CN103330941B - 一种紫杉醇注射剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物制剂组合物,特别涉及一种含有紫杉醇注射剂的药物组合物。本发明所述的药物组合物由紫杉醇,乙酰水杨酸钠,1,2—丙二醇和无水乙醇组成。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂组合物,特别涉及一种含有紫杉醇注射剂的药物组合物。
背景技术
紫杉醇,英文名称Paclitaxel,是从紫杉(Taxus brevifolia)的树皮中提出的一种化合物。是微管的特异性稳定剂,可促进微管的装配和保持微管稳定。
其化学名称5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R,3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯],
分子量853.92,
分子式C47H51NO14。
结构式:
紫杉醇在甲醇、乙醇或氯仿中溶解,在水中几乎不溶,在水中的溶解 度只有0.006mg/ml,在人体内有效生物利用率低。目前临床使用的紫杉醇注射液系用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇以1∶1的比例混合溶媒来溶解紫杉醇,制成5ml含30mg紫杉醇的药液,临床使用前,需用生理盐水或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。因治疗所需紫杉醇的量相对较大,需多瓶紫杉醇注射液。此外,聚氧乙烯蓖麻油会引起人体内组胺释放,发生过敏反应,部分病人在滴注后数分钟就会出现药物性如皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应。国外报道,过敏反应的发生率为39%,国内报道为11~12%,其中严重过敏反应发生率为2%,主要为I型速发过敏反应,严重过敏反应常发生在滴注后2~3min,可导致患者死亡。为了预防过敏反应的发生,目前,多采取在滴注数小时前,服用苯海拉明、***等抗组胺剂,使用非常不便。
现有技术还介绍了多种其他的紫杉醇注射液的配制方法,如制备成乳剂,脂质体,环糊精包合物等,还有加入大量的增溶剂,如吐温80,聚乙二醇等,还有的文献加入包括二甲基亚枫、卵磷脂、脱氧胆酸钠、醋酸、枸橼酸、明胶、果胶、肌酐、甘氨酸、乳糖、甘露醇等物质,这些制剂的配方有些不稳定,有些溶解性差,有些不适合工业化使用,有些毒性大,有些则配制困难。
阿司匹林,又名2-乙酰氧基苯甲酸,或乙酰水杨酸,是一种历史悠久的解热镇痛药,用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病,还能抑制血小板聚集,用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成,应用于血管形成术及旁路移植术也有效。乙酰水 杨酸的钠盐和阿司匹林具有同样的作用,但临床使用较少。
本发明经过研究,将乙酰水杨酸钠和1,2—丙二醇加入到紫杉醇乙醇溶液中,解决了上述问题,所得溶液稳定,易溶,无过敏等副作用,乙酰水杨酸钠在其中与1,2—丙二醇一起具有增加助溶的作用,同时兼具镇痛作用,可以用于癌痛病人。
发明内容
本发明提供一种新的紫杉醇注射液的药物组合物。
所述组合物含有以下组分:
紫杉醇,无水乙醇,乙酰水杨酸钠,和1,2—丙二醇。
其中每1000ml注射液所含各组分的比例为:
本发明还提供该药物组合物的制备方法包括如下步骤:
称取处方量的乙酰水杨酸钠,1,2—丙二醇,紫杉醇溶解于800-900ml的热的无水乙醇中;加入活性炭(0.1%),加热沸腾30分钟,过滤脱炭,加入无水乙醇至全量,测中间体,合格后通过0.45μm微孔滤膜过滤,100℃30分钟流通蒸汽灭菌,无菌灌装于药瓶中,每支10-50ml,即得。
以下通过实验数据进一步说明本发明。
实验一、稳定性考察 药物:按照实施例1处方制备的本发明样品,同法制备的不含1,2—丙二醇的对照品,不含乙酰水杨酸钠的对照品。
实验方法:经高温(60℃)及光照(3000lx)放置考核5、10天,对溶液的外观、色泽、pH值及含量等指标进行考核,结果表明,按本发明处方制备的样品溶液,经光照(3000lx)及高温(60℃)外观、澄明度、pH值及含量均没有明显变化,溶液是稳定的。
以下为本发明比较稳定性实验结果:
表1 实施例1和不含1,2—丙二醇的产品在60℃条件下实验结果
表2 实施例1和不含乙酰水杨酸钠的处方在光照试验(3000Lx)条件下实验结果
以上结果表明,本发明稳定性更好。
实验二、处方筛选
按本发明方法配制溶液,观察溶解情况。结果见表3。
表3.处方筛选结果
以上处方随都能溶解紫杉醇,但处方3最易溶,而其他处方溶解时间长,操作困难,预示着稳定性比处方3低。
实验三、使用检测:
取本发明实施例1的注射液,溶解到100ml生理盐水中,观察25摄氏度静止24h,目检结果:溶液澄清透明,无混浊无沉淀,无药物结晶析出.粒径测定为30nm.
实验四、过敏检测:
用本发明实施例1的注射液,进行豚鼠全身主动过敏性试验和大鼠被动皮肤过敏试验。结果:豚鼠全身主动过敏性试验无动物出现过敏症状;大鼠被动皮肤过敏试验无动物出现过敏反应症状;表明本发明注射剂使用是安全的。
本发明具有如下特点:
①本发明不含聚氧乙烯蓖麻油,安全稳定。
②本发明溶解迅速,制备方法简单,同时具有镇痛作用。
③将本发明与生理盐水混合,能保持长时间的澄明,使用时,可放心缓慢滴注。
④本发明意外的发现对于紫杉醇来说,乙酰水杨酸钠具有助溶作用,同时和1,2—丙二醇合用具有增加的助溶作用。只需要使用乙醇这一单一溶剂即可溶解紫杉醇,同时因乙酰水杨酸钠和1,2—丙二醇均为小分子物质,均为药用产品,因而无需担心其他副作用发生。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明作进一步的描述,但不作为对本发明的限制。
实施例一
称取乙酰水杨酸钠10g,1,2—丙二醇1g,紫杉醇2g加900ml的无水乙醇;加入活性炭1g,加热回流30分钟,过滤脱炭,加无水乙醇至1000ml,过0.45μm微孔滤膜,无菌灌装于药瓶中,每支10ml,110℃流通蒸汽灭菌1小时,即得。
实施例二
称取乙酰水杨酸钠10g,1,2—丙二醇1g,紫杉醇2g加900ml的无水乙醇;加入活性炭1g,加热回流30分钟,过滤脱炭,加无水乙醇至1000ml,过0.45μm微孔滤膜,无菌灌装于药瓶中,每支20ml,110℃流通蒸汽灭菌1小时,即得。
实施例三
称取乙酰水杨酸钠10g,1,2—丙二醇1g,紫杉醇2g加900ml的无水乙醇;加入活性炭1g,加热回流30分钟,过滤脱炭,加无水乙醇至1000ml,过0.45μm微孔滤膜,无菌灌装于药瓶中,每支50ml,110℃流通蒸汽灭菌1小时,即得。
Claims (1)
1.一种紫杉醇注射剂的药物组合物,其特征在于,各组分配比如下:
紫杉醇 2g
乙酰水杨酸钠 10g
1,2—丙二醇 1g
无水乙醇 加到1000ml,
所述组合物,配制如下:
称取乙酰水杨酸钠,1,2—丙二醇,紫杉醇,加800-900ml的无水乙醇;加入活性炭,加热沸腾30分钟,过滤脱炭,加入无水乙醇至1000ml,过0.45μm微孔滤膜,灌装于药瓶中,110℃蒸汽灭菌1小时,即得。
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