CN103408766A - 具有氧化诱导调控释放功能的纳米球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有氧化诱导调控释放功能的纳米球及其制备方法和应用，该纳米球为树枝形聚合物，其结构通式为(Ⅰ)：其中：n为正整数，n=0～4；m为正整数，m=2～12。本发明具有氧化诱导调控释放功能的纳米球，具有特异的响应性和良好生物相容性；组成纳米球的树枝形聚合物分子合成简单，成本低廉；纳米球制备工艺简单，尺寸均一，重复性好，适宜大量制备；纳米球能够稳定负载疏水性底物分子，只有当响应基团与主体分子发生特异性主客体结合后，底物分子才能被释放出来；控制释放底物分子的方法简单，特异性结合选择性高等优点，本发明提供的具有氧化诱导调控释放功能的纳米球有望应用于生物体内的药物可控释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有调控释放功能的纳米球及其制备方法和应用，特别是指一种具有氧化诱导调控释放功能的纳米球及其制备方法和应用。
背景技术
长期以来，环境响应性药物载体是广大医药科研人员所关注的研究热点之一。与传统药物载体相比，环境响应性药物载体不仅可增加药物在体内的稳定性，延长药物在人体的循环时间，更为重要的是，它是一种主动给药方式，可以根据人体内各个部位pH、温度以及氧化还原环境的不同，或者引入光、电场或磁带等外界刺激引起载体结构发生变化，释放负载的药物分子，降低药物的毒副作用和提高药物利用度。
树枝形聚合物是一类围绕中心核，***链段随着代数的增加以指数级别增长的支化大分子，其特定的结构使其在生物医药、化学传感和微反应器等研究领域得到广泛应用。由于树枝形聚合物呈球形，不像线型高分子那样随机盘绕成团，其单分散性好，分子量大小可精细调控，药代动力学行为具有可重复性。树枝形聚合物具有溶解性高、粘附性地、高反应性以及可与其他物质混溶等特点，可以作为单分子纳米微粒运载药物或基因。其中，聚酰胺-胺树枝形聚合物(PAMAM)是一种具有良好水溶性和生物相容性的树枝形聚合物分子，其在药物载体和药物释放领域具有广泛的研究价值(K.M.Kitchens,M.E.H.El-Sayed,H.Ghandehari,Adv.DrugDeliveryRev.2005,57,2163-2176)。
目前，大部分环境响应药物载体是通过氢键、亲疏水作用和主客体相互作用等超分子作用构筑，经由外界刺激响应达到药物释放的用途。有别于前几类，通过超分子调控作用释放药物，是一种新型和简便的刺激形式。申请号为200910053369.8的中国专利公开了一种树枝形聚合物靶向造影剂及其制备方法，其造影剂为纳米粒子，其结构为：处于最外端的靶向基团T；作为连接臂的亲水性聚乙二醇链；位于中心核的树枝形聚合物PAMAM；体内成像的顺磁性金属X；其通式为：PAMAM-PEG（n）-T/X。其制备方法：不同分子量的PEG和靶向基团反应得一端为靶向基团，一端为氨基的：NH2-PEG（n）-T；再将NH2-PEG（n）-T与PAMAM-COOH以32:1的摩尔比反应，即得大分子配体：T-PEG（n）-PAMAM；再将此配体与顺磁性金属离子溶液螯合得PAMAM-PEG（n）-T/X。
而利用PAMAM树枝形聚合物作为骨架分子，构筑***修饰具有氧化还原响应性质的四硫富瓦烯(TTF)官能团的树枝形聚合物分子还未见报道。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题在于提供一种具有氧化诱导调控释放功能的纳米球，该纳米球包含氧化还原响应基团，在氧化剂的诱导下响应基团生成的新物种作为客体，能够与主体分子发生特异性主客体结合作用，调控纳米球的微环境，达到药物释放的目的。该纳米球具有均一的尺寸，具有快速的响应性和良好的生物相容性，能够负载疏水性底物分子，不需要外界提供光、pH和温度等刺激即可实现对底物分子的可控释放。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供了一种具有氧化诱导调控释放功能的纳米球，所述纳米球为树枝形聚合物，其结构通式为(Ⅰ)：
其中：
n为正整数，n=0～4；
m为正整数，m=2～12。
进一步地，所述纳米球直径为70～100nm。
本发明要解决的第二个技术问题在于提供一种具有氧化诱导调控释放功能的纳米球的制备方法，该方法包括以下制备步骤：
1)将式(Ⅰ)所示的树枝形聚合物溶于溶剂二甲基亚砜DMSO中，浓度为0.001～0.01mol/L；
2)快速加入相对于上述溶剂二甲基亚砜DMSO100当量体积的去离子水，震荡20s以上，即可得到具有氧化诱导调控释放功能的纳米球。
本发明要解决的第三个技术问题在于提供一种上述制备方法制得的具有氧化诱导调控释放功能的纳米球在氧化诱导调控释放底物分子方面的应用。
进一步地，所述底物分子为疏水性底物分子。
进一步地，用氧化诱导调控释放纳米球中底物分子的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将式(Ⅰ)所示的树枝形聚合物分子溶于溶剂，将底物分子加入到上述溶液中，搅拌均匀；
2)向上述溶液中快速加入相对于上述溶剂100倍当量体积的去离子水，震荡20s以上，即得到包裹了底物分子的纳米球；
3)向包裹底物分子的纳米球溶液中加入相对于树枝形聚合物中四硫代富瓦烯基官能团3倍摩尔当量的高氯酸铁，震荡20s以上，将四硫代富瓦烯基完全氧化；向溶液中加入相对四硫代富瓦烯基官能团1倍摩尔当量的主体分子，即可根据底物分子荧光的变化衡量底物分子的释放量。
进一步地，上述步骤3)的主体分子为葫芦[7]脲，其结构式为（Ⅱ）。
简写为：
或
本发明具有如下有益效果：
本发明纳米球在氧化作用诱导下能与特定主体分子发生特异性结合，调控底物的释放。释放的机理在于：水相体系中，疏水性的底物分子包裹在纳米球内部，纳米球上的四硫富瓦烯官能团被氧化为其阳离子自由基(TTF·＋)后，由树枝形聚合物构筑的纳米球内TTF官能团之间距离很近，TTF被氧化后形成的阳离子自由基以其二聚体的形式存在(F.LeDerf,E.Levillain,G.Trippe,A.Gorgues,M.Salle,R.M.Sebastian,A.M.Caminade,J.P.Majoral,Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,224-227)，纳米球的结构未发生明显变化，底物仍然稳定存在纳米球内部；当向体系中加入葫芦[7]脲(CB[7])，由于CB[7]能够与TTF阳离子自由基发生特异性的主客体相互作用(Y.M.Zhang,Y.Chen,R.J.Zhuang,Y.Liu,Supramol.Chem.2011,23,372-378)，破坏了TTF阳离子自由基二聚体的形式，同时CB[7]具有亲水性，二者共同作用导致纳米球结构松散，从而使内部包裹的底物分子释放出来。
本发明的纳米球的优势在于，通过加入特定主体达到药物释放的效果，方法简便可控；采用具有良好生物相容性的PAMAM作为化合物骨架，对生物体的损伤小；化合物合成简便，纳米球尺寸均一，重复性好，制备工艺简单快速，成本低廉，易于大剂量制备。
纳米球能够稳定负载疏水性底物分子，只有当响应基团与主体分子发生特异性主客体结合后，底物分子才能被释放出来；控制释放底物分子的方法简单，特异性结合选择性高等优点，本发明提供的具有氧化诱导调控释放功能的纳米球有望应用于生物体内的药物可控释放。
附图说明
图1为本发明制备氧化诱导调控释放功能纳米球的调控释放底物分子的示意图。
图2为本发明实施例1制备的TTF-NHS的核磁氢谱图。
图3为本发明实施例1制备的G0-C12-TTF的核磁氢谱图。
图4为本发明实施例2制备的G4-C2-TTF的核磁氢谱图。
图5为本发明实施例1制备的氧化诱导调控释放功能纳米球的低温透射电镜照片。
图6为本发明实施例2制备的氧化诱导调控释放功能纳米球的低温透射电镜照片。
图7为本发明实施例1制备的包裹了尼罗红的纳米球调控释放尼罗红656nm发光随光照时间的变化曲线。
图8为本发明实施例2制备的包裹了尼罗红的纳米球调控释放尼罗红656nm发光随光照时间的变化曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细介绍本发明，但以下的实施例仅限于解释本发明，本发明的保护范围应包括权利要求的全部内容，通过以下实施例本领域技术人员即可以实现本发明权利要求的全部内容。
实施例1
1、制备N-(4-四硫富瓦烯基-甲氧基)乙酸琥珀酰亚胺基酯(TTF-NHS)。
将1当量的4-四硫富瓦烯基-甲氧基乙酸和1当量的N-羟基琥珀酰亚胺以及1.6当量的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到干燥的THF中，使完全溶解；在氮气保护下室温反应12小时；待反应结束后，反应液浓缩后再溶于CH2Cl2，水洗、干燥，硅胶柱层析(CH2Cl2/CH3OH=15:1,v/v)分离纯化得到黄色固体产物即为N-(4-四硫富瓦烯基-甲氧基)乙酸琥珀酰亚胺基酯(TTF-NHS)。图2为实施例1制备的N-(4-四硫富瓦烯基-甲氧基)乙酸琥珀酰亚胺基酯(TTF-NHS)的核磁氢谱图。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)6.78(s,1H),6.72(s,2H),4.62(s,-OCH2-,2H),4.41(s,TTFCH2-,2H),2.84(s,4H).ESI-TOFMS(m/z):CalcdforM+388.9520,found[M·]+388.9518.
2、制备0代四硫富瓦烯修饰的核心为十二烷基二胺的树枝形聚合物(G0-C12-TTF)。
将4当量的TTF-NHS加入反应瓶，用干燥的THF溶解，1当量的十二烷基二胺为核心的0代聚酰胺-胺树枝形聚合物(G0-C12)用少量甲醇溶解，缓慢滴加到反应瓶中；滴加完毕后在氮气保护下室温反应12小时；待反应结束后，旋干溶剂；粗产物用尽量少的DMSO溶解，在***中沉淀，过滤得到黄色固体即为0代四硫富瓦烯修饰的核心为十二烷基二胺的树枝形聚合物(G0-C12-TTF)。其中，图3为所制备的G0-C12-TTF的核磁氢谱图。1HNMR(DMSO):δ(ppm)7.99～7.88(m,-CONH-,8H),6.76(s,4H),6.72(s,8H),4.32(s,-OCH2-,8H),3.86(s,TTFCH2-,8H),3.14(t,-NHCH2-,16H),2.64(t,-COCH2CH2-,8H),2.43(s,-NCH2CH2-,4H),2.20(t,-COCH2-,8H),1.37(s,NCH2CH2CH2-,4H),1.19(s,NCH2CH2(CH2)8CH2CH2N,16H).MALDI-TOFMS(m/z):CalcdforM+1754.5,found[M+Na]+1777.1.
3、1)配制分子浓度为1×10-3mol/L的G0-C12-TTF的DMSO溶液；
2)在上述溶液中加入相对G0-C12-TTF50%摩尔当量的尼罗红，搅拌均匀；
3)取50μL2)的溶液快速向其中加入5mL去离子水，震荡约30s，得到包裹了尼罗红的纳米球；
4)向包裹了尼罗红的纳米球溶液中加入相对TTF3倍摩尔当量的高氯酸铁，震荡约30s，将TTF完全氧化；
5)向TTF被氧化后的包裹了尼罗红的纳米球溶液中加入相对TTF1倍摩尔当量的CB[7]，根据尼罗红656nm处荧光的变化来衡量释放量。
实施例2
1、制备N-(4-四硫富瓦烯基-甲氧基)乙酸琥珀酰亚胺基酯(TTF-NHS)。
与实施例1制备N-(4-四硫富瓦烯基-甲氧基)乙酸琥珀酰亚胺基酯(TTF-NHS)的方法相同。
2、制备4代四硫富瓦烯修饰的核心为乙二胺树枝形聚合物(G4-C2-TTF)。
将4当量的TTF-NHS加入反应瓶，用干燥的THF溶解，1当量的乙二胺为核心的4代聚酰胺-胺树枝形聚合物(G4-C2)用少量甲醇溶解，缓慢滴加到反应瓶中；滴加完毕后在氮气保护下室温反应12小时；待反应结束后，旋干溶剂；粗产物用尽量少的DMSO溶解，在***和乙腈中沉淀，过滤得到黄色固体即为4代四硫富瓦烯修饰的核心为乙二胺树枝形聚合物(G4-C2-TTF)。其中，图4为所制备的G4-C2-TTF的核磁氢谱图。1HNMR(DMSO)δ7.96～7.88(m,-CONH-,188H),6.75(s,64H),6.71(s,128H),4.31(s,-OCH2-,128H),3.86(s,TTFCH2-,128H),3.13(br,-NHCH2-,376H),2.65(br,-COCH2CH2-,248H),2.42(br,NCH2-,124H),2.19(br,-COCH2-,248H)。
3、1)配制分子浓度为1×10-3mol/L的G4-C2-TTF的DMSO溶液；
2)在上述溶液中加入相对G4-C2-TTF50%摩尔当量的尼罗红，搅拌均匀；
3)取50μL2)的溶液快速向其中加入5mL去离子水，震荡约30s，得到包裹了尼罗红的纳米球；
4)向包裹了尼罗红的纳米球溶液中加入相对TTF3倍摩尔当量的高氯酸铁，震荡约30s，将TTF完全氧化；
5)向TTF被氧化后的包裹了尼罗红的纳米球溶液中加入相对TTF1倍摩尔当量的CB[7]，根据尼罗红656nm处荧光的变化来衡量释放量。
实施例3
重复实施例1，其不同之处仅在于：将配制的G0-C12-TTF的DMSO溶液浓度改为1×10-2mol/L，震荡时间改为20s。
Claims (7)
1.一种具有氧化诱导调控释放功能的纳米球，其特征在于：所述纳米球为树枝形聚合物，其结构通式为(Ⅰ)：
其中：
n为正整数，n=0～4；
m为正整数，m=2～12。
2.根据权利要求1所述的具有氧化诱导调控释放功能的纳米球，其特征在于：所述纳米球直径为70～100nm。
3.如权利要求1所述的具有氧化诱导调控释放功能的纳米球的制备方法，其特征在于：包括以下制备步骤：
1)将式(Ⅰ)所示的树枝形聚合物溶于溶剂二甲基亚砜DMSO中，浓度为0.001～0.01mol/L；
2)快速加入相对于上述溶剂二甲基亚砜DMSO100当量体积的去离子水，震荡20s以上，即可得到具有氧化诱导调控释放功能的纳米球。
4.如权利要求3所述的制备方法制得的具有氧化诱导调控释放功能的纳米球在氧化诱导调控释放底物分子方面的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述底物分子为疏水性底物分子。
6.用氧化诱导调控释放纳米球中底物分子的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将式(Ⅰ)所示的树枝形聚合物分子溶于溶剂，将底物分子加入到上述溶液中，搅拌均匀；
2)向上述溶液中快速加入相对于上述溶剂100倍当量体积的去离子水，震荡20s以上，即得到包裹了底物分子的纳米球；
3)向包裹底物分子的纳米球溶液中加入相对于树枝形聚合物中四硫代富瓦烯基官能团3倍摩尔当量的高氯酸铁，震荡30s，将四硫代富瓦烯基完全氧化；向溶液中加入相对四硫代富瓦烯基官能团1倍摩尔当量的主体分子，即可根据底物分子荧光的变化衡量底物分子的释放量。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述步骤3)的主体分子为葫芦[7]脲，其结构式为（Ⅱ）：
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