CN103386164B - 实心微针阵列器件载药的方法及装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及实心微针阵列器件载药的方法及装置。本发明是利用药物溶液与凹槽底板的粘附力和微米尺度的薄液层弱化毛细现象，从而实现实心微针阵列器件上的微针的针尖准确、均匀、经济的载药。所述实心微针阵列器件载药的方法是依靠实心微针阵列器件自身的重力，将实心微针阵列器件上的微针的针尖置于厚度为微米尺度的药物溶液的薄液层之中，使药物溶液吸附在微针的针尖上，从而实现实心微针阵列器件的载药。本发明的装置是根据实心微针阵列器件载药的方法的原理设计出来的一种手动及一种自动化的实心微针阵列器件载药的装置，薄液层的形成、实心微针阵列器件的放置和切换可实现自动化，避免了人工操作带来的误差，使得载药过程具有均一性。

Description

实心微针阵列器件载药的方法及装置

技术领域

本发明涉及实心微针阵列器件载药的方法及实心微针阵列器件载药的装置，具体的说，是利用药物溶液与凹槽底板的粘附力和微米尺度的薄液层弱化毛细现象，从而实现实心微针阵列器件上的微针的针尖准确、均匀、经济的载药。

背景技术

经皮给药方式受到角质层的阻碍作用，导致可以用于经皮给药的药物受到很大的限制。为了克服角质层的阻碍作用，目前有很多方法，可以分为主动方式和被动方式两大类。在各种主动方式中，实心微针阵列器件具有使用简单、无需外界能源等优点，因此显得更有吸引力。基于实心微针阵列器件的药物给药主要有四种模式。其中最有应用前景的给药模式为：药物吸附在实心微针阵列器件上的微针的针尖上形成药膜再穿刺皮肤（简称：实心微针阵列器件载药），吸附在实心微针阵列器件的上的微针的针尖上的药物溶解在皮肤内。载药的实心微针阵列器件可以制成贴片，所以能够实现患者自我给药。而且，药物吸附在实心微针阵列器件上的微针的针尖上是固态的，在这种状态下，即使是常温条件下也能保持较长时间的稳定性。在这样的背景下，有不少科学家研究实心微针阵列器件的载药方法。实心微针阵列器件的载药的难点在于如何弱化毛细现象，而使药物不会污染实心微针阵列器件的基底。

目前，已报道的实心微针阵列器件的载药方法：Harvinder S.Gill等（Coatedmicroneedles for transdermal delivery，Journal of Controlled Release 117(2007)227–237）、Oshiyuki Matsudo等(Microneedle device,Pub.No.:US2010/0221314A1Pub.Date:Sep.22010)和Alexander K.Andrianov等（Methods and systems forcoating a microneedle with a dosage of a biologically active compound,Pub.No:US 2009/0017210A1）发明的微孔法，即制作与实心微针阵列器件上的微针相匹配的微孔阵列，通过往微孔内注入药物溶液或用压力将药物溶液压入微孔内，然后使实心微针阵列器件上的微针***微孔的载药方法，该方法需要准确定位每根实心微针阵列器件上的微针与每个微孔的位置，在微米尺度下操作的精确度要求高，容易使实心微针阵列器件上的微针受到损害。BIRCHALJames等（AEROSOL COATING OF MICRONEEDLES，International ApplicationNo.:PCT/GB2008/004205）发明的气雾法，即在密闭空腔内形成药物气雾，维持高温，把实心微针阵列器件置于其中进行吸附，该方法温度高容易造成蛋白类药物失活，而且十分浪费药物。Xianfeng Chen等（Dry-coatedmicroprojection array patches for targeted delivery of immunotherapeutics to theskin，Journal of Controlled Release 139(2009)212–220）和McGrath Marie G.等（Determination of parameters for successful spray coating of siliconmicroneedle arrays，Int J Pharm.2011Aug 30;415(1-2):140-9.）发明的喷射法，采用***把药物溶液喷射到实心微针阵列器件上的微针的针尖上，药物溶液在针尖上不仅不均匀，而且容易造成药物的浪费。Peter R.Johnson等（Maskingmethod for coating a microneedle array,US Patent Pub.No：US2008/0102192）发明的掩膜法，即在微针器件实心微针阵列器件的基底上先覆盖一层掩膜，再加入药物溶液，使药物吸附于实心微针阵列器件上的微针的针尖上，该方法耗时长，易造成药物浪费。Choi等(Method of contact coating a microneedlearray,US Patent Pub.No：US2011/8057842）发明的沾涂法，即采用沾取药物的塑料薄片在实心微针阵列器件上的微针的针尖上进行拖动，该方法容易使实心微针阵列器件上的微针的针尖受到损害，而且载药不均匀。Michel J NCormier等（Method and apparatus for coating skin piercing microprojections.ALZA February 2005:US 6855372）发明的滚轮法，即通过滚轮从药物溶液池中带出溶液，通过刮片控制滚轮上的药物溶液层的厚度，使实心微针阵列器件上的微针的针尖接触该药物溶液层，该方法需要精密的控制实心微针阵列器件上的微针的针尖与药物溶液层的接触，否则容易使实心微针阵列器件上的微针的针尖受到损害。目前开发的实心微针阵列器件的载药方法有诸多缺陷，限制了载药实心微针阵列器件给药方式的发展，开发一种新的载药方法意义重大。

发明内容

本发明的目的之一是为了克服现有的实心微针阵列器件载药的方法的限制（如：需要精确控制，容易使药物失活，载药不均匀，造成药物浪费等），提供一种实心微针阵列器件载药的方法。

本发明的目的之二是提供一种适用于实心微针阵列器件载药的方法的简单的手动实心微针阵列器件载药的装置（如图1所示），使实心微针阵列器件载药的过程变得简便、准确、经济。

本发明的目的之三是提供一种适用于实心微针阵列器件载药的方法的自动化实心微针阵列器件载药的装置（如图2所示），实现上述实心微针阵列器件载药方法的自动化。

本发明的实心微针阵列器件载药的方法是依靠实心微针阵列器件自身的重力，将实心微针阵列器件上的微针置于厚度为微米尺度的药物溶液的薄液层之中，且所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖的长度高于所述的药物溶液的薄液层的厚度，使药物溶液吸附在实心微针阵列器件上的微针的针尖上，从而实现实心微针阵列器件的载药。

所述的微米尺度优选为75μm～500μm。

为了能够更好的实现本发明的方法，本发明提供了一种适用于上述方法的手动实心微针阵列器件载药的装置（如图1所示），该手动实心微针阵列器件载药的装置包括凹槽底板和框式刮板。

所述的框式刮板安装于所述的凹槽底板之上，所述的框式刮板和所述的凹槽底板的凹槽共同形成一个储液池。

所述的储液池用于存储药物溶液。

所述的凹槽的深度为微米尺度。所述的微米尺度优选为75μm～500μm。

利用上述本发明的手动实心微针阵列器件载药的装置实现实心微针阵列器件载药的方法为：将药物溶液置于由所述的框式刮板和所述的凹槽底板的凹槽共同形成的储液池中，使所述的框式刮板与所述的凹槽底板做相对运动，在所述的凹槽底板的凹槽中形成一层厚度与所述的凹槽底板的凹槽的深度相同的厚度为微米尺度的药物溶液的薄液层，依靠实心微针阵列器件自身的重力，将实心微针阵列器件上的微针的针尖置于由所述的药物溶液形成的薄液层之中（一般实心微针阵列器件上的微针的针尖在药物溶液中停留的时间要短，例如1秒左右），且所述的针尖的长度高于所述的薄液层的厚度，使所述的药物溶液吸附在所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖上，由于针尖的长度高于薄液层的厚度，溶液不会污染微针阵列的基底，从而实现实心微针阵列器件的载药。

为了能够更好的实现本发明的方法，本发明还提供了一种适用于上述方法的自动化实心微针阵列器件载药的装置（如图2所示），该自动化实心微针阵列器件载药的装置包括凹槽底板、框式刮板、实心微针阵列器件、实心微针阵列器件固定圆盘、实心微针阵列器件固定帽、转动盘、第一步进电机、第二步进电机、第三步进电机、数字控制面板和恒温恒湿箱。

在所述的恒温恒湿箱内，所述的凹槽底板1固定于所述的恒温恒湿箱的箱底上，所述的框式刮板安装于所述的凹槽底板之上，所述的框式刮板和所述的凹槽底板的凹槽共同形成一个储液池；所述的框式刮板上安装有旋转螺杆，安装在恒温恒湿箱内的所述的第一步进电机的电机转轴为一旋转螺杆，所述的框式刮板上的旋转螺杆与所述的第一步进电机上的旋转螺杆通过旋转螺杆上的旋转螺纹相连接；所述的实心微针阵列器件固定圆盘为一中心有孔，且外边缘带有齿轮的圆盘，所述的实心微针阵列器件固定圆盘通过中心孔表面上的旋转螺纹与安装在一固定于恒温恒湿箱的箱底上的旋转螺杆上的旋转螺纹相连接，且所述的实心微针阵列器件固定圆盘位于所述的凹槽底板的斜上方；所述的实心微针阵列器件固定帽安装在所述的实心微针阵列器件上，所述的实心微针阵列器件固定帽悬挂于所述的实心微针阵列器件固定圆盘上；安装在恒温恒湿箱内的所述的第二步进电机的电机转轴为一旋转螺杆，该旋转螺杆上的旋转螺纹与所述的实心微针阵列器件固定圆盘的外边缘带有的齿轮相连接；安装在恒温恒湿箱内的所述的第三步进电机的电机转轴为一旋转螺杆，该旋转螺杆上的旋转螺纹与外边缘带有齿轮的转动盘的齿轮相连接。

所述的第二步进电机、第三步进电机可固定在一金属板上，该金属板固定在所述的恒温恒湿箱的箱壁上；所述的恒温恒湿箱外安装有用于所述的第一步进电机、所述的第二步进电机和所述的第三步进电机进行工作状态控制的所述的数字控制面板。

所述的储液池用于存储药物溶液。

所述的凹槽的深度为微米尺度。所述的微米尺度优选为75μm～500μm。

利用上述本发明的自动化实心微针阵列器件载药实现实心微针阵列器件载药的方法为：将一一对应连接在多个（根据需要一般设计为10个左右）实心微针阵列器件固定帽上的多个（根据需要一般设计为10支左右）实心微针阵列器件悬挂于实心微针阵列器件固定圆盘上；在所述的实心微针阵列器件固定圆盘上安装上所述的多个实心微针阵列器件，将药物溶液置于由框式刮板和凹槽底板的凹槽共同形成的储液池中，关上恒温恒湿箱的箱体门后，接通电源，调节所需的温度和湿度，通过数字控制面板，调出载药程序，点击自动运行进行自动化实心微针阵列器件的载药；通过第一步进电机带动所述的框式刮板向左或右进行运动到最左端或最右端，然后返回到初始位置，在所述的凹槽底板的凹槽中形成一层厚度与所述的凹槽底板的凹槽的深度相同的厚度为微米尺度的药物溶液的薄液层；通过第二步进电机带动所述的实心微针阵列器件固定圆盘做向下运动，让正对着所述的薄液层上方的所述的实心微针阵列器件缓慢下降到所述的薄液层上，依靠实心微针阵列器件自身的重力，将第一支实心微针阵列器件上的微针的针尖置于由所述的药物溶液形成的薄液层之中（一般实心微针阵列器件上的微针的针尖在药物溶液中停留1秒左右），使所述的药物溶液吸附在所述的第一支实心微针阵列器件上的微针的针尖上，从而实现第一支实心微针阵列器件的载药；然后再通过第二步进电机带动所述的实心微针阵列器件固定圆盘做向上运动回到初始位置，并使转动盘的齿轮与实心微针阵列器件固定圆盘的齿轮相连接；通过第三步进电机带动转动盘，使所述的实心微针阵列器件固定圆盘做顺时针或逆时针旋转（转动盘的齿轮与实心微针阵列器件固定圆盘的齿轮相连接，从而实现第三步进电机对实心微针阵列器件固定圆盘的控制），使下一支所述的实心微针阵列器件位于所述的薄液层上方，实现所述的实心微针阵列器件之间的切换；然后重复开始进行自动化实心微针阵列器件的载药操作，直至使安装在所述的实心微针阵列器件固定圆盘上的所述的实心微针阵列器件都载药完成为止。该装置能够通过所述的第一步进电机、所述的第二步进电机和所述的第三步进电机及程序实现实心微针阵列器件的载药，提高载药的精密度与准确度，并能够实现批量载药。

所述的第一步进电机、所述的第二步进电机和所述的第三步进电机的工作状态的控制，是通过所述的数字控制面板发出的指令进行控制。

所述的针尖的长度高于所述的薄液层的厚度。

所述的薄液层的厚度为微米尺度。所述的微米尺度优选为75μm～500μm。

其中，所述的实心微针阵列器件固定帽的形状可以是帽型的、片状型或柱状型，可以方便地连接在所述的实心微针阵列器件的支持体部位的上部，与实心微针阵列器件的支持体之间方便拆卸，当所述的实心微针阵列器件依靠自身的重力使实心微针阵列器件上的微针的针尖置于薄液层之中时，实心微针阵列器件固定帽能够被实心微针阵列器件顶起，实现实心微针阵列器件依靠自身的重力使实心微针阵列器件上的微针的针尖竖直垂放于薄液层之中。

其中，所述的实心微针阵列器件固定圆盘与所述的实心微针阵列器件固定帽的结合，可以实现所述的实心微针阵列器件的固定，并且所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖在浸入薄液层时，把所述的实心微针阵列器件固定帽向上顶起，可以实现所述的实心微针阵列器件竖直依靠自身的重力放置。

其中，所述的转动盘与所述的实心微针阵列器件固定圆盘的结合可以实现所述的实心微针阵列器件之间的位置切换。实心微针阵列器件固定盘用于固定实心微针阵列器件，实心微针阵列器件的支持体在穿过所述的实心微针阵列器件固定圆盘上用于悬挂实心微针阵列器件所开的孔后，再与实心微针阵列器件固定帽结合，使所述的实心微针阵列器件在孔中能够自由上下运动，转动盘带动实心微针阵列器件固定盘实现实心微针阵列器件位置之间的切换。

其中，所述的步进电机为3台，分别实现各自的功能：实现所述的框式刮板与所述的凹槽底板的左右运动，形成薄液层；实现所述的实心微针阵列器件的自上而下，自下而上的浸入薄液层的动作；实现不同实心微针阵列器件之间的位置切换。

其中，所述的数字控制面板控制3台步进电机，实现各种所述的实心微针阵列器件的载药参数（框式刮板的运行速度、载药次数、实心微针阵列器件上的微针的针尖在药物溶液中的停留时间、循环次数等），实现全自动程序管理。

其中，所述的恒温恒湿箱控制整个体系的温度湿度。所述的恒温恒湿箱内的温度在4～37℃可调，湿度在50%～95%可调。

所述的凹槽的表面需要一定的亲水性，由此所述的凹槽底板的材质选自普通玻璃、铝、锌、表面经亲水性处理的不锈钢和表面经亲水性处理的铜等中的一种（所述的亲水性处理，可在室温下，将不锈钢或铜放入亲水化试剂（由1体积质量浓度为36%的HCl水溶液、1体积质量浓度为0.5%的乙二胺四乙酸（EDTA）水溶液和2体积质量浓度为30%的H₂O₂组成，且以HCl水溶液的体积单位为准）中处理一分钟），或选自表面被上述材质中的一种修饰的材质。所述的框式刮板的材质可以是玻璃、不锈钢或聚四氟乙烯。

所述的实心微针阵列器件作为载药的对象，实心微针阵列器件的截面形状可是圆锥形或多面锥形。所述的实心微针阵列器件上的微针的材质选自单晶硅、钛、不锈钢和高分子材料（所述的高分子材料选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙烯、聚乙烯醇、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯和尼龙中的一种）中的一种。所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖的长度在100～1000微米之间；所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖的直径在100纳米～10微米之间；所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖的锥角是20～60度。

所述的药物溶液需要能够与凹槽底板形成均匀的薄液层，并有一定的粘附力，从而实现弱化毛细现象，避免药物溶液污染实心微针阵列器件的基底，进行均匀载药的目的。所以，所述的药物溶液的配方中应包括药物（包括所有适用于微针载药的药物）和含有增稠剂的水溶液。所述的增稠剂，具有增稠性和成膜性，增稠性是为了提高实心微针阵列器件上的微针的针尖与药物的结合能力，从而提高载药量，成膜性是为了使药物溶液形成的薄液层均匀，从而提高载药的均匀性，与此同时，增强药物溶液与凹槽底板的粘附力，能够弱化毛细现象，避免药物溶液污染实心微针阵列器件的基底，实现实心微针阵列器件上的微针的针尖载药，节省药物。框式刮板与凹槽底板做相对(或左右)运动，形成一层厚度与凹槽底板的凹槽的深度相同的薄液层，该薄液层的厚度为微米尺度，能够进一步弱化毛细现象，从而避免药物溶液污染实心微针阵列器件的基底，并且节省药物。然后实心微针阵列器件依靠自身的重力，将实心微针阵列器件上的微针的针尖置于药物溶液的薄液层之中，使药物溶液吸附在实心微针阵列器件上的微针的针尖上，从而实现实心微针阵列器件的载药。

根据不同的载药量要求，所述的药物溶液的组成为药物和含有增稠剂的水溶液。

所述的药物溶液中的药物的浓度优选范围为0.1%～50%（w/v），更优选范围为0.5%～5%（w/v）。

所述的药物溶液中的增稠剂的浓度优选范围为0.1%～50%（w/v），更优选范围为1%～10%（w/v）。

所述的增稠剂选自海藻酸钠、明胶、透明质酸、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、黄原胶、聚丙烯酸、***树胶和壳聚糖等中的一种或几种。

本发明的方法中，实心微针阵列器件是依靠自身的重力，将实心微针阵列器件上的微针的针尖置于药物溶液的薄液层的表面是十分有意义的，克服了背景技术中提到的国际上目前使用的载药方法需要精确控制的缺点。如本发明的方法无需将实心微针阵列器件上的微针准确地对准相应的微孔进行载药的过程，所以不需要精确控制，整个过程在室温下进行，不会因为高温对药物活性造成影响。

本发明的装置是根据实心微针阵列器件载药的方法的原理设计出来的，薄液层的形成、实心微针阵列器件的放置和切换可实现自动化，避免了人工操作带来的误差，使得载药过程具有均一性。同时增添了恒温恒湿箱，可以控制箱体的温度和湿度，能够有效保持蛋白类药物的活性。实现自动化后，各种参数：如凹槽底板的凹槽的深度、框式刮板的运行速度、框式刮板的停留时间、载药次数、实心微针阵列器件上的微针的针尖在药物溶液中的停留时间、循环次数实现调控，各种参数的结合可以实现实心微针阵列器件上的微针的针尖的载药的深度、载药膜厚及载药量的可调控。

本发明的实心微针阵列器件载药的方法是将实心微针阵列器件依靠重力置于薄液层之上进行载药的一种方法。本发明的方法原理与上述背景技术中提到的载药方法完全不同，是通过微米尺度的薄液层和药物溶液与凹槽底板的凹槽之间的粘附力来弱化毛细现象，该方法不需要精确控制（如在背景技术中提到的需要把微针准确地对准相应的微孔进行载药，这个过程需要精确控制，而本发明的方法不涉及微针对准微孔的过程，所以不需要精确控制），不会使药物失活，载药均匀，能够实现实心微针阵列器件载药过程不污染实心微针阵列器件的基底，从而节省药物与准确定量。

本发明的实心微针阵列器件载药的装置是根据实心微针阵列器件载药的方法的原理设计出来，实现了全自动化（利用三个步进电机和程序实现的操作），进一步优化了手动载药带来的人为误差，使得实心微针阵列器件的载药过程更加精确，准确，经济，简便。

附图说明

图1.本发明的一种手动的实心微针阵列器件载药的装置的示意图；其中：图1a为俯视图；图1b为左视图。

图2.本发明的一种自动化的实心微针阵列器件载药的装置的示意图。

附图标记

1.凹槽底板    2.凹槽    3.框式刮板

4.储液池      5.薄液层  6.实心微针阵列器件

7.载药前的实心微针阵列器件            8.载药后的实心微针阵列器件

9.实心微针阵列器件固定圆盘            10.实心微针阵列器件固定帽

11.转动盘          12.第一步进电机    13.第二步进电机

14.第三步进电机    15.数字控制面板    16.恒温恒湿箱

具体实施方式

以下将结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，本发明的实施例仅用来说明本发明的技术方案，并非限定本发明。

实施例1.

请参见图1（采用手动的方式进行实心微针阵列器件的载药），手动实心微针阵列器件载药的装置包括采用普通玻璃制作的凹槽底板1和采用型号为304的不锈钢制作的框式刮板3；所述的框式刮板3安装于所述的凹槽底板1之上，所述的框式刮板3和所述的凹槽底板1的凹槽2共同形成一个储液池4。凹槽2的深度为75μm，宽度为10mm，长度为30mm。框式刮板3为正方形框，边长为10mm，高度为10mm。

所用实心微针阵列器件6上的微针的材质采用的是单晶硅材料，阵列为6×6，阵列面积为0.25cm²，由36支微针组成，每支微针的长度为100μm，针尖的直径为100nm，针尖的最大锥角为20°。实心微针阵列器件的背部粘附于柱状基底上作为实心微针阵列器件的支持体形成实心微针阵列器件，便于取放。

药物溶液中以含有羟丙基甲基纤维素的水溶液作为增稠剂，药物溶液中羟丙基甲基纤维素的浓度为1%（w/v）；药物溶液中以荧光素钠作为模型药物，药物溶液中荧光素钠的浓度为3%（w/v）。

利用上述手动实心微针阵列器件载药的装置进行实心微针阵列器件载药：将药物溶液置于由所述的框式刮板3和所述的凹槽底板1的凹槽2共同形成的储液池4中，使所述的框式刮板与所述的凹槽底板做相对运动，在所述的凹槽底板1的凹槽2中形成一层厚度与所述的凹槽底板的凹槽的深度相同的药物溶液的薄液层5，依靠实心微针阵列器件自身的重力，将载药前的实心微针阵列器件7的每支微针的针尖置于由所述的药物溶液形成的薄液层之中，停留1秒，使所述的药物溶液吸附在所述的实心微针阵列器件的每支微针的针尖上，得到载药后的实心微针阵列器件8，从而实现实心微针阵列器件的载药。

实施例2

请参见图1（采用手动的方式进行实心微针阵列器件的载药），手动实心微针阵列器件载药的装置包括采用铝板制作的凹槽底板1和采用聚四氟乙烯制作的框式刮板3；所述的框式刮板3安装于所述的凹槽底板1之上，所述的框式刮板3和所述的凹槽底板1的凹槽2共同形成一个储液池4。凹槽2的深度为300μm，宽度为14mm，长度为30mm。框式刮板3为正方形框，边长为14mm，高度为10mm。

所用实心微针阵列器件6上的微针的材质采用的是高分子聚乳酸材料，阵列为9×9，阵列面积为0.64cm²，由81支微针组成，每支微针的长度为500μm，针尖的直径为200nm，针尖的最大锥角为26°。实心微针阵列器件的背部粘附于柱状基底上作为实心微针阵列器件的支持体形成实心微针阵列器件，便于取放。

药物溶液中以含有羟丙基甲基纤维素的水溶液作为增稠剂，药物溶液中羟丙基甲基纤维素的浓度为5%（w/v）；药物溶液中以荧光素钠作为模型药物，药物溶液中荧光素钠的浓度为0.1%（w/v）。

利用上述手动实心微针阵列器件载药的装置进行实心微针阵列器件载药：将药物溶液置于由所述的框式刮板3和所述的凹槽底板1的凹槽2共同形成的储液池4中，使所述的框式刮板与所述的凹槽底板做相对运动，在所述的凹槽底板1的凹槽2中形成一层厚度与所述的凹槽底板的凹槽的深度相同的药物溶液的薄液层5，依靠实心微针阵列器件自身的重力，将载药前的实心微针阵列器件7的每支微针的针尖置于由所述的药物溶液形成的薄液层之中，停留1秒，使所述的药物溶液吸附在所述的实心微针阵列器件的每支微针的针尖上，得到载药后的实心微针阵列器件8，从而实现实心微针阵列器件的载药。

实施例3.

请参见图1（采用手动的方式进行实心微针阵列器件的载药），手动实心微针阵列器件载药的装置包括采用不锈钢板制作的凹槽底板1和采用型号为304的不锈钢制作的框式刮板3；所述的框式刮板3安装于所述的凹槽底板1之上，所述的框式刮板3和所述的凹槽底板1的凹槽2共同形成一个储液池4。凹槽2的深度为500μm，宽度为14mm，长度为30mm。凹槽的表面经亲水性处理（以HCl水溶液的体积单位为准，在室温下，将不锈钢放入由1体积质量浓度为36%的HCl水溶液、1体积质量浓度为0.5%的EDTA水溶液和2体积质量浓度为30%的H₂O₂组成的亲水化试剂中处理一分钟）。框式刮板3为正方形框，边长为14mm，高度为10mm。

所用实心微针阵列器件6上的微针的材质采用的是不锈钢材料，阵列为9×9，阵列面积为0.64cm²，由81支微针组成，每支微针的长度为1000μm，针尖的直径为10μm，针尖的最大锥角为60°。实心微针阵列器件的背部粘附于柱状基底上作为实心微针阵列器件的支持体形成实心微针阵列器件，便于取放。

药物溶液中以含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作为增稠剂，药物溶液中聚乙烯吡咯烷酮的浓度为50%（w/v）；药物溶液中以荧光素钠作为模型药物，药物溶液中荧光素钠的浓度为5%（w/v）。

利用上述手动实心微针阵列器件载药的装置进行实心微针阵列器件载药：将药物溶液置于由所述的框式刮板3和所述的凹槽底板1的凹槽2共同形成的储液池4中，使所述的框式刮板与所述的凹槽底板做相对运动，在所述的凹槽底板1的凹槽2中形成一层厚度与所述的凹槽底板的凹槽的深度相同的药物溶液的薄液层5，依靠实心微针阵列器件自身的重力，将载药前的实心微针阵列器件7的每支微针的针尖置于由所述的药物溶液形成的薄液层之中，停留1秒，使所述的药物溶液吸附在所述的实心微针阵列器件的每支微针的针尖上，得到载药后的实心微针阵列器件8，从而实现实心微针阵列器件的载药。

实施例4.

请参见图2（采用自动化的方式进行实心微针阵列器件的载药），自动化实心微针阵列器件载药的装置包括凹槽底板1、框式刮板3、实心微针阵列器件6、实心微针阵列器件固定圆盘9、实心微针阵列器件固定帽10、转动盘11、第一步进电机12、第二步进电机13、第三步进电机14、数字控制面板15和恒温恒湿箱16。

在所述的恒温恒湿箱16内，所述的凹槽底板1固定于所述的恒温恒湿箱16的箱底上，所述的框式刮板3安装于所述的凹槽底板1之上，所述的框式刮板3和所述的凹槽底板1的凹槽2共同形成一个储液池4；所述的框式刮板3上安装有旋转螺杆，安装在恒温恒湿箱16内的所述的第一步进电机12的电机转轴为一旋转螺杆，所述的框式刮板3上的旋转螺杆与所述的第一步进电机12上的旋转螺杆通过旋转螺杆上的旋转螺纹相连接；所述的实心微针阵列器件固定圆盘9为一中心有孔，且外边缘带有齿轮的圆盘，所述的实心微针阵列器件固定圆盘9通过中心孔表面上的旋转螺纹与安装在一固定于恒温恒湿箱的箱底上的旋转螺杆上的旋转螺纹相连接，且所述的实心微针阵列器件固定圆盘9位于所述的凹槽底板1的斜上方；所述的实心微针阵列器件固定帽10安装在所述的实心微针阵列器件6上，所述的实心微针阵列器件固定帽10悬挂于所述的实心微针阵列器件固定圆盘上；安装在恒温恒湿箱16内的所述的第二步进电机13的电机转轴为一旋转螺杆，该旋转螺杆上的旋转螺纹与所述的实心微针阵列器件固定圆盘9的外边缘带有的齿轮相连接；安装在恒温恒湿箱16内的所述的第三步进电机14的电机转轴为一旋转螺杆，该旋转螺杆上的旋转螺纹与外边缘带有齿轮的转动盘11的齿轮相连接。

所述的第二步进电机13、第三步进电机14可固定在一金属板上，该金属板固定在所述的恒温恒湿箱16的箱壁上；所述的恒温恒湿箱16外安装有用于所述的第一步进电机12、所述的第二步进电机13和所述的第三步进电机14进行工作状态控制的所述的数字控制面板15。

所述的凹槽底板1和所述的框式刮板3均采用不锈钢板制作。

所述的凹槽2的深度为100μm，宽度为10mm，长度为30mm。凹槽的表面经亲水性处理（以HCl水溶液的体积单位为准，在室温下，将不锈钢放入由1体积质量浓度为36%的HCl水溶液、1体积质量浓度为0.5%的EDTA水溶液和2体积质量浓度为30%的H₂O₂组成的亲水化试剂中处理一分钟）。框式刮板3为正方形框，边长为10mm，高度为10mm。

所用实心微针阵列器件6上的微针的材质采用的是单晶硅材料，阵列为6×6，阵列面积为0.25cm²，由36支微针组成，每支微针的长度为260μm，针尖的直径为2μm，针尖的最大锥角为26°。实心微针阵列器件的背部粘附于柱状基底上作为实心微针阵列器件的支持体形成实心微针阵列器件，便于取放。

药物溶液中以含有羧甲基纤维素钠的水溶液作为增稠剂，药物溶液中羧甲基纤维素钠的浓度为1%（w/v）；药物溶液中以左旋肉碱作为模型药物，药物溶液中左旋肉碱的浓度为50%（w/v）。

利用上述自动化实心微针阵列器件载药的装置实现实心微针阵列器件载药的方法为：将一一对应连接在10个实心微针阵列器件固定帽10上的10支实心微针阵列器件6悬挂于实心微针阵列器件固定圆盘上；在所述的实心微针阵列器件固定圆盘9上安装上所述的10个实心微针阵列器件6，将药物溶液置于由框式刮板3和凹槽底板1的凹槽2共同形成的储液池4中，关上恒温恒湿箱16的箱体门后，接通电源，调节所需的温度和湿度，通过数字控制面板15，调出载药程序，点击自动运行进行自动化实心微针阵列器件的载药；通过第一步进电机12带动所述的框式刮板3向左或右进行运动到最左端或最右端，然后返回到初始位置，在所述的凹槽底板1的凹槽2中形成一层厚度与所述的凹槽底板的凹槽的深度相同的药物溶液的薄液层5；通过第二步进电机13带动所述的实心微针阵列器件固定圆盘做向下运动，让正对着所述的薄液层上方的所述的实心微针阵列器件缓慢下降到所述的薄液层上，依靠实心微针阵列器件自身的重力，将第一支实心微针阵列器件的针尖置于由所述的药物溶液形成的薄液层之中停留1秒，使所述的药物溶液吸附在所述的第一支实心微针阵列器件的针尖上，从而实现第一支实心微针阵列器件的载药；然后再通过第二步进电机带动所述的实心微针阵列器件固定圆盘做向上运动回到初始位置，并使转动盘11的齿轮与实心微针阵列器件固定圆盘9的齿轮相连接；通过第三步进电机14带动转动盘11，使所述的实心微针阵列器件固定圆盘做顺时针或逆时针旋转（转动盘11的齿轮与实心微针阵列器件固定圆盘9的齿轮相连接，从而实现第三步进电机14对实心微针阵列器件固定圆盘的控制），使下一支所述的实心微针阵列器件位于所述的薄液层上方，实现所述的实心微针阵列器件之间的切换；然后重复开始进行自动化实心微针阵列器件的载药操作，直至使安装在所述的实心微针阵列器件固定圆盘上的10支所述的实心微针阵列器件都载药完成为止。该装置能够通过所述的第一步进电机12、所述的第二步进电机13和所述的第三步进电机14及程序实现实心微针阵列器件的载药，提高载药的精密度与准确度，并能够实现批量载药。

所述的第一步进电机12、所述的第二步进电机13和所述的第三步进电机14的工作状态的控制，是通过所述的数字控制面板15发出的指令进行控制。

实施例5.

采用自动化的方式进行实心微针阵列器件的载药，自动化实心微针阵列器件载药的装置基本同实施例4，不同之处是：所述的凹槽底板1和所述的框式刮板3均采用锌板制作。所述的凹槽2的深度为75μm，宽度为14mm，长度为30mm。框式刮板3为正方形框，边长为14mm，高度为10mm。所用实心微针阵列器件6上的微针的材质采用的是单晶硅材料，阵列为11×11，阵列面积为1cm²，由121支微针组成，每支微针的长度为150μm，针尖的直径为2μm，针尖的最大锥角为38°。实心微针阵列器件的背部粘附于柱状基底上作为实心微针阵列器件的支持体形成实心微针阵列器件，便于取放。

药物溶液中以含有羧甲基纤维素钠的水溶液作为增稠剂，药物溶液中羧甲基纤维素钠的浓度为4%（w/v）；药物溶液中以干扰素作为模型药物，药物溶液中干扰素的浓度为1%（w/v）。

利用上述自动化实心微针阵列器件载药的装置实现实心微针阵列器件载药的方法同实施例4。

实施例6.

采用自动化的方式进行实心微针阵列器件的载药，自动化实心微针阵列器件载药的装置基本同实施例4，不同之处是：所述的凹槽2的深度为500μm，宽度为14mm，长度为30mm。框式刮板3为正方形框，边长为14mm，高度为10mm。所用实心微针阵列器件6上的微针的材质采用的是聚乳酸材料，阵列为9×9，阵列面积为0.64cm²，由81支微针组成，每支微针的长度为1000μm，针尖的直径为2μm，针尖的最大锥角为38°。实心微针阵列器件的背部粘附于柱状基底上作为实心微针阵列器件的支持体形成实心微针阵列器件，便于取放。

药物溶液中以含有海藻酸钠的水溶液作为增稠剂，药物溶液中海藻酸钠的浓度为10%（w/v）；药物溶液中以核黄素作为模型药物，药物溶液中核黄素的浓度为3%（w/v）。

利用上述自动化实心微针阵列器件载药的装置实现实心微针阵列器件载药的方法同实施例4。

Claims (12)

1.一种实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的实心微针阵列器件载药的方法是利用手动实心微针阵列器件载药的装置或利用自动化实心微针阵列器件载药的装置，依靠实心微针阵列器件自身的重力，将实心微针阵列器件上的微针的针尖置于厚度为微米尺度的药物溶液的薄液层之中，且所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖的长度高于所述的药物溶液的薄液层的厚度，使药物溶液吸附在实心微针阵列器件上的微针的针尖上，实现实心微针阵列器件的载药；

所述的手动实心微针阵列器件载药的装置包括凹槽底板和框式刮板；

所述的框式刮板安装于所述的凹槽底板之上，所述的框式刮板和所述的凹槽底板的凹槽共同形成一个储液池；所述的凹槽的深度为微米尺度；

所述的自动化实心微针阵列器件载药的装置包括凹槽底板、框式刮板、实心微针阵列器件、实心微针阵列器件固定圆盘、实心微针阵列器件固定帽、转动盘、第一步进电机、第二步进电机、第三步进电机、数字控制面板和恒温恒湿箱；

在所述的恒温恒湿箱内，所述的凹槽底板固定于所述的恒温恒湿箱的箱底上，所述的框式刮板安装于所述的凹槽底板之上，所述的框式刮板和所述的凹槽底板的凹槽共同形成一个储液池；所述的框式刮板上安装有旋转螺杆，安装在恒温恒湿箱内的所述的第一步进电机的电机转轴为一旋转螺杆，所述的框式刮板上的旋转螺杆与所述的第一步进电机上的旋转螺杆通过旋转螺杆上的旋转螺纹相连接；所述的实心微针阵列器件固定圆盘为一中心有孔，且外边缘带有齿轮的圆盘，所述的实心微针阵列器件固定圆盘通过中心孔表面上的旋转螺纹与安装在一固定于恒温恒湿箱的箱底上的旋转螺杆上的旋转螺纹相连接，且所述的实心微针阵列器件固定圆盘位于所述的凹槽底板的斜上方；所述的实心微针阵列器件固定帽安装在所述的实心微针阵列器件上，所述的实心微针阵列器件固定帽悬挂于所述的实心微针阵列器件固定圆盘上；安装在恒温恒湿箱内的所述的第二步进电机的电机转轴为一旋转螺杆，该旋转螺杆上的旋转螺纹与所述的实心微针阵列器件固定圆盘的外边缘带有的齿轮相连接；安装在恒温恒湿箱内的所述的第三步进电机的电机转轴为一旋转螺杆，该旋转螺杆上的旋转螺纹与外边缘带有齿轮的转动盘的齿轮相连接；

所述的恒温恒湿箱外安装有用于所述的第一步进电机、所述的第二步进电机和所述的第三步进电机进行工作状态控制的所述的数字控制面板；

所述的凹槽的深度为微米尺度。

2.根据权利要求1所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的厚度为微米尺度的药物溶液的薄液层，其微米尺度为75μm～500μm。

3.根据权利要求1所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的利用手动实心微针阵列器件载药的装置，实现实心微针阵列器件的载药，是将药物溶液置于由框式刮板和凹槽底板的凹槽共同形成的储液池中，使所述的框式刮板与所述的凹槽底板做相对运动，在所述的凹槽底板的凹槽中形成一层厚度与所述的凹槽底板的凹槽的深度相同的厚度为微米尺度的药物溶液的薄液层，依靠实心微针阵列器件自身的重力，将实心微针阵列器件上的微针的针尖置于由所述的药物溶液形成的薄液层之中，且所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖的长度高于所述的薄液层的厚度，使所述的药物溶液吸附在所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖上，实现实心微针阵列器件的载药。

4.根据权利要求1所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的利用自动化实心微针阵列器件载药的装置，实现实心微针阵列器件载药的方法，是将一一对应连接在多个实心微针阵列器件固定帽上的多个实心微针阵列器件悬挂于实心微针阵列器件固定圆盘上，在所述的实心微针阵列器件固定圆盘上安装上所述的多个实心微针阵列器件；将药物溶液置于由框式刮板和凹槽底板的凹槽共同形成的储液池中，关上恒温恒湿箱的箱体门后，接通电源，调节所需的温度和湿度，通过数字控制面板，调出载药程序，点击自动运行进行自动化实心微针阵列器件的载药；通过第一步进电机带动所述的框式刮板向左或右进行运动到最左端或最右端，然后返回到初始位置，在所述的凹槽底板的凹槽中形成一层厚度与所述的凹槽底板的凹槽的深度相同的厚度为微米尺度的药物溶液的薄液层；通过第二步进电机带动所述的实心微针阵列器件固定圆盘做向下运动，让正对着所述的薄液层上方的所述的实心微针阵列器件缓慢下降到所述的薄液层上，依靠实心微针阵列器件自身的重力，将第一支实心微针阵列器件上的微针的针尖置于由所述的药物溶液形成的薄液层之中，使所述的药物溶液吸附在所述的第一支实心微针阵列器件上的微针的针尖上，从而实现第一支实心微针阵列器件的载药；然后再通过第二步进电机带动所述的实心微针阵列器件固定圆盘做向上运动回到初始位 置，并使转动盘的齿轮与实心微针阵列器件固定圆盘的齿轮相连接；通过第三步进电机带动转动盘，使所述的实心微针阵列器件固定圆盘做顺时针或逆时针旋转，使下一支所述的实心微针阵列器件位于所述的薄液层上方，实现所述的实心微针阵列器件之间的切换；然后重复开始进行自动化实心微针阵列器件的载药操作，直至使安装在所述的实心微针阵列器件固定圆盘上的所述的实心微针阵列器件都载药完成为止；

所述实心微针阵列器件上的微针的针尖的长度高于所述的薄液层的厚度；

所述的第一步进电机、所述的第二步进电机和所述的第三步进电机的工作状态的控制，是通过所述的数字控制面板发出的指令进行控制。

5.根据权利要求1所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的凹槽的深度为微米尺度，其微米尺度为75μm～500μm。

6.根据权利要求1所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的凹槽底板的材质选自普通玻璃、铝、锌、表面经亲水性处理的不锈钢和表面经亲水性处理的铜中的一种，或选自表面被上述材质中的一种修饰的材质；所述的框式刮板的材质是玻璃、不锈钢或聚四氟乙烯。

7.根据权利要求1、3或4所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖的长度在100～1000微米之间；所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖的直径在100纳米～10微米之间；所述的实心微针阵列器件上的微针的针尖的锥角是20～60度；所述的实心微针阵列器件上的微针的材质选自单晶硅、钛、不锈钢和高分子材料中的一种。

8.根据权利要求7所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的高分子材料选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙烯、聚乙烯醇、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯和尼龙中的一种。

9.根据权利要求1、3或4所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的药物溶液的组成为药物和含有增稠剂的水溶液；

所述的增稠剂选自海藻酸钠、明胶、透明质酸、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、黄原胶、聚丙烯酸、***树胶和壳聚糖中的一种或几种。

10.根据权利要求9所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的药物溶液中的药物的浓度为0.1％～50％(w/v)，增稠剂的浓度为0.1％～ 50％(w/v)。

11.根据权利要求10所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的药物溶液中的药物的浓度为0.5％～5％(w/v)。

12.根据权利要求10所述的实心微针阵列器件载药的方法，其特征是：所述的药物溶液中的增稠剂的浓度为1％～10％(w/v)。