CN103327975A - 用于治疗多形性成胶质母细胞瘤的含有马西替坦的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及马西替坦(macitentan)组合细胞毒素治疗剂（诸如替莫唑胺(temozolomide)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)）、组合放射线疗法或组合细胞毒素治疗剂与放射线疗法两者的用途，其用于治疗恶性神经胶质瘤，尤其是多形性胶质母细胞瘤。

Description

用于治疗多形性成胶质母细胞瘤的含有马西替坦的组合物
技术领域
本发明涉及马西替坦(macitentan)，亦即式I化合物
与诸如替莫唑胺(temozolomide)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)的化学治疗剂、放射线疗法或化学治疗剂与放射线疗法两者的组合，其出于治疗目的同时、分别或在一段时间内用于治疗恶性神经胶质瘤，尤其是多形性胶质母细胞瘤。
背景技术
恶性神经胶质瘤及多形性胶质母细胞瘤构成罕见癌症形式，对其目前尚无令人满意的治疗。甚至在最优选可用疗法的情况下，患者的预后仍不良(参见例如M.Khasraw及A.B.Lassman,Curr.Oncol.Rep.(2010),12,26-33)。
PCT公开案WO 02/053557描述了包括式(I)化合物(其国际非专利药品名称(International Nonproprietary Name)为马西替坦)的内皮素受体拮抗剂及该等内皮素受体拮抗剂在治疗一般包括癌症的各种疾病中的用途。
此外，PCT公开案WO 2009/104149公开了马西替坦与太平洋紫杉醇的组合对于治疗卵巢癌具有协同作用。
替莫唑胺(在美国以商标
Figure BDA00003537826500021
销售的药剂的活性成分)为口服烷基化剂。欧盟(European Union)及美国目前已批准该化合物尤其用于治疗多形性胶质母细胞瘤。
内皮素(尤其是内皮素-1(ET-1))在恶性神经胶质瘤及多形性胶质母细胞瘤中的潜在作用已由文献获知且一般提及内皮素受体拮抗剂作为治疗多形性胶质母细胞瘤的潜在治疗剂。
举例而言，G.Egidy等人(Lab.Invest.(2000),80,1681-1689)教导“在人类神经胶质母细胞瘤细胞株中，ET-1***不牵涉于肿瘤增殖中，但ET-1为存活因子(…)”。
此外，M.Paolillo等人(Pharmacol.Res.(2010),61,306-315)教导“在神经胶瘤细胞株中，ETB拮抗剂会减少增殖并诱发细胞凋亡”。然而，所述作者接着指出“需要将来的研究(…)以证实ETB拮抗剂作为神经胶瘤治疗中的有前景的药理学工具的可靠性”。
另一方面，已在患有复发性恶性神经胶质瘤的患者中在I期临床研究中研究内皮素受体拮抗剂阿曲生坦(atrasentan)，如Phuphanich等人所报导(J Neurooncol.(2008).10(4),617-623)。然而，该化合物在此适应症中的开发迄今未再继续。
申请人目前发现作为内皮素受体A(ETAR)及内皮素受体B(ETBR)拮抗剂的马西替坦当与诸如替莫唑胺或太平洋紫杉醇的细胞毒素化学治疗剂组合时在神经胶质母细胞瘤的活体内模型中产生特别大的作用。因此，马西替坦组合诸如替莫唑胺或太平洋紫杉醇的细胞毒素化学治疗剂可用于制备药剂，且适用于治疗恶性神经胶质瘤，尤其是多形性胶质母细胞瘤。
发明内容
下文呈现了本发明的各种实施方式。
1)本发明首先涉及一种含有马西替坦或该化合物的医药学上可接受的盐的产物，其组合细胞毒素化学治疗剂、放射线疗法或细胞毒素治疗剂与放射线疗法两者用于治疗恶性神经胶质瘤。根据本发明，该组合的组分可同时、分别或在一段时间内施药。
以下段落提供本发明中所用的各种术语的定义，且除非另外明确陈述的定义提供较宽或较窄的定义，否则以下定义意欲一致地应用于整篇说明书及权利要求范围中。
术语”医药学上可接受的盐”是指无毒、无机或有机的酸和/或碱加成盐。可参考“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
如本文所用的术语“细胞毒素化学治疗剂”是指诱发细胞凋亡或坏死性细胞死亡的物质。根据本发明可与ERA组合使用的细胞毒素化学治疗剂的实例包括：
·烷基化剂(例如氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、链脲佐菌素(streptozocin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺(altretamine))；
·铂药(例如顺铂、卡铂或奥沙利铂(oxaliplatin))；
·抗代谢药(例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡西他滨(capecitabine)、6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)或培美曲塞(pemetrexed))；
·抗肿瘤抗生素(例如道诺霉素(daunorubicin)、小红莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、放线菌素D(actinomycin-D)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)或米托蒽醌(mitoxantrone))；及
·有丝***抑制剂(例如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)或雌莫司汀(estramustine))；及
·拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康(diflomotecan)或依洛替康(elomotecan))。
当提及施药类型时，“同时地(Simultaneously)”或“同时(simultaneous)”在本申请书中意指所关注的施药类型为通过相同途径并同时施药两种或两种以上活性成分。
当提及施药类型时，“分别地(Separately)”或“分别(separate)”在本申请书中意指所关注的施药类型为通过至少两种不同途径大约同时地施药两种或两种以上活性成分。
“在一段时间内”施药在本申请书中意指在不同时间施药两种或两种以上活性成分，且特别地意指一种在完成一种活性成分的完全施药之后开始另一或多种活性成分的施药的施药方法。根据此方式可在持续数月施药一种活性成分之后施药另一或多种活性成分。在此情况下，不会发生同时施药。“在一段时间内”施药也涵盖了活性成分并非以相同周期施药的情形(例如其中一种活性成分每天施药一次且另一者每周施药一次)。
2)特别地，实施方式1)的恶性神经胶质瘤将为多形性胶质母细胞瘤。
3)实施方式1)或2)的产物优选与细胞毒素治疗剂或与细胞毒素治疗剂及放射线疗法两者组合，该细胞毒素治疗剂选自烷基化剂和有丝***抑制剂。
4)根据实施方式3的一种变化方式，细胞毒素治疗剂将为烷基化剂(特别是选自氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、链脲佐菌素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法仑、白消安、达卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺及这些化合物的医药学上可接受的盐的烷基化剂)。
5)特别地，实施方式4)的烷基化剂将是替莫唑胺或其医药学上可接受的盐。
6)根据实施方式3)的另一种变化方式，细胞毒素治疗剂将为有丝***抑制剂(且特别是选自太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、雌莫司汀及这些化合物的医药学上可接受的盐的有丝***抑制剂)。
7)特别地，实施方式6)的有丝***抑制剂将是太平洋紫杉醇或其医药学上可接受的盐。
8)根据实施方式1至7)的一种变化方式式，马西替坦或其医药学上可接受的盐意图通过口服途径施药。
9)根据实施方式1)至7)的另一种变化方式，马西替坦或其医药学上可接受的意图通过静脉内或腹膜内途径(且特别是静脉内途径)施药。
10)在一种特定的子实施方式中，根据实施方式1)至9)中的一项的产物将为意图通过口服途径施药的细胞毒素治疗剂。
11)在另一特定的子实施方式中，根据实施方式1)至4)中的一项的产物将为意图通过静脉内或腹膜内途径(且特别是静脉内途径)施药的细胞毒素治疗剂。
12)本发明也涉及一种医药组合物，其含有作为活性成分的马西替坦或该化合物的医药学上可接受的盐组合细胞毒素治疗剂以及至少一种无毒赋形剂，其任选地组合放射线疗法用于治疗恶性神经胶质瘤。
13)特别地，实施方式12)的医药组合物将用于治疗多形性胶质母细胞瘤。
14)实施方式12)或13)的细胞毒素治疗剂优选选自烷基化剂及有丝***抑制剂。
15)根据实施方式14)的一种变化方式，细胞毒素治疗剂将为烷基化剂(特别是选自氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、链脲佐菌素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法仑、白消安、达卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺及这些化合物的医药学上可接受的盐的烷基化剂)。
16)特别地，实施方式15)的烷基化剂将是替莫唑胺或其医药学上可接受的盐。
17)根据实施方式14)的另一种变化方式，细胞毒素治疗剂将是有丝***抑制剂(且特别是选自太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、雌莫司汀及这些化合物的医药学上可接受的盐的有丝***抑制剂)。
18)特别地，实施方式17)的有丝***抑制剂将是太平洋紫杉醇或其医药学上可接受的盐。
19)在一种优选子实施方式中，根据实施方式12)至18)中的一项的医药组合物将呈适用于静脉内施药的液体形式。
20)实施方式19)的医药组合物可例如在含有甘露糖醇、L-苏胺酸、聚山梨醇酯80、柠檬酸钠及盐酸的水溶液中含有马西替坦或该化合物的医药学上可接受的盐及替莫唑胺或其医药学上可接受的盐(该水溶液是例如通过混合市售注射用
Figure BDA00003537826500061
与注射用水且添加马西替坦或其医药学上可接受的盐来获得的)。
21)实施方式19)的医药组合物也可在含有甲基纤维素、聚山梨醇酯80、葡萄糖、聚氧乙烯蓖麻油(例如
Figure BDA00003537826500062
EL)及乙醇的水溶液中含有马西替坦或该化合物的医药学上可接受的盐及替莫唑胺或其医药学上可接受的盐。
22)在另一优选的子实施方式中，根据实施方式12)至18)中的一项的医药组合物将是适用于口服施药的固体形式。
23)在本发明的一种替代实施方式中，如WO 2007/031933中所述马西替坦可调配成锭剂形式，而细胞毒素治疗剂可呈其市售调配物形式中的一者(若可利用，则优选为口服调配物)，该组合意图同时、分别或在一段时间内出于治疗目的用于治疗恶性神经胶质瘤，尤其是多形性胶质母细胞瘤。
可用本技术领域熟练的技术人员所熟悉的方式(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[LippincottWilliams & Wilkins出版])，通过使所述化合物或其医药学上可接受的盐，任选地组合其它治疗上有价值的物质连同适合、无毒、惰性、治疗上兼容的固体或液体赋形剂材料和(若需要)常见医药佐剂形成盖仑(galenical)施药形式来制造医药组合物。
24)本发明进一步涉及马西替坦或该化合物的医药学上可接受的盐组合细胞毒素治疗剂的用途，其是用于制造意欲任选地组合放射线疗法用以治疗恶性神经胶质瘤的药剂。
25)特别地，实施方式24)的恶性神经胶质瘤将为多形性胶质母细胞瘤。
26)实施方式24)或25)的细胞毒素治疗剂优选选自烷基化剂及有丝***抑制剂。
27)根据实施方式26)的一种变化方式，细胞毒素治疗剂将是烷基化剂(特别是选自氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、链脲佐菌素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法仑、白消安、达卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺及这些化合物的医药学上可接受的盐的烷基化剂)。
28)特别地，实施方式27)的烷基化剂将是替莫唑胺或其医药学上可接受的盐。
29)根据实施方式26)的另一种变化方式，细胞毒素治疗剂将为有丝***抑制剂(且特别是选自太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、雌莫司汀及这些化合物的医药学上可接受的盐的有丝***抑制剂)。
30)特别地，实施方式29)的有丝***抑制剂将是太平洋紫杉醇或其医药学上可接受的盐。
31)本发明进一步涉及马西替坦或该化合物的医药学上可接受的盐或其医药学上可接受的盐的用途，其是用于制造意欲组合放射线疗法用以治疗恶性神经胶质瘤的药剂。
32)特别地，实施方式31)的恶性神经胶质瘤将是多形性胶质母细胞瘤。
33)本发明进一步涉及一种治疗患有恶性神经胶质瘤的患者的方法，其通过向该患者施药马西替坦或该化合物的医药学上可接受的盐与细胞毒素治疗剂、放射线疗法或细胞毒素治疗剂与放射线疗法两者的组合来实现。
34)特别地，实施方式33)的恶性神经胶质瘤将为多形性胶质母细胞瘤。
35)实施方式33)或34)的细胞毒素治疗剂优选选自烷基化剂及有丝***抑制剂。
36)根据实施方式35)的一种变化方式，细胞毒素治疗剂将是烷基化剂(特别是选自氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、链脲佐菌素、卡莫司汀、洛莫司汀、美法仑、白消安、达卡巴嗪、替莫唑胺、噻替派、六甲蜜胺及这些化合物的医药学上可接受的盐的烷基化剂)。
37)特别地，实施方式36)的烷基化剂将是替莫唑胺或其医药学上可接受的盐。
38)根据实施方式35)的另一种变化方式，细胞毒素治疗剂将是有丝***抑制剂(且特别是选自太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、雌莫司汀及这些化合物的医药学上可接受的盐的有丝***抑制剂)。
39)特别地，实施方式38)的有丝***抑制剂将是太平洋紫杉醇或其医药学上可接受的盐。
此外，将对本发明产物所指示的优选条件作必要修正以适用于本发明的医药组合物、用途及方法。
尽管本发明产物的活性成分的精确施药剂量必须由治疗医师确定，但预期每天每公斤患者体重0.01mg至10mg(且优选0.1mg至5mg且更优选0.1mg至1mg)马西替坦剂量任选地组合例如每天每公斤患者体重1mg至20mg(且优选2mg至15mg)替莫唑胺剂量或每天每公斤患者体重0.1mg至10mg(且优选1mg至3mg)太平洋紫杉醇剂量将是适当的。
附图说明
图1显示了实施例1中4个小鼠组所获得的分别存活结果。
图2显示了实施例2中4个小鼠组所获得的分别存活结果。
图3显示了实施例3中7个小鼠组所获得的分别存活结果。
具体实施方式
以下部分描述显示了本发明的实用性的实施例，这些实施例用以更详细阐明本发明而不以任何方式限制本发明的范围。
本发明产物的药理学性质
实施例1至实施例3：LN229人类神经胶细胞瘤细胞定向注射至裸小鼠脑中：
材料
马西替坦的赋形剂：
用于马西替坦的赋形剂由0.5%甲基纤维素和0.05%Tween 80组成。在每次制备马西替坦之前将Tween 80添加至适当体积的灭菌0.5%甲基纤维素溶液中。称量马西替坦且在室温下与赋形剂一起均质化1小时，获得2mg/ml精细且均匀的悬浮液。每周制备马西替坦的工作溶液。制备七个等分试样用于每天的治疗，储存于4℃下且避光。在每次使用之后，剩余溶液并不留于再次使用并销毁。
替莫唑胺的赋形剂：
首先于Cremophor EL/乙醇(2:1w/w)中制备替莫唑胺(100mg)。在完全稀释之后，于5%葡萄糖(Aguettant,France)中稀释替莫唑胺以达到0.25mg/ml的浓度。在每次施药小鼠之前制备替莫唑胺的工作溶液且不留于再次使用。
施药途径
马西替坦的施药途径：
马西替坦经由套管口服施药5ml/kg。施药体积根据个别小鼠的最近体重来调整。
替莫唑胺的施药途径：
替莫唑胺经由套管口服施药10ml/kg。施药体积根据个别小鼠的最近体重来调整。
动物
自Charles River(France)获得四十八(48)只雌性瑞士裸小鼠(Swiss Nude mice)。在处理之前的水土适应期期间，在无特定病原体的动物护理单元中观测动物7天。根据动物实验的欧洲伦理准则(European ethical guidelines of animal experimentation)执行动物实验。
用于将人类神经胶质母细胞瘤LN229细胞定向注射至裸小鼠脑中的一般方法
培养的人类神经胶质母细胞瘤LN229细胞是通过短暂曝露于0.02%EDTA-0.25%胰蛋白酶来收集的，且再悬浮于无Mg++/Ca++的汉克氏平衡盐溶液中(调节至在10μl中1×105个细胞)。通过腹膜内注射戊巴比妥钠(Nembutal)(每公克体重0.5mg，AbbottLaboratories,North Chicago,IL)使裸小鼠麻醉，以便为每只小鼠定向鞘内注射1×105个LN229细胞。简单而言，从颅骨前极至后脊切出一个切口以曝露头皮。使用以下定向坐标在目标区域上钻孔且注射LN229，所有坐标均相对于前卤：嘴侧1.5mm、头部1.5mm及软膜表面以下4mm。使用自动微型泵(Stoelting Instruments,WoodDale,IL)经5分钟时间将1×105个细胞分配于10μl悬浮液中。在注射之后，用骨蜡堵塞孔且用缝皮钉使皮肤闭合。
实施例1：用马西替坦和替莫唑胺处理：
在定向鞘内注射肿瘤细胞之后两周(使用上文所述的一般方法)，将小鼠随机分为4个处理组：
-13只小鼠组(“对照组”)：不接受处理；
-12只小鼠组(“TMZ组”)：每天接受一次7.5mg/kg口服施药替莫唑胺历时一周，接着不进行处理两周，接着再每天一次7.5mg/kg口服施药替莫唑胺历时一周，接着再不进行处理两周，诸如此类；
-12只小鼠组(“MCTNT组”)：每天接受一次10mg/kg口服施药马西替坦；及
-13只小鼠组(“TMZ+MCTNT组”)：接受与两个上述组相同的剂量、施药途径及时间安排的替莫唑胺与马西替坦。
每天监测小鼠且当其发生神经病症状或濒死时对其施行安乐死。记录存活天数且收集脑组织并处理以用于组织学检查。在第100天终止实验。
结果：
4个小鼠组所获得的分别存活结果示于图1中。可注意到，在100天之后，对照组的存活率低于20%且TMZ组或MCTNT组的存活率为约40%；相较而言，TMZ+MCTNT组的存活率为100%。此外，在第100天时用马西替坦加替莫唑胺处理的所有小鼠均活着，脑中无肿瘤的痕迹。
实施例2：用马西替坦和太平洋紫杉醇处理：
实验方法：
在定向鞘内注射肿瘤细胞之后两周(使用上文所述的一般方法)，将小鼠随机分为4个处理组：
-8只小鼠组(“对照组”)：不接受处理；
-8只小鼠组(“PTL组”)：每周接受一次8.5mg/kg腹膜内施药太平洋紫杉醇；
-8只小鼠组(“MCTNT组”)：每天接受一次10mg/kg口服施药马西替坦；及
-8只小鼠组(“PTL+MCTNT组”)：接受与两个上述组相同的剂量、施药途径及时间安排的太平洋紫杉醇与马西替坦。
处理持续70天，之后终止实验。对濒死小鼠施行安乐死。
结果：
4个小鼠组所获得的分别存活结果示于图2中。可注意到，在70天之后，在对照组、PTL组或MCTNT组中约60%动物仍活着；相较而言，在终止之时，PTL+MCTNT组的存活率为100%且无任何疾病的征象。
实施例3：比较涉及内皮素受体拮抗剂组合替莫唑胺的处理：
实验方法：
在定向鞘内注射荧光素酶标记的LN229神经胶质母细胞瘤细胞(使用上文所述的一般方法)(第0天)之后21天，将小鼠随机分为7个处理组：
-10只小鼠组(“对照组”)：不接受处理；
-10只小鼠组(“TMZ组”)：每天接受一次7.5mg/kg口服施药替莫唑胺历时一周，接着不进行处理两周，接着再每天一次7.5mg/kg口服施药替莫唑胺历时一周，接着再不进行处理两周，诸如此类；
-10只小鼠组(“马西替坦+TMZ组”)：一方面接受每天一次10mg/kg口服施药马西替坦且另一方面接受与TMZ组相同剂量、施药途径及时间安排的替莫唑胺；
-10只小鼠组(“阿曲生坦组”)：每天接受10mg/kg腹膜内施药阿曲生坦；
-10只小鼠组(“阿曲生坦+TMZ组”)：接受分别与阿曲生坦组及TMZ组相同的剂量、施药途径及时间安排的阿曲生坦与替莫唑胺；
-10只小鼠组(“齐泊腾坦组”)：每天接受20mg/kg口服施药齐泊腾坦(Zibotentan)；及
-10只小鼠组(“齐泊腾坦+TMZ组”)：接受分别与齐泊腾坦组及TMZ组相同的剂量、施药途径及时间安排的齐泊腾坦与替莫唑胺。
处理持续120天，之后终止实验。对濒死小鼠施行安乐死。
结果：
7个小鼠组所获得的分别存活结果示于图3中。可注意到，在研究的第一个50至80天期间，对照组、阿曲生坦组或齐泊腾坦组的所有小鼠均濒死且必须对其施行安乐死。TMZ组、阿曲生坦+TMZ组或齐泊腾坦+TMZ组的动物存活较久，但在研究终止的时候，所有动物均濒死且必须对它们施行安乐死；相较而言，在肿瘤细胞注射之后第120天研究终止时，马西替坦+TMZ组的所有小鼠均活着且无任何疾病征象。在用荧光素处理动物之后，IVIS生物发光影像证实用马西替坦+TMZ组合处理的动物中的疾病残留最少。
使用抗磷酸化AKT及MAPK的抗体的实施例1及实施例2的肿瘤的免疫组织化学表明用马西替坦处理的动物中两种蛋白都大大减少。指示高效存活及增殖路径的这些蛋白质的减少在用阿曲生坦或齐泊腾坦(此实施例)处理的动物的肿瘤中较不显著。存活及增殖路径的抑止使细胞对化学疗法敏感且可能是马西替坦组合化学疗法高效的原因。

Claims (15)

1.一种含有马西替坦或该化合物的医药学上可接受的盐的产物，其组合细胞毒素治疗剂、放射线疗法或细胞毒素治疗剂与放射线疗法两者用于治疗恶性神经胶质瘤。
2.如权利要求1所述的产物，其中，所述恶性神经胶质瘤为多形性胶质母细胞瘤。
3.如权利要求1或2所述的产物，其中，马西替坦或其医药学上可接受的盐与细胞毒素治疗剂或与细胞毒素治疗剂及放射线疗法两者组合使用，所述细胞毒素治疗剂选自烷基化剂及有丝***抑制剂。
4.如权利要求3所述的产物，其中，所述细胞毒素治疗剂为烷基化剂。
5.如权利要求4所述的产物，其中，所述烷基化剂为替莫唑胺或其医药学上可接受的盐。
6.如权利要求3所述的产物，其中，所述细胞毒素治疗剂为有丝***抑制剂。
7.如权利要求6所述的产物，其中，所述有丝***抑制剂为太平洋紫杉醇或其医药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中的任一项所述的产物，其中，马西替坦或其医药学上可接受的盐意图通过口服途径施药。
9.如权利要求1至7中的任一项所述的产物，其中马西替坦或其医药学上可接受的盐意图通过静脉内或腹膜内途径施药。
10.一种医药组合物，其含有作为活性成分的马西替坦或该化合物的医药学上可接受的盐组合细胞毒素治疗剂以及至少一种无毒赋形剂，所述医药组合物用于治疗恶性神经胶质瘤。
11.如权利要求10所述的医药组合物，其用于治疗多形性胶质母细胞瘤。
12.如权利要求10或11所述的医药组合物，其中，所述细胞毒素治疗剂为替莫唑胺或其医药学上可接受的盐。
13.如权利要求10或11所述的医药组合物，其中，所述细胞毒素治疗剂为太平洋紫杉醇或其医药学上可接受的盐。
14.一种治疗患有恶性神经胶质瘤的患者的方法，其通过向该患者施药马西替坦或该化合物的医药学上可接受的盐与细胞毒素治疗剂、放射线疗法或与细胞毒素治疗剂及放射线疗法两者的组合来实现。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述恶性神经胶质瘤为多形性胶质母细胞瘤。
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