CN103328483A - 制备二噻英四甲酰亚胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备二噻英四甲酰亚胺的新方法。
Description
本发明涉及制备二噻英四甲酰亚胺的新方法。
二噻英四甲酰亚胺是已知的。同样已知的是，这些二噻英四甲酰亚胺可以用作抗蠕虫药来消除动物的内部寄生物、特别是线虫类，且具有杀昆虫作用(参见US 3,364,229)。此外已知的是，某些二噻英四甲酰亚胺具有抗细菌作用，且对造成人真菌病的病原体具有确定作用(参见Il Farmaco 2005, 60,
944-947)。此外已知二噻英四甲酰亚胺可以用作电子摄影感光体的颜料或者作为涂料和聚合物的着色剂(参见JP-A 10-251265、PL-B
143804)。
可以以各种已知方式制备式(I)的二噻英四甲酰亚胺
其中
R1和R2是相同的或不同的，并且代表：氢，任选地被卤素、-OR3、-COR4单取代或多取代的C1-C8-烷基，任选地被卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基单取代或多取代的C3-C7-环烷基，各自任选地被卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-COR4或磺酰基氨基单取代或多取代的芳基或芳基-(C1-C4-烷基)，
R3代表氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基，或代表任选地被卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基单取代或多取代的芳基，
R4代表羟基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基。
例如，在一个方法（参见US 3,364,229；Chem.
Ber. 1967, 100, 1559-1570）中，在第一阶段中，任选在稀释剂存在下，使式(II)的二氯马来酸酐与式(III)的胺反应。随后，使如此得到的式(IV)的二氯马来酰亚胺与硫化合物（例如硫化氢或硫脲）反应。按照这种方法制备式(I)的二噻英四甲酰亚胺可通过下列图式说明：
这种方法的缺点在于，例如，与高毒性的硫化氢气体接触在技术上非常困难且昂贵而不方便。当使用硫脲时，除目标产物而外，还获得不希望的副产物，该副产物非常难除去并减损可实现的收率（参见J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 901-906）。
在已公开的另一方法（参见Synthetic Communications 2006, 36,
3591-3597）中，在第一阶段中，任选在稀释剂存在下，使式(V)的琥珀酸酐与式(III)的胺反应。随后，使如此得到的式(VI)的琥珀酸单酰胺与大量过量的亚硫酰氯在作为稀释剂的二噁烷存在下在室温下反应，由此最终在一连串许多反应步骤中产生式(I)的二噻英四甲酰亚胺。任选直接从反应混合物中分离或在添加水后通过过滤分离二噻英四甲酰亚胺。根据反应条件（稀释剂）和残基R的性质，在某些情况下可以在它们转化成式(I)的二噻英四甲酰亚胺之前分离式(VII)的二噻英二异酰亚胺。可通过下列图式显示式(I)的二噻英四甲酰亚胺的制备方法：
这种方法的缺点是长反应时间以及如此得到的收率通常不超过理论值的大约30-40%或分离的产物的纯度不足的后果（见对比例）。此外，在反应混合物的水性后处理的情况下不利的是，在此情况下破坏了大量亚硫酰氯；必须处置所形成的气体（SO2和HCl）。同样不利的是下述情况：从经验看（见对比例），并非在一个级分中获得产物。相反，情况通常是，在通过过滤最初分离产物后，在长期静置（例如整夜）后从滤液中进一步沉淀出产物，必须再通过过滤将其分离。有时该操作必须再进行一次。这一程序非常费力和耗时。
因此仍然需要技术简单和经济的制备式(I)的二噻英四甲酰亚胺的方法。
已发现制备通式(I)的二噻英四甲酰亚胺的新方法
其中R1和R2具有上述含义，
其特征在于，
在第一阶段中，任选在稀释剂存在下，使式(VI)的琥珀酸单酰胺
其中R代表R1或R2，
与过量亚硫酰氯反应，
然后除去过量的亚硫酰氯，并在第二阶段中在有机溶剂、水和相转移催化剂的混合物中将如此得到的产物混合物转化成式(I)的二噻英四甲酰亚胺。
以此方式，可以以相对更高的收率、更短的时间和更好的纯度获得式(I)的二噻英四甲酰亚胺。此外出现了回收有机溶剂的可能性。
在根据本发明的方法的第一步骤中获得的产物混合物也已包含式(I)的二噻英四甲酰亚胺，但其主要组分是式(IX)的多硫化物，
以及，根据后处理方法，式(VIII)的硫代磺酸衍生物
在通式(VIII)的硫代磺酸衍生物中，R代表上述给出的R1和R2的含义，且X代表氯或羟基。
在通式(IX)的多硫化物中，R1和R2代表上述给出的含义且n代表0、1、2、3、4、5、6、7或8。
如果在通式(VI)的化合物与亚硫酰氯反应后将反应混合物浓缩，则除了其它产物而外还获得通式(VIII)的化合物。
如果在通式(VI)的化合物与亚硫酰氯反应后将反应混合物浓缩，溶解在惰性不能与水混合的溶剂，例如二氯甲烷中并在室温下用水摇振萃取，则除了其它产物而外还获得通式(IX)的化合物。在除去有机相、干燥和浓缩后，获得一种混合物，其除式(I)的二噻英四甲酰亚胺外主要含有通式(IX)的化合物。
可以通过下列图式说明根据本发明的制备式(I)的二噻英四甲酰亚胺的方法：
通过式(VI) 一般性定义了在进行根据本发明的方法时用作原材料的琥珀酸单酰胺。R代表R1或R2的定义。
R1和R2优选是相同的或不同的，并优选表示氢，表示任选地被氟、氯、溴、-OR3、-COR4单取代或多取代的C1-C6-烷基，任选地被氯、甲基或三氟甲基单取代或多取代的C3-C7-环烷基，表示各自任选地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、-COR4、磺酰基氨基单取代或多取代的苯基或苯基-(C1-C4-烷基)。
R1和R2特别优选地是相同的或不同的，且特别优选表示氢，表示任选地被氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基碳酰氧基、羧基单取代或多取代的C1-C4-烷基，任选地被氯、甲基或三氟甲基单取代或多取代的C3-C7-环烷基，表示各自任选地被氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、-COR4、磺酰基氨基单取代至三取代的苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或2-甲基-2-苯乙基。
R1和R2非常特别优选地是相同的或不同的，且非常特别优选地各自表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基，各自任选地被氯、甲基或三氟甲基取代的环丙基或环己基。
R1和R2 尤其优选同时表示甲基。
R3 优选表示氢、甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基或表示任选被氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基或三氟甲基单取代或多取代的苯基。
R3 特别优选表示氢、甲基、甲基羰基或表示苯基。
R4 优选表示羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
R4 特别优选表示羟基或甲氧基。
作为原材料，特别优选使用N-甲基琥珀酰胺，由此作为最终产物，得到化合物(I-1)
2,6-二甲基-1H,5H-[1,4]二噻英[2,3-c:5,6-c']二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮。
如果使用N-叔丁基琥珀酰胺作为原材料，则得到化合物(I-2)
2,6-二-叔丁基-1H,5H-[1,4]二噻英[2,3-c:5,6-c']二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮作为最终产物。
如果使用N-环己基琥珀酰胺作为原材料，则得到化合物(I-3)
2,6-二环己基-1H,5H-[1,4]二噻英[2,3-c:5,6-c']二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮作为最终产物。
如果使用正丙基琥珀酰胺作为原材料，则得到化合物(I-4) 2,6-二丙基-1H,5H-[1,4]二噻英[2,3-c:5,6-c']二吡咯-1,3,5,7(2H,6H)-四酮作为最终产物。
作为中间体特别优选得到
(VIII-1) S-(4-氯-1-甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)氯硫代硫酸酯
(R = Me, X = Cl),
(IX-1) 3,3'-三硫烷-1,3-二基双(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮) (R1 = R2 = Me,
n = 1)
(IX-2) 3,3'-二硫烷二基双(4-氯-1-甲基-1H-吡咯-2,5-二酮) (R1
= R2 = Me, n = 0)
(IX-3) 3,3'-二硫烷二基双(1-叔丁基-4-氯-1H-吡咯-2,5-二酮) (R1
= R2 = t-Bu , n = 0)
(IX-4) 3,3'-三硫烷-1,3-二基双(1-叔丁基-4-氯-1H-吡咯-2,5-二酮) (R1 = R2 = t-Bu, n = 1)
(IX-5) 3,3'-三硫烷-1,3-二基双(4-氯-1-环己基-1H-吡咯-2,5-二酮) (R1 = R2 = 环己基, n = 1)。
在根据本发明的方法的第一步中的亚硫酰氯的量在2-100 mol/摩尔式(VI)的琥珀酸单酰胺之间。优选使用4-50 mol之间，特别优选10-40
mol/摩尔式(VI)的琥珀酸单酰胺之间的量。
在根据本发明的方法的第一步中的反应温度可以在宽界限内变化，且是在0℃至150℃之间。为了实现令人满意的空时收率，优选在20℃至120℃之间；特别优选地在30℃至100℃之间的温度下运行。
在根据本发明的方法的第一步中的反应时间是在10 min至24 h之间。优选在30 min至6 h之间，特别优选在1-4 h之间运行。
根据本发明的方法的第一步可以任选地在反应条件下尽可能为惰性的稀释剂存在下进行。作为这样的稀释剂例如可提及：脂族烃诸如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、辛烷、异辛烷，氯化烃诸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷，芳烃诸如甲苯、二甲苯、1,3,5-均三甲苯、乙苯、茴香醚，氯化芳烃诸如氯苯、二氯苯，醚诸如***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷，腈诸如乙腈、丙腈、丁腈，酯诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯。优选在甲苯、二甲苯、1,3,5-均三甲苯、乙苯、氯苯、1,2-二氯苯中运行，或不使用稀释剂。
原则上可通过用水水解除去亚硫酰氯。优选通过在减压下蒸馏除去亚硫酰氯。
任选存在的稀释剂同样可以在减压下蒸馏除去，且如果需要，被另一溶剂替换。但是，优选仅蒸馏除去过量亚硫酰氯，然后在加入水和相转移催化剂后，在同一溶剂中继续反应。
在根据本发明的方法的第二步中，将除去过量亚硫酰氯和任选稀释剂后获得的残留物溶解在新稀释剂中，并在添加相转移催化剂后，通过在这种溶剂中加热，转化成式(I)的二噻英四甲酰亚胺。在这期间，优选地搅拌所述反应混合物。
在根据本发明的方法的第二步中，使用有机溶剂或溶剂混合物。这些溶剂优选仅略微可与水混溶。
适用于根据本发明的方法的第二步的稀释剂具体包括烃，如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、辛烷、异辛烷、甲苯、二甲苯、1,3,5-均三甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、水或这些稀释剂的混合物。
优选使用己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、辛烷、异辛烷、甲苯、二甲苯、1,3,5-均三甲苯、氯苯、二氯苯、水或这些稀释剂的混合物。
非常特别优选使用水和甲苯、二甲苯或氯苯的混合物。
水与有机溶剂的混合比在此可以在例如9:1至1:9的宽界限内变动。
作为相转移催化剂(PTC)，原则上可以使用作为PTC具有已知效果的所有化合物。这样的化合物可以是例如选自季铵盐或季鏻盐系列的相转移催化剂。
这种相转移催化剂优选具有通式(X)
其中
R5、R6、R7和R8彼此独立地相同或不同并且是直链或支链C1-C28-烷基、C6-C10-芳基或苄基，
X是卤素、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根或乙酸根（优选为溴、氯、氟、硫酸氢根、硫酸根、磷酸根和乙酸根），
A是N或P。
作为这样的相转移催化剂例如可以提及：四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基乙酸铵或四丁基硫酸氢铵, 四乙基溴化铵或四乙基碘化铵, 甲基三丁基氯化铵, 甲基三丁基溴化铵、甲基三丁基碘化铵、甲基三丁基乙酸铵或甲基三丁基硫酸氢铵, 苄基十二烷基二甲基氯化铵或苄基十二烷基二甲基溴化铵, 苄基三乙基溴化铵或苄基三乙基氯化铵, 十二烷基三甲基氯化铵或十二烷基三甲基溴化铵, 十四烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基溴化铵, 甲基三辛基氯化铵, 甲基三癸基氯化铵, 四辛基溴化铵或四辛基氯化铵, 二癸基二甲基氯化铵或二癸基二甲基溴化铵, 四苯基溴化鏻, 乙基三苯基溴化鏻, 乙基三苯基碘化鏻和乙基三苯基乙酸鏻。
此外，也可以使用诸如4-二烷基氨基吡啶鎓盐或六烷基胍鎓盐等相转移催化剂。
优选使用甲基三辛基氯化铵(商品名Aliquat®336；存在于与甲基三癸基氯化铵的混合物中)、甲基三癸基氯化铵、甲基三癸基溴化铵、四辛基溴化铵、四辛基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵、二癸基二甲基氯化铵、二癸基二甲基溴化铵和苄基十二烷基二甲基氯化铵或苄基十二烷基二甲基溴化铵作为相转移催化剂。
在根据本发明的方法中的相转移催化剂的量可以在宽界限内变动。该量优选在式(VI)的琥珀酰亚胺的0.1至10摩尔%之间，特别优选在式(VI)的琥珀酰亚胺的1至7摩尔%之间。
在该方法的另一实施方式中，通过过滤分离通式(I)的产物后获得的滤液可以在下一批次中用于进行根据本发明的方法的第二步，所述滤液在优选使用水和不与水混溶或仅与水微混溶的有机稀释剂的混合物的情况中是两相的。这可以重复许多次，优选最多十次，特别优选最多五次。由此，相对于通式(VI)的琥珀酰亚胺，不仅显著减少相转移催化剂的用量，还同时显著减少有机稀释剂和水的所需量，这使该方法更经济。
根据所用的相转移催化剂，还可以在分离出所需产物后仅重新使用有机相。
在根据本发明的方法的第二步中的反应温度可以在宽界限内变化，且是在0℃至200℃之间。优选在20℃至150℃之间的温度下运行，特别优选在30℃至130℃之间。
在根据本发明的方法的第二步中的反应时间是在5 min至24 h之间。优选在30 min至12 h，特别优选在1-8 h之间运行。
通过下列实施例说明但不限制根据本发明的方法。
实施例
1
预先引入5.24克N-甲基琥珀酰胺 [40毫摩尔]并在5℃下在搅拌下逐滴加入23.8克[200毫摩尔]亚硫酰氯。然后将如此得到的溶液经大约20分钟逐滴加入到已加热至60℃的23.8克[200毫摩尔]亚硫酰氯中。随后将该混合物加热至80℃并在此温度下搅拌1小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。得到9.3克粘稠棕色油，其根据HPLC-和LC/MS分析含有11.1面积%的化合物(VIII-1)、26.3面积%的化合物(I-1)、5.8面积%的化合物(IX-1, n = 0)和24.7面积%的化合物(IX-1, n = 1)。
将该油溶解在30毫升甲苯中，加入0.2克Aliquat® 336，然后逐滴加入10毫升水。该混合物在强烈搅拌下在80℃下加热4小时。此后将其冷却至室温，抽滤析出的固体，用水和乙醇洗涤并干燥。以此方式得到3.10克黑色固体，其根据HPLC分析由99.3面积%的化合物(I-1)构成，相当于理论值的54.5%的收率。
实施例
2
如实施例1中般进行试验，但添加0.4克苄基十二烷基二甲基氯化铵(Zephirol®)的50%的水溶液作为相转移催化剂。得到3.27克黑色固体，其根据HPLC分析由99.1面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的57.4%的收率。
实施例
3
如实施例1中般进行试验，但添加0.2克十二烷基三甲基溴化铵作为相转移催化剂。得到2.30克黑色固体，其根据HPLC分析由99.0面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的40.3%的收率。
实施例
4
如实施例1中般进行试验，但添加0.2克十四烷基三甲基溴化铵作为相转移催化剂。得到2.43克黑色固体，其根据HPLC分析由99.2面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的42.7%的收率。
实施例
5
如实施例1中般进行试验，但添加0.2克四辛基溴化铵作为相转移催化剂。得到2.84克黑色固体，其根据HPLC分析由99.5面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的50.0%的收率。
实施例
6
如实施例1中般进行试验，但添加0.4克二癸基二甲基氯化铵的50%的水溶液作为相转移催化剂。得到3.45克黑色固体，其根据HPLC分析由99.1面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的60.6%的收率。
实施例
7
预先引入15.74克[120毫摩尔]N-甲基琥珀酰胺作为在49毫升甲苯中的悬浮液并在10-20℃下在搅拌下逐滴加入24.9克 [209毫摩尔] 亚硫酰氯。得到两相溶液，其中分离出底相并经大约60分钟逐滴加入已加热至60℃的132.1克[1110毫摩尔] 亚硫酰氯中。随后将该混合物加热至大约80℃并在此温度下搅拌1小时。反应混合物随后在旋转蒸发器上浓缩。得到29.37克粘稠棕色油，其根据HPLC分析含有5.0面积%的化合物(VIII-1)、14.5面积%的化合物(I-1)、19.5面积%的化合物(IX-1, n = 0)和26.9面积%的化合物(IX-1, n = 1)。
将该油溶解在90毫升甲苯中，加入0.6克Aliquat® 336，然后逐滴加入30毫升水。该混合物在强烈搅拌下在回流（85-88℃）下加热4小时。此后将其冷却至室温，抽滤析出的固体，用30毫升水洗涤和用每次30毫升乙醇洗涤两次，并干燥。以此方式得到11.10克黑色固体，其根据HPLC分析由98.9面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的64.8%的收率。
对比例
1
预先引入5.24克[40毫摩尔]N-甲基琥珀酰胺并在5℃下在搅拌下逐滴加入23.8克 [200毫摩尔] 亚硫酰氯。然后将如此得到的溶液经大约20分钟逐滴加入已加热至60℃的23.8克 [200毫摩尔] 亚硫酰氯中。随后将该混合物加热至80℃并在此温度下搅拌1小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。得到10.3克粘稠棕色油，其根据HPLC-和LC/MS分析含有6.6面积%的化合物(VIII-1)、19面积%的化合物(I-1)、16.6面积%的化合物(IX-1, n = 0)和34.1面积%的化合物(IX-1, n = 1)。
将该油溶解在30毫升甲苯中，然后，不添加相转移催化剂，逐滴加入10毫升水。该混合物在强烈搅拌下在80℃下加热4小时。此后将其冷却至室温，抽滤析出的固体，用水和乙醇洗涤并干燥。以此方式得到0.90克深绿色固体，其根据HPLC分析由98.6面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的15.7%的收率。
实施例
8
预先引入5.24 g[40毫摩尔]N-甲基琥珀酰胺并在5℃下在搅拌下逐滴加入23.8克 [200毫摩尔]亚硫酰氯。然后将如此得到的溶液经大约20分钟逐滴加入已加热至60℃的23.8克 [200毫摩尔] 亚硫酰氯中。随后将该混合物加热至80℃并在此温度下搅拌1小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。得到9.7克粘稠棕色油，其根据HPLC分析含有4.2面积%的化合物(VIII-1)、15.3面积%的化合物(I-1)、20.1面积%的化合物(IX-1, n = 0)和28.3面积%的化合物(IX-1, n = 1)。
将该油溶解在30毫升氯苯中，加入0.1克Aliquat® 336，然后逐滴加入10毫升水。该混合物在强烈搅拌下在回流（大约94-97℃）下加热4小时。此后将其冷却至室温，抽滤析出的固体，用水和乙醇洗涤并干燥。以此方式得到3.29克黑色固体，其根据HPLC分析由99.4面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的57.9%的收率。
实施例
9
如实施例8中般进行试验，但添加0.2克四辛基溴化铵作为相转移催化剂。得到3.47克黑色固体，其根据HPLC分析由98.7面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的60.7%的收率。
对比例
2
预先引入5.24 g[40毫摩尔]N-甲基琥珀酰胺并在5℃下在搅拌下逐滴加入23.8克 [200毫摩尔] 亚硫酰氯。然后将如此得到的溶液经大约20分钟逐滴加入已加热至60℃的23.8克 [200毫摩尔] 亚硫酰氯中。随后将该混合物加热至80℃并在此温度下搅拌1小时。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。得到9.5克粘稠棕色油，其根据HPLC分析含有7面积%的化合物(VIII-1)、18.5面积%的化合物(I-1)、17.6面积%的化合物(IX-1, n = 0)和30面积%的化合物(IX-1, n = 1)。
将该油溶解在30毫升氯苯中，然后，不添加相转移催化剂，逐滴加入10毫升水。该混合物在强烈搅拌下在80℃下加热4小时。此后将其冷却至室温，抽滤析出的固体，用水和乙醇洗涤并干燥。以此方式得到1.12克黑色固体，其根据HPLC分析由98.8面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的19.6%的收率。
实施例
10
预先引入在35.3克甲苯中的26.23克[200毫摩尔]N-甲基琥珀酰胺并在5-10℃下在搅拌下逐滴加入42.35克 [356毫摩尔] 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经2小时逐滴加入已加热至60℃的225克 [1890毫摩尔] 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至80℃并在此温度下搅拌1小时。随后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至70℃的浴温度和至25毫巴。得到43.7克悬浮液作为残留物。将43.7克仍热的残留物溶解在174克甲苯中，加入4.05克Aliquat® 336，然后在大约55℃开始，经大约5分钟逐滴加入55毫升水。随后，在强烈搅拌下，将该混合物在80℃下加热4小时。然后使其冷却至室温，抽滤析出的固体，用55毫升水洗涤和用每次55毫升乙醇洗涤两次，并干燥。得到20.36克黑色固体，其根据HPLC分析由98.6面积%的化合物(I-1)构成，相当于理论值的71.1%的收率。
实施例
11
预先引入在13.4克氯苯中的8克[61毫摩尔]N-甲基琥珀酰胺并在5-10℃下在搅拌下逐滴加入12.57克 [106毫摩尔] 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经1小时逐滴加入已加热至60℃的66.6克 [560毫摩尔] 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至80℃并在此温度下搅拌1小时。反应混合物随后在旋转蒸发器上浓缩。将仍热的残留物溶解在79克甲苯中。加入2.4克Aliquat® 336（大约9.7摩尔%，基于N-甲基琥珀酰胺计），然后逐滴加入31毫升水。随后，在强烈搅拌下，将该混合物在75℃下加热4小时。然后使其冷却至室温，抽滤析出的固体，用30毫升水，然后用30毫升乙醇洗涤，并干燥。以此方式得到6.4克固体，其根据HPLC分析由98面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的73%的收率，和115克两相滤液。
实施例
12
预先引入在13.4克氯苯中的8克[61毫摩尔]N-甲基琥珀酰胺并在5-10℃下在搅拌下逐滴加入12.57克 [106毫摩尔] 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经1小时逐滴加入已加热至60℃的66.6克 [560毫摩尔] 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至80℃并在此温度下搅拌1小时。然后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物在仍热时滴入得自实施例11的滤液。然后将该混合物在强烈搅拌下在75℃下加热4小时。然后使其冷却至室温，抽滤析出的固体，用30毫升水，然后用30毫升乙醇洗涤，并干燥。以此方式得到6.7克固体，其根据HPLC分析由97.7面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的76%的收率，和114克滤液。
实施例
13
预先引入在13.4克氯苯中的8克[61毫摩尔]N-甲基琥珀酰胺并在5-10℃下在搅拌下逐滴加入12.57克 [106毫摩尔] 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经1小时逐滴加入已加热至60℃的66.6克 [560毫摩尔] 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至80℃并在此温度下搅拌1小时。然后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物在仍热时滴入得自实施例12的滤液。然后将该混合物在强烈搅拌下在75℃下加热4小时。然后使其冷却至室温，抽滤析出的固体，用30毫升水，然后用30毫升乙醇洗涤，并干燥。以此方式得到6.5克固体，其根据HPLC分析由98.1面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的74%的收率，和119克滤液。
实施例
14
预先引入在13.4克氯苯中的8克[61毫摩尔]N-甲基琥珀酰胺并在5-10℃下在搅拌下逐滴加入12.57克 [106毫摩尔] 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经1小时逐滴加入已加热至60℃的66.6克[560毫摩尔] 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至80℃并在此温度下搅拌1小时。然后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物在仍热时滴入得自实施例13的滤液。然后将该混合物在强烈搅拌下在75℃下加热4小时。然后使其冷却至室温，抽滤析出的固体，用30毫升水，然后用30毫升乙醇洗涤，并干燥。得到6.3克固体，其根据HPLC分析由98面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的72%的收率，和114克滤液。
实施例
15
预先引入在13.4克氯苯中的8克[61毫摩尔]N-甲基琥珀酰胺并在5-10℃下在搅拌下逐滴加入12.57克 [106毫摩尔] 亚硫酰氯。然后将在室温下获得的溶液经1小时逐滴加入已加热至60℃的66.6克 [560毫摩尔] 亚硫酰氯中。然后将该混合物加热至80℃并在此温度下搅拌1小时。然后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。残留物在仍热时滴入得自实施例14的滤液。然后将该混合物在强烈搅拌下在75℃下加热4小时。然后使其冷却至室温，抽滤析出的固体，用30毫升水，然后用30毫升乙醇洗涤，并干燥。得到6.4克固体，其根据HPLC分析由98.8面积%的化合物(I-1)构成，这相当于理论值的73%的收率。
一般信息
:
HPLC条件: Zorbax
Eclipse Plus C18 4.6*50 mm 1.8 μm, 洗脱剂A: 0.1% H3PO4, 洗脱剂B: 乙腈, 梯度: 90/10, 20%/min, 5/95 (1.75), 流速: 2 ml/min, 55℃。
Claims (8)
1.制备通式(I)的二噻英四甲酰亚胺的方法
其中
R1和R2是相同的或不同的，并且代表：氢，任选地被卤素、-OR3、-COR4单取代或多取代的C1-C8-烷基，任选地被卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基单取代或多取代的C3-C7-环烷基，各自任选地被卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-COR4或磺酰基氨基单取代或多取代的芳基或芳基-(C1-C4-烷基)，
R3代表氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基，或代表任选地被卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基单取代或多取代的芳基，
R4代表羟基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，
其特征在于，
在第一阶段中, 任选在稀释剂存在下，使式(VI)的琥珀酸单酰胺
其中R代表R1或R2
与过量亚硫酰氯反应，
然后除去过量亚硫酰氯并在第二阶段中在有机溶剂、水和相转移催化剂的混合物中将如此得到的产物混合物转化成式(I)的二噻英四甲酰亚胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步中，所述相转移催化剂选自
(a) 式(X)的季铵盐或季鏻盐
其中
R5、R6、R7和R8彼此独立地是相同的或不同的并且代表直链或支链C1-C28-烷基、C6-C10-芳基或苄基，
X代表卤素、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根或乙酸根（优选代表溴、氯、氟、硫酸氢根、硫酸根、磷酸根和乙酸根），
A代表N或P；
或
(b) 4-二烷基氨基吡啶鎓盐或六烷基胍鎓盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在第二步中，从下列名单中选择相转移催化剂：四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基乙酸铵、四丁基硫酸氢铵, 四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、 甲基三丁基氯化铵、甲基三丁基溴化铵、甲基三丁基碘化铵、甲基三丁基乙酸铵、甲基三丁基硫酸氢铵、苄基十二烷基二甲基氯化铵、苄基十二烷基二甲基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、甲基三癸基氯化铵、四辛基溴化铵、四辛基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、二癸基二甲基溴化铵、四苯基溴化鏻、乙基三苯基溴化鏻、乙基三苯基碘化鏻和乙基三苯基乙酸鏻。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于，在第二步中使用仅与水微混溶的有机溶剂。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的方法，其特征在于，在第二步中使用己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、辛烷、异辛烷、甲苯、二甲苯、1,3,5-均三甲苯、乙苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、水或这些稀释剂的混合物。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的方法，其特征在于，将通过过滤分离通式(I)的产物后获得的滤液在下一批次中用于进行根据本发明的方法的第二步，所述滤液在使用水和不与水混溶或仅与水微混溶的有机稀释剂的混合物的情况中是两相的。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述滤液重复使用最多十次。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，在分离出所需产物后仅再利用有机相。
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