2H），7.50（m，2H），7.52（m，2H），7.77（m，2H），7.87（m，2H），8.68（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3′-羟基-4′-甲氧基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（5）：
Mp241-243℃；EIMS m/z：578[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.87（d，2H），2.98（t，2H），3.19（d，2H），3.83（s，3H），4.12（t，2H），4.82（m，1H），5.34（s，1H），74（m，1H），6.78（m，1H），66.88（m，1H），7.07（m，1H），7.18（m，1H），7.41（m，1H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.77（m，2H），7.88（m，2H），8.02（m，1H），8.69（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(4′,5-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（6）：
Mp221-223℃；EIMS m/z：564[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.88（d，2H），2.97（t，2H），3.19（d，2H），4.13（t，2H），4.82（m，1H），5.35（s，2H），6.29（m，1H），6.65（m，2H），6.74（m，1H），7.42（m，1H），7.46（m，2H），7.50（m，2H），7.53（m，2H），7.76（m，2H），7.88（m，2H），8.68（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（7）：
Mp224-226℃；EIMS m/z：532[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.87（d，2H），2.98（t，2H），3.18（d，2H），4.13（t，2H），4.82（m，1H），6.71（s，1H），6.75（m，1H），7.18（m，1H），7.33（m，1H），7.41-7.42（m，3H），7.50（m，2H），7.53（m，2H），7.76-7.77（m，4H），7.88（m，2H），8.02（m，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(8-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（8）：
Mp237-239℃；EIMS m/z：548[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.89（d，2H），2.97（t，2H），3.19（d，2H），4.13（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，1H），6.67（m，1H），6.71（s，1H），7.33（m，1H），7.41-7.42（m，3H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.58（m，1H），7.75-7.76（m，4H），7.86（m，2H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(5-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（9）：
Mp231-233℃；EIMS m/z：548[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.87（d，2H），2.97（t，2H），3.18（d，2H），4.13（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，1H），6.29（m，1H），6.71（s，1H），6.74（m，1H），7.32（m，1H），7.41-7.42（m，3H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.75-7.76（m，4H），7.87（m，2H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（10）：
Mp236-238℃；EIMS m/z：564[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.86（d，2H），2.98（t，2H），3.17（d，2H），4.14（t，2H），4.82（m，1H），5.35（s，1H），6.29（m，1H），6.74（m，1H），7.33（m，1H），7.41-7.42（m，3H），7.50（m，2H），7.52（m，2H），7.76-7.77（m，4H），7.88（m，2H），16.77（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(5,6-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（11）：
Mp220-222℃；EIMS m/z：564[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.87（d，2H），2.97（t，2H），3.18（d，2H），4.13（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，2H），6.12（m，1H），6.71（s，1H），7.32（m，1H），7.41-7.42（m，3H），7.50（m，2H），7.52（m，2H），7.76-7.77（m，4H），7.87（m，2H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3,3′,4′,5-四羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（12）：
Mp228-230℃；EIMS m/z：596[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.88（d，2H），2.98（t，2H），3.18（d，2H），4.14（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，3H），6.29（m，1H），6.72（m，1H），6.75（m，1H），6.93（m，1H），7.15（m，1H），7.41（m，1H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.77（m，2H），7.87（m，2H），16.76（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3′,4′,5-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（13）：
Mp233-235℃；EIMS m/z：580[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.89（d，2H），2.97（t，2H），3.19（d，2H），4.14（t，2H），4.82（m，1H），5.34（s，3H），6.28（m，1H），6.70（s，1H），6.72（m，1H），6.74（m，1H），6.92（m，1H），7.14（m，1H），7.42（m，1H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.76（m，2H），7.87（m，2H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(2′,3,3′,4′,5-五羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（14）：Mp241-243℃；EIMS m/z：612[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.88（d，2H），2.98（t，2H），3.18（d，2H），4.13（t，2H），4.82（m，1H），5.35（s，4H），6.29（m，1H），6.49（m，1H），6.61（m，1H），6.74（m，1H），7.41（m，1H），7.50（m，2H），7.53（m，2H），7.77（m，2H），7.87（m，2H），16.78（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3′,4′,5-三羟基-6-甲氧基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（15）：
Mp161-163℃；EIMS m/z：678[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.89（d，2H），2.97（t，2H），3.18（d，2H），3.84（s，3H），4.14（t，2H），4.83（m，1H），5.35（s，3H），6.18（m，1H），6.71（s，1H），6.73（m，1H），6.94（m，1H），7.15（m，1H），7.40（m，1H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.78（m，2H），7.87（m，2H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3,4′,5-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（16）：
Mp242-244℃；EIMS m/z：580[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.88（d，2H），2.97（t，2H），3.18（d，2H），4.15（t，2H），4.84（m，1H），5.35（s，2H），6.28（m，1H），6.65（m，2H），6.74（m，1H），7.43（m，1H），7.50（m，2H），7.52（m，2H），7.59（m，2H），7.76（m，2H），7.88（m，2H），16.77（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（17）：
Mp169-171℃；EIMS m/z：632[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.88（d，2H），2.97（t，2H），3.18（d，2H），4.13（t，2H），4.82（m，1H），5.35（s，2H），6.29（m，1H），6.65（m，2H），6.71（s，1H），6.74（m，1H），7.42（m，1H），7.50（m，2H），7.52（m，2H），7.58（m，2H），7.77（m，2H），7.87（m，2H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(4′-甲氧基-5-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（18）：
Mp233-235℃；EIMS m/z：578[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.89（d，2H），2.98（t，2H），3.19（d，2H），3.83（s，3H），4.13（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，1H），6.27（m，1H），6.71（s，1H），6.73（m，1H），6.95（m，2H），7.41（m，1H），7.50（m，2H），7.52（m，2H），7.65（m，2H），7.76（m，2H），7.87（m，2H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(3,3′,4′-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（19）：
Mp238-241℃；EIMS m/z：580[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.88（d，2H），2.97（t，2H），3.18（d，2H），4.14（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，2H），6.72（m，1H），6.75（m，1H），6.92（m，1H），7.15（m，1H），7.19（m，1H），7.41（m，1H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.77（m，2H），7.87（m，2H），8.02（m，1H），16.77（s，1H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(4′-羟基-8-(β-D-吡喃葡萄糖基)异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（20）：
Mp254-256℃；EIMS m/z：710[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.87（d，2H），2.98（t，2H），3.18（d，2H），3.40（dd，1H），3.49（dd，1H），3.58（s，3H），3.65（s，1H），3.69（d，2H），3.76（m，1H），3.79（dd，1H），4.14（t，2H），4.81（m，1H），4.96（d，1H），5.35（s，1H），6.64（m，2H），6.67（m，1H），7.41（m，1H），7.46（m，2H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.76（m，2H），7.87（m，2H），7.95（m，1H），8.68（s，1H）。
N-(R)-(联苯-4-基)-5-(2-(O-((S)-4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（21）：
Mp216-218℃；EIMS m/z：550[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.88（d，2H），2.95（t，2H），3.19（d，2H），3.28（d，2H），4.13（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，1H），5.51（t，1H），6.62-6.68（m，4H），7.18（m，2H），7.41（m，1H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.75-7.77（m，3H），7.87（m，2H）。
(R)-N-(联苯-4-基)-5-(2-(O-(4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（22）：
Mp218-220℃；EIMS m/z：566[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.87（d，2H），2.95（t，2H），3.18（d，2H），3.28（d，2H），4.13（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，2H），5.51（t，1H），6.18-6.23（m，2H），6.68（m，2H），7.19（m，2H），7.40（m，1H），7.51（m，2H），7.53（m，2H），7.77（m，2H），7.88（m，2H）。
N-(R)-(联苯-4-基)-5-(2-(O-((S)-4′-甲氧基-5,4′-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（23）：
Mp225-227℃；EIMS m/z：596[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.86（d，2H），2.97（t，2H），3.17（d，2H），3.29（d，2H），3.83（s，3H），4.14（t，2H），4.83（m，1H），5.36（s，2H），5.50（t，1H），6.18-6.22（m，2H），6.75-6.82（m，2H），6.99（m，1H），7.39（m，1H），7.50（m，2H），7.55（m，2H），7.75（m，2H），7.89（m，2H）。
N-(R)-(联苯-4-基)-5-(2-(O-((2R,3R)-3,3′,4′,5,5′-五羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（24）：
Mp234-236℃；EIMS m/z：614[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.78（s，1H），2.86（d，2H），2.97（t，2H），3.29（d，2H），4.15（t，2H），4.82（m，1H），5.36（s，4H），5.59-5.63（m，2H），6.18-6.22（m，2H），6.49（m，2H），7.40（m，1H），7.52（m，2H），7.56（m，2H），7.76（m，2H），7.90（m，2H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(3′-羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮(25)：
Mp163-165℃；EIMS m/z：532[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.52（s，3H），2.71（d，2H），2.95（t，2H），3.17（d，2H），4.14（t，2H），4.81-4.88（m，1H），6.26（s，1H），6.74-6.82（m，4H），7.18（s，1H），7.54（dd，1H），7.95（d，3H），8.75（s，1H），9.17（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(3′,4′-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（26）：
Mp251-253℃；EIMS m/z：532[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.53（s，3H），2.77（d，2H），2.95（t，2H），3.20（d，2H），4.16（t，2H），4.79-4.85（m，1H），6.24（s，2H），6.62-6.73（m，3H），7.16（s，1H），7.52（dd，2H），7.93（d，2H），8.73（s，1H），9.22（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(4′,6-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（27）：
Mp177-179℃；EIMS m/z：548[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.06（s，1H），2.56（s，3H），2.75（d，2H），2.97（t，2H），3.23（d，2H），4.19（t，2H），4.83-4.88（m，1H），6.25（s，2H），6.66-6.75（m，3H），7.19（s，1H），7.45（dd，2H），7.89（d，2H），8.71（s，1H），9.25（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(4′-羟基-6-甲氧基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（28）：
Mp274-277℃；EIMS m/z：562[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.57（s，3H），2.77（d，2H），2.96（t，2H），3.18（d，2H），3.85（s，3H），4.11（t，2H），4.76-4.87（m，1H），6.25（s，1H），6.64-6.75（m，3H），7.22（s，1H），7.51（dd，2H），7.91（d，2H），8.76（s，1H），9.25（dd，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(3′-羟基-4′-甲氧基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（29）：
Mp147-149℃；EIMS m/z：562[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.54（s，3H），2.78（d，2H），2.99（t，2H），3.23（d，2H），3.87（s，3H），4.16（t，2H），4.73-4.81（m，1H），6.29（s，1H），6.69-6.77（m，3H），7.12-7.21（m，2H），7.93（d，2H），9.28（dd，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(4′,5-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（30）：
Mp176-178℃；EIMS m/z：548[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.54（s，3H），2.71（d，2H），2.96（t，2H），3.24（d，2H），4.17（t，2H），4.75-4.83（m，1H），6.24-6.31（m，3H），6.66-6.72（m，3H），7.54（dd，2H），7.90（d，2H），8.73（s，1H），9.22（dd，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（31）：
Mp255-257℃；EIMS m/z：516[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.07（s，3H）3.16（d，2H），3.39（d，2H），3.63（t，8H），4.32（t，2H），4.51（t，2H），5.35-5.42（m，1H），6.71-6.78（m，4H），7.16（d，1H），7.36-7.47（m，4H），7.79（dd，2H），8.08（s，1H），8.57（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(8-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（32）：
Mp231-233℃；EIMS m/z：538[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.52（s，3H），2.73（d，2H），2.96（t，2H），3.23（d，2H），4.17（t，2H），4.83-4.88（m，1H），6.22（s，1H），6.67-6.73（m，2H），7.35-7.42（m，4H），7.78-7.86（m，4H），9.27（dd，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(5-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（33）：
Mp269-271℃；EIMS m/z：532[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.09（s，1H），2.55（s，3H），2.72（d，2H），
2.94（t，2H），3.28（d，2H），4.11（t，2H），4.84-4.92（m，1H），6.23-6.31（m，2H），6.69-6.76（m，2H），7.42-7.53（m，5H），7.96（d，2H），9.24（dd，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(3,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（34）：
Mp257-259℃；EIMS m/z：548[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.58（s，3H），2.71（d，2H），2.94（t，2H），3.24（d，2H），4.15（t，2H），4.85-4.93（m，1H），6.25-6.32（m，2H），6.79（d，1H），7.44-7.52（m，5H），7.92（d，2H），9.23（dd，1H）,16.82（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(5,6-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（35）：
Mp153-155℃；EIMS m/z：548[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.10（s，1H），2.59（s，3H），2.77（d，2H），2.98（t，2H），3.26（d，2H），4.18（t，2H），4.84-4.95（m，1H），6.22（s，3H），6.75（s，1H），7.46-7.55（m，5H），7.95（d，2H），9.21（dd，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(3,3′,4′,5-四羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（36）：
Mp223-225℃；EIMS m/z：580[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.57（s，3H），2.78（d，2H），3.01（t，2H），3.25（d，2H），4.19（t，2H），4.87-4.93（m，1H），6.23-6.29（m，4H），6.76（d，3H），7.24（dd，1H），7.88（d，2H），9.23（dd，1H）,16.81（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(3′,4′,5-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（37）：
Mp255-258℃；EIMS m/z：564[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.07（s，1H），2.51（s，3H），2.78（d，2H），3.03（t，2H），3.28（d，2H），4.17（t，2H），4.83-4.89（m，1H），6.29-6.35（s，4H），6.81-6.88（m，4H），7.19（dd，1H），7.93（d，2H），9.26（dd，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(2′,3,3′,4′,5-五羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（38）：
Mp191-193℃；EIMS m/z：596[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.55（s，3H），2.72（d，2H），2.95（t，2H），3.29（d，2H），4.20（t，2H），4.85-4.91（m，1H），6.23-6.29（m，7H），6.80（d，1H），7.95（d，2H），9.18（dd，1H），16.86（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(3′,4′,5-三羟基-6-甲氧基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（39）：
Mp280-282℃；EIMS m/z：594[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.51（s，3H），2.76（d，2H），2.99（t，2H），3.23（d，2H），3.88（s，3H），4.14（t，2H），4.84-4.93（m，1H），6.24（s，3H），6.39（s，1H），6.87-6.97（m，3H），7.18（dd，1H），7.91（d，2H），9.24（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(3,4′,5-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（40）：
Mp211-213℃；EIMS m/z：564[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.55（s，3H），2.70（d，2H），2.94（t，2H），3.09（d，2H），4.12（t，2H），4.88-4.96（m，1H），6.21-6.32（m，3H），6.69-6.77（m，3H），7.63（dd，2H），7.85（d，2H），9.29（s，1H）,16.73（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（41）：
Mp249-251℃；EIMS m/z：548[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.56（s，3H），2.69（d，2H），2.93（t，2H），3.19（d，2H），4.16（t，2H），4.81-4.88（m，1H），6.25-6.37（m，3H），6.66-6.73（m，4H），7.65（dd，2H），7.87（d，2H），9.18（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(4′-甲氧基-5-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（42）：
Mp220-223℃；EIMS m/z：562[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.52（s，3H），2.72（d，2H），2.98（t，2H），3.24（d，2H），3.87（s，3H），4.18（t，2H），4.85-4.92（m，1H），6.23-6.34（m，2H），6.68-6.75（m，2H），6.95-7.04（m，2H），7.68（dd，2H），7.99（d，2H），9.20（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(3,3′,4′-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（43）：
Mp231-233℃；EIMS m/z：564[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.59（s，3H），2.69（d，2H），2.90（t，2H），3.26（d，2H），4.21（t，2H），4.88-4.96（m，1H），6.24（s，2H），6.75-6.83（m，3H），7.21-7.33（m，2H），7.98（d，3H），9.26（s，1H），16.75（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(4′-羟基-8-(β-D-吡喃葡萄糖基)异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（44）：
Mp200-202℃；EIMS m/z：680[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.09（s，1H），2.54（s，3H），2.71（d，2H），2.96（t，2H），3.23（d，2H），3.72-3.81（m，7H），4.16（t，2H），4.83-4.92（m，2H），6.28（s，1H），6.65-6.73（m，3H），7.41-7.53（m，2H），7.87-7.95（m，3H），8.72（d，1H）（s，1H），9.25（s，1H）。
N-(R)-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-((S)-4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（45）：
Mp223-225℃；EIMS m/z：534[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.52（s，3H），2.74（d，2H），2.91（t，2H），3.18（d，2H），3.25（d，2H），4.15（t，2H），4.82（m，1H），5.34（s，1H），5.51（t，1H），6.63-6.68（m，4H），7.19（m，2H），7.75（m，1H），7.86-7.91（m，2H），9.16（m，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-(4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（46）：
Mp225-227℃；EIMS m/z：550[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.51（s，3H），2.77（d，2H），2.92（t，2H），3.18（d，2H），3.27（d，2H），4.13（t，2H），4.80（m，1H），5.34（s，2H），5.50（t，1H），6.18-6.23（m，2H），6.68（m，2H），7.19（m，2H），7.86-7.91（m，2H），9.17（m，1H）。
N-(R)-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-((S)-4′-甲氧基-5,5′-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（47）：
Mp228-230℃；EIMS m/z：580[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.49（s，3H），2.79（d，2H），2.95（t，2H），3.16（d，2H），3.25（d，2H），3.83（s，3H），4.15（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，2H），5.50（t，1H），6.18-6.23（m，2H），6.75-6.82（m，2H），6.98（m，1H），7.86-7.91（m，2H），9.14（m，1H）。
N-(R)-(3-氟-4-乙酰基)-5-(2-(O-((2R,3R)-3,3′,4′,5,5′-五羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（48）：
Mp226-228℃；EIMS m/z：598[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.48（s，3H），2.79（s，1H），2.86（d，2H），2.96（t，2H），3.25（d，2H），4.13（t，2H），4.80（m，1H），5.35（s，4H），5.59-5.63（m，2H），6.18-6.23（m，2H），6.49（m，2H），7.86-7.91（m，2H），9.16（m，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(3′-羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮(49)：
Mp235-237℃；EIMS m/z：575[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.98（s，1H），2.76（d，2H），2.92（t，2H），3.15-3.22（m，6H），3.72（t，4H），4.19（t，2H），4.86-4.94（m，1H），6.23（s，1H），6.84-6.92（m，6H），7.21（d，1H），7.57-7.65（m，2H），8.04（d，1H），8.73（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(3′,4′-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（50）：
Mp159-161℃；EIMS m/z：591[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.06（s，1H），2.73（d，2H），2.95（t，2H），3.17-3.25（m，6H），3.74（t，4H），4.15（t，2H），4.87-4.96（m，1H），6.27（s，2H），6.81-6.90（m，5H），7.01-7.13（m，2H），7.58（d，1H），8.06（d，1H），8.71（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(4′,6-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮(51)：
Mp268-270℃；EIMS m/z：591[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.71（d，2H），2.93（t，2H），3.19-3.28（m，6H），3.78（t，4H），4.18（t，2H），4.82-4.93（m，1H），6.23（s，2H），6.72-6.84（m，5H），7.13（s，1H），7.58-7.67（m，2H），8.06（d，1H），8.73（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(4′-羟基-6-甲氧基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（52）：
Mp231-233℃；EIMS m/z：605[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.07（s，1H），2.78（d，2H），2.99（t，2H），3.21-3.29（m，6H），3.72（t，4H），3.94（s，3H），4.20（t，2H），4.86-4.95（m，1H），6.28（s，1H），6.74-6.85（m，5H），7.16（s，1H），7.55-7.63（m，3H），8.79（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(3′-羟基-4′-甲氧基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（53）：
Mp143-145℃；EIMS m/z：605[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.74（d，2H），2.96（t，2H），3.22-3.31（m，6H），3.70（t，4H），3.97（s，3H），4.18（t，2H），4.83-4.91（m，1H），6.25（s，1H），6.76-6.88（m，5H），7.12-7.23（m，2H），7.53（d，1H），8.10（s，1H），8.71（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(4′,5-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（54）：
Mp273-275℃；EIMS m/z：591[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.09（s，1H），2.75（d，2H），2.97（t，2H），3.23-3.34（m，6H），3.66（t，4H），4.15（t，2H），4.85-4.92（m，1H），6.26-6.37（m，3H），6.78-6.89（m，5H），7.52-7.63（m，3H），8.73（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（55）：
Mp161-163℃；EIMS m/z：559[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.76（d，2H），3.01（t，2H），3.25-3.34（m，6H），3.68（t，4H），4.19（t，2H），4.86-4.95（m，1H），6.76-6.87（m，4H），7.15（d，1H），7.43-7.52（m，4H），7.79-7.86（m，2H），8.03（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(8-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（56）：
Mp153-155℃；EIMS m/z：575[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.72（d，2H），2.99（t，2H），3.28-3.36（m，6H），3.73（t，4H），4.21（t，2H），4.82-4.91（m，1H），6.22（s，1H），6.73-6.82（m，4H），7.32-7.41（m，3H），7.63（d，2H），7.78-7.87（m，2H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(5-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（57）：
Mp224-226℃；EIMS m/z：575[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.71（d，2H），2.98（t，2H），3.24-3.35（m，6H），3.76（t，4H），4.28（t，2H），4.83-4.90（m，1H），6.17（s，1H），6.33（d，1H），6.75-6.84（m，4H），7.36-7.42（m，3H），7.64（d，1H），7.81-7.88（m，2H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(3,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（58）：
Mp180-182℃；EIMS m/z：591[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.68（d，2H），2.97（t，2H），3.23-3.34（m，6H），3.77（t，4H），4.21（t，2H），4.80-4.92（m，1H），6.23-6.30（m，2H），6.72（d，2H），6.95（dd，1H），7.34-7.45（m，3H），7.68-7.78（m，3H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(5,6-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（59）：
Mp236-238℃；EIMS m/z：591[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.06（s，1H），2.67（d，2H），2.94（t，2H），3.21-3.35（m，6H），3.76（t，4H），4.18（t，2H），4.81-4.90（m，1H），6.20（s，3H），6.71-6.79（m，2H），6.96（dd，1H），7.45（dd，3H），7.62（d，1H），7.82-7.91（dd，2H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(3,3′,4′,5-四羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（60）：
Mp199-201℃；EIMS m/z：623[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.65（d，2H），2.98（t，2H），3.25-3.34（m，6H），3.72（t，4H），4.19（t，2H），4.80-4.89（m，1H），6.21（s，3H），6.35（d，1H），6.76（d，3H），6.91-6.98（m，2H），7.17（dd，1H），7.62（d，1H），16.82（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(3′,4′,5-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（61）：
Mp201-203℃；EIMS m/z：607[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.63（d，2H），2.96（t，2H），3.26-3.34（m，6H），3.70（t，4H），4.18（t，2H），4.83-4.91（m，1H），6.23（s，3H），6.36（d，1H），6.70-6.79（m，4H），6.93-7.01（m，3H），7.61（d，1H）
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(2′,3,3′,4′,5-五羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（62）：
Mp213-215℃；EIMS m/z：639[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.07（s，1H），2.62（d，2H），2.95（t，2H），3.26-3.33（m，6H），3.75（t，4H），4.20（t，2H），4.81-4.93（m，1H），6.23（s，3H），6.36（d，1H），6.81-6.93（m，7H），7.61（d，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(3′,4′,5-三羟基-6-甲氧基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（63）：
Mp229-231℃；EIMS m/z：637[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.63（d，2H），2.99（t，2H），3.25-3.31（m，6H），3.78（t，7H），4.23（t，2H），4.83-4.90（m，1H），6.26（s，4H），6.70-6.79（m，3H），6.92-7.03（m，3H），7.63（d，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(3,4′,5-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（64）：
Mp150-152℃；EIMS m/z：607[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.64（d，2H），2.92（t，2H），3.26-3.33（m，6H），3.78（t，4H），4.19（t，2H），4.85-4.93（m，1H），6.22（s，2H），6.36（d，1H），6.53（dd，2H），6.76（d，2H），6.95（dd，1H），7.72-7.83（m，3H），16.81（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（65）：
Mp156-158℃；EIMS m/z：591[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.68（d，2H），2.95（t，2H），3.22-3.331（m，6H），3.74（t，4H），4.18（t，2H），4.84-4.95（m，1H），6.21（s，2H），6.39（d，1H），6.65（dd，2H），6.79-6.87（m，4H），7.63-7.74（m，3H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(4′-甲氧基-5-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（66）：
Mp137-139℃；EIMS m/z：605[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.07（s，1H），2.65（d，2H），2.92（t，2H），3.25-3.34（m，6H），3.76（t，4H），3.98（s，3H），4.15（t，2H），4.83-4.97（m，1H），6.20（s，1H），6.38（d，1H），6.70-6.81（m，3H），6.98（dd，3H），7.64-7.72（m，3H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(3,3′,4′-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（67）：
Mp271-273℃；EIMS m/z：607[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.09（s，1H），2.69（d，2H），2.88（t，2H），3.20-3.31（m，6H），3.78（t，4H），4.21（t，2H），4.79-4.87（m，1H），6.24（s，2H），6.76-6.87（m，5H），7.19-7.29（m，2H），7.62（d，1H），8.06（d，1H），16.85（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(4′-羟基-8-(β-D-吡喃葡萄糖基)异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（68）：
Mp155-157℃；EIMS m/z：724[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.06（s，1H），2.68（d，2H），2.88（t，2H），3.23-3.35（m，6H），3.46-3.55（t，11H），4.23（t，2H），4.82-4.89（m，2H），5.52（s，1H），6.27（s，1H），6.71-6.83（m，5H），7.42（dd，2H），7.63（d，1H），8.03（d，1H），8.75（s，1H）。
N-(R)-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-((S)-4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（69）：
Mp254-256℃；EIMS m/z：577[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.78（d，2H），2.89（t，2H），3.20-3.31（m，8H），3.65（m，4H），4.15（t，2H），4.84（m，1H），5.34（s，1H），5.51（t，1H），6.63-6.72（m，5H），6.89（m，1H），7.19（m，2H），7.60（m，1H），7.76（m，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-(4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（70）：
Mp258-260℃；EIMS m/z：593[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.79（d，2H），2.93（t，2H），3.18-3.27（m，8H），3.63（m，4H），4.13（t，2H），4.82（m，1H），5.35（s，2H），5.52（t，1H），6.18-6.22（m，2H），6.67-6.72（m，3H），6.90（m，1H），7.18（m，2H），7.58（m，1H）。
N-(R)-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-((S)-4′-甲氧基-5,5′-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（71）：
Mp264-266℃；EIMS m/z：623[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.78（d，2H），2.93（t，2H），3.17-3.29（m，8H），3.65（m，4H），3.83（s，3H），4.13（t，2H），4.82（m，1H），5.33（s，2H），5.51（t，1H），6.18-6.23（m，2H），6.72-6.81（m，3H），6.90（m，1H），6.99（m，1H），7.57（m，1H）。
N-(R)-(3-氟-4-(吗啉-4-基))-5-(2-(O-((2R,3R)-3,3′,4′,5,5′-五羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（72）：
Mp261-263℃；EIMS m/z：641[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.75（d，2H），2.82（s，1H），2.93（t，2H），3.17-3.29（m，6H），3.66（m，4H），4.14（t，2H），4.81（m，1H），5.35（s，4H），5.58-5.62（m，2H），6.18-6.23（m，2H），6.49（m，2H），6.71（m，1H），6.89（m，1H），7.58（m，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(3′-羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮(73)：
Mp261-263℃；EIMS m/z：632[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.68（d，2H），2.89（t，2H），3.11（d，2H），3.38（t，4H），3.58（t，4H），3.76（s，1H），4.22（t，2H），4.51（s，2H），4.85-4.92（m，1H），6.28（s，1H），6.79-6.88（m，6H），7.29（d，1H），7.59-7.67（m，2H），8.04（d，1H），8.65（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(3′,4′-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（74）：
Mp163-165℃；EIMS m/z：648[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.69（d，2H），2.84（t，2H），3.12（d，2H），3.37（t，4H），3.54（t，4H），3.77（s，1H），4.24（t，2H），4.53（s，2H），4.84-4.94（m，1H），6.23（s，2H），6.59-6.67（m，3H），6.75-6.84（m，2H），7.16（s，1H），7.47（dd，2H），7.62（d，1H），8.73（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(4′,6-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（75）：
Mp222-224℃；EIMS m/z：648[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.06（s，1H），2.71（d，2H），2.88（t，2H），3.13（d，2H），3.38（t，4H），3.57（t，4H），3.79（s，1H），4.26（t，2H），4.57（s，2H），4.80-4.89（m，1H），6.26（s，2H），6.61-6.69（m，4H），6.87（dd，1H），7.18（s，1H），7.45（dd，2H），7.63（d，1H），8.74（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(4′-羟基-6-甲氧基)异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（76）：
Mp237-239℃；EIMS m/z：662[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.68（d，2H），2.91（t，2H），3.15（d，2H），3.34（t，4H），3.56（t，4H），3.81（s，4H），4.24（t，2H），4.59（s，2H），4.79-4.87（m，1H），6.22（s，1H），6.63-6.72（m，4H），6.89（dd，1H），7.21（s，1H），7.43（dd，2H），7.61（d，1H），8.75（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(3′-羟基-4′-甲氧基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（77）
Mp252-257℃；EIMS m/z：662[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.65（d，2H），2.89（t，2H），3.14（d，2H），3.36（t，4H），3.57（t，4H），3.85（s，4H），4.29（t，2H），4.55（s，2H），4.78-4.88（m，1H），6.26（s，1H），6.69-6.78（m，5H），7.11-7.21（m，2H），7.55（d，1H），8.03（d，1H），8.73（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(4′,5-二羟基异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（78）：
Mp258-260℃；EIMS m/z：648[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.63（d，2H），2.88（t，2H），3.16（d，2H），3.31（t，4H），3.58（t，4H），3.87（s，1H），4.31（t，2H），4.53（s，2H），4.76-4.85（m，1H），6.25-6.33（m，3H），6.68（dd，2H），6.80（d，2H），6.96（dd，1H），7.55-7.63（m，3H），8.72（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（79）：
Mp249-251℃；EIMS m/z：616[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.07（s，1H），2.68（d，2H），2.89（t，2H），3.13（d，2H），3.33（t，4H），3.57（t，4H），3.85（s，1H），4.35（t，2H），4.51（s，2H），4.77-4.88（m，1H），6.75-6.84（m，4H），7.21（d，1H），7.32-7.44（m，3H），7.62（d，1H），7.79-7.86（m，2H），8.15（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(8-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（80）：
Mp255-257℃；EIMS m/z：632[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.63（d，2H），2.84（t，2H），3.18（d，2H），3.35（t，4H），3.59（t，4H），3.91（s，1H），4.34（t，2H），4.58（s，2H），4.79-4.88（m，1H），6.28（s，1H），6.72-6.81（m，4H），7.33-7.41（m，3H），7.60（d，2H），7.78-7.87（m，2H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(5-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（81）：
Mp177-179℃；EIMS m/z：632[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.59（d，2H），2.79（t，2H），3.15（d，2H），3.40（t，4H），3.61（t，4H），3.93（s，1H），4.28（t，2H），4.55（s，2H），4.78-4.87（m，1H），6.25（s，1H），6.38（d，1H），6.75-6.84（m，4H），7.32-7.40（m，3H），7.51（d，1H），7.77-7.85（m，2H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(3,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（82）：
Mp232-234℃；EIMS m/z：648[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.66（d，2H），2.81（t，2H），3.16（d，2H），3.38（t，4H），3.58（t，4H），3.91（s，1H），4.29（t，2H），4.59（s，2H），4.74-4.83（m，1H），6.22（s，1H），6.39（d，1H），6.74（d，2H），6.93（dd，1H），7.48-7.56（m，6H），16.75（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(5,6-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（83）：
Mp258-260℃；EIMS m/z：648[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.65（d，2H），2.83（t，2H），3.17（d，2H），3.37（t，4H），3.59（t，4H），3.92（s，1H），4.28（t，2H），4.54（s，2H），4.71-4.80（m，1H），6.27（s，3H），6.72-6.81（m，3H），7.51-7.62（m，6H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(3,3′,4′,5-四羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（84）：Mp211-213℃；EIMS m/z：680[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.67（d，2H），2.79（t，2H），3.20（d，2H），3.39（t，4H），3.53（t，4H），3.92（s，1H），4.28（t，2H），4.54（s，2H），4.71-4.80（m，1H），6.27（s，3H），6.72-6.81（m，3H），7.51-7.62（m，6H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(3′,4′,5-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（85）：
Mp240-242℃；EIMS m/z：664[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.64（d，2H），2.75（t，2H），3.15（d，2H），3.38（t，4H），3.58（t，4H），3.91（s，1H），4.27（t，2H），4.55（s，2H），4.73-4.82（m，1H），6.20（s，3H），6.41（d，1H），7.53-7.64（m，6H），7.18（d，1H），7.63（d，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(2′,3,3′,4′,5-五羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（86）：
Mp197-199℃；EIMS m/z：696[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.08（s，1H），2.62（d，2H），2.79（t，2H），3.14（d，2H），3.37（t，4H），3.55（t，4H），3.93（s，1H），4.24（t，2H），4.58（s，2H），4.74-4.83（m，1H），6.21（s，5H），6.42（d，2H），6.78（d，2H），6.99（dd，1H），7.62（d，1H），16.74（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-((3′,4′,5-三羟基-6-甲氧基)黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（87）：
Mp160-162℃；EIMS m/z：694[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.59（d，2H），2.78（t，2H），3.15（d，2H），3.38（t，4H），3.59（t，4H），3.92（s，4H），4.26（t，2H），4.57（s，2H），4.72-4.80（m，1H），6.23（s，4H），6.72-6.81（m，5H），7.23（dd，1H），7.59（d，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(3,4′,5-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（88）：
Mp167-169℃；EIMS m/z：664[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.58（d，2H），2.77（t，2H），3.14（d，2H），3.37（t，4H），3.58（t，4H），3.91（s，1H），4.27（t，2H），4.55（s，2H），4.72-4.81（m，1H），6.24（s，2H），6.43（s，1H），6.71-6.83（m，5H），7.53-7.61（m，3H），16.81（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（89）：
Mp158-160℃；EIMS m/z：648[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.01（s，1H），2.53（d，2H），2.78（t，2H），3.14（d，2H），3.39（t，4H），3.54（t，4H），3.91（s，1H），4.22（t，2H），4.56（s，2H），4.73-4.85（m，1H），6.25（s，2H），6.45（s，1H），6.71-6.83（m，6H），7.61-7.72（m，3H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(4′-甲氧基-5-羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（90）；
Mp244-246℃；EIMS m/z：662[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.55（d，2H），2.75（t，2H），3.13（d，2H），3.38（t，4H），3.59（t，4H），3.92（s，4H），4.23（t，2H），4.54（s，2H），4.74-4.80（m，1H），6.25（s，1H），6.43（s，1H），6.70-6.81（m，3H），6.96（dd，3H），7.51（d，1H），7.63-7.71（dd，2H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(3,3′,4′-三羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（91）：
Mp189-191℃；EIMS m/z：664[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.07（s，1H），2.51（d，2H），2.79（t，2H），3.17（d，2H），3.38（t，4H），3.56（t，4H），3.94（s，1H），4.25（t，2H），4.58（s，2H），4.70-4.79（m，1H），6.21（s，2H），6.76-6.83（m，5H），7.18-7.25（m，2H），7.65（d，1H），8.09（d，1H），16.83（s，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(4′-羟基-8-(β-D-吡喃葡萄糖基)异黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（92）：
Mp193-195℃；EIMS m/z：780[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.06（s，1H），2.53（d，2H），2.77（t，2H），3.12（d，2H），3.35（t，4H），3.56-3.62（m，12H），4.21（t，2H），4.51（s，2H），4.73-4.81（m，2H），5.51（d，1H），6.25（s，1H），6.73-6.82（m，5H），7.45（dd，2H），7.75（d，1H），8.01（d，1H），8.73（s，1H）。
N-(R)-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-((S)-4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（93）：
Mp199-201℃；EIMS m/z：634[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.04（s，1H），2.78（d，2H），2.89（t，2H），3.17（d，2H），3.25（d，2H），3.36（m，4H），3.57（m，4H），3.66（s，1H），4.15（t，2H），4.43（s，2H），4.82（m，1H），5.35（s，1H），5.51（t，1H），6.63-6.72（m，5H），6.89（m，1H），7.19（m，2H），7.59（m，1H），7.76（m，1H）。
(R)-N-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-(4′,5-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（94）：
Mp209-211℃；EIMS m/z：650[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.79（d，2H），2.92（t，2H），3.18（d，2H），3.26（d，2H），3.33（m，4H），3.56（m，4H），3.64（s，1H），4.12（t，2H），4.41（s，2H），4.80（m，1H），5.33（s，2H），5.50（t，1H），6.18-6.22（m，2H），6.68-6.72（m，3H），6.88（m，1H），7.17（m，2H），7.59（m，1H）。
N-(R)-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-((S)-4′-甲氧基-5,5′-二羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（95）：
Mp223-225℃；EIMS m/z：680[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.03（s，1H），2.79（d，2H），2.92（t，2H），3.17（d，2H），3.26（d，2H），3.34（m，4H），3.53（m，4H），3.65（s，1H），3.83（s，3H），4.15（t，2H），4.43（s，2H），4.79（m，1H），5.35（s，2H），5.51（t，1H），6.18-6.22（m，2H），6.72-6.81（m，3H），6.89（m，1H），6.99（m，1H），7.58（m，1H）。
N-(R)-(3-氟-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-(2-(O-((2R,3R)-3,3′,4′,5,5′-五羟基黄酮-7-基)氧乙基)胺甲基)-2-噁唑烷酮（96）：
Mp227-229℃；EIMS m/z：698[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.05（s，1H），2.74（d，2H），2.80（s，1H），2.92（t，2H），3.16（d，2H），3.34（m，4H），3.56（m，4H），3.63（s，1H），4.15（t，2H），4.42（s，2H），4.81（m，1H），5.35（s，4H），5.59-5.62（m，2H），6.18-6.22（m，2H），6.49（m，2H），6.72（m，1H），6.89（m，1H），7.57（m，1H）。
Claims (4)
1.一类胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，它们具有如下结构通式：
式Ⅰ中R1、R2和R3的定义取自下列各组之任一组：
(1)R2＝H，
(2)R2＝F，R3＝Ac，
(3)R2＝F，
(4)R2＝F，
2.一种制备权利要求1所述胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1：将苯并吡喃酮R1H原料溶于DMSO中，在室温下加入1,2-二溴乙烷和K2CO3升温至40-60℃之间反应10-15h，物质的量之比：苯并吡喃酮R1H:1,2-二溴乙烷:K2CO3＝1:(15-20):(2-4)，反应完毕，加入水，有沉淀析出抽滤，若无沉淀析出，用乙酸乙酯稀释，水洗，食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:2-1:6，得到1-R1-2-溴乙烷II；
步骤2：将3-R2-4-R3H苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量叠氮化钠，继续反应1h，加入(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R2-4-R3H苯甲酸:甲氧基甲酰氯:三乙胺:叠氮化钠:(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷:溴化锂:三丁基氧磷＝1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为14:1-2:1，得到(R)-N-(3-R2-4-R3H苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮III；
步骤3：向含有二氧化铂的(R)-N-(3-R2-4-R3H苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮III中通入氢气，室温下0.5-1h后，加入1-R1-2-溴乙烷II、4-N,N-二甲胺基吡啶DMAP、KI和溶剂DMSO，70℃反应48-72h，物质量之比：III:二氧化铂:氢气:II:4-N,N-二甲胺基吡啶:KI＝1:(0.1-0.2):(3-5):(0.5-0.9):(1-2):(0.2-0.4)，反应完毕后，加水，析出固体，经柱层析纯化，得产物胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物I，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1；
其中所述R1、R2和R3的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，其特征在于，上述化合物具有多靶点的抗菌作用机制。
4.权利要求1所述的一类胺甲基连接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物在制备抗感染药物中的应用。
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Effective date of registration: 20171211 Address after: The green food of Wuhu Economic Development Zone in Anhui province Wuhu City Sanshan District 241000 Patentee after: Ma Juliang Address before: 416000 Hunan, Xiangxi Tujia and Miao Autonomous Prefecture, Jishou City People's road, No. 120 Patentee before: Jishou University |
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Granted publication date: 20150624 Termination date: 20180907 |
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