CN103418023B - 一种多层复合止血材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种多层复合止血材料，其特征在于，其由PLGA中空纳米纤维层、明胶中空纳米纤维层、壳聚糖中空纳米纤维层和海藻酸盐纳米纤维层在四周经模压复合而成。本发明的多层复合止血材料克服了静电纺丝所制备的纤维止血材料较薄﹑较软的缺点，提高了材料厚度，改善了压迫止血效果，并且改善了传统止血材料品种单一﹑适用范围窄、无法应对多种复杂出血情况的缺点，拓展了其应用范围。此外，本发明的多层复合止血材料形成具有中间软四周硬的材料形状，易于取用，可以在手术中更加便捷地使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种多层复合止血材料及其制备方法，属于医药品领域。
背景技术
手术中和外伤通常有大量出血现象，常规的处理方法有手动按压、烧灼、缝合等，但不总能有效地控制血液的流失现象。传统的止血剂，如以明胶原质为基础的粉末、海绵以及织物等，为自然血栓的形成提供了网格，但易刺激患者内源的止血级联反应，从而易导致形成栓塞和局部炎性反应。因此需要一种适用于各种手术以及野外外伤治疗的具有出众止血效果的可生物吸收的止血材料来代替传统的止血材料，尤其在心脏手术、脊椎手术以及肝移植或肿瘤摘除、神经外科等手术中，止血材料的止血速度与止血效果显得尤为重要。
目前，已有多个专利和大量文献报道了新型止血材料的开发工作，所开发材料的种类与制备技术也多种多样。在这些专利与文献中，有大量相似之处，如止血材料的选择不外乎常见的几种止血材料如羧甲基纤维素钠类材料(ZL201210563634.9海藻酸钠与羧甲基纤维素钠共混纤维及其制备与应用；201110328419.6医用湿性复合敷料及其制造方法)、明胶类材料(ZL200910092911.0一种多用途明胶纤维及其制备方法；ZL200910217762.6一种降解可控的组织工程角膜纤维支架及制备方法)、壳聚糖类材料(ZL201010185135.1局部和内部使用的止血剂；ZL201020688022.9一种壳聚糖纤维医用敷料；ZL201110044474.2壳聚糖急救止血材料)、海藻酸盐类材料(ZL201110081468.4纺丝原液及制造生医纤维方法；ZL200810100981.1纯海藻酸钠钠米纤维膜材料的制备方法)，以及这些化合物相互组合的均匀复合或混纺的材料，该材料主要采用湿法纺丝、冷冻干燥、静电纺丝等方法制备。
其中静电纺丝方法是一种简单、方便、廉价的生产纳米纤维薄膜材料的方法，所制备的纤维直径可以在几十纳米至几百纳微米之间任意调节、变化。这种纳米纤维相对于传统的纤维织物具有更大的比表面积，因而具有更优秀的吸附性能。但静电纺丝制备材料的致命缺陷是，只能得到很薄的纤维膜材料，这种超薄的膜材料质量很轻，制得的止血材料在使用中极易卷曲，且因为其超薄，无法形成有效的压迫止血效果，限制了其在临床医学中的实际应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有出众止血效果的多层复合止血材料及其制备方法。
本发明的多层复合止血材料，其特征在于，其由PLGA中空纳米纤维层、明胶中空纳米纤维层、壳聚糖中空纳米纤维层和海藻酸盐纳米纤维层在四周经模压复合而成。
此外，还可根据需要在本发明的多层复合止血材料的层与层之间填充止血类药物、抗感染类药物、止痛类药物或促进组织修复因子。本发明的多层复合止血材料的厚度可根据实际需要任意可调，一般在0.3-3cm之间。
本发明的用于制备上述多层复合止血材料的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）同轴纺丝法制备PLGA中空纳米纤维网
以氯仿、DMF、THF或者DMF与THF的混合液为溶剂，配制浓度为0.5-1.5g/ml的PLGA纺丝原液，此溶液为壳层溶液，核层溶液采用芝麻油、矿物油、二甲基硅油或调和食用油，壳层溶液流速为0.5-2.0ml/h，核层溶液流速为0.2-1.0ml/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-20kV之间调节，收集距离为5-15cm，收集时间为8-72小时，所收集的纤维网厚度为几百微米至3毫米之间连续可调，先将收集的纤维网放入高速离心机（例如3万转/分）中离心脱油，之后用环己烷或四氯化碳萃取其中的油组分，最后真空干燥，得到纯净的PLGA中空纳米纤维网；
（2）同轴纺丝法制备明胶中空纳米纤维网
以甲酸或水为溶剂，配制浓度为15-30wt%的明胶纺丝原液，此溶液为壳层溶液，核层溶液采用芝麻油、矿物油、二甲基硅油或调和食用油，壳层溶液流速为0.5-1.0ml/h，核层溶液流速为0.2-0.5ml/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-30kV之间调节，收集距离为5-15cm，收集时间为4-72小时，纺丝期间的环境温度控制在40℃以上，所收集的纤维网厚度为几百微米至3毫米之间连续可调，先将收集的纤维网放入高速离心机（例如3万转/分）中离心脱油，之后用环己烷萃取其中的油组分，最后真空干燥，得到纯净的明胶中空纳米纤维网；
（3）同轴纺丝法制备壳聚糖中空纳米纤维网
以浓乙酸或三氟乙醇为溶剂，配制浓度为5-30wt%的壳聚糖纺丝原液,此溶液为壳层溶液，核层溶液采用芝麻油、矿物油、二甲基硅油或调和食用油，壳层溶液流速为10-40μl/h，核层溶液流速为5-20μl/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-30kV之间调节，收集距离为5-15cm，收集时间为4-72小时，所收集的纤维网厚度为几百微米至3毫米之间连续可调，先将收集的纤维网放入高速离心机（例如3万转/分）中离心脱油，之后用环己烷萃取其中的油组分，最后真空干燥，得到纯净的壳聚糖中空纳米纤维网；
（4）静电纺丝法制备海藻酸盐纳米纤维网
可以采用专利与文献方法制备，具体可参见中国专利ZL200810100981.1纯海藻酸钠纳米纤维膜材料的制备方法和文献Biomacromolecules2008,9,1362-1365。具体步骤为：将海藻酸盐与甘油按重量体积比2-4g/ml混合在一起，然后向混合液中加入溶剂水，其中水与甘油的体积比为0.5-1：1，搅拌均匀，静止除气泡，得到纺丝原液，纺丝原液流速为50-200μl/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-40kV之间调节，喷丝头与接收器间距为5-15cm，接收器浸泡在由CaCl2水溶液与无水乙醇组成的凝固浴中，收集时间为36-72小时，所收集的纤维网厚度为几百微米至2毫米之间连续可调，将所得到的纤维网真空干燥，得到海藻酸盐纳米纤维网；
（5）经模压复合各层材料
取制备好的各纤维网，将之叠加在一起，并根据需要在层与层之间填充止血类药物、抗感染类药物、止痛类药物或促进组织修复因子后，采用中空形模具，将之压制成规定尺寸的四周硬、中间软的形状，然后用刀裁剪，其中模压压力为100-400N/cm2（随着样品的厚度而变化），各纤维网的层数为1层或多层；
（6）消毒处理
用γ-射线对得到的复合材料进行消毒处理后，便得到多层复合止血材料。
在步骤（1）-（3）的同轴纺丝壳层溶液的至少任何一个中，还优选进一步添加单壁或多壁的纳米碳管，以起到增韧和抗菌的作用。在步骤（5）中，各种药物的添加可采用静电雾化技术。
本发明的多层复合止血材料克服了静电纺丝所制备的纤维止血材料较薄﹑较软的缺点，提高了材料厚度，改善了压迫止血效果，并且改善了传统止血材料品种单一﹑适用范围窄、无法应对多种复杂出血情况的缺点，拓展了其应用范围。此外，本发明的多层复合止血材料形成具有中间软四周硬的材料形状，易于取用，可以在手术中更加便捷地使用。
附图说明
图1是展示本发明多层复合止血材料外观形态的示意图。
图2是展示本发明多层复合止血材料剖面结构的示意图。
图3是实施例1制备的明胶中空纳米纤维网材料的SEM图。
图4是实施例1制备的PLGA中空纳米纤维网材料，其中（a）为实物照片，（b）和（c）分别为正面和剖面的SEM图。
图5是实施例1制备的壳聚糖中空纳米纤维网材料的SEM图。
具体实施方式
本发明的多层复合止血材料，其特征在于，其由PLGA中空纳米纤维层、明胶中空纳米纤维层、壳聚糖中空纳米纤维层和海藻酸盐纳米纤维层在四周经模压复合而成。即，本发明的多层复合止血材料是一种通过模压技术形成的中间分层而四周不分层的立体结构。
图1是展示本发明多层复合止血材料外观形态的示意图，图2是展示本发明多层复合止血材料剖面结构的示意图。如图1、2所示，本发明的多层复合止血材料具有硬部A（即四周经模压的部分）和软部B（即中间未经模压的部分），层1-4分别表示本发明多层复合止血材料的各层，即PLGA中空纳米纤维层、明胶中空纳米纤维层、壳聚糖中空纳米纤维层和海藻酸盐纳米纤维层，对各层的排列顺序没有特别限制，可根据需要任意调整，但优选按明胶、海藻酸盐、壳聚糖、PLGA的顺序排列各层，这是因为明胶纤维、海藻酸盐纤维有极强的吸湿性，可以在瞬间吸附在伤口表面，形成凝胶状态，有利于伤口的快速止血，而壳聚糖纤维和PLGA纤维（尤其是PLGA纤维）的网络结构对伤口有特殊的支撑效果，可以减少伤口的二次撕裂和伤口粘连。
本发明的多层复合止血材料至少有上述4层结构，可根据实际应用所需的力学性能以及所需的止血效果，调整各纤维层的层数以及比例。
此外，如图2所示的那样，还可根据需要在本发明的多层复合止血材料的层与层之间填充止血类药物、抗感染类药物、止痛类药物或促进组织修复因子，即本发明的多层复合止血材料还可进一步含有药物层5。作为止血类药物，可列举巴曲亭、卡络磺、善宁、止血敏、止血芳酸等；作为所述抗感染类药物，可列举庆大霉素、林可霉素、红霉素等；作为止痛类药物，可列举盐酸利多卡因等。此外，本发明的多层复合止血材料的厚度可根据实际需要任意可调，一般在0.3-3cm之间。
本发明的用于制备上述多层复合止血材料的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）同轴纺丝法制备PLGA中空纳米纤维网
以氯仿、DMF、THF或者DMF与THF的混合液为溶剂，配制浓度为0.5-1.5g/ml的PLGA纺丝原液，此溶液为壳层溶液，核层溶液采用芝麻油、矿物油、二甲基硅油或调和食用油，壳层溶液流速为0.5-2.0ml/h，核层溶液流速为0.2-1.0ml/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-20kV之间调节，收集距离为5-15cm，收集时间为8-72小时，所收集的纤维网厚度为几百微米至3毫米之间连续可调，先将收集的纤维网放入高速离心机（例如3万转/分） 中离心脱油，之后用环己烷或四氯化碳萃取其中的油组分，最后真空干燥，得到纯净的PLGA中空纳米纤维网；
（2）同轴纺丝法制备明胶中空纳米纤维网
以甲酸或水为溶剂，配制浓度为15-30wt%的明胶纺丝原液，此溶液为壳层溶液，核层溶液采用芝麻油、矿物油、二甲基硅油或调和食用油，壳层溶液流速为0.5-1.0ml/h，核层溶液流速为0.2-0.5ml/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-30kV之间调节，收集距离为5-15cm，收集时间为4-72小时，纺丝期间的环境温度控制在40℃以上，所收集的纤维网厚度为几百微米至3毫米之间连续可调，先将收集的纤维网放入高速离心机（例如3万转/分）中离心脱油，之后用环己烷萃取其中的油组分，最后真空干燥，得到纯净的明胶中空纳米纤维网；
（3）同轴纺丝法制备壳聚糖中空纳米纤维网
以浓乙酸或三氟乙醇为溶剂，配制浓度为5-30wt%的壳聚糖纺丝原液,此溶液为壳层溶液，核层溶液采用芝麻油、矿物油、二甲基硅油或调和食用油，壳层溶液流速为10-40μl/h，核层溶液流速为5-20μl/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-30kV之间调节，收集距离为5-15cm，收集时间为4-72小时，所收集的纤维网厚度为几百微米至3毫米之间连续可调，先将收集的纤维网放入高速离心机（例如3万转/分）中离心脱油，之后用环己烷萃取其中的油组分，最后真空干燥，得到纯净的壳聚糖中空纳米纤维网；
（4）静电纺丝法制备海藻酸盐纳米纤维网
可以采用专利与文献方法制备，具体可参见中国专利ZL200810100981.1纯海藻酸钠纳米纤维膜材料的制备方法和文献Biomacromolecules2008,9,1362-1365。具体步骤为：将海藻酸盐与甘油按重量体积比2-4g/ml混合在一起，然后向混合液中加入溶剂水，其中水与甘油的体积比为0.5-1：1，搅拌均匀，静止除气泡，得到纺丝原液，纺丝原液流速为50-200μl/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-40kV之间调节，喷丝头与接收器间距为5-15cm，接收器浸泡在由CaCl2水溶液与无水乙醇组成的凝固浴中，收集时间为36-72小时，所收集的纤维网厚度为几百微米至2毫米之间连续可调，将所得到的纤维网真空干燥，得到海藻酸盐纳米纤维网；
（5）经模压复合各层材料
取制备好的各纤维网，将之叠加在一起，并根据需要在层与层之间填充止血类药物、抗感染类药物、止痛类药物或促进组织修复因子后，采用中空形模具，将之压制成规定尺寸的 四周硬、中间软的形状，然后用刀裁剪，其中模压压力为100-400N/cm2（随着样品的厚度而变化），各纤维网的层数为1层或多层；
（6）消毒处理
用γ-射线对得到的复合材料进行消毒处理后，便得到多层复合止血材料。
在步骤（1）-（3）的同轴纺丝壳层溶液的至少任何一个中，还优选进一步添加单壁或多壁的纳米碳管，以起到增韧和抗菌的作用。在步骤（5）中，各种药物的添加可采用静电雾化技术。
本发明的多层复合止血材料具有如下有益效果：
（1）与多层模压技术相结合，克服了静电纺丝所制备的纤维止血材料较薄（厚度<1mm）﹑较软的缺点，提高了材料厚度，改善了压迫止血效果。
（2）根据需要在各层之间添加不同品种、不同剂量的各种药物，改善了传统止血材料品种单一﹑适用范围窄、无法应对多种复杂出血情况的缺点，拓展了其应用范围，减少了患者手术过程中的过敏反应与排异反应。
（3）通过模压处理，形成具有中间软四周硬的材料形状，易于取用，可以在手术中更加便捷地使用。
（4）PLGA纤维具有良好的力学性能，能在明胶纤维、壳聚糖纤维和海藻酸盐纤维吸收水分而形成凝胶后，在敷料中仍然保持原有的纤维网络结构，维持湿性环境，并使形成的凝胶膜可以在伤口位置长期放置而不易损坏。当伤口进入到肉芽生长阶段，PLGA纤维可以作为骨架，为肉芽生长提供空间和营养交换环境。在伤口愈合的最后一个阶段，即上皮化再生期，PLGA纤维的网络结构非常有利于上皮组织生长爬附，促进伤口愈合。对于重度渗出的伤口，利用PLGA纤维的网络结构，对一些需要支撑的伤口有特殊效果，还可以减少伤口的二次撕裂。
（5）纳米纤维尤其是中空纳米纤维的使用，增加了纤维的比表面积，改善了止血材料的吸附性能与药物负载量。
（6）均采用可降解的生物医用材料，在术后可以自动降解，并可以防止组织之间的粘连，加快创面修复。
实施例
下面通过实施例进一步说明本发明。但本发明不受该实施例的限制，在符合本发明前后宗旨的范围内，可做适当变化，这些均包括在本发明的技术范围内。
一、多层复合止血材料的制备
实施例1（1号样品的制备）
（1）明胶中空纳米纤维网材料的制备
纺丝实验采用同轴纺丝针头，其规格为内部针头内径为0.3mm,外部针头内径为1.2mm。以明胶为原料，甲酸为溶剂，在常温下，将明胶溶解于甲酸中，搅拌溶液均匀透明，其中明胶的质量分数为20%，此溶液为同轴纺丝的壳层溶液。核层溶液采用芝麻油。将上述溶液静置除去气泡作为纺丝原液，注入注射器中，壳层溶液流速为0.6ml/h，核层溶液流速为0.3ml/h，溶液流速由注射泵精确控制。在22kV电压，喷丝头与接收器（铝膜）间距为12cm的条件下进行静电纺丝，收集时间为48小时，纺丝期间的环境温度控制在40℃以上，所收集的中空纤维网材料的厚度约为2毫米。先将收集的中空纤维网材料放入3万转/分的高速离心机中离心脱油，之后用环己烷萃取其中的油组分，最后真空干燥8h，得到纯净的明胶中空纳米纤维网材料。
（2）海藻酸钠纳米纤维网材料的制备
以海藻酸钠为原料，改性剂为甘油，在常温下将海藻酸钠分散于甘油中，其中海藻酸钠与甘油按重量体积比为4g/ml，然后向混合液中加入水，其中水与甘油的体积比为1：1，搅拌均匀，静止除气泡，得到纺丝原液。在电压为22kV，流速为92μl/h，喷丝头与接收器（铜网）间距为10cm，接收器浸泡在凝固浴（凝固浴为由质量百分浓度6%的CaCl2水溶液与在混合液中质量百分比为80%的无水乙醇组成的混合液）中，进行静电纺丝，收集时间为48小时，所收集的纤维网材料的厚度约为1毫米。将得到的材料真空干燥8h，得到海藻酸钠纳米纤维网材料。
（3）PLGA中空纳米纤维网材料的制备
纺丝实验采用同轴纺丝针头，其规格为内部针头内径为0.3mm,外部针头内径为1.2mm。以PLGA（50：50，Mw=120,000）为原料，以DMF和THF的混合液为溶剂（DMF与THF的体积比为1：1），在常温下将PLGA溶解于DMF和THF的混合液中，配制成PLGA浓度为1.0g/ml，搅拌均匀，静置除气泡，得到纺丝原液，此溶液为同轴纺丝的壳层溶液。核层溶液采用芝麻油。将上述溶液注入注射器中，溶液流速由注射泵精确控制，壳层溶液流速为1.0ml/h，核层溶液流速为0.6ml/h。纺丝电压为15kV，喷丝头与接收器（铝膜）间距为15cm，收集时间为48小时，所收集的中空纤维网材料的厚度约为1.5毫米。先将得到的材料放入3万转/分的高速离心机中离心脱油，之后用环己烷萃取其中的油组分，最后真空干燥8h，得到纯净的PLGA中空纳米纤维网材料。
（4）壳聚糖中空纳米纤维网材料的制备
以壳聚糖（分子量106,000g/mol）为原料，以浓乙酸（乙酸质量分数为90%的水溶液）为溶剂，在常温下将壳聚糖溶解在浓乙酸中，配制成质量分数为6%的壳聚糖溶液，搅拌均匀，室温下静置除气泡，此溶液为同轴纺丝的壳层溶液。核层溶液采用芝麻油。溶液流速由注射泵精确控制，壳层溶液流速为20μl/h，核层溶液流速为10μl/h。纺丝电压30kV，喷丝头与接收器（铝膜）间距为10cm，收集时间为48小时，所收集的中空纤维网材料的厚度约为1.5毫米。先将材料放入3万转/分的高速离心机中离心脱油，之后用环己烷萃取其中的油组分，最后真空干燥8h，得到纯净的壳聚糖中空纳米纤维网材料。
（5）复合材料的模压
将上述制备好的纤维网材料各取一份，按明胶、海藻酸盐、壳聚糖、PLGA的顺序将各层叠加在一起，采用中空形模具（外径1.0cm×1.0cm，内径0.6cm×0.6cm），在180N/cm2压力下，在压片机上压制3分钟后，取下，用刀裁剪多余的部分，形成四周硬、中间软的形状，其中软部为0.6cm×0.6cm，硬部在软部四周，每侧宽度为0.2cm。压制后的软部厚度约为7mm，硬部厚度约为4mm。
（6）消毒处理
用γ-射线进行消毒处理后，得到1号样品。
实施例2（2号样品的制备）
（1）明胶中空纳米纤维网材料的制备
纺丝原液的配制中，将明胶溶液的质量分数设为16%；同轴纺丝时，将壳层溶液流速设为0.5ml/h，核层溶液流速设为0.2ml/h，纺丝电压设为15kV，收集时间设为36小时，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1.5毫米。
（2）海藻酸钠纳米纤维网材料的制备
纺丝原液的配制中，将海藻酸钠与甘油的重量体积比设为3g/ml，水与甘油的体积比设为0.5：1；静电纺丝时，电压设为28kV，流速设为100μl/h，喷丝头与接收器间距设为12cm，凝固浴为由质量百分比浓度10%的CaCl2水溶液与在混合液中质量百分比为80%的无水乙醇组成的混合液，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1毫米。
（3）PLGA中空纳米纤维网材料的制备
纺丝原液的配制中，PLGA溶液的浓度设为0.5g/ml；同轴纺丝时，壳层溶液流速设为0.6ml/h，核层溶液流速设为0.3ml/h，纺丝电压设为10kV，其他同实施例1。所收集的纤维网 材料的厚度约为1毫米。
（4）壳聚糖中空纳米纤维网材料的制备
壳层溶液配制成质量分数为7%的壳聚糖溶液，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1.5毫米。
（5）复合纳米材料的模压
模压的压力设为100N/cm2，压制成软部厚度约为6mm，硬部厚度约为4mm，其他同实施例1。
（6）消毒处理
同实施例1。
实施例3（3号样品的制备）
（1）明胶中空纳米纤维网材料的制备
纺丝原液的配制中，将明胶溶液的质量分数设为18%；同轴纺丝时，将壳层溶液流速设为0.5ml/h，核层溶液流速设为0.2ml/h，纺丝电压设为20kV，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为2毫米。
（2）海藻酸钠纳米纤维网材料的制备
纺丝原液的配制中，将水与甘油的体积比设为0.5：1；静电纺丝时，电压设为28kV，流速设为100μl/h，凝固浴为由质量百分比浓度10%的CaCl2水溶液与在混合液中质量百分比为80%的无水乙醇组成的混合液，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1.2毫米。
（3）PLGA中空纳米纤维网材料的制备
纺丝原液的配制中，PLGA溶液的浓度设为1.5g/ml，DMF与THF的体积比设为3：1；同轴纺丝时，壳层溶液流速设为1.2ml/h，核层溶液流速设为0.5ml/h，纺丝电压设为10kV，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为2毫米。
（4）壳聚糖中空纳米纤维网材料的制备
壳层溶液配制成质量分数为7.5%的壳聚糖溶液，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1.5毫米。
（5）复合材料的模压
模压的压力设为150N/cm2，压制成软部厚度约为7mm，硬部厚度约为4.5mm，其他同实施例1。
（6）消毒处理
同实施例1。
实施例4（4号样品的制备）
（1）明胶中空纳米纤维网材料的制备
纺丝原液的配制中，将明胶溶液的质量分数设为16%；同轴纺丝时，将壳层溶液流速设为0.5ml/h，核层溶液流速设为0.2ml/h，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1.5毫米。
（2）海藻酸钠纳米纤维网材料的制备
纺丝原液的配制中，将水与甘油的体积比设为0.5：1；静电纺丝时，电压设为28kV，流速设为100μl/h，凝固浴为由质量百分比浓度10%的CaCl2水溶液与在混合液中质量百分比为80%的无水乙醇组成的混合液，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1.5毫米。
（3）PLGA中空纳米纤维网材料的制备
同轴纺丝时，核层溶液流速设为0.5ml/h，纺丝电压设为10kV，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为2毫米。
（4）壳聚糖中空纳米纤维网材料的制备
壳层溶液配制成质量分数为6.5%的壳聚糖溶液，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1.5毫米。
（5）复合材料的模压
模压的压力设为150N/cm2，压制成软部厚度约为7mm，硬部厚度约为4.5mm，其他同实施例1。
（6）消毒处理
同实施例1。
实施例5（5号样品的制备）
（1）明胶中空纳米纤维网材料的制备
纺丝原液的配制中，将明胶溶液的质量分数设为14%；同轴纺丝时，将壳层溶液流速设为0.5ml/h，核层溶液流速设为0.2ml/h，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1.5毫米。
（2）海藻酸钠纳米纤维网材料的制备
纺丝原液的配制中，将海藻酸钠与甘油的重量体积比设为3g/ml，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1.5毫米。
（3）PLGA中空纳米纤维网材料的制备
同轴纺丝时，核层溶液流速设为0.5ml/h，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为2毫米。
（4）壳聚糖中空纳米纤维网材料的制备
壳层溶液配制成质量分数为7%的壳聚糖溶液，其他同实施例1。所收集的纤维网材料的厚度约为1.5毫米。
（5）复合材料的模压
模具外径为8cm×8cm，内径为6cm×6cm，硬部每侧为1cm，模压的压力设为150N/cm2，压制成软部厚度约为7mm，硬部厚度约为4.5mm，其他同实施例1。
（6）消毒处理
同实施例1。
二、小鼠止血试验
实验用昆明种小白鼠：SPF级、体重18-22g，购自大连医科大学实验动物中心（动物许可证号：SCXK(辽)2002-0002）。
多层复合止血材料为上述实施例中制备的1-5号样品；泰绫可吸收性止血纱布和普通纱布由大连医科大学附属二院提供。
小鼠24只，雌雄各半，随机分为4组，每组6只，分别为：多层复合止血材料组（1-5号样品组）、泰绫可吸收性止血纱布组（阳性对照组）、普通纱布组和空白对照组。用2%戊巴比妥钠（0.002mL/g）腹腔注射麻醉后，用锋利手术剪剪去小鼠尾巴1cm，并开始计时，各实验组分别在伤口上覆盖相应材料或纱布（1cm×1cm双层），并用食指稍加压迫，使材料或纱布与伤口紧贴，直到出血停止，记录止血时间。空白对照组不加盖任何止血敷材或药品，同样方法记录止血时间。
采用SPSS10.0统计软件进行数据处理，结果用x±s表示，比较组间差异用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。实验结果如表1所示。
实验结果：五种新型多层复合止血材料均能明显缩短出血时间，1、2号材料止血效果明显好于阳性对照组，均明显好于普通纱布组，证明了本发明的多层复合止血材料具有优异的止血作用。
表1各组材料对断尾小鼠止血效果的影响（n=6）
注：与空白对照组比较，*p<0.05、**p<0.01；与普通纱布组比较，#p<0.05,##p<0.01；与阳性对照组比较，△p<0.05。
Claims (5)
1.一种多层复合止血材料，其特征在于，其由PLGA中空纳米纤维层、明胶中空纳米纤维层、壳聚糖中空纳米纤维层和海藻酸盐纳米纤维层在四周经模压复合而成。
2.根据权利要求1所述的多层复合止血材料，其特征在于，在层与层之间填充有止血类药物、抗感染类药物、止痛类药物或促进组织修复因子。
3.根据权利要求1所述的多层复合止血材料，其特征在于，所述多层复合止血材料的厚度为0.3-3cm。
4.一种用于制备权利要求1-3中任意一项所述多层复合止血材料的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）同轴纺丝法制备PLGA中空纳米纤维网
以氯仿、DMF、THF或者DMF与THF的混合液为溶剂，配制浓度为0.5-1.5g/ml的PLGA纺丝原液，此溶液为壳层溶液，核层溶液采用芝麻油、矿物油、二甲基硅油或调和食用油，壳层溶液流速为0.5-2.0ml/h，核层溶液流速为0.2-1.0ml/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-20kV之间调节，收集距离为5-15cm，收集时间为8-72小时，所收集的纤维网厚度为几百微米至3毫米之间连续可调，先将收集的纤维网放入高速离心机中离心脱油，之后用环己烷或四氯化碳萃取其中的油组分，最后真空干燥，得到纯净的PLGA中空纳米纤维网；
（2）同轴纺丝法制备明胶中空纳米纤维网
以甲酸或水为溶剂，配制浓度为15-30wt%的明胶纺丝原液，此溶液为壳层溶液，核层溶液采用芝麻油、矿物油、二甲基硅油或调和食用油，壳层溶液流速为0.5-1.0ml/h，核层溶液流速为0.2-0.5ml/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-30kV之间调节，收集距离为5-15cm，收集时间为4-72小时，纺丝期间的环境温度控制在40℃以上，所收集的纤维网厚度为几百微米至3毫米之间连续可调，先将收集的纤维网放入高速离心机中离心脱油，之后用环己烷萃取其中的油组分，最后真空干燥，得到纯净的明胶中空纳米纤维网；
（3）同轴纺丝法制备壳聚糖中空纳米纤维网
以浓乙酸或三氟乙醇为溶剂，配制浓度为5-30wt%的壳聚糖纺丝原液,此溶液为壳层溶液，核层溶液采用芝麻油、矿物油、二甲基硅油或调和食用油，壳层溶液流速为10-40μl/h，核层溶液流速为5-20μl/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-30kV之间调节，收集距离为5-15cm，收集时间为4-72小时，所收集的纤维网厚度为几百微米至3毫米之间连续可调，先将收集的纤维网放入高速离心机中离心脱油，之后用环己烷萃取其中的油组分，最后真空干燥，得到纯净的壳聚糖中空纳米纤维网；
（4）静电纺丝法制备海藻酸盐纳米纤维网
将海藻酸盐与甘油按重量体积比2-4g/ml混合在一起，然后向混合液中加入溶剂水，其中水与甘油的体积比为0.5-1：1，搅拌均匀，静止除气泡，得到纺丝原液，纺丝原液流速为50-200μl/h，溶液流速由注射泵精确控制，纺丝电压在10-40kV之间调节，喷丝头与接收器间距为5-15cm，接收器浸泡在由CaCl2水溶液与无水乙醇组成的凝固浴中，收集时间为36-72小时，所收集的纤维网厚度为几百微米至2毫米之间连续可调，将所得到的纤维网真空干燥，得到海藻酸盐纳米纤维网；
（5）经模压复合各层材料
取制备好的各纤维网，将之叠加在一起，并根据需要在层与层之间填充止血类药物、抗感染类药物、止痛类药物或促进组织修复因子后，采用中空形模具，将之压制成规定尺寸的四周硬、中间软的形状，然后用刀裁剪，其中模压压力为100-400N/cm2，各纤维网的层数为1层或多层；
（6）消毒处理
用γ-射线对得到的复合材料进行消毒处理后，便得到多层复合止血材料。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）-（3）的同轴纺丝壳层溶液的至少任何一个中，还进一步添加有单壁或多壁的纳米碳管。
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