CN103391798A - 微针装置用glp-1类似物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含GLP-1类似物及选自水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇的至少1种溶剂的微针装置用GLP-1类似物组合物。

Description

微针装置用GLP-1类似物组合物
[发明所属的技术领域]
本发明是关于微针装置用GLP-1类似物组合物。
[背景技术]
近年来，作为第2型糖尿病治疗药，肠降血糖素(インクレチン)相关药受到瞩目，积极地开发各种GLP-1类似物制剂，认可其使用。所谓GLP是胰高血糖素样肽(Glucagon-like peptide)，原本为人类消化道黏膜所分泌的肠降血糖素激素。GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的类似物制剂是GLP-1受体促效剂，生物体内由小肠所分泌，于末梢则促进胰脏β细胞分泌胰岛素，并且抑制胰脏α细胞分泌胰高血糖素，于中枢则作为抑制摄食激素作用。通过这些作用，GLP-1仅在达到胰岛素分泌刺激浓度时，也即依赖葡萄糖浓度地促进胰岛素分泌，有效地降低血糖。依据这些特征，认为GLP-1是适用于第2型糖尿病治疗的候补药物。
然而，因为生物体内所分泌的GLP-1迅速地被二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase-4）(DPP-4)所分解，所以消失半衰期(t1/2)是非常短(静脉内给药后未满1.5分钟)，因为作用持续效果短，不适用于糖尿病治疗药，所以开发各种GLP-1类似物等的药剂(非专利文献1、2)。
利司那肽(Lixisenatide)是二型糖尿病治疗用的人类GLP-1类似物药剂。利司那肽是通过甘氨酸取代GLP-1的丙氨酸而难以引起通过DPP-4的分解，已知在艾塞那肽（exendin-4）(1-39)的碱基的C末端加成6个赖氨酸的衍生物。因为于C末端加成赖氨酸，与精氨酸的亲和性升高，利司那肽被设计成可保持血中浓度。进而，除了维持胰脏的胰岛素合成能力、延缓疾病的恶化与合并症的发生之外，在长期血糖的正常化、抑制餐后低血糖、抑制体重增加等方面，优于已存在的药剂。
因为GLP-1类似物制剂为肽医药品，所以经口给药时迅速地被消化，所以开发成皮下注射制剂。然而，因为本剂是需要1次/日～1次/周的多次给药的药剂，所以通过注射进行给药时，患者负担(疼痛)有变大的趋势。因此强烈地希望开发较简便，可避免给药时的疼痛的给药方法。
另一方面，已知有微针装置作为提升药剂的经皮吸收用的装置。关于微针装置所设置的微针是以穿刺皮肤最外层的角质层为目的，揭示各种尺寸或形状。通过微针装置给药是可期待作为给药时不伴随疼痛的非侵入性的给药方法(例如专利文献1)。
对于利用微针装置时药剂的使用方法，也揭示有各种方法。例如已知被覆药剂于微针表面、以及于微针上设置使药剂或生物成份透过的沟槽或中空部分、以及混合药剂于微针本身等。公开此时与被覆药剂时一起混合的物质优选含有糖类，尤其是如形成玻璃(非晶体的固体物质)的乳糖、棉子糖、海藻糖或蔗糖的稳定化用糖类(专利文献2)。
专利文献3公开含具有微小突起零件的递送***的经皮递送生物学活性药剂的装置及方法。在这一方面，公开了，微小突起零件所适用的生物体适合性包衣配方物至少含有1种非水性溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N,N-二甲基甲酰胺、及聚乙二醇400，非水性溶剂于包衣配方物中，优选存在的范围是包衣配方物的约1～50质量%。另外，公开该包衣配方物的黏度为3～约500厘泊(cps)。
对于微针的包衣方法，公开了各种方法。例如专利文献4记载通过浸渍的包衣方法(浸渍包衣)。
另外，例如专利文献5公开包衣GLP-1或GLP-2类似物于微针而给药。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特表2001-506904号公报
专利文献2：特表2004-504120号公报
专利文献3：特表2007-536988号公报
专利文献4：美国专利申请书公开第2008/0213461号说明书
专利文献5：美国专利申请书公开第2009/0136554号说明书
非专利文献
非专利文献1：羽田裕亮及其他2位，「糖尿病治疗药～肠降血糖素相关新药概说～」，医药期刊（医薬ジャーナル），医药期刊社（医薬ジャーナル社），2010年，Vol.46S-1，p.223-228。
非专利文献2：宫川润一郎及其他1位，「Incretin mimetics：GLP-1受体激动剂」，医药趋势（医学のあゆみ），医齿药出版股份有限公司（医歯薬出版株式会社），2009年，第231卷，第7号，p.767-772。
[发明内容]
发明所欲解决的课题
然而，包衣GLP-1类似物于微针而给药时，可知专利文献5所记载的包衣组合物，因为药剂未充分溶解于包衣组合物中，黏度低，所以包衣微针后常常发生液体滴落的问题。
另外，本发明人发现，在给药GLP-1类似物时，作为包衣剂的溶剂，就药剂的经时稳定性及针尖的良好包衣性质和状态(尤其是难自针尖滴落液体)的方面来看，水是有利的，就容易得到适合的液性的方面来看，多元醇是有利的。
进而，本发明人选择水时，发生难以得到适合包衣于微针的黏度的问题，为解决此问题，也同时发现高分子载体是有效的。另外，选择多元醇时，也在某一定状况(例如设定药剂浓度低时)下，难以得到适合包衣于微针的黏度，尤其是配方中的药剂浓度低时，发现通过添加高分子载体，有效地提升黏性。
本发明的目的是提供具有可抑制包衣后液体滴落的高黏度的微针装置用GLP-1类似物组合物。
课题的解决手段
本发明是提供含GLP-1类似物及选自水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇的至少1种溶剂的微针装置用GLP-1类似物组合物。
前述微针装置用GLP-1类似物组合物黏度高，可控制附着于微针的前述GLP-1类似物组合物所需厚度。
前述GLP-1类似物优选利司那肽。
前述溶剂可为甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇或聚乙二醇，也可为水。
前述溶剂是甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇或聚乙二醇时，优选GLP-1类似物组合物实质上不含有水。在此所谓「实质上不含有水」是意味着不含有超过自空气吸湿而含有的水份含量的水份，典型地，水份含量是以GLP-1类似物组合物的总量为基准，为20质量%以下，优选10质量%以下，以5质量%以下更为优选。
前述溶剂为水时，GLP-1类似物组合物优选还包含高分子载体。另外，前述高分子载体优选支链淀粉、葡聚糖或羟丙基纤维素。
本发明还提供附着于微针的前述微针装置用GLP-1类似物组合物。
发明的功效
本发明的微针装置用GLP-1类似物组合物黏度高。因此，包衣前述GLP-1类似物组合物于微针时，抑制微针上液体滴落，可使GLP-1类似物含量一定，控制附着的GLP-1类似物组合物成所需厚度。进而，本发明的具备微针装置用GLP-1类似物组合物的微针装置使得给药时GLP-1类似物的释出性良好。
附图简单说明
[图1]表示微针装置的一种实施方式的斜视图。
[图2]图1的Ⅱ-Ⅱ线断面图。
[图3](a)～(c)是表示微针装置制造方法的一种实施方式图。
[图4]附着GLP-类似物组合物的微针的照片。
[图5]附着GLP-类似物组合物的微针的照片。
[图6]附着GLP-类似物组合物的微针的照片。
[图7]通过微针装置给药及皮下给药，给药利司那肽时的血中利司那肽浓度的经时变化图。
[图8]表示放置后微针装置中利司那肽含量对初期值的相对值图。
用以实施发明的最佳方式
以下参考附图，说明最佳的实施方式。另外，在附图的说明中相同要素是给予相同符号，省略重复说明。另外，为使容易理解，夸张地描写部分的附图，尺寸比率并不一定与说明一致。
图1是表示关于本发明的使用GLP-1类似物组合物所得的微针装置的一种实施方式的斜视图。图1所示的微针装置1具备微针基板2、及微针基板2上所配置的二次元状的复数个微针3。
图2是图1的Ⅱ-Ⅱ线断面图。如图2所示，微针装置1具备微针基板2、于该微针基板2上所设置的微针3、及附着于该微针3上和/或该基板上的GLP-1类似物组合物5。附着于微针上的GLP-1类似物组合物5是含如后述的(A)「GLP-1类似物」及(B)选自「水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇的至少1种溶剂」。
微针基板2是用以支持微针3的支架。微针基板2的方式并没有特别限制，例如微针基板2也可形成复数个贯通孔4配置成二次元状。微针3及贯通孔4是交互配置于微针基板2的对角线方向。通过贯通孔4，将可自微针基板2的背面给药GLP-1类似物。当然也可使用无如此贯通孔的基板。微针基板2的面积为0.5～10cm2，优选1～5cm2，以1～3cm2更为优选。也可连接数个这种微针基板2以构成所需大小的基板。
微针基板3是微小结构，其高度(长度)优选50～600μm。在此，使微针3的长度为50μm以上是为了确实地经皮给药GLP-1类似物，使微针3的长度为600μm以下是为了避免微针接触神经，确实地减少疼痛的可能性，并且确实地避免出血的可能性。另外，微针3的长度为500μm以下时，可有效率地给药应进入皮肤内的量的GLP-1类似物，依据情况，也可不穿孔皮肤而给药。微针3的长度是以300～500μm更为优选。
在此，所谓微针，为凸状结构物，意味着广义的针状、或含针状的结构物。当然微针是不局限于具有尖锐顶端的针状物，也包含顶端非尖锐形状的物。微针3为圆锥状结构时，该基底的直径为50～200μm程度。本实施方式中微针3为圆锥状，但也可使用四角锥等的多角锥状或其他形状的微针。
微针3典型地设有隔着间隔以提供对针的横列，每1毫米(mm)约1～10根的密度。一般地，相邻横列针对横列内的针的空间，实质上仅相隔相等的距离，每1cm2具有100～10000根针密度。具有100根以上的针密度时，可有效地穿入皮肤。另一方面，超过10000根的针密度是难以保持微针3的强度。微针3的密度优选200～5000根，以300～2000根更为优选，以400～850根为特别优选。
作为微针基板2或微针3的材质，可列举硅、二氧化硅、陶瓷、金属(不锈钢、钛、镍、钼、铬、钴等)及合成或天然的树脂原料等，但若考虑微针的抗原性及材质的单价时，以聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-共-聚乙交酯、支链淀粉、聚己内酯、聚氨基甲酸酯、聚酸酐等的生物分解性聚合物、以及非分解性聚合物的聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸、乙烯-醋酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等的合成或天然的树脂原料更为优选。另外，多糖类的透明质酸、透明质酸钠、支链淀粉、葡聚糖、糊精及硫酸软骨素也适合。
作为微针基板2或微针3的制法，可列举使用硅基板的湿式蚀刻或干式蚀刻加工、使用金属或树脂的精密机械加工(放电加工、激光加工、切割加工、热压加工、射出成型加工等)、机械切削加工等。通过这些加工法，针部与支持部一体成型。作为使针部中空的方法，可列举制作针部后，以激光加工等进行二次加工的方法。
作为涂抹所述GLP-1类似物组合物于微针上和/或基板上的方法，可列举喷雾包衣、及浸渍包衣等，涂抹方法优选浸渍包衣。
图3(a)、(b)及(c)是表示微针装置1的制造方法的一种实施方式图。此方法是首先如图3(a)所示，将GLP-1类似物组合物10于屏蔽板11上以刮板12扫往箭头A方向。由此填充GLP-1类似物组合物于开口部13。接着，如图3(b)所示，***微针3于屏蔽板11的开口部13。之后，如图3(c)所示，自屏蔽板11的开口部13拉出微针3。由此，使GLP-1类似物组合物10附着于微针3上(微针上和/或基板上)。之后，通过风干、真空干燥、冷冻干燥或组合这些的已知方法，将微针上的GLP-1类似物组合物干燥。由此，固体的GLP-1类似物组合物10是作为附着于微针3上的GLP-1类似物组合物5，更牢固地附着于微针3。也即，固体的GLP-1类似物组合物10于微针3上固定化。如此操作可制造微针装置。另外，干燥GLP-1类似物组合物，附着于微针上的GLP-1类似物组合物的水份含量，通常是以组合物的总量为基准，为7质量%以下，优选5质量%以下，以3质量%以下更为优选。
微针3上附着的GLP-1类似物组合物的高度H是以图3(b)所示的间距(间隙)C进行调整。此间距C是定义为自微针基底至屏蔽表面的距离(与基板厚度无关)，根据屏蔽板11的张力及微针3的长度进行设定。间距C的距离范围优选0～500μm。间距C的距离为0时，意味着对微针3整体，涂抹GLP-1类似物组合物。微针3上附着的GLP-1类似物组合物的高度H虽根据微针3的高度h而改变，但可为0～500μm，通常为10～500μm，优选30～300μm程度。
微针3上附着的GLP-1类似物组合物5的厚度未达50μm，优选未达40μm，以1～30μm更为优选。一般地，微针上附着的GLP-1类似物组合物的厚度是干燥后，整个微针3的表面所测定的平均厚度。微针上附着的GLP-1类似物组合物的厚度，一般是通过使用GLP-1类似物组合物的复数个被膜而被增大，也即，所述厚度可以通过对附着GLP-1类似物组合物后的微针3上重复附着步骤而被增大。
附着GLP-1类似物组合物于微针3时，装置的设置环境的温湿度优选控制一定程度。另外，因应需要也可充满使用于GLP-1类似物组合物的后述(B)成份的溶剂。由此而可极力防止GLP-1类似物组合物中溶剂的挥发。
微针装置用GLP-1类似物组合物含有(A)「GLP-1类似物」及(B)选自「水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇的至少1种溶剂」。所谓「GLP-1类似物」是指具有GLP-1受体激动作用的胰高血糖素用肽的衍生物。作为GLP-1类似物，可列举艾塞那肽（Exenatide）、利拉糖肽（Liraglutide）、利司那肽(Lixisenatide)、阿比鲁肽(Albiglutide)及他泊鲁肽(Taspoglutide)等。这些类似物中优选利司那肽。
这些药物是可单独使用，也可并用2种以上，若为药学上可容许的盐，则也包括无机盐或有机盐中任一种形态的药物。组合物中的(A)「GLP-1类似物」的含量优选0.1～80质量%，以1～70质量%更为优选，进一步优选5～60质量%。
(B)选自「水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇的至少1种溶剂」可为选自甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇的至少1种溶剂(多元醇)，也可为水(精制水)。聚乙二醇的分子量优选200以上，600以下。这些溶剂在附着GLP-1类似物组合物时挥发，有时将难以附着。因此，前述溶剂的沸点优选100℃以上，以150℃以上更为优选。
多元醇中，就可得到适合液性的方面来看，优选甘油。另外，就包衣后GLP-1类似物的经时稳定性高的方面来看，优选丙二醇。
GLP-1类似物的溶解性低，需要包衣载体时，溶剂优选水。水与这些GLP-1类似物的组合就包衣性质和状态、血中浓度特征、保存稳定性的方面来看是优异的。GLP-1类似物对多元醇的溶解性高，可得到高黏度溶液时，溶剂优选多元醇。多元醇与这些GLP-1类似物的组合，就溶解性、包衣适用性的方面来看是优异的。另外，所谓包衣适用性是意味着于连续地包衣微针时，可形成不均匀少的包衣。
(B)选自「水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇的至少1种溶剂」是因为对GLP-1类似物具有高溶解性或分散性，可得到附着的GLP-1类似物组合物的含量均匀的微针装置。组合物中的(A)成份与(B)成份的掺混比率(A：B)以质量为基准优选20：80～80：20，以40：60～80：20更为优选，以40：60～70：30为特别优选。
(B)成份选自甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇的至少1种溶剂时，GLP-1类似物组合物优选实质上不含水。在此所谓「实质上不含水」是意味着不含超过自空气吸湿而含有的水份含量的水份。典型地，水份含量是以GLP-1类似物组合物的总量为基准，优选20质量%以下，以10质量%以下更为优选，以5质量%以下更好。(B)成份选自甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇的至少1种溶剂时，实质上不含有水的组合物也可称为非水组合物。
(B)成份实质不含水时，GLP-1类似物组合物及附着于微针上的GLP-1类似物组合物虽也不含水，但于保管已制造的GLP-1类似物组合物的期间，也保持来自包围环境的水份等的溶剂于组合物中。此时组合物的水份含量如前所述。
(B)成份为水时，GLP-1类似物组合物优选还包含高分子载体(黏度赋予剂)。通过水与高分子载体的组合，特别容易得到适合包衣的组合物。(B)成份为多元醇时，组合物也可含高分子载体。作为高分子载体，可列举聚环氧乙烷、聚羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚羟丙基甲基纤维素、聚甲基纤维素、葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、葡聚糖、及***胶等。作为高分子载体所使用的聚乙二醇的重量平均分子量优选超过600，但是为500000以下。
作为高分子载体，优选与GLP-1类似物相溶性(均匀混合的性质)高的载体。关于这一点，高分子载体优选聚羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚羟丙基甲基纤维素、聚甲基纤维素、葡聚糖、聚乙二醇、支链淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硫酸软骨素、透明质酸、葡聚糖等，进而以选自支链淀粉、葡聚糖、及羟丙基纤维素的至少1种溶剂更为优选。
GLP-1类似物组合物中的高分子载体的含量优选1～70质量%，以1～40质量%更为优选，以3～25质量%更好。高分子载体是为得到不发生液体滴落程度的黏性，优选于室温(25℃)具有100～100000cps程度的黏度。高分子载体的更适合黏度是500～60000cps。通过黏度在此范围内，不依赖微针的材质，可一次涂抹所需量的包衣液。另外，一般地，黏度变得愈高，GLP-1类似物组合物的量有增加的趋势。
此外，对GLP-1类似物组合物，因应需要，也可添加作为助溶剂或促进吸收剂的碳酸丙烯酯、克罗米通（Crotamiton）、1-薄荷醇、薄荷油及柠檬烯及二异丙基己二酸酯等，也可添加作为药效辅助剂的水杨酸甲酯、乙二醇水杨酸酯、1-薄荷醇、百里香酚、薄荷油、壬酸香草酰胺及辣椒萃取物等。
对GLP-1类似物组合物，因应需要，可添加稳定化剂、抗氧化剂、乳化剂、表面活性剂、盐类等的化合物。本发明中所谓表面活性剂，可为非离子表面活性剂、及离子表面活性剂(阳离子、阴离子、两性)中任一种，但就安全性而言，优选通常医药品基剂所使用的非离子表面活性剂。作为这些化合物，可举例如蔗糖脂肪酸酯等的糖醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、及聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
只要其他已知的制剂辅助物质不对GLP-1类似物组合物的溶解性及提升黏度效果、以及经干燥的附着于微针上的GLP-1类似物组合物的性质和状态及物性造成不良影响，也可将所述其他已知的制剂辅助物质添加于GLP-1类似物组合物。
GLP-1类似物组合物必须具有某程度黏度以使涂抹后的微针上不发生液体滴落。具体地，GLP-1类似物组合物优选具有100～100000cps程度的黏度。GLP-1类似物组合物的更适合的黏度是100～60000cps。通过黏度在此范围内，不依赖微针3的材质，可一次附着所需量的GLP-1类似物组合物。一般黏度变得愈高，可附着于微针的GLP-1类似物组合物的量有增加的趋势，黏度未达100cps时，可能难以附着最低限度的GLP-1类似物于微针3。但是，令人意外的是黏度为45000cps以上时，相反地附着于微针上的GLP-1类似物组合物5中的GLP-1类似物含量转为减少。由如此特征，GLP-1类似物组合物的黏度为45000cps以上时，即使使用的GLP-1类似物的量增多，有难以充分增加微针上附着的GLP-1类似物组合物5中的GLP-1类似物含量的趋势。因此，GLP-1类似物组合物的黏度是以600～45000cps更为优选。
[实施方式]
实施例
以下公开本发明的实施例，更具体地说明本发明，但本发明并不局限于这些的实施例，在不超出本发明的技术构思范围内，可作各种改变。
＜GLP-1类似物的溶解性试验及黏度测定＞
(实施例1～6)
于试管中，以表1表示的含有比，混合利司那肽及溶剂。以搅拌器搅拌(1500rpm，12小时，25℃)制作的混合液，目测高分子化合物的溶解性，依据下述基准进行评估。评估结果如表1所示。
A：完全溶解
B：部分溶解
C：未溶解
以混合时的感想，依据后述基准评估制作混合液的黏度。
a：适合包衣
b：不适合包衣
[表1]
Figure BDA0000370832950000121
表中的聚乙二醇(macrogol)200及聚乙二醇(macrogol)400分别是分子量为200及400的聚乙二醇。
(实施例7)
溶剂为水，再加入高分子载体，以表2所示的含有比混合。与实施例1～6同样地评估混合物的相溶性与黏度。评估结果如表2所示。
[表2]
Figure BDA0000370832950000122
Figure BDA0000370832950000131
表中的PEG400及PEG4000分别是重量分子量为400及4,000的聚乙二醇，D×40及D×70分别是重量平均分子量为40,000及为70,000的葡聚糖，HPC─M是重量平均分子量为110,000～150,000的羟丙基纤维素，CMC(250000)是重量平均分子量为250,000的羧甲基纤维素钠。
实施例1～6显示优异的溶解性及黏度。实施例7也表示具有优异的溶解性及黏度。实施例7中也没有观察到通过添加高分子载体而发生增黏效果，但认为这些实施例中通过增加利司那肽或高分子载体的添加量，可得到增黏效果。
＜利司那肽对微针的包衣＞
(实施例8～10)
于试管中，以表3表示的质量比，混合利司那肽及溶剂(及高分子载体)，得到GLP-1类似物组合物。实施例8是使用水为溶剂的水配方组合物，实施例9是使用丙二醇(PG)为溶剂的PG配方组合物，实施例10是使用甘油(G)为溶剂的G配方组合物。
[表3]
将前述GLP-1类似物组合物，包衣于自针尖端至100μm高度的微针，得到经包衣的微针阵列。
于PG配方的实施例9及G配方的实施例10中，除了溶剂本身具有高黏度之外，再加上来自利司那肽的黏度，可调制10000cps左右的黏度良好的GLP-1类似物组合物。另一方面，于实施例8，通过作为黏度赋予剂的支链淀粉的效果，可调制黏度良好的GLP-1类似物组合物。
包衣实施例8～10所得的GLP-1类似物组合物于微针的结果，可实现目标的利司那肽含量为20μg/贴剂（patch）。图4、图5及图6是分别为附着GLP-1类似物组合物于微针的照片。图4是水配方的组合物(实施例8)，图5是PG配方的组合物(实施例9)，图6是G配方的组合物(实施例10)。利司那肽含量是水配方(图4)为48.7μg，PG配方(图5)为85.16μg，G配方(图6)为65.48μg。任一种皆包衣性质和状态良好，但在PG配方的微针阵列中，部分针发生液体滴落。
＜利司那肽的裸鼠生物内吸收试验＞
(实施例11～13)
包衣实施例8～10所得的GLP-1类似物组合物于微针，得到微针阵列。微针上所包衣的利司那肽含量是水配方为7.96μg/贴剂（patch）/头（head），PG配方为12.2μg/贴剂/头，G配方为9.64μg/贴剂/头。使用具有前述微针阵列的冲击涂抹器（衝撃アプリケータ），给药利司那肽于裸鼠(重复试验数3次)。
给药后经过10分钟、30分钟、60分钟、120分钟、240分钟、480分钟、720分钟时，自颈静脉进行抽血300μl。使用Exendin-4EIA Kit，测定血中的利司那肽浓度。测定结果如图7所示。图7中，「MN-w」是表示水配方的微针(实施例11)，「MN-PG」是表示PG配方的微针，「MN-G」是表示G配方的微针。自图7的图形所得的AUC值(血浓度时间曲线下面积（area under the blood concentration-time curve）)及BA值(生物利用度（bioavailability）)如表4所示。所谓AUC值是在图4的图形中，自给药后0分钟后至720分钟后的范围的血中浓度-时间曲线下面积。所谓BA值是指对皮下给药的相对的生体利用率值。
(比较例1)
于试管中，加入利司那肽及生理食盐水，使质量比成为50：50，以搅拌器混合。将所得的混合物，以15.1μg/300μl/头的条件，对裸鼠进行皮下给药(重复试验数3次)。之后，与实施例11～13同样地测定血液中的利司那肽浓度。测定结果如图4所示。图4中，「s.c」是表示皮下给药。AUC值及BA值如表4所示。
[表4]
Figure BDA0000370832950000151
全部配方的微针通过皮下给药显示高BA值，确认可得到有效成份的优异血中特征。
＜利司那肽含量的经时稳定性＞
将实施例11(水配方，MN-w)、实施例12(PG配方，MN-PG)实施例13(G配方，MN-G)的各个微针阵列，于60℃的环境下放置1个月。在脱氧剂的脱氧处理的情况下(PK(＋))，或在无脱氧处理的情况下(PK(-))进行放置。图8是表示放置后的利司那肽含量相对于初期值的相对值图。水配方及PG配方于放置后也维持稳定的利司那肽含量。G配方时，实施利司那肽对微针的吸附，所萃取的利司那肽量减少。但是，通过进行脱氧处理，确认有改善稳定性的趋势。
＜研究结果＞
水配方
水配方的组合物在溶解性、包衣性质和状态、血中特征及稳定性方面全部都优异，毫无问题。但是，为得到适合包衣于微针的黏度，优选添加高分子载体于组合物。也为防止利司那肽浓度减少，高分子载体优选以低浓度而可提高黏度的高分子载体(例如支链淀粉)。
多元醇配方
作为溶解或分散药物的溶剂，不仅是水，有时也选择多元醇。尤其因为甘油及丙二醇比水的黏度高，所以若使用这些作为溶剂时，即使不使用高分子载体，仍容易形成具有适合包衣的黏度的组合物。尤其是，对多元醇的溶解度高(例如饱和浓度为30质量%以上)的药剂时，多元醇是适合的。若依据实施例中使用的丙二醇及甘油，溶解性及血中特征皆良好。关于包衣于微针的性质和状态，甘油配方为良好，丙二醇配方则有发生液体滴落的趋势。当然，PG配方在体内（In vivo）给药试验的结果，表示良好的血中浓度特征，生体利用率也显示高值，认为无特别问题。认为通过更提高药物浓度，添加与PG相溶性高的黏度提高剂等方法而充分改善PG配方的包衣性质和状态。
[符号说明]
1：微针装置
2：微针基板
3：微针
5：附着于微针上的GLP-1类似物组合物
10：GLP-1类似物组合物。

Claims (6)

1.一种微针装置用GLP-1类似物组合物，其含有GLP-1类似物及选自水、甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇及聚乙二醇的至少1种溶剂。
2.权利要求1所述的微针装置用GLP-1类似物组合物，其中前述GLP-1类似物是利司那肽。
3.权利要求1或2所述的微针装置用GLP-1类似物组合物，其中前述溶剂是甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇或聚乙二醇。
4.权利要求1或2所述的微针装置用GLP-1类似物组合物，其中前述溶剂是水，还包含高分子载体。
5.权利要求4所述的微针装置用GLP-1类似物组合物，其中前述高分子载体是支链淀粉、葡聚糖或羟丙基纤维素。
6.权利要求1至5中任一项所述的微针装置用GLP-1类似物组合物，其附着于微针上。
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