CN103328974B - 基于超声变幅杆致动的微探针的自校准粘度传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种超声波或声波粘度传感器或粘度计，可用于准确检测体积小于1μl的流体样品的粘度。本发明还提供了体积小于1μl的流体样品的粘度检测方法。所述粘度传感器和以此为基础的检测方法允许同时检测非牛顿流体的体积粘度和动态（与剪切速率有关）粘度。可同时检测所述的非牛顿流体的体积粘度和动态粘度，无需分离液体的成分，从而区分成分对粘度的影响。可预估非牛顿流体在不同剪切率下的动态粘度，以研究流体成分以剪切速率为函数的可变形性。

Description

基于超声变幅杆致动的微探针的自校准粘度传感器
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年7月16日提交的待审美国临时专利申请序列号61/365,159，题为“基于超声变幅杆致动的微探针的自校准粘度传感器”的优先权和利益，其全部内容通过引用并入本文。
联邦政府资助研究或开发的声明
本发明获得美国国立卫生研究院的政府资助，编号为5R01HL073644-0，研究项目为“心律失常检测和干预用MEMS传感器”。政府对本发明享有权利。
1.技术领域
本发明涉及流体粘度和流动传感器。本发明还涉及检测血液粘度和流动情况的设备。
2.发明背景
疾病的医疗诊断通常需要确定体液粘度，血液粘度的确定尤为重要。体内血液流变学可用于预测血液流经不同大小的毛细血管，而体外血液流变学可用于诊断和监测疾病。此外，已发现，血液流变学的变化可以促成或加重心血管疾病，如心肌梗死和高血压。临床血液流变学检测依据红细胞沉降率（ESR）和血浆粘度测定红细胞（REC或红细胞）聚集。导致血浆蛋白（如纤维蛋白原）变化的生理条件可以引起ESR和血浆粘度的变化，其与血液流变学的相关性可以作为如癌症、心血管疾病等疾病的预后、诊断和/或监测疾病进程的很好的指示剂。例如，已观察到，炎性生物标记物（纤维蛋白原）和血浆粘度与由心肌梗死或冠心病引起的死亡显著相关。已发现，2型糖尿病发病率与高全血粘度（WBV）高度相关，因而可以将血液粘度测定作为预后判定工具。此外，检测血浆粘度有助于预测和诊断血浆高粘稠度综合征和镰状细胞疾病。此外，血液粘度测定还有助于监测改变血液粘度的干预措施，如饮食、酒精、药物等。
粘度计使用各种流体机械仪器移动流体，向剪切应力层施力，产生粘度改性阻尼或流体流动，并用电子、光学等手段进行检测。本领域已知的一种粘度检测装置是载液机械共振器。从共振器传出进入流体的隐含速度场产生体积运动和剪切运动诱导的阻尼，对其他变量中的共振质量因子、共振频率和共振运动振幅均产生影响。血液粘度的医学相关性的一方面是移动位移大于若干红细胞直径的流体部分能产生流体阻力。血液粘度传感器应该能够逐个地移动血细胞，这样可以对血浆与血细胞之间的相互作用充分采样，这极大地限制了高频MEMS共振器的使用。高频MEMS共振器中的位移在深层亚微米级区域，通过监测粘度阻尼来评估粘度。相反的极端是使用低频共振设备，形成低共振频率时需要的低弹性系数k或高质量m使流体体积变大。在低频率下，所述共振器的尺寸与市面上需要数十毫升血液的桌上型粘度计相近。
此外，使用微米或毫米级共振器时，探针与样品的总接触面积强烈决定了从致动器传入流体的机械能损失。因而，测定接触面积对准确测定粘度非常重要。在典型的传感器中，传感器的面积通常比完全浸没传感器的流体小很多。但是，检测微量样品时很难维持此条件。
因而，有必要在现有技术条件下，用流体粘度和流体传感器作为预后、诊断和/或检测设备。还需要一种仪器，其能使用少于1μl的流体样品实时（例如，在血液样品凝结前）检测不同剪切速率的体液粘度。上述仪器，与诸如糖尿病患者使用的葡萄糖传感器的其他生物传感器结合，可以成为非常宝贵的工具来快速检测个体的生理功能。
不应将本申请第2节、或其他任何部分引用或确定的参考文献解释为承认现有技术揭示了本发明。
3.发明简述
本发明提供了一种超声波或声波粘度传感器1，用于实时检测流体粘度或流体的流动。在一个实施方式中，所述粘度传感器包括：
超声波或声波致动器10；
至少一个微探针20（以下简称为“探针”），用于检测超声波诱导的运动；以及
通过偶联所述致动器和所述至少一个微探针以产生运动的装置。
在一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器包括基板。
在另一个实施方式中，所述至少一个微探针通过所述基板，与声波致动器偶联产生运动。
在另一个实施方式中，所述致动器在其至少一个机械共振频率下被驱动。
在另一个实施方式中，所述至少一个微探针在其至少一个机械共振频率下被致动器驱动。
在另一个实施方式中，所述致动器是硅超声波纵向模式致动器。
在另一个实施方式中，所述致动器被至少一个压电元件驱动。
在另一个实施方式中，所述压电元件粘附连接的。
在另一个实施方式中，所述压电元件是一层薄的压电薄膜。
在另一个实施方式中，所述硅超声波纵向模式致动器有不同的横截面，用于放大施加到所述至少一个微探针上的运动。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器在声波频率10Hz至20kHz之间运行。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器在中超声波频率20kHz至500kHz之间运行。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器在高超声波频率500kHz至10MHz之间运行。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器在目标流体中产生大振幅（例如1～10μm）运动。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器包括检测目标流体中至少一个微探针机械振动的阻尼的装置。
在另一个实施方式中，所述用于检测机械振动的阻尼的装置包括位于致动器10和微探针20交接处的至少两个应变计（例如多晶硅应变计）或压敏电阻，其中至少一个应变计或压敏电阻检测至少一个所述微探针的运动幅度，并且其中至少一个应变计或压敏电阻检测所述致动器的运动。
在另一个实施方式中，所述至少一个应变计或压敏电阻是多晶硅电阻。
在另一个实施方式中，所述至少一个应变计或压敏电阻集成或被设置在致动器10（例如硅变幅杆致动器）和微探针的交接处。
在另一个实施方式中，所述至少一个应变计或压敏电阻的标称电阻为约10kΩ。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器包括检测流体中微探针浸没深度的装置230。
在另一个实施方式中，所述浸没深度检测装置基于对两个电极之间的电容的检测。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器包括基于电容的浸没深度传感器。
在另一个实施方式中，所述基于电容的浸没深度传感器能自动校准粘度传感器。
在另一个实施方式中，所述基于电容的浸没深度传感器包括距离编码电容装置。
在另一个实施方式中，所述距离编码电容装置由所述基于电容的浸没深度传感器上的至少两个金属线路组成。
在另一个实施方式中，测定的电容是频率的函数，提取流体的介电常数作为频率的函数。
在另一个实施方式中，所述超声波或超声粘度传感器包括功能性连接至所述微探针的计算电路。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器集成为条状形式。
在另一个实施方式中，所述条状形式是血糖检测条。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器包括：
硅变幅杆15；
压电致动器元件16；和
多传感器微探针20，其用于感应超声波诱导的运动，
其中：
所述多传感器多探针包括：
至少一个连接于惠斯通电桥250装置的多晶硅应变计或压敏电阻200，和
基于电容的浸没深度传感器230。
在一个具体实施方式中，所述致动器包括硅变幅杆15和压电致动器元件16。
在一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器为中频共振，例如，20-500kHz。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器为高频共振，例如，500kHz至10MHz。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器产生高振幅运动。在一个特定实施方式中，所述高振幅运动的振幅是1μm或更大。
在另一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器包括至少一个多传感器微探针。
在另一个实施方式中，所述至少一个多传感器微探针包括多个应变计或压敏电阻器。
在另一个实施方式中，所述微探针包括多个基于电容的浸没深度传感器。
在另一个实施方式中，所述多传感器微探针包括多个基于电容的浸没深度传感器。
本发明还提供了一种检测目标流体的粘度或流动情况的方法。在一个实施方式中，所述方法包括下列步骤：
提供如权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器1；以及
检测微探针的非线性弯曲振动的粘滞阻尼，其由硅变幅杆的λ/2纵向共振诱导。然后可以使用本发明所述的粘滞阻尼检测装置计算流体粘度。
在一个实施方式中，所述微探针的非线性弯曲振动包括纵向摇摆运动和弯曲摇摆运动。
在另一个实施方式中，所述检测粘滞阻尼的步骤包括检测多个频率的粘滞阻尼。
在另一个实施方式中，所述多个频率中的第一个是所述致动器的纵向模式频率，且所述多个频率中的第二个是所述微探针的共振频率。
在另一个实施方式中，所述微探针共振由不同频率参数波激发，然后同时用双频率驱动，在两个不同频率检测剪切（非线性振动）阻尼和体积（硅变幅杆的纵向共振）阻尼，从而可以同时测定目标流体的静态（体积）粘度和动态（与剪切速率相关）粘度。
在另一个实施方式中，所述方法包括对所述至少一个微探针针臂运动对应的放大的惠斯通电桥250电压信号进行快速傅立叶变换（FFT），以计算对应于所述多个频率激发的信号的频率和幅度的步骤。
在另一个实施方式中，所述方法包括校准浸没深度的步骤。在一个特定实施方式中，所述校准步骤包括在不连续步阶处检测电容的步骤。
在另一个实施方式中，所述方法包括确定所述致动器共振时的剪切衰减长度（δ），其中可用下列公式计算δ
δ = ( 2 η ωρ ) 1 / 2
其中η和ρ分别是流体的粘度和密度，并且ω=2πf是至少一个微探针弯曲振动的角频率。
在另一个实施方式中，所述方法包括测定目标流体在不同剪切速率下的粘度的步骤。在一个实施方式中，此步骤包括：改变压电换能器（PZT）的致动电压。
在另一个实施方式中，所述方法包括评价目标流体（例如血液）的凝固时间的步骤。
在另一个实施方式中，所述方法包括测量目标流体（例如血液）的凝固的步骤。
4.附图简述
本发明在此根据附图进行描述，其中贯穿数张附图的相似参考符号表示相似的元件。应理解，某些情况下，图片可能被夸大或放大显示，以便理解本发明。
图1.粘度传感器1的实施方式。左上图：粘度传感器1的图片。压敏电阻200（在本实施方式中，～9kΩ）被设置在致动器10（本实施方式为悬链型硅变幅杆10）和一对微探针20的交接处，以感应超声波诱导的应变振动。PZT板40（压敏电阻传感器板）。右上图：金属线路230（本实施方式为10μm×0.2μm铂线路）设置的位置，其可在两个金属线间形成一个电容器。两个金属线沿微探针由不连续的步阶组成，随着探针长度变化提供阶跃可变电容。微探针20***流体时，随着探针浸没的深度增加，流体的不同介电常数导致电容增加。流体穿过每个步阶位置时，电容也发生阶跃变化。由于步阶之间的距离已知，可以依据电容曲线的变化校准***的位置和速度。辅助电容传感器可被设置在与探针对侧传感器相对的位置上，以检测微分电容。多个探针上的多电极合并可以测定每个传感器的弯液面水平面，从而测定探针相对于流体弯液面的倾斜。在本实施方式中，两个多晶硅电阻安置在致动器一侧，两个多晶硅电阻安置在两个探针上。所述的四个电阻200与惠斯通电桥250结构连接，以便通过与致动器一侧的应变进行比较，测定探针的应变所致的电阻变化。下图：微探针可用于在特定或所需浸没深度测定微滴流体样品的多感应粘度（体积和剪切）。该图描绘了同时检测f1时基于剪切的粘度和f2时的体积粘度，f1时数微米的剪切粘度深度远小于液滴直径，f2时的振动波长通常远大于液滴直径。定制的PC板180。
图2A-B.A.显示纵向振动和弯曲振动的惠斯通电桥电压的频谱。B.用三个节点表示振型的二维激光多普勒振动仪检测的沿微探针长度方向的微探针的弯曲位移和曲面图。二维扫描图表示的是沿着探针长度方向的微探针弯曲振动的z轴位移速度。两个压电换能器（14.2×5mm）受硅变幅杆纵向共振的驱动（f=109.8KHz）。表面曲线显示频率为30.4KHz时微探针的平面外弯曲振动。
图3.生理盐水（0.9%w/vNaCl）中微探针浸没深度的基于电容的校准。铂线路（10μm宽，0.2μm深）的步阶为0.75mm，测定每个步阶的电容。
图4.微探针在去离子水（DI）中弯曲振动的振幅，与空气中情况相比，微探针不同浸没深度（1-3mm）下PZT致动电压增高。
图5.8VppPZT驱动下，不同粘度乙二醇溶液的微探针振动阻尼（浸没深度为2mm）。假设浸没的部分是摆动球，建立微探针的粘滞阻尼模型。
图6.10VppPZT驱动下，大鼠全血中（浸没深度为～1mm）微探针弯曲振动的频率变化。I期：剪切厚度（～4μm）范围内红细胞（RBC）覆盖在微探针上，增大振动频率以减少覆盖程度。II期：血液开始凝结，RBC凝血，凝块尺寸大于剪切厚度；从而减少振动的负载（增大频率）。III期：血液凝固过程结束，形成纤维结构和大的凝块——残余阻尼由少量红细胞、血浆和凝块纤维网所致。
图7.粘度传感器1的另一个实施方式。在本实施方式中，所述的粘度传感器1包括微探针20集成在典型检测条中，与血糖检测条非常相似。市售血糖检测条有一条小的毛细通道，由两层塑料或层压纸组成，这样血液就可以通过毛细通道进入检测条。在粘度传感器1的后端提供了电互连150，供电化学检测使用。电互连150可***读取器，以进行检测。血液随微探针20通过毛细通道160进入腔内。一旦采集到血液，就可以同时检测血糖水平和粘度，从而确定PT和PTT凝血时间。由于随着血浆蒸发血液成分发生变化，可以连续测量探针表面的流体水平面，以保持粘度检测的准确性。
图8.凝血试验。两个血液流变学检测图是凝血试验和目前用于疾病诊断和监控的血液流变学检测。凝血酶原时间（PT）试验。局部血栓形成的治疗（PTT）试验。
图9A-B.A.本发明的一个实施方式，其显示用压敏电阻探针20对通道或管道300内流体流动的检测。B.约2mm探针尖端在通道/管道300内。细管400。注射泵600。详细信息可参见6.2部分。
图10.在如6.2部分所述的试验过程中，当通道内充满水时的电压检测。***在3.5秒内稳定。
图11.在如6.2部分所述的试验过程中，当通道内充满水时的电压检测。***稳定后开始检测。
图12.在如6.2部分所述的试验过程中，当通道内水深恒定时的电压检测。
图13A-B.A.粘度传感器的另一个实施方式，其中所述的共振探针直接用于穿刺皮肤、抽取血液和检测探针上的血液水平，同时检测血液的粘度。B.探针上的电极形成的电容可以检测探针上的流体水平。两个不同的探针能检测两个不同检测点的弯液面，从而可以测量弯液面的角度。这可用于测量探针相对于弯液面的倾斜情况，以进一步改善粘度测定的准确性。
5.发明详述
为清晰披露，而非形成限制，将本发明的详细说明分为下文所列的小节。
5.1.超声波粘度传感器
本发明提供了一种超声波或声波粘度传感器（以下简称粘度计），可用于准确检测体积小于1μl的流体样品的粘度。本发明还提供了体积小于1μl的流体样品的粘度检测方法。所述粘度传感器和以此为基础的检测方法允许同时检测非牛顿流体的体积粘度和动态（与剪切速率有关）粘度。可以检测本领域已知的所有流体的粘度。例如，任何已知体液的粘度都可以指示因疾病或外界试剂引发的不需要的生物反应，其中所述的体液包括血液、脓、粘液、***、***分泌物、唾液和眼泪。在一个特定实施方式中，所述体液为血液。
可同时检测所述的非牛顿流体的体积粘度和动态粘度，无需分离体液的成分，从而区分成分对粘度的影响。可预估非牛顿流体在不同剪切速率下的动态粘度，以研究作为剪切速率函数的流体成分可变形性。还可以调谐所述的粘度传感器以检测非牛顿流体的粘度，其调谐依据是流体成分的颗粒大小。
在一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器用于实时检测流体粘度或流体的流动。所述粘度传感器可以包括：
超声波或声波致动器；
至少一个微探针，用于检测超声波诱导的运动；以及
通过偶联所述致动器和所述至少一个微探针产生运动的装置。
致动器
所述的粘度传感器包括超声波或声波致动器。在一个实施方式中，所述致动器在其机械共振频率下被驱动。
在另一个实施方式中，所述至少一个探针在其至少一个机械共振频率下被所述致动器驱动。
在另一个实施方式中，所述致动器是硅超声波纵向模式致动器（图1）（以下简称“硅变幅杆”致动器）。硅变幅杆和硅变幅杆致动器在本领域内是众所周知的，参见，例如：A.Ramkumar,X.Chen and A.Lal,Silicon Ultrasonic Horn Driven Microprobe Viscometer,Proceedings of the International IEEE Ultrasonics Symposium (UFFC 2006), Vancouver,CANADA,Oct.2006,pp.1449-1452;Chen,X.,Lal,A.,Riccio,M.,and Gilmour Jr.,R.,Ultrasonically Actuated Silicon Microprobes for Cardiac Signal Recording,IEEE Transactionson Biomedical Engineering,53(8)2006,p.1665;Chen,X.,Lal,A.,Integrated Pressure andFlow Sensor in Silicon-based Ultrasonic Surgical Actuator,IEEE Ultrasonics,Ferroelectrics,andFrequency Control Society Symposium,2001,Atlanta;Chen,X.,Lal,A.,MicromachinedUltrasonic Ophthalmic Microsurgical tool with integrated Pressure sensor,Digest of Technicalpublications,International Conference on Solid State Sensors and Actuators,2001,Munich,pp.424-427;Son,I.,Lal,A.,Hubbard,B.,Olsen,T.,A multifunctional silicon-based microscalesurgical system,Sensors and Actuators A,Volume91,Issue3,pp.351–356,2000;Lal,A.,White,R.M.,Silicon micro-fabricated horns for power ultrasonics,Sensors and Actuators,vol.A54,pp.542-546,1996;Amit Lal,Micromachined Silicon Ultrasonic Longitudinal ModeActuators:Theory and Applications to Surgery,Pumping,and Atomization,Ph.D.Dissertation,University of California,Berkeley,1996,pp.1-175;U.S.Patent No.5,728,089to Lal et al.,March17,1998。可以使用本领域已知的方法制造这种致动器的微型机械。
所述的超声波致动器通过基板，与所述至少一个微探针偶联产生运动。本领域已知的适用于此类运动的偶联基板（参见，例如，WO2008/151328（PCT/US2008/066375，美国专利号5,728,089，Lal等，1998年3月17日）。所述的基板可由半导体材料制成。所述的基板既可以包括主体部分，也可以包括变幅杆部分（以下简称为“悬链面”或悬链型变幅杆），其从主体部分向前突出。所述的变幅杆部分具有可以自由振动的振动片部分。
在另一个实施方式中，硅超声波纵向模式致动器有不同的横截面，可以放大施加到所述至少一个微探针上的运动。
在另一个实施方式中，所述的振动片部分有一个向前的边缘，其厚度明显薄于主体部分。
在另一个实施方式中，致动器向变幅杆的振动片部位施加机械能。致动器能与主体部分的表面（例如，顶面）发生机械偶联。
所述的粘度传感器还包括压电元件，（参见，例如，WO2008/151328（PCT/US2008/066375，美国专利号5,728,089，Lal等，1998年3月17日）。超声波致动器能被压电元件驱动。在一个实施方式中，所述压电元件粘附地附着致动器。在另一个实施方式中，所述压电元件是薄的压电膜。
微探针
所述超声波粘度传感器包括一个或多个微探针。WO2008/151328（PCT/US2008/066375）中描述了合适的微探针，可用于本发明的粘度传感器以及本发明披露的方法。使用本领域已知的其他超声波微探针的设计和制造方法，可以实现本发明使用的微探针的设计和制造，具体可参见，例如，WO2008/151328;A.Ramkumar,X.Chenand A.Lal,IEEE Ultrasonics Symposium 2006,pp.1449-1452,2006。
在一个实施方式中，微探针由硅制成。可以使用其他成本较低、能大规模生产的材料，如不锈钢、镍，和本领域其他已知的材料生产所述的微探针，以降低其制造成本。本领域技术人员很容易确定所述微探针的适宜尺寸。在图1所示的实施方式中，硅微探针20长5mm，宽100μm，伸出硅变幅杆10尖端的厚度为140μm。
微探针20可以包括由硅制成的探针体。本发明适用的微探针设计在本领域中众所周知（参见，例如，WO2008/151328（PCT/US2008/066375）。在一个实施方式中，所述探针体包含芯；下叶片与芯形成一体，下叶片的终端尖端延伸超出芯的顶端；上叶片由沉积在下叶片反面的芯上表面的氮化硅组成；上叶片的终端尖端延伸超出芯的远端；并且所述的探针包括一个应变计或多晶硅电阻，其输出的信号指示上叶片的应变。所述的应变计可以包括蚀刻在上叶片上的元件。所述的应变计可以包括惠斯通电桥250，具体信息可参见WO2008/151328（PCT/US2008/066375）。
所述的微探针还可以包括由硅制成的基板，所述基板有近端和远端，探针体从远端延伸而出。所述的基板从近端至远端逐渐变尖。在优选的实施方式中，所述的基板渐渐变为悬链型。所述的微探针还可以包括第二个探针体，该探针体从基部延伸而出（具体信息参见WO2008/151328（PCT/US2008/066375））。
在一个实施方式中，所述应变计或压敏电阻200可以包括两个感应电阻220和两个恒定电阻210，所述的感应电阻设置在探针体上，电阻随着上叶片应变的不同而改变，所述的恒定电阻设置在探针体上，电阻不随上叶片应变的不同而改变。
在一个特定实施方式中，所述探针定义了尺寸适于流体流动的通道或管道300，具体信息可参见WO2008/151328（PCT/US2008/066375）。
在一个实施方式中，所述粘度传感器包括单个多传感器微探针，所述的微探针集成在硅超声波纵向模式致动器（硅变幅杆）上。在另一个实施方式中，所述粘度传感器包括多个（例如两个）多传感器微探针，所述的微探针集成在硅超声波纵向模式致动器（硅变幅杆）上。这样的设置能增加粘度检测采样。
在另一个实施方式中，所述多传感器微探针包含探针体。在另一个实施方式中，所述多传感器微探针包含两个从主体上延伸出的探针。在一个实施方式中，所述探针体彼此分离，分离距离优选地不超过1mm。
在另一个实施方式中，所述多传感器微探针包括两个或多个传感器，所述的每个传感器与各自的探针体偶联，以感应探针体的属性。多传感器微探针的这种设计在本领域中众所周知（具体信息可参见WO2008/151328（PCT/US2008/066375））。在一个特定实施方式中，所述的传感器是多个多晶硅应变计或压敏电阻器和/或基于电容的浸没深度传感器。
单传感器和多传感器微探针还可以包括，或功能性连接至计算电路，所述计算电路响应于感应属性，并按说明进行编程，以识别探针体之一传感的接触事件；识别其他探针体传感的共模噪音；并且输出的输出信号指示接触事件减去共模噪音的结果（参见，例如，WO2008/151328（PCT/US2008/066375））。在一个特定实施方式中，所述探针体彼此分离，分离距离不超过500μm。这种计算电路设计在本领域内是众所周知的。
在一个实施方式中，流体样品在超声波粘度传感器中被超声波驱动，例如，通过毛细管超声驱动和气泡超声驱动流体样品。
所述的微探针可以被不同模式驱动，例如压电驱动微探针、超声驱动微探针（例如玻璃毛细管）或声波驱动微探针（例如，声波形成的气泡驱动）。
所述的压电驱动探针可使用本领域已知的方法进行配置。所述的各种配置都将超声波能量偶联至微探针，无论直接集成在压电器上，还是远程超声波致动器，均可如此。而压敏电阻读数器可被集成在粘度传感器内部。
在另一个实施方式中，粘度传感器可以包括压敏驱动玻璃毛细管。
在另一个实施方式中，粘度传感器可以包括光学成像仪。
在另一个实施方式中，流体能被粘度传感器的气泡驱动。虽然建立了电解学环境，但可用样品中的声波驱动微泡来检测粘度。
在另一个实施方式中，所述粘度传感器可以包括多传感器微探针。所述微探针可以包括，例如，一个或多个应变计和/或浸没深度电容传感器。在其他实施方式中，所述粘度传感器包括单传感器微探针。
5.2.粘度传感器的运行
在另一个实施方式中，所述粘度传感器在声波频率10Hz至20kHz之间运行。
在另一个实施方式中，所述粘度传感器在中超声波频率20kHz至500kHz之间运行。
在另一个实施方式中，所述粘度传感器在高超声波频率500kHz至10MHz之间运行。
在另一个实施方式中，所述粘度传感器在目标流体中产生大振幅（例如1～10μm）运动。
在某些实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器可用于检测小体积目标流体的粘度，例如小于1μl。在其他的实施方式中，传感器可以检测的样品体积为1～10μl、10～20μl、20～30μl、30～40μl、40～50μl、50～60μl、60～70μl、70～80μl、80～90μl或90～100μl，或100μl以上。
在一个特定实施方式中，粘度传感器用于低量样品检测。在一个实施方式中，微探针的尺寸可满足1μl或更小体积的样品检测。此样品量对应于，例如，糖尿病患者家庭血糖检测设备的血样量。
在一个实施方式中，所述超声波或声波粘度传感器为中频（30-50kHz）共振粘度传感器。
在另一个实施方式中，传感器产生1μm或更大振幅的运动。
传感器产生的大振幅运动（＞1μm），通过纵向与横向非线性偶联检测流体粘度。
超声波纵向模式致动器（硅变幅杆）的λ/2纵向共振诱导振动。由于可在两个不同的频率下观察剪切（非线性振动）阻尼和体积（硅变幅杆λ/2纵向共振）阻尼，粘度传感器可以同时检测流体的静态（体积）粘度和动态（与剪切速率有关）粘度（图1，下图）。
在另一个实施方式中，所述超声波致动器可以是远程超声波致动器。
图1显示了粘度传感器的具体实施方式。图1，左上图是粘度传感器的图片。压敏电阻200（在本实施方式中，～9kΩ）被设置在致动器（本实施方式为悬链型硅变幅杆）和一对微探针的交接处，以感应超声波诱导的应变振动。PZT板（压敏电阻传感器板）。在图1所示的实施方式中，四个压敏电阻200由两个恒定多晶硅电阻210和两个感应多晶硅电阻220组成，所述的电阻在惠斯通电桥250装置中相连。
而且，由于流体粘度是探针浸没深度的强函数，粘度传感器可以包括检测和/或校准浸没深度的装置。这种装置可用于粘度传感器的自我校准。在一个实施方式中，浸没深度检测装置基于两个电极之间的电容检测结果。
在一个特定实施方式中，浸没深度检测装置是基于电容的浸没深度传感器，可用于粘度传感器的自我校准，即校准粘度检测。因此，所述的粘度检测器能检测不同微探针浸没深度时的振动阻尼。
所述的基于电容的浸没深度传感器包括距离编码电容。在另一个实施方式中，所述距离编码电容装置由基于电容的浸没深度传感器上的至少两个金属线路形成。在另一个实施方式中，测定的电容是频率的函数，提取流体的介电常数作为频率的函数。
在一个实施方式中，浸没深度校准步骤包括检测步阶电容（图1），为速度和深度检测提供不同的运动伪影。图1，下部图片显示了微滴流体样品多传感粘度（体积粘度和剪切粘度）检测使用的微探针。多传感检测可在指定或需要的浸没深度下进行。该图描绘了低样品体积下，同步进行的f1的基于剪切粘度检测和f2的体积粘度检测，因为振动波长比液滴直径小得多。
例如，装置可以包括距离编码电容装置。在一个实施方式中，所述距离编码电容装置可以包括设备上设置的多个铂线路（例如宽10μm，深0.2μm）。在某些实施方式中，此类装置可以共同设置在微探针上。
图3显示电容信号与流体中微探针浸没深度增加的线性相关。
图1，右上图，显示沿微探针步阶设置的金属线路（在本实施方式中是10μm×0.2μm的铂线路），所述的金属线路作为基于电容的探针浸没深度传感器。本领域技术人员可以很容易确定所述传感器的间距。
所述的超声波或声波粘度传感器可以包括检测目标流体中所述至少一个微探针机械振动的阻尼的装置。
在一个实施方式中，机械振动的阻尼检测装置包括位于致动器和微探针交接处的至少两个压敏电阻或应变计，其中至少一个压敏电阻检测所述至少一个微探针的运动幅度，并且其中至少一个压敏电阻检测所述致动器的运动。
压敏电阻或应变计的电阻随所受的应变而变化。在一个实施方式中，压敏电阻或应变计的标称电阻为约10kΩ。在其他实施方式中，压敏电阻或应变计的标称电阻为1～5、5～10、10～15或15～20或20～50kΩ。本领域技术人员可以很容易确定其他适宜的电阻。
所述的压敏电阻或应变计可以集成在致动器和微探针的交接处，以测定纵向摆动运动和弯曲摆动运动（参见图1和图2）。在一个具体实施方式中，应变计是多晶硅应变计或多晶硅电阻（多晶硅电阻器）（图1）。
在另一个实施方式中，电阻或应变计与惠斯通电桥250装置连接（图1，参见，例如A.Ramkumar,X.Chen and A.Lal,IEEE Ultrasonics Symposium 2006,pp.1449-1452,2006）。
所述的硅变幅杆致动器能被其λ/2纵向共振驱动，从而向变幅杆的尖端施加纵向应变，并诱导微探针的参数激励弯曲振动模式。对应于所述的两种振动频率的信号幅度，可由惠斯通电桥电压放大的快速傅立叶变换（FFT）检测得出。
图2A-B显示基于硅变幅杆致动器的微探针的二维激光多普勒测振仪扫描图，用三个节点显示振型。
在特定实施方式中，本发明提供了流体粘度或流动情况检测用中频或高频共振超声波粘度传感器（图1）。所述的中频或高频共振超声波粘度传感器可以包括：
硅变幅杆10；以及
多传感器微探针20，其用于感应超声波诱导的应变摇摆，
其中：
多传感器多探针包括：
至少一个连接于惠斯通电桥250装置的应变计（例如多晶硅感应计）或压敏电阻200，以及
基于电容的浸没深度传感器230，以及
传感器通过纵向与横向运动的非线性偶联产生大振幅运动。
在一个实施方式中，粘度传感器发生中频共振，并且其中所述中频为20-500kHz。
在另一个实施方式中，粘度传感器发生高频共振，并且其中所述高频为500kHz至10MHz。
5.3.使用超声波粘度传感器检测流体粘度的方法
本发明还提供了检测流体粘度的方法。在一个实施方式中，所述方法包括如下步骤：提供超声波粘度传感器和监测粘度传感器上微探针的非线性弯曲振动的粘滞阻尼。
在一个实施方式中，检测目标流体的流体粘度或流动情况的方法包括如下步骤：
提供本发明所述的超声波粘度传感器；以及
检测微探针的非线性弯曲振动的粘滞阻尼，其由硅变幅杆的λ/2纵向共振诱导。
在一个实施方式中，微探针的非线性弯曲振动可以包括纵向摇摆运动和弯曲摇摆运动。
在另一个实施方式中，粘滞阻尼的检测步骤包括检测多个频率的粘滞阻尼。在另一个实施方式中，所述多个频率中的第一个是致动器的纵向模式频率，所述多个频率中的第二个是微探针的共振频率。
在另一个实施方式中，粘滞阻尼的检测步骤可以包括检测两个不同频率的剪切（非线性振动）阻尼和体积（硅变幅杆λ/2纵向共振）阻尼，从而可同时测定目标流体的静态（体积）粘度和动态（与剪切速率有关）粘度。
在另一个实施方式中，所述方法可以包括对所述微探针针臂运动对应的放大的惠斯通电桥电压信号进行快速傅立叶变换（FFT），以计算对应于所述多个频率激发的信号的频率和幅度的步骤。
在另一个实施方式中，所述方法包含校准浸没深度的步骤。在一个实施方式中，所述校准步骤包括步阶检测电容的步骤。
如上所述，所述方法包括检测微探针的非线性弯曲振动的粘滞阻尼，其由硅变幅杆的λ/2纵向共振诱导。发生微探针阻尼的原因是微探针表面的流体有粘性，剪切声波仅能贯通流体样品很短的距离。其衰减长度（δ）可用下列公式计算，
δ = ( 2 η ωρ ) 1 / 2
（I.Etchart,H.Chen,P.Dryden,J.Jundt,C.Harrison,K.Hsu,F.Marty,B.Mercier,“MEMS sensor for density-viscosity sensing in a low-flow microfluidic environment”,Sensorsand Actuators A.,vol.141,pp.266-275,2008），其中η和ρ分别是流体的粘度和密度，并且ω=2πf是微探针弯曲振动的角频率。
目标流体的粘度可用改变压电换能器（PZT）致动电压产生的不同剪切速率进行预估。在一个实施方式中，目标流体粘度用于评价凝固时间。在另一个实施方式中，检测目标流体的凝固过程。在一个具体实施方式中，检测血液的凝固过程。
例如，为了计算血液粘度，依据已知的正常血浆，ρ=1060Kg/m3和η=0.001泊，硅变幅杆λ/2纵向共振（109.8KHz）的最大衰减长度将是δ0～2.1μm。该长度远小于红细胞（RBC）的直径，红细胞的直径长度属于8μm级。除非细胞非常接近微探针表面，否则进入流体的机械运动不会扰动红细胞，因此，微探针仅“看见”细胞周围的血浆，并检测血浆性质（K.K.Kanazawa,J.G.Gordon,“Frequency of a quartz microbalance in contactwith liquid”,Anal.Chem.,vol.57,no.8,pp.1770-1771,1985）。本方法的优势在于，允许提取血浆粘度信息而无需从全血中分离血浆。
可以调整探针显示的较低参数弯曲振动频率以使衰减长度大于8μm，从而允许进行包含红细胞影响的全血粘度检测。通过同时检测全血和血浆粘度，可以精确地确定红细胞对血粘度的影响。此外，在粘度传感器被校准用于不同浸没深度的实施方式中，流体粘度，如血液的粘度，可用改变压电换能器（PZT）致动电压产生的不同剪切速率进行预估。显而易见，本领域技术人员能使用上述方法提取其他目标流体的粘度信息。
5.4.粘度传感器的使用
任何目标流体的粘度均可用所述粘度传感器和以此为基础的方法进行检测。
在某些实施方式中，传感器可用于使用有关流体，例如体液，粘度数据的临床和家庭设备。
在一个实施方式中，粘度传感器可重复使用。例如，设备每次检测后可用漂白剂清洗，可在临床诊断中重复使用至每个传感器的最大使用次数。
在另一个实施方式中，可同时对不同样品进行几项分析。例如，玻璃毛细管可用于设置同时进行不同分析的数据组。
在另一个实施方式中，粘度传感器可被集成为手持式读取器的一个组件，例如血糖检测读取器的一个组件。
在另一个实施方式中，粘度传感器可以包括一个塑料包装的毛细吸液芯。流体样品能被吸入其中或被驱动进入其中。然后流体样品能被泵入本领域已知的任何合适类型MEMS传感器。
在某些实施方式中，粘度传感器用于临床装置，因为探针可以容易地***从患者处采集的微升量级样品，如一滴血液。在一个实施方式中，粘度传感器集成为条状形式。在一个具体实施方式中，所述条状形式是血糖检测条。
所述设备可被缩到非常小，以便集成进入已有的血液检测条，方便在数以百万计的血糖检测条使用患者中传播。
在一个特定实施方式中，粘度传感器用于凝血酶原时间（PT）试验。PT试验是凝血因子活性外源性检测途径的一个重要指数；PT试验是将检测组织凝血活酶（组织因子）和钙离子加入血浆样品诱导凝血形成的凝血时间（H.L.Bandey,R.W.Cernosek,W.E.Lee III,L.E.Ondrovic,“Blood rheological characterization using the thickness-shear mode resonator”,Biosensors and Bioelectronics,vol.19,pp.1657-1665,2004）。
在另一个实施方式中，粘度传感器用于部分凝血活酶时间（PTT）试验。PTT试验是凝血因子内源性检测途径的一个指数，检测全血凝结的时间。PTT常用于研究出血或血栓性事件的原因调查起点。PTT试验还用于监控这些治疗。PTT试验并非直接检测使用的抗凝剂，而是检测抗凝剂对血液凝固的影响。
由于粘度传感器能同时检测血浆粘度和血液粘度，粘度传感器能同时进行PT和PTT凝血试验，从而能在相同条件下提供这些试验的标准化结果，为医生提供凝血级联的完整信息。
在粘度传感器的另一个实施方式中，如图13A-B所示，微探针直接用于穿刺皮肤、抽取血液和检测探针上的血液水平，同时检测血液的粘度（图13A）。探针上的电极形成的电容可以检测探针上的流体水平（图13B）。两个不同的探针能检测两个不同检测点的弯液面，从而检测弯液面的角度。这就为测定探针相对于弯液面的倾斜提供了一种方法，以进一步改善粘度检测的准确性。
下列实施例供解释本发明，而非限定本发明的范围。
6.实施例
实施例1：血液样品的粘度检测
简介
本实施例显示粘度传感器的开发情况，所述粘度传感器可用于精确检测少于1μl血样的粘度，从而可实现利用粘度数据的临床和家庭设备。所述的设备可以集成入典型的检测条，与血糖检测条非常相似（图7）。
疾病的医学诊断往往需要确定体液的粘度，最重要的是血液粘度（R.S.Rosenson,A.McCormick,E.F.Uretz,“Distribution of blood viscosity values and biochemical correlates inhealthy adults,”Clin.Chem.,vol.42,no.8,pp.1189-1195,1996）。体内血液流变学可用于预测血液流经不同大小的毛细血管，而体外血液流变学可用于诊断和监测疾病。此外，已发现，血液流变学的变化可以促成或加重心血管疾病，如心肌梗死和高血压（S.Chien,“Blood rheology in myocardial infarction and hypertension,”Biorheology,vol.23,no.6,pp.633-653.1986;T.Somer,H.J.Meiselman,“Disorders of Blood Viscosity,”Annals of Medicine,vol.25,pp.31-39,1993）。临床血液流变学检测依据红细胞沉降率（ESR）和血浆粘度测定红细胞（RBC或红细胞）聚集。导致血浆蛋白（如纤维蛋白原）变化的生理条件可以引起ESR和血浆粘度变化。其与血液流变学的相关性可以作为如癌症、心血管疾病等疾病的预后、诊断和/或监测疾病进程的很好的指示剂。例如，已观察到，炎症性生物标记物（纤维蛋白原）和血浆粘度与心肌梗死或冠心病相关的死亡显著相关（S.G.Wanamethee,P.H.Whincup,A.G.Shaper,A.Rumley,L.Lennon,G.D.O.Lowe,”Circulating inflammatory and hemostatic biomarkers are associated with risk of myocardialinfarction and coronary death,but not angina pectoris,in older men,”J.Thromb.Haemost,vol.7,pp.1605-1611,2009）。已发现，2型糖尿病的发生率与高全血粘度（WBV）高度相关（L.J.Tamariz,J.H.Young,J.S.Pankow,H.-C.Yeh,M.I.Schmidt,B.Astor,F.L.Brancati,“BloodViscosity and Hematocrit as Risk Factors for Type 2 Diabetes Mellitus The Atherosclerosis Riskin Communities (ARIC) Study,”Am J Epidemiol.,vol.168,no.10,pp.1153-1160,2008），因而可以将血液粘度测定作为预后判定工具。此外，血浆粘度检测有助于预测和诊断血浆高粘稠度综合征和镰状细胞病（T.Somer,H.J.Meiselman,“Disorders of Blood Viscosity,”Annals of Medicine,vol.25,pp.31-39,1993）。此外，血液粘度测定还有助于监测改变血液粘度的干预措施，如饮食、酒精、药物等。
图8显示目前使用的用于疾病诊断和监测的血液流变学试验为凝血试验，即凝血酶原时间（PT）和局部血栓形成的治疗（PTT）。凝血酶原时间（PT）试验是凝血因子活性外源性检测途径的一个重要指数——检测组织凝血活酶（组织因子）和钙离子加入血浆样品诱导凝血形成的凝血时间。用华法林和香豆素减缓外源性途径，用PT试验检测有效性。
部分凝血活酶时间（PTT）试验是凝血因子内源性检测途径的一个指数，检测全血凝结的时间。PTT常用于研究出血或血栓性事件的原因调查起点。PTT试验还用于确定干扰内源性途径的患者口服抗凝治疗药物（如华法林）的有效性。上述凝血试验并不直接检测使用的药物（华法林、香豆素、肝素等）对血液粘度的有效性（即使血液变稀或降低血液粘度），而是检测其二级效果，即对凝血的影响。临床开展的试验需要大量血液样品（3-5ml），需要加入抗凝制剂和1～2小时的高周转期。目前已有的家庭用凝血功能监测手持式点位护理设备（ 等）遵循针刺采血和血糖仪试纸检测法，并测定凝血时间（PT和PTT）。虽然这些设备便携方便，且容易使用，但是费用昂贵（多达$1500/盒和～$4/条试纸），并且不能检测抗凝治疗对血液的实际物理量（即全血粘度）的影响。实时检测复杂流体的物理性质（此处为血液粘度）有助于为临床治疗/疗法的有效性和响应时间提供实时反馈，以便更密切的控制治疗。这样的设备也能作为家庭监控设备有效使用，测定标准化PT和PTT凝血时间，从而给出治疗引发血液变化的完整信息。
全血和血浆粘度检测
红细胞（RBC）占哺乳动物血液容积约35%～40%，已知红细胞可变形，对血液的非牛顿流体性质有所贡献，即红细胞有粘弹特性（D.R.Gross,N.H.Hwang,“The Rheology ofBlood,Blood Vessels and Associated Tissues,”Sitjthoff and Noordhoff,Rockville,MD,1981）。因为RBC的可变形性，可以观测到全血粘度（WBV）的剪切速率依赖性。已知上述特性与高血压有很强的相关性（R.B.Devereux,D.B.Case,M.H.Alderman,T.G.Pickering,S.Chien,J.H.Laragh,“Possible Role of Increased Blood Viscosity in theHemodynamics of Systemic Hypertension,”Am.J.Cardiol.,vol.85,pp.1265-1268,2000）。此外，由于患者可提供的血量非常少，最好在不添加抗凝剂的情况下进行快速分析。目前使用的临床诊断和实验室体外血液研究方法涉及加入抗凝剂，因而检测结果偏离血液的真实生理状态（W.I.Rosenblum,“In vitro measurements of the effects of anticoagulants onthe flow properties of blood:The relationship of these effects to red cell shrinkage,” Blood, vol.31,no.2,pp.234–241,1968）。临床实验室也检测血液的血浆粘度，需要将红细胞从全血中分离出来，需要血液的后续处理和延迟响应时间。此外，检测仪器笨重，为快速现场诊断的全血和血浆粘度的床旁检测带来不便。因而当前需要低采样量（＜1μl）、快速实时体内或体外检测全血及血浆流变特性（粘度和凝血）的方法。这种仪器与诸如糖尿病患者使用的葡萄糖检测的其他生物传感器结合，可以成为非常宝贵的工具，能快速诊断和监测疾病和血液功能。
声波传感器（压电晶体和电陶瓷）已被广泛用于流体粘度检测（H.Muramatsu,M.Suda,T.Ataka,A.Seki,E.Tamiya,I.Karube,“Piezoelectric resonator as a chemical andbiochemical sensing device,”Sens.Act.,vol.21A,no.1-3,pp.362–368,1990;S.J.Martin,A.J.Ricco,and R.C.Hughes,“Acoustic wave devices for sensing in liquids,”4th InternationalConference on Solid-State Sensors and Actuators (Transducers’87),Tokyo,Japan,pp.478–481,June 1987;B.A.Martin,S.W.Wenzel,and R.M.White,“Viscosity and density sensing withultrasonic plate waves,”Sens.Act.,vol.22A,no.1-3,pp.704–708,1990)。可以从共振器的共振频率、质量因子和振动幅度变化中提取流体的物理性质。据报道，厚度剪切模式（TSM）共振器已用于检测血液流变学特征，如粘度和凝血检测。由于声学剪切波进入血液接触TSM（高频）共振器的深度远远小于红细胞的尺寸，仅能检测血浆粘度，无法感测红细胞的影响（H.L.Bandey,R.W.Cernosek,W.E.Lee III,L.E.Ondrovic,“Bloodrheological characterization using the thickness-shear mode resonator”,Biosens.and Bioelec.,vol.19,pp.1657-1665,2004;T.-J.Cheng,H.-C.Chang,T.-M.Lin,“A piezoelectric quartzcrystal sensor for the determination of coagulation time in plasma and whole blood”,Biosens.and Bioelec.,vol.13,no.2,pp.147-156,1998）。相对的另一个极端是低频共振设备，使用高剪切波传入，波形变大，接近市售桌上式粘度计的波形。提供的中频（30-100kHz）共振粘度传感器，通过纵向与横向非线性偶联产生大振幅运动（＞1μm），并使用自校准浸没深度传感器检测流体粘度。此仪器可能适合临床使用，因为探针很容易***从患者处采集的微升量级的样品，如一滴血液（图1，7）。之前已证实，高振幅变幅杆纵向模式共振器的质量因子对探针***的流体粘度敏感（A.Ramkumar,X.Chen A.Lal,“SiliconUltrasonic Horn Driven Microprobe Viscometer,”IEEE Ultrasonics Symposium 2006,pp.1449-1452,2006）。然而，其判断能力是有限的，因为不易测定探针的多少部分***流体，不能区分剪切速率依赖性流体粘度。本发明实现了流体粘度检测，用硅变幅杆致动器λ/2纵向共振诱导，检测微探针非线性弯曲振动的粘滞阻尼。通过监测弯曲振动的共振频率，检测大鼠血滴（～5μl）实时凝血—时间函数。此实施例表明，传感器作为快速血凝传感器和同时进行全血粘度检测的适用性。此外，由于粘度是探针***深度的强函数，基于电容的浸没深度传感器被集成在粘度传感器上，以进行超声波粘度传感器的探针深度、或流体浸没的自校准。
粘度传感器的设计和制造
微探针的设计和制造与此前报道的超声波微探针相似（A.Ramkumar,X.ChenA.Lal,“Silicon Ultrasonic Horn Driven Microprobe Viscometer,”IEEE Ultrasonics Symposium 2006,pp.1449-1452,2006）。在本实施例所述的实施方式中，硅微探针长4mm，宽100μm，伸出硅变幅杆尖端的厚度为140μm（图1）。多晶硅应变计和浸没深度电容传感器被集成在一起，形成多传感器探针。两个多传感器微探针集成在致动器（硅变幅杆）上，增加粘度检测采样量，但也可以使用单一微探针进行检测。多晶硅应变计（～10kΩ）与惠斯通电桥250装置连接，集成在变幅杆和微探针的交接处，以检测纵向摇摆运动和弯曲摇摆运动（图1，2）。所述的硅变幅杆致动器能被其λ/2纵向共振（109.8kHz）驱动，从而向变幅杆的尖端施加纵向应变，并诱导微探针的非线性弯曲振动模式（30.4kHz）。依据放大的惠斯通电桥电压的快速傅立叶变换（FFT），测定两个摇摆频率对应的振幅（图2A）。微探针的二维激光多普勒测振仪扫描图，用三个位移节点显示振型λ～2.83mm（图2B）。通过测定步阶电容校准浸没深度，由于金属线路周围的流体介电常数大很多，会产生明显的运动伪影。距离编码电容装置由蚀刻在微探针上的铂线路形成，铂线路宽10μm，深0.2μm（图1）。图3显示电容信号与生理盐水中微探针浸没深度增加成线性相关（灵敏度=4.3nF/mm）。
结果
乙二醇的粘度检测
检测微探针进入乙二醇不同浸没深度的弯曲振动幅度，并观测到压电换能器（PZT）的致动电压（1-10Vpp）增大。随着微探针在去离子水中的浸没深度增加，观察到随着与流体接触增大，阻尼值增大（图4）。图5显示微探针浸入不同粘度溶液时，8VppPZT驱动的振幅降低。作为一级近似，假设浸入液体的振动探针浸没部分是摆动球，建立微探针的粘滞阻尼模型（C.Riesch,E.K.Reichel,F.Keplinger and B.Jakoby,Journal of Sensors,Article ID697062,2008），显示阻尼模型与图5的数据符合较好。
模型的参数取决于微探针的质量和几何形状，以及浸没深度。因此，可以通过监测不同浸没深度的粘度传感器的振幅，可以精确地监测宽范围内的粘度（在本实施方式中，所有电容器都集成在设备上）。
可以在给定温度下使用具有已知粘度的标准品，例如乙二醇，校准粘度传感器，以评估其性能。可以使用分析阻尼模型对粘度传感器获得的数据的拟合度评估其性能。还可以通过监控弯曲和纵向振动的频率（f0）和质量因子（f0/Δf）变化确定流体的粘度。在检测流体粘度时，这种方法的灵敏度更高。
大鼠全血凝血的检测
粘度传感器用于检测大鼠全血凝血。用放血法获得SD大鼠（44周龄）全血。未添加抗凝剂。用浸没深度为～1mm的粘度传感器微探针监测弯曲振动频率。最初，红细胞（RBC）覆盖在微探针上，覆盖的厚度在剪切厚度范围内，然后通过降低其振动频率以负载振动（I-期，图6）。形成大于剪切厚度的血块（凝结的RBC）后血凝固周期延长；从而减少振动频率的负载（II期，图6）。最后，约430秒时血液凝固周期结束（III期，图6），与本领域内已知情况接近（T.-J.Cheng,H.-C.Chang,T.-M.Lin,“A piezoelectricquartz crystal sensor for the determination of coagulation time in plasma and whole blood”,Biosensors and Bioelectronics,vol.13,no.2,pp.147-156,1998）。凝血周期结束时观察到的残余阻尼主要由血浆形成；形成少量RBC和凝块纤维网。之后将微探针浸入稀释的漂白溶液中进行清洗，在20Vpp下激活PZT，至振动的频率和振幅恢复基线值。
上述这些试验显示，通过精密控制浸没的深度，监测浸没的微探针的弯曲振动，可以检测流体粘度。由于弯曲振动的声波剪切厚度与RBC的大小接近（C.Riesch,E.K.Reichel,F.Keplinger,B.Jakoby,“Characterizing Vibrating Cantilevers for LiquidViscosity and Density Sensing,”J.Sensors,Article ID 697062,pp.1-9,2008），粘滞阻尼受RBC的影响，从而能检测全血的粘度。此外，通过改变PZT致动电压，微探针的弯曲振动速率可以发生变化，并因此可以检测全血粘度的剪切速率依赖性。此外，硅变幅杆纵向振动（109.8kHz）的阻尼的剪切厚度比RBC小很多，可以检测血浆的粘度（A.Ramkumar,X.Chen A.Lal,“Silicon Ultrasonic Horn Driven Microprobe Viscometer,”IEEEUltrasonics Symposium 2006,pp.1449-1452,2006）。由于可以在两个不同的频率下观测剪切（非线性振动）阻尼和体积（硅变幅杆λ/2纵向共振）阻尼，粘度传感器可以同时检测低样品量（～1-3μl）的血浆（体积）粘度和全血（与剪切速率有关）粘度。此外，可以用时间函数精确监控自然凝血和药物诱导的凝血级联***。可以使用本领域已知的方法设计电路，以监控微探针浸入流体时微探针弯曲振动和纵向振动的频率f0和质量因子（f0/Δf）的变化。在检测流体粘度时，这种方法的灵敏度更高。
实施例2：评估压敏电阻微探针的流体检测能力
本实施例描述一项检测所述设备实施方式的流体传感性试验。所述设备的该项实施方式包括压敏电阻微探针20，被设置在上部的下侧，并垂直于狭窄的通道300，所述的通道约宽8mm，长5cm。探针的尖端延伸到通道内部约2mm。图9a显示所述设备的该项实施方式的图片。图9b显示管道（通道）300内部的压敏电阻探针尖端。
水通过通道内部一个狭窄的细管400（直径约为1mm）。细管的另一侧与连在注射泵600上的30ml注射器相连。泵推动注射器产生流速30ml/min的水流。探针与接口相连，以监控集成到微探针主体上的惠斯通电桥250的诱导电压。所述的此类接口是本领域众所周知的。本接口使用5kHz信号采集20秒周期内的数据。
注射泵开始将水泵入管道时，***稳定需要一些时间。此时间域内电压变化是抛物线形的。此外，测得的电压恒定，或与通道内的水深成线性关系。如果在试验过程中水逐渐充满通道，则可观察到线性检测电压。如果通道内水处于饱和状态，且水深几乎不再变化，检测的电压变恒定。
图10显示通道充满流体时探针检测到的电压—时间图。打开注射泵，开始采样。***稳定大约需要3.5秒，然后启动线性方案。本实验中，线性状态的斜率为5.9mv/sec。
将注射泵切换至监控***稳定性，暂停5秒，再开始另一项检测。图11绘制了本实验的电压—时间曲线。当通道深度恒定时，可以使用相同的方法检测探针电压。
如图12显示，***稳定需要3.5秒，然后电压恒定；此后电压立即降至初始值（-1.88V）。曲线不均匀恒定；环境（例如注射泵）的振动噪音是潜在的噪声源。其次，由于通道长度短，水撞击内壁并反弹，这可能引起电压下降。最后，通道内的湍流可能引起输出电压下降。本实验中平均电压为-1.835V，且因流体流动（30ml/min）造成的电压下降为45mV（图12）。
通过制造更长的通道以降低***设置时间，可以改善***的性能。增加不同流速的检测，可以确定制造的压电共振器的检测适用流速范围。使用放置在噪声消除桌面上的设备进行检测，可以获得更恒定的电压。
本发明并不局限于所述特定实施方式的范围。应该理解对于本领域技术人员来说，除了上文所述之外，很明显可以根据前述说明，对本发明作出多种修改和变更，而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明旨在覆盖所附权利要求及其等效物范围内提供的本发明的修改和变更。
本申请引用的所有参考文献都是以全文引用的方式并入，其引用程度就如同将每一个别公开物、专利或专利申请特定且个别地以全文引用的方式并入。
本申请中引用的出版物仅是为了揭示在本申请的申请日之前的背景技术，这些背景技术不应解释为承认在先发明揭示了本发明。

Claims (45)

1.一种超声波或声波粘度传感器，用于实时检测目标流体的流体粘度或流体的流动，所述传感器包括：
超声波或声波致动器(10)；
一个或多个微探针(20)，用于检测超声波诱导的运动；
用于偶联所述致动器和所述一个或多个微探针之间的运动的偶联结构；
围绕在所述一个或多个微探针周围的通道结构；
和所述通道结构的末端相连的毛细结构，其用于将目标流体吸取到所述通道结构，以使得所述一个或多个微探针浸入所述目标流体中；以及
被配置来支持所述超声波或声波致动器以及所述一个或多个微探针的基板，所述通道结构和毛细结构集成在所述基板上；
其中，所述超声波或声波致动器，所述一个或多个微探针，以及与通道结构和毛细结构相集成的所述基板组成一检测芯片。
2.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述偶联结构包括所述基板。
3.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述致动器在其至少一个机械共振频率下被驱动。
4.根据权利要求3所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述一个或多个微探针在其至少一个机械共振频率下被所述致动器驱动。
5.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述致动器是硅超声波纵向模式致动器。
6.根据权利要求5所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述硅超声波纵向模式致动器有不同的横截面，用于放大施加到所述一个或多个微探针上的运动。
7.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述致动器被压电元件(16)驱动。
8.根据权利要求7所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述压电元件是粘附连接的。
9.根据权利要求7所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述压电元件是一层薄的压电薄膜。
10.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其在声波频率10Hz至20kHz之间运行。
11.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其在中超声波频率20kHz至500kHz之间运行。
12.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其在高超声波频率500kHz至10MHz之间运行。
13.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其包括检测目标流体中所述一个或多个微探针机械振动的阻尼的装置。
14.根据权利要求13所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述用于检测所述机械振动的阻尼的装置包括位于硅变幅杆和所述微探针交接处的至少两个应变计或压敏电阻，其中至少一个应变计或压敏电阻检测所述至少一个所述微探针的运动幅度，并且其中至少一个应变计或压敏电阻检测所述致动器的运动。
15.根据权利要求14所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述至少一个应变计或压敏电阻是多晶硅电阻。
16.根据权利要求14所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述至少一个应变计或压敏电阻是集成或被设置在所述硅变幅杆和所述微探针的交接处。
17.根据权利要求14所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述至少一个应变计或压敏电阻的标称电阻为10kΩ。
18.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其包括检测流体中所述一个或多个微探针浸没深度的装置。
19.根据权利要求18所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述浸没深度检测装置是基于对两个电极之间的电容的检测。
20.根据权利要求19所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述浸没深度检测装置是基于电容的浸没深度传感器。
21.根据权利要求20所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述基于电容的浸没深度传感器包括距离编码电容装置。
22.根据权利要求21所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述距离编码电容装置由所述基于电容的浸没深度传感器上的至少两个金属线路形成。
23.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其包括功能性连接至所述一个或多个微探针的计算电路。
24.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其集成为条状形式。
25.根据权利要求24所述的超声波或声波粘度传感器，其中，所述条状形式是血糖检测条。
26.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其包括：
硅变幅杆(15)；
压电致动器元件(16)；和
多传感器微探针(20)，其用于感应超声波诱导的运动，
其中：
所述多传感器多探针包括：
至少一个连接于惠斯通电桥(250)装置的多晶硅应变计或压敏电阻(200)，和
基于电容的浸没深度传感器(230)。
27.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其为中频共振，并且其中所述中频为20-500kHz。
28.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其为高频共振，并且其中所述高频为500kHz至10MHz。
29.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其包括至少一个多传感器微探针(20)。
30.根据权利要求29所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述至少一个多传感器微探针包括多个应变计或压敏电阻器(200)。
31.根据权利要求1所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述一个或多个微探针中的一个微探针包括多个基于电容的浸没深度传感器(230)。
32.根据权利要求29所述的超声波或声波粘度传感器，其中所述至少一个多传感器微探针(20)包括多个基于电容的浸没深度传感器(230)。
33.一种检测目标流体的粘度或流动情况的方法，所述方法包括如下步骤：
提供超声波或声波粘度传感器，其包括超声波或声波致动器以及用于传感超声诱导的运动的一个或多个微探针；
将所述一个或多个微探针中的至少一部分浸入到所述目标流体中；
检测所述一个或多个微探针的非线性弯曲振动的粘滞阻尼，其由所述致动器纵向共振诱导；以及
测量和所述一个或多个微探针相关的电容作为频率的函数，以提取目标流体的介电常数作为频率的函数。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述微探针的非线性弯曲振动包括纵向摇摆运动和弯曲摇摆运动。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述检测粘滞阻尼的步骤包括检测多个频率的粘滞阻尼。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述多个频率中的第一个是所述致动器(10)的纵向模式频率，且所述多个频率中的第二个是所述微探针(20)的共振频率。
37.根据权利要求33所述的方法，其包括对所述一个或多个微探针针臂运动对应的放大的惠斯通电桥(250)电压信号进行快速傅立叶变换(FFT)，以计算对应于所述多个频率激发的信号的频率和幅度的步骤。
38.根据权利要求33所述的方法，其包括校准浸没深度的步骤。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述校准步骤包括在不连续步阶处检测电容的步骤。
40.根据权利要求33所述的方法，其包括确定所述致动器共振时的剪切衰减长度δ，其中可用下列公式计算δ
δ = ( 2 η ωρ ) 1 / 2
其中η和ρ分别是流体的粘度和密度，并且ω＝2πf是所述一个或多个微探针弯曲振动的角频率。
41.根据权利要求33所述的方法，其包括测定目标流体在不同剪切率下的粘度的步骤。
42.根据权利要求41所述的方法，其包括改变压电换能器(PZT)的致动电压。
43.根据权利要求33所述的方法，其包括评价目标流体凝固时间的步骤。
44.根据权利要求33所述的方法，其包括测定目标流体的凝固的步骤。
45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述目标流体是血液。
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