CN103328983A - 决奈达隆在制备用于控制肝损伤风险的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在接受决奈达隆或其可药用盐治疗的患者中控制肝损伤风险的方法。

Description

决奈达隆在制备用于控制肝损伤风险的药物中的用途
本发明涉及决奈达隆在制备用于控制肝损伤风险的药物中的用途。
本发明涉及决奈达隆在制备安全地用于有心血管病史的患者的药物中的用途。
本发明还涉及一种在接受决奈达隆或其可药用盐治疗的患者中控制肝损伤风险的方法。
本发明还涉及一种在接受决奈达隆或其可药用盐治疗的患者中减少肝损伤风险的方法。
2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃或决奈达隆，及其可药用盐，特别是它的盐酸盐，公开于欧洲专利EP0471609B1中。
此外，决奈达隆在患有心房颤动或心房扑动的患者中有效维持窦性心律。
本申请人已在临床上证实，决奈达隆可以安全有效地显著减少有心房颤动（AF）或心房扑动（AFL）病史的患者的心血管住院治疗和/或死亡率。在美国，决奈达隆适用于减少以下患者的心血管住院风险，该患者患有阵发性或持续性AF或AFL、具有近期AF/AFL发作和相关的心血管风险因素（即，年龄>70，高血压，糖尿病，既往脑血管意外，左房内径≥50mm或左心室射血分数[LVEF]<40%）、具有窦性心律或将进行心脏复律。
申请人现已发现以安全、有效的方式向患者给药决奈达隆的方案，其使用在接受决奈达隆或其可药用盐治疗的患者中控制肝损伤风险的方法，该方法包括进行以下步骤：
a)在使用决奈达隆治疗前进行肝功能测试，
b)每月地共六个月，在第9个月和第12个月以及之后定期监测肝功能，
c)如果丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高至高于正常上限(ULN)的3倍，则重新测量ALT水平，
d)如果确定ALT水平高于正常上限3倍，则停止给药决奈达隆，
e)继续密切观察直到ALT正常，和
f)调查可能的原因，包括那些与潜在心脏疾病相关的原因。
本发明还涉及以安全、有效的方式向患者给药决奈达隆的方案，其使用在接受决奈达隆或其可药用盐治疗的患者中控制肝损伤风险的方法，该方法包括进行以下步骤：
a)在使用决奈达隆治疗前进行肝功能测试，
b)每月地共六个月，在第9个月和第12个月以及之后定期监测肝功能，
c)如果丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高且高于正常上限3倍，则例如在48至72小时内重新测量ALT水平，
d)如果确定ALT水平高于正常上限3倍，则停止给药决奈达隆，
e)继续密切观察直到ALT正常，和
f)调查可能的原因，包括那些与潜在心脏疾病相关的原因。
本发明中提及的“在使用决奈达隆治疗前进行肝功能测试”是指在使用决奈达隆治疗前获得患者的血样，然后在使用决奈达隆治疗前进行肝功能测试。
本发明中提及的“每月地共六个月，在第9个月和第12个月以及之后定期监测肝功能”是指“在开始给药决奈达隆后，每月地共六个月，在第9个月和第12个月以及之后定期获得患者的血样以进行肝功能测试和监测肝功能”。
因此本发明还涉及以安全、有效的方式向患者给药决奈达隆的方案，其使用在接受决奈达隆或其可药用盐治疗的患者中控制肝损伤风险的方法，该方法包括进行以下步骤：
a)在使用决奈达隆治疗前获得患者的血样，
b)在使用决奈达隆治疗前进行肝功能测试，
c)开始决奈达隆给药，
d)在开始给药决奈达隆后，每月地共六个月，在第9个月和第12个月以及之后定期获得患者的血样以进行肝功能测试和监测肝功能，而且还包括进行以下步骤：
e)如果丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高至高于正常上限3倍，则重新测量ALT水平，
f)如果确定ALT水平高于正常上限(ULN)3倍，则停止给药决奈达隆，
g)继续密切观察直到ALT正常，和
h)调查可能的原因，包括那些与潜在心脏疾病相关的原因。
根据一个实施方案，步骤d)在开始给药决奈达隆后一周、一个月、六个月内每月，第9个月和第12个月，以及其后周期性进行。
本发明还涉及决奈达隆或一种其可药用的盐安全地在有心血管病史的患者，特别是有心房颤动或心房扑动的患者，更特别是有阵发性或持续性心房颤动的患者中的用途，所述用途包括以下步骤：
a)在使用决奈达隆治疗前获得患者的血样，
b)在使用决奈达隆治疗前进行肝功能测试，
c)开始决奈达隆给药，
d)在开始给药决奈达隆后，每月地共六个月，在第9个月和第12个月以及之后定期获得患者的血样以进行肝功能测试和监测肝功能。
本发明还涉及决奈达隆或一种其可药用的盐安全地在有心血管病史的患者，特别是有心房颤动或心房扑动的患者，更特别是有阵发性或持续性心房颤动的患者中的用途，所述用途包括以下步骤：
a)在使用决奈达隆治疗前获得患者的血样，
b)在使用决奈达隆治疗前进行肝功能测试，
c)开始决奈达隆给药，
d)在开始给药决奈达隆后一周和一月，每月地共六个月，在第9个月和第12个月以及之后定期获得患者的血样以进行肝功能测试和监测肝功能。
此外，根据本发明的用途包括上述的步骤e)至h)。
肝损伤可能包含肝脏事件，如肝功能测试异常和肝细胞性肝损伤，包括急性肝衰竭或威胁生命的急性肝衰竭。
肝功能测试可能包含肝脏酶水平的测定。这些酶可能是碱性磷酸酶(ALP，AP)，丙氨酸转氨酶(ALT)，天冬氨酸转氨酶(AST)，总胆红素。
“控制风险”可被定义为“减少风险”。
当给药决奈达隆或其可药用的盐或酯来治疗患者时，根据本发明的用途和方法能够减少肝损伤的风险，所述患者患有阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)，具有近期AF/AFL发作和相关的心血管风险因素（即，年龄>70，高血压，糖尿病，既往脑血管意外，左房内径≥50mm或左心室射血分数[LVEF]<40%），具有窦性心律或将进行心脏复律。
本发明所涉及的患者有心血管病史。他们可能罹患例如，心房颤动如持续性心房颤动、阵发性心房颤动或永久性心房颤动，或心房扑动。
根据另一个实施方案，患者选自有阵发性或持续性心房颤动的患者。
美国心脏病学会、美国心脏病协会和欧洲心脏病学会基于简易性和临床相关性在他们的指南中推荐以下分类体系：
Figure BDA00003309658900041
阵发性心房颤动的患者是指具有在少于7天内自行终止的再次发作的患者。
Figure BDA00003309658900042
　持续性心房颤动的患者是指具有持续超过7天的再次发作的患者。
如果第一次检测到的发作在少于7天内自行终止而稍后另一次发作开始，则该病例就进入了阵发性AF的类型。尽管这个类型的患者有持续长达7天的发作，但在大多数阵发性AF的病例中，发作将在少于24小时内自行终止。如果相反，发作持续超过7天，且不太可能自行终止则称之为持续性AF。这种情况下，发作可以通过心脏复律而终止。
如果心脏复律不成功或未尝试心脏复律，且发作继续很长时间（例如，一年或更长），则患者的AF被称为永久性AF。
在根据本发明的有心血管病史的患者中，特别是有心房颤动或心房扑动病史的患者中，也可提及还表现出至少一种另外的危险因素的患者，如：
-年龄等于或大于70，或甚至大于75，
-高血压，
-糖尿病，
-既往脑血管疾病，
-超声心动描记术测量的左房内径大于或等于50mm，
-二维回波描记术测量的左心室射血分数小于40%。
在根据本发明的有心血管病史的患者中，特别是有心房颤动或心房扑动病史的患者中，也可提及还表现出另外的危险因素的患者，即至少一种选自以下的病状：
-结构性心脏病，
-孤立性心房颤动，
-冠心病，和
-扩张性心肌病，
和/或具有至少一种选自以下的心脏装置：
-起搏器，和
-心脏瓣膜。
可能提及的“控制肝损伤风险的方法”可以被理解为
-决奈达隆或其一种可药用盐在制备用于预防肝损伤的药物中的用途，
-决奈达隆或其一种可药用盐在制备用于控制肝损伤风险的药物中的用途，
-决奈达隆或其一种可药用盐在控制肝脏损伤的风险中的用途，
-决奈达隆或其一种可药用盐在预防肝损伤中的用途，
反之亦然。
可能提及的“决奈达隆在…中的用途”可以理解为“决奈达隆在制备用于…的药物中的用途”，反之亦然。
对于其治疗用途，决奈达隆及其可药用盐被通常引入药物组合物中。
这些药物组合物包含有效剂量的决奈达隆或其可药用盐，和至少一种可药用赋形剂。
所述的赋形剂，根据药物形式和所希望的给药方法，选自本领域技术人员已知的通常的赋形剂。
在所述的用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉、表面、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的药物组合物中，决奈达隆或其盐，可以以单位给药形式，作为与传统药用赋形剂的混合物，向上述病例中的动物和人群给药。
合适的单位给药形式包含口服给药形式，如片剂、软或硬凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内或鼻内给药剂型，吸入、表面(topical)、透皮、皮下、肌内或静脉给药形式，直肠给药形式和埋植剂。对于表面应用，决奈达隆和其可药用盐可以乳剂、凝胶剂、膏剂或洗剂使用。
举例说明，片剂形式的决奈达隆或其可药用盐单位给药形式可对应本发明的以下组合物（实施例1-4）之一：
Figure BDA00003309658900062
Figure BDA00003309658900063
Figure BDA00003309658900071
每天口服给药的决奈达隆的剂量，可达800mg，一次或多次服用。更具体的，该给药的决奈达隆的剂量可与食物同服。例如，每天口服给药的决奈达隆的剂量，可达800mg，分两次与食物同服。
每天口服给药的决奈达隆的剂量，可一天两次（通常缩写为BID）与食物同服，例如与早饭和晚饭同服。更具体地，这两次服用可包含相同量的决奈达隆。
有利地，口服给药的决奈达隆的剂量，可达400mg BID，与食物同服，例如与早饭和晚饭同服。
可能有特殊的情况，更高或更低的剂量是合适的；该剂量不脱离本发明的上下文。根据通常的实践，每个患者的合适剂量由医生根据给药方法、体重、病状、体表面积、心输出量和所述患者的响应来决定。
根据本发明的另一方面，本发明还涉及一种治疗上述病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的决奈达隆或其可药用盐。
通过下文中的数据且参照附图阐明本发明，其中：
图1表示了治疗期间第一次肝脏事件或ALT大于或等于5倍ULN的累积率的Kaplan Meier曲线。
在5项AF/AFL患者的安慰剂控制的研究群(DRI3550/DAFNE，EFC4508/ERATO，EFC3153/EURIDIS，EFC4788/ADONIS，EFC5555/ATHENA)中，肝脏事件以下列选择分析：
·ALT≥5x ULN，或
·主***器官分类(SOC)“肝胆疾患”，或
·标准MedDRA分析查询(SMQ)“肝脏相关的研究表征和症状”，使用宽泛和狭窄的选择
这些肝脏事件的发生时间分析显示了一个趋势，即在前6个月内，决奈达隆组肝脏事件的发生早于安慰剂组（图1）。
1年后，两组的发生率看起来相似，该数据完全获自ATHENA研究（未常规采集酶）中报告的不良事件。
此外，在使用
Figure BDA00003309658900081
（决奈达隆）治疗的患者中报导了两例导致肝移植的肝衰竭的自发性上市后安全性报告。
病例1：女性患者，69岁，具有正常的基线肝功能测试，开始使用决奈达隆治疗复发的折返性心动过速（非适应症(off label indication)）的4.5个月后和最后一次剂量的决奈达隆（停止给药的理由未说明）的7天后，经历了急性肝衰竭。她需要肝移植并且在上次报告时仍处于重症监护。并用药物包括赖诺普利、氢***、比索洛尔、氨氯地平、左旋甲状腺素、辛伐他汀、阿司匹林、阿仑棒酸、噻托溴铵和福莫特罗。相关病史包括三血管病冠状动脉病、COPD、皮肤癌和杂合因子V Leiden突变。分离肝脏的组织学检查报告符合药物诱导的毒性。
病例2：女性患者，72岁，具有阵发性心房颤动和干燥综合征的医疗史，在开始使用决奈达隆近6个月后经历急性肝衰竭。她成功的进行了肝移植。报告时，该患者正在恢复且仍处于重症监护室。开始使用决奈达隆3个月前的肝功能试验在正常限度内。并用药物包括美托洛尔、氨氯地平、奥美拉唑、华法林、阿普***、钙、生物素和多种维生素。未发现自身免疫性肝炎证据。肝脏组织学显示60%至70%坏死。所有组织病理学评价的详情在报告时尚不可获得。
因此，那些发生在开始决奈达隆治疗后6个月内的事件，支持了监测肝功能和肝损伤的风险的本发明。

Claims (14)

1.决奈达隆或其一种可药用盐在制备安全地用于有心血管病史的患者的药物中的用途，该用途包括以下步骤：
a)在使用决奈达隆治疗前获得患者的血样，
b)在使用决奈达隆治疗前进行肝功能测试，
c)开始决奈达隆给药，
d)在开始给药决奈达隆后，每月地共6个月，第9个月和第12个月以及之后定期获得患者的血样以进行肝功能测试和监测肝功能。
2.决奈达隆或其一种可药用盐在制备用于在接受决奈达隆或其可药用盐治疗的患者中控制肝损伤风险的药物中的用途，所述用途包含权利要求1的步骤a)至d)。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述用途还包含下列步骤e)至h)：
e)如果丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高至高于正常上限(ULN)的3倍，则重新测量ALT水平，
f)如果确定ALT水平高于正常上限3倍，则停止给药决奈达隆，
g)继续密切观察直到ALT正常，和
h)调查可能的原因，包括那些与潜在心脏疾病相关的原因。
4.根据权利要求3的用途，其中重新测量水平是在48至72小时内进行。
5.根据前述权利要求中任一项的用途，其中步骤d)在开始给药决奈达隆后一周、一个月、每月地共六个月，第9个月和第12个月以及之后定期进行。
6.根据前述权利要求中任一项的用途，其中肝损伤包括肝细胞性肝损伤。
7.根据前述权利要求中任一项的用途，其中肝损伤包括威胁生命的急性肝衰竭。
8.根据前述权利要求中任一项的用途，其中肝功能测试包括肝脏酶水平的测定。
9.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者有持续性心房颤动。
10.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者有阵发性心房颤动。
11.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者有永久性心房颤动。
12.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于决奈达隆的口服给药剂量是400mg BID。
13.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者还表现出至少一种另外的心血管危险因素，其选自：
-年龄等于或大于70，或甚至大于75，
-高血压，
-糖尿病，
-既往脑血管疾病，
-超声心动描记术测量的左房内径大于或等于50mm，和
-二维回波描记术测量的左心室射血分数小于40%。
14.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于患者还表现出至少一种选自以下的病状：
-结构性心脏病，
-孤立性心房颤动，
-冠心病，和
-扩张性心肌病，
和/或具有至少一种选自以下的心脏装置：
-起搏器，和
-心脏瓣膜。
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