CN103304575A - 新藤黄酸衍生物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及新藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及新藤黄酸衍生物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
背景技术
癌症是当前危害人类健康的主要杀手之一，近年来其发病率呈上升趋势，死亡人数逐年增加。临床上虽有多种抗肿瘤药物可供使用，但由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。因此，寻找药效高、靶向性强、毒副作用小的新型抗肿瘤药物已成为药物科研工作者的当务之急。
新藤黄酸(Gambogenic acid)是传统中药藤黄中除藤黄酸外含量最高的主要活性成分之一，具有与藤黄酸相同的桥环夹氧杂蒽酮的特殊结构。药理研究表明，新藤黄酸抗癌谱广，对小鼠腹水型肝癌、艾氏腹水癌、P388、Lewis肺癌等有显著的抑制作用。与藤黄酸相比，新藤黄酸具有抑瘤活性更好，毒性更低等特点。新藤黄酸做为抗癌药使用时，其抗癌作用与一般的化疗抗癌药有所区别，它能选择性地杀死癌细胞，而对正常的造血***和白细胞影响较小。因此，新藤黄酸用作抗癌的化学药物，与目前市场上常用的抗癌药物相比较具有其特殊的优势，这为寻找抗癌药提供了广阔的前景。但由于新藤黄酸在水中的溶解度很小，因此在一定程度上影响了它的药用价值。综合检索的文献发现，到目前为止，对新藤黄酸的结构修饰研究鲜有报道，也没有关于高活性，低毒性的新藤黄酸衍生物的报道。
胺类结构在药物中出现的几率很高。研究表明，在药物分子中引入胺类结构通常可以提高其水溶性，并利于化合物通过氢键与生物靶标结合。氨基酸是构成蛋白质的基本元件，同时参与细胞内许多重要代谢途径，并且具有重要的生理功能。研究发现，肿瘤细胞内氨基酸转运载体过度表达，导致肿瘤细胞对氨基酸的转运率增加，从而为快速增殖的肿瘤细胞提供大量的氨基酸(Neurosurgery，2008，62，493-503)。因此，氨基酸与活性分子连接之后，可以改变活性分子的性质，更容易被肿瘤细胞摄取，从而增强对肿瘤细胞选择性，提高对肿瘤的生长抑制活性；此外，还可增强药物对膜的透过性，提高药物的水溶性(J.Med.Chem.2008，51，1976-1980)，从而增加药物的生物利用度，因而此法被广泛应用于药物的分子设计与合成研究之中。基于此，本发明通过在新藤黄酸C-29位引入不同的胺，设计合成了新藤黄酰胺类化合物(I)；引入不同的氨基酸，设计合成了一种新藤黄酰氨基酸类化合物(II)；引入氨基醇结构，设计合成了新藤黄酸氨基醇酯类化合物(III)。希望改善化合物的性质，并提高其抗 肿瘤活性。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的新藤黄酸衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。药理实验结果表明，本发明的新藤黄酸衍生物对癌细胞增殖具有较强的抑制作用，且水溶性好于新藤黄酸，因此，该类化合物可能适用于治疗临床上多种恶性肿瘤。
本发明公开的新化合物是通式I、II、III所示的新藤黄酸衍生物及其药学上可接受的盐：
通式I中：R代表NR1R2；
R1和R2可相同或不同，R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、(CH2)n-NR3R4，其中n＝1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；
R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
通式II中：-NH-A-COOH代表甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、L-或D-型丙氨酸、L-或D-型缬氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型半胱氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型酪氨酸、L-或D-型色氨酸、L-或D-型精氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型组氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰丙氨酸、甘氨酰苯丙氨酸、甘氨酰亮氨酸、甘氨酰异亮氨酸、甘氨酰脯氨酸、甘氨酰谷氨酸、甘氨酰天冬氨酸
通式III中：n为1～6的整数；
R代表NR1R2；
R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、(CH2)n-NR3R4，其中n＝1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；
R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
本发明优选的化合物为通式I所示的新藤黄酸衍生物及其医学上可接受的盐：
R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、***啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
本发明优选的化合物为通式II中所示的新藤黄酸衍生物及其医学上可接受的盐：
R代表甘氨酸、β-丙氨酸、L-或D-型丙氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型亮氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰丙氨酸、甘氨酰苯丙氨酸或甘氨酰谷氨酸。
本发明优选的化合物为通式III中所示的新藤黄酸衍生物及其医学上可接受的盐：
n为1～6的整数；R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、***啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
本发明进一步优选的化合物为通式I中所示的新藤黄酸衍生物及其医学上可接受的盐：
R代表2-氨基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、***啉基、咪唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
本发明进一步优选的化合物为通式II中所示的新藤黄酸衍生物及其医学上可接受的盐：
R代表甘氨酸、β-丙氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-亮氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰丙氨酸、甘氨酰苯丙氨酸或甘氨酰谷氨酸。
本发明进一步优选的化合物为通式III中所示的新藤黄酸衍生物及其医学上可接受的盐：
n为1～6的整数；R代表2-氨基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、***啉基、咪唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
具体的讲，通式I、II、III中所示的新藤黄酸衍生物优选自下列化合物：
N-氨乙基新藤黄酰胺；
N，N-二甲基新藤黄酰胺；
N，N-二乙基新藤黄酰胺；
N，N-二丙基新藤黄酰胺；
1-新藤黄酰基吡咯；
1-新藤黄酰基哌啶；
1-新藤黄酰基吗啉；
1-新藤黄酰基哌嗪；
4-甲基-1-新藤黄酰基哌嗪；
4-羟乙基-1-新藤黄酰基哌嗪；
新藤黄酰甘氨酸；
新藤黄酰α-丙氨酸；
新藤黄酰β-丙氨酸；
新藤黄酰α-苯丙氨酸；
新藤黄酰α-脯氨酸；
新藤黄酰α-谷氨酸；
新藤黄酰α-天冬氨酸；
新藤黄酰甘氨酰甘氨酸；
新藤黄酰甘氨酰α-丙氨酸；
新藤黄酰甘氨酰α-苯丙氨酸；
新藤黄酰甘氨酰α-谷氨酸。
新藤黄酸-2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基酯；
新藤黄酸-2-二甲氨基乙基酯；
新藤黄酸-2-二乙氨基乙基酯；
新藤黄酸-2-(1-吡咯基)乙基酯；
新藤黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯；
新藤黄酸-2-(1-***啉基)乙基酯；
新藤黄酸-2-(1-哌嗪基)乙基酯；
新藤黄酸-2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；
新藤黄酸-3-[(2-氨基乙基)氨基]丙基酯；
新藤黄酸-3-二甲氨基丙基酯；
新藤黄酸-3-二乙氨基丙基酯；
新藤黄酸-3-(1-吡咯基)丙基酯；
新藤黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯；
新藤黄酸-3-(1-***啉基)基丙基酯；
新藤黄酸-3-(1-哌嗪基)丙基酯；
新藤黄酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；
新藤黄酸-4-[(2-氨基乙基)氨基]丁基酯；
新藤黄酸-4-二甲氨基丁基酯；
新藤黄酸-4-二乙氨基丁基酯；
新藤黄酸-4-(1-吡咯基)丁基酯；
新藤黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯；
新藤黄酸-4-(1-***啉基)丁基酯；
新藤黄酸-4-(1-哌嗪基)丁基酯；
新藤黄酸-4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；
新藤黄酸-5-[(2-氨基乙基)氨基]戊基酯；
新藤黄酸-5-二甲氨基戊基酯；
新藤黄酸-5-二乙氨基戊基酯；
新藤黄酸-5-(1-吡咯基)戊基酯；
新藤黄酸-5-(1-哌啶基)戊基酯；
新藤黄酸-5-(1-***啉基)戊基酯；
新藤黄酸-5-(1-哌嗪基)戊基酯；
新藤黄酸-5-[[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]戊基酯；
新藤黄酸-6-[(2-氨基乙基)氨基]己基酯；
新藤黄酸-6-二甲氨基己基酯；
新藤黄酸-6-二乙氨基己基酯；
新藤黄酸-6-(1-吡咯基)己基酯；
新藤黄酸-6-(1-哌啶基)己基酯；
新藤黄酰-6-(1-***啉基)己基酯；
新藤黄酸-6-(1-哌嗪基)己基酯；
新藤黄酸-6-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]己基酯；
具体地讲，通式I、II、III中所示的新藤黄酸衍生物进一步优选自下列化合物：
N，N-二甲基新藤黄酰胺(I1)(化合物编号：I1，下同)；
N，N-二乙基新藤黄酰胺(I2)；
1-新藤黄酰基吡咯(I3)；
1-新藤黄酰基哌啶(I4)；
1-新藤黄酰基吗啉(I5)；
1-新藤黄酰基哌嗪(I6)；
4-甲基-1-新藤黄酰基哌嗪(I7)；
新藤黄酰甘氨酸(II1)；
新藤黄酰α-丙氨酸(II2)；
新藤黄酰β-丙氨酸(II3)；
新藤黄酰α-苯丙氨酸(II4)；
新藤黄酰α-谷氨酸(II5)；
新藤黄酰甘氨酰甘氨酸(II6)；
新藤黄酰甘氨酰α-丙氨酸(II7)；
新藤黄酸-2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基酯；(III1)
新藤黄酸-2-二乙氨基乙基酯(III2)；
新藤黄酸-2-(1-吡咯基)乙基酯(III3)；
新藤黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯(III4)；
新藤黄酸-2-(1-***啉基)乙基酯(III5)；
新藤黄酸-3-[(2-氨基乙基)氨基]丙基酯(III6)；
新藤黄酸-3-二乙氨基丙基酯(III7)；
新藤黄酸-3-(1-吡咯基)丙基酯(III8)；
新藤黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯(III9)；
新藤黄酸-3-(1-***啉基)基丙基酯(III10)；
新藤黄酸-4-[(2-氨基乙基)氨基]丁基酯(III11)；
新藤黄酸-4-二乙氨基丁基酯(III12)；
新藤黄酸-4-(1-吡咯基)丁基酯(III13)；
新藤黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯(III14)；
新藤黄酸-4-(1-***啉基)丁基酯(III15)。
本发明优选化合物及其与可药用酸或碱的加合盐构成了本发明的完整部分；在可药用酸中有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等；在可药用碱中有氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，含氮有机碱。
本发明的另一目的在于提供本发明通式I、II、III所述化合物的制备方法。
通式I中所示的新藤黄酸衍生物(I1～I7)通过下列方式制备：
以新藤黄酸(II)为原料，在DMAP和EDCI作用下，与相应的胺类化合物(HNR1R2)反应，转化为目标物(I)；合成路线如下：
其中，R1、R2的定义如前所述；
通式II中所示的新藤黄酸衍生物(II1～II7)通过下列方式制备：
以新藤黄酸(1)为原料，在DMAP和EDCI作用下，与相应的氨基酸甲酯反应得到相应的新藤黄酰氨基酸甲酯，在碱性条件下水解，得到目标物(II)；合成路线如下：
其中，-NH-A-COOH的定义如前所述；
通式III中所示的新藤黄酸衍生物(III1～III15)通过下列方式制备：
以新藤黄酸(II)为原料，碱性条件下与二溴烷烃反应，得到中间体新藤黄酸单溴代醇酯(III)。再与相应的胺类化合物(HNR1R2)反应，转化为目标物(III)；合成路线如下：
其中，R1、R2和n的定义如前所述；
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，并且根据需要将其转化为与可药用酸成盐。
本发明的进一步目的是提供本发明通式I、II、III化合物在制备***药物中的应用。
下面是本发明化合物的部分药理试验及结果：
药理试验部分的化合物代号对应的结构见表1、2、3。
表1部分I类化合物代号及其对应的结构
表2部分II类化合物代号及其对应的结构
表3部分化合物III代号及其对应的结构
体外抗肿瘤活性测试
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价本发明的化合物对7种人癌细胞株的抗增殖活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。阳性对照药为紫杉醇和新藤黄酸。
细胞株：人肝癌细胞Bel-7402、人白血病细胞HL-60、人卵巢癌细胞A2780、***细胞Hela、人胃癌细胞BGC-823、非小细胞肺癌细胞A 549、人结肠癌细胞HCT28。
实验方法：将化合物用DMSO溶解，用PBS稀释至所需浓度。取处于指数生长期、生长状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104-4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试液，每孔20μL，培养48小时。将四甲基氮唑蓝加入96孔板中，每孔20μL，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入DMSO，每孔150μL，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。
应用SPSS(Staffstical Package for the Social Science)17.0通过机率单位加权回归法(Bliss法)计算IC50。部分实验结果如表4所示。
表4本发明化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50，μmol/L)
药理学数据显示，本发明涉及的新藤黄酸衍生物能够不同程度地抑制肿瘤细胞的增殖，其中，表4所列化合物与阳性对照药新藤黄酸相比，具有更强的抑制肿瘤细胞增殖作用。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
N，N-二甲基新藤黄酰胺(I1)的合成
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入新藤黄酸(315mg，0.5mmoL)，DMAP(6mg，0.5mmol)，二甲胺(0.1mL)，溶于10mL二氯甲烷。冰浴下缓慢滴加EDCI(115g，0.6mmol)，滴完后室温搅拌反应，TLC检测反应进程，24h后反应完全。抽滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离。减压浓缩，烘干，得黄色蜡状物256mg。收率：78％。IR(KBr，cm-1)：1117，1172，1216，1453，1582，1630，1645，1740，2858，2974，3063，3430.ESI-MS m/z：658[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：12.86(1H，s，6-OH)，7.43(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，5.72(1H，t，J＝7.1Hz)，5.14(1H，t，J＝7.0Hz，H-3)，5.05(1H，m，H-37)，5.02(1H，m，H-32)，3.56(1H，s)，3.40(1H，t，J＝4.6，6.7Hz)，3.23-3.36(5H，m)，2.88(1H，dd，J＝5.6，15.7Hz)，2.48(6H，m)，2.31(1H，dd，J＝4.6，13.4Hz)，1.96-2.16(4H，m)，1.72(3H，s)，1.65(3H，s)，1.63(3H，s)，1.59(6H，s)，1.58(3H，s)，1.51(3H，s)，1.35-1.40(1H，m)，1.23(3H，s).
实施例2
N，N-二乙基新藤黄酰胺(I2)的合成
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入新藤黄酸(315mg，0.5mmoL)，DMAP(6mg，0.5mmol)，二乙胺(0.1mL)，溶于10mL二氯甲烷。冰浴下缓慢滴加EDCI(115g，0.6mmol)，滴完后室温搅拌反应，TLC检测反应进程，24h后反应完全。抽滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离。减压浓缩，烘干，得黄色蜡状物277mg。收率：81％。IR(KBr，cm-1)：1117，1172，1216，1453，1562，1629，1648，1738，2832，2965，3060，3425.ESI-MS m/z：686[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：12.85(1H，s，6-OH)，7.43(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，5.72(1H，t，J＝7.1Hz)，5.14(1H，t，J＝7.0Hz，H-3)，5.05(1H，m，H-37)，5.01(1H，m，H-32)，3.56(1H，s)，3.40(1H，t，J＝4.6，6.7Hz)，3.23-3.36(5H，m)，2.92(1H，dd，J＝5.6，15.7Hz)，2.48(4H，m)，2.32(1H，dd，J＝4.6，13.4Hz)，1.89-2.16(10H，m)，1.72(3H，s)，1.67(3H，s)，1.63(3H，s)，1.61(6H，s)，1.58(3H，s)，1.52(3H，s)，1.35-1.40(1H，m)，1.25(3H，s).
实施例3
新藤黄酰甘氨酸(II1)的合成
在于燥的25mL圆底烧瓶中加入新藤黄酸(315mg，0.5mmoL)，甘氨酸甲酯盐酸盐(75mg，0.6mmol)，DMAP(6mg，0.5mmol)，溶于10mL二氯甲烷。冰浴下缓慢滴加EDCI(115g，0.6mmol)，滴完后撤去冰浴，继续室温搅拌，TLC检测反应进程。反应完毕，抽滤，滤液浓缩，柱层析，得桔黄色蜡状物。用丙酮溶解，滴加4％NaOH溶液至反应液pH到11，室温搅拌反应，TLC检测。反应完毕，加10％盐酸调pH至7，减压浓缩，残留物加适量水，用EtOAc萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得桔黄色蜡状物210mg，收率60％。IR(KBr，cm-1)：1220，1472，1564，1630，1644，1738，2856，2968，3040，3435.ESI-MSm/z：688[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：12.86(1H，s，6-OH)，7.42(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，6.87(1H，s)，5.70(1H，t，J＝7.1Hz)，5.13(1H，t，J＝7.0Hz，H-3)，5.04(1H，m，H-37)，5.01(1H，m，H-32)，3.75(d，J＝7.0Hz，2H)，3.40(1H，t，J＝4.6，6.7Hz)，3.20-3.36(5H，m)，2.92(1H，dd，J＝5.6，15.7Hz)，2.32(1H，dd，J＝4.6，13.4Hz)，1.86-2.15(6H，m)，1.75(3H，s)，1.67(3H，s)，1.63(3H，s)，1.61(6H，s)，1.58(3H，s)，1.52(3H，s)，1.35-1.41(1H，m)，1.25(3H，s).
实施例4
新藤黄酰α-丙氨酸(II2)的合成
在干燥的25mL圆底烧瓶中加入新藤黄酸(315mg，0.5mmoL)，α-丙氨酸甲酯盐酸盐(80mg，0.6mmol)，DMAP(6mg，0.5mmol)，溶于10mL二氯甲烷。冰浴下缓慢滴加EDCI(115g，0.6mmol)，滴完后撤去冰浴，继续室温搅拌，TLC检测反应进程。反应完毕，抽滤，滤液浓缩，柱层析，得桔黄色蜡状物。用丙酮溶解，滴加4％NaOH溶液至反应液pH 到11，室温搅拌反应，TLC检测。反应完毕，加10％盐酸调pH至7，减压浓缩，残留物加适量水，用EtOAc萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得桔黄色蜡状物200mg，收率56％。IR(KBr，cm-1)：1225，1457，1561，1630，1652，1739，2870，2924，3056，3438.ESI-MSm/z：702[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：12.86(1H，s，6-OH)，7.42(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，6.87(1H，s)，5.70(1H，t，J＝7.1Hz)，5.13(1H，t，J＝7.0Hz，H-3)，5.04(1H，m，H-37)，5.01(1H，m，H-32)，3.75(d，J＝7.0Hz，2H)，3.40(1H，t，J＝4.6，6.7Hz)，3.20-3.36(5H，m)，2.92(1H，dd，J＝5.6，15.7Hz)，2.32(1H，dd，J＝4.6，13.4Hz)，1.86-2.15(8H，m)，1.75(3H，s)，1.67(3H，s)，1.63(3H，s)，1.61(6H，s)，1.58(3H，s)，1.52(3H，s)，1.35-1.41(1H，m)，1.25(3H，s).
实施例5
新藤黄酸-2-溴乙酯的合成
在干燥的25mL圆底烧瓶中，将新藤黄酸(315mg，0.5mmoL)，K2CO3(138mg，1mmoL)，1，2-二溴乙烷(0.25mL)溶于10mL DMF中，室温下搅拌1h。过滤，滤液加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机层用无水Na2SO4干燥，经硅胶柱层析得橙黄色油状物新藤黄酸-2-溴乙酯328mg，收率89％。
新藤黄酸-2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基酯(III1)的合成
将新藤黄酸-2-溴乙酯(368mg，0.5mmoL)，K2CO3(138mg，1mmoL)加到25mL圆底烧瓶中，加10mL乙腈，室温搅拌下滴加乙二胺0.2mL，滴毕，继续室温搅拌18h。过滤，滤液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜。经硅胶柱层析得橙黄色蜡状物新藤黄酸-2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基酯177mg，49％)。IR(KBr，cm-1)：1216，1453，1582，1630，1712，1740，2858，2974，3063，3430.ESI-MS m/z：717[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：12.85(1H，s，6-OH)，7.46(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，5.72(1H，t，J＝7.1Hz)，5.12(1H，t，J＝7.0Hz，H-3)，5.04(1H，m，H-37)，5.01(1H，m，H-32)，3.89(m，2H)，3.25(m，5H)，3.22(m，2H)，3.19(m，1H)，2.97(t，2H)，2.80(t，2H，J＝9.8Hz)，2.49(d，2H，J＝10Hz)，2.11(s，3H)，2.09(m，3H)，2.07(m，1H)，1.89(s，3H)，1.83(m，1H)，1.72(s，3H)，1.65(s，3H)，1.61(m，1H)，1.55(s，3H)，1.43(m，1H)，1.39(s，3H)，1.29(s，3H)，1.25(m，3H)，1.20(m，3H)，1.16(s，3H).
实施例6
新藤黄酸-2-二乙氨基乙基酯(III2)的合成
参照实施例5的方法，将新藤黄酸-2-溴乙酯(368mg，0.5mmoL)，K2CO3(138mg，1mmoL)加到25mL圆底烧瓶中，加10mL乙腈，室温搅拌的条件下滴加二乙胺0.2mL，滴毕，继续室温搅拌16h。过滤，滤液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜。经硅胶柱层析得橙黄色蜡状物新藤黄酸-2-二乙氨基乙基酯205mg，收率56％。IR(KBr，cm-1)：1112，1176，1216，1454，1582，1630，1712，1740，2868，2984，3061，3432.ESI-MS m/z：728[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：12.86(1H，s，6-OH)，7.42(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，6.87(1H，s)，5.70(1H，t，J＝7.1Hz)，5.13(1H，t，J＝7.0Hz，H-3)，5.04(1H，m，H-37)，5.01(1H，m，H-32)，4.98(m，3H)，3.81(m，2H)，3.24(m，4H)，3.18(m，2H)，3.14(m，1H)，2.98(t，2H，J＝9.8Hz)，2.76(t，2H，J＝10Hz)，2.42(d，2H)，2.08(s，3H)，2.05(m，1H)，1.83(s，3H)，1.79(m，1H)，1.68(s，3H)，1.61(s，3H)，1.58(m，1H)，1.52(s，3H)，1.39(m，1H)，1.36(s，3H)，1.28(s，3H)，1.22(m，3H)，1.20(m，3H，)1.16(s，3H).
实施例7
新藤黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯(III4)的合成
参照实施例5的方法，将新藤黄酸-2-溴乙酯(368mg，0.5mmoL)，K2CO3(138mg，1mmoL)加到25mL圆底烧瓶中，加10mL乙腈，室温搅拌的条件下滴加哌啶0.2mL，滴毕，继续室温搅拌8h。过滤，滤液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜。经硅胶柱层析得橙黄色蜡状物新藤黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯215mg，收率58％。IR(KBr，cm-1)：1114，1176，1220，1458，1572，1631，1714，1742，2856，2978，3060，3435.ESI-MS m/z：740[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：12.86(1H，s，6-OH)，7.42(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，6.87(1H，s)，5.70(1H，t，J＝7.1Hz)，5.13(1H，t，J＝7.0Hz，H-3)，5.04(1H，m，H-37)，5.01(1H，m，H-32)，4.96(m，1H)，4.27(t，2H，J＝6.2Hz)，3.98(t，2H，J＝5.5Hz)，3.82(m，2H)，3.23(m，2H)，3.16(m，2H)，3.15(m，1H)，2.98(t，2H，J＝9.8Hz)，2.88(t，2H，J＝10Hz)，2.09(s，3H)，2.01(m，1H)，1.83(s，3H)，1.78(m，1H)，1.75(s，3H)，1.69(s，3H)，1.58(m，5H)，1.56(s，3H)，1.40(m，5H)，1.38(s，3H)，1.29(s，3H)，1.14(s，3H).
实施例8
新藤黄酸-2-(1-***啉基)乙基酯(III5)的合成
参照实施例5的方法，将藤黄酸-2-溴乙酯(368mg，0.5mmoL)，K2CO3(138mg，1mmoL)加到25mL圆底烧瓶中，加10mL乙腈，室温搅拌的条件下滴加吗啉0.2mL，滴毕，继续室温搅拌8h。过滤，滤液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜。经硅胶柱层析得橙黄色蜡状物新藤黄酸-2-(1-***啉基)乙基酯194mg，收率52％。IR(KBr，cm-1)：1121，1172，1212，1450，1565，1633，1715，1739，2878，2954，3056，3428.ESI-MS m/z：742[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：12.86(1H，s，6-OH)，7.42(1H，d，J＝6.9Hz，H-10)，6.87(1H，s)，5.70(1H，t，J＝7.1Hz)，5.13(1H，t，J＝7.0Hz，H-3)，5.04(1H，m，H-37)，5.01(1H，m，H-32)，4.98(m，3H)，4.25(t，2H，J＝6.2Hz)，4.08(t，2H，J＝5.5Hz)，3.81(m， 2H)，3.24(m，4H)，3.18(m，2H)，3.14(m，1H)，2.98(t，2H，J＝9.8Hz)，2.76(t，2H，J＝10Hz)，2.42(d，2H，J＝9.0Hz)，2.08(s，3H)，2.05(m，1H)，1.83(s，3H)，1.79(m，1H)，1.68(s，3H)，1.61(s，3H)，1.58(m，1H)，1.52(s，3H)，1.39(m，1H)，1.36(s，3H)，1.28(s，3H)，1.16(s，3H)。
Claims (9)
1.通式I所示的新藤黄酸衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
R代表NR1R2；
R1和R2可相同或不同，R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、(CH2)n-NR3R4，其中n＝1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；
R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
通式II所示的新藤黄酸衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
-NH-A-COOH代表甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、L-或D-型丙氨酸、L-或D-型缬氨酸、L-或D-型亮氨酸、L-或D-型异亮氨酸、L-或D-型甲硫氨酸、L-或D-型半胱氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型酪氨酸、L-或D-型色氨酸、L-或D-型精氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型组氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰丙氨酸、甘氨酰苯丙氨酸、甘氨酰亮氨酸、甘氨酰异亮氨酸、甘氨酰脯氨酸、甘氨酰谷氨酸、甘氨酰天冬氨酸。
通式IIII所示的新藤黄酸衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～6的整数；
R代表NR1R2；
R1和R2可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子、C1-C6烷基、(CH2)n-NR3R4，其中n＝1-6、或R1和R2与其所连接的氮原子一起形成五至七元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或羟基-(C1-C6)烷基；
R3和R4可相同或不同，并且彼此独立地代表氢原子或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、***啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
根据权利要求1所述的通式II化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R代表甘氨酸、β-丙氨酸、L-或D-型丙氨酸、L-或D-型苯丙氨酸、L-或D-型脯氨酸、L-或D-型亮氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰丙氨酸、甘氨酰苯丙氨酸或甘氨酰谷氨酸。
根据权利要求1所述的通式III化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为1～6的整数；R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、***啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
3.根据权利要求2所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R代表2-氨基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、***啉基、咪唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
根据权利要求2所述的通式II化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R代表甘氨酸、β-丙氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-亮氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰丙氨酸、甘氨酰苯丙氨酸或甘氨酰谷氨酸。
根据权利要求2所述的通式III化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
n为1～6的整数；R代表2-氨基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、***啉基、咪唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
4.根据权利要求1所述的I类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
N-氨乙基新藤黄酰胺；
N，N-二甲基新藤黄酰胺；
N，N-二乙基新藤黄酰胺；
N，N-二丙基新藤黄酰胺；
1-新藤黄酰基吡咯；
1-新藤黄酰基哌啶；
1-新藤黄酰基吗啉；
1-新藤黄酰基哌嗪；
4-甲基-1-新藤黄酰基哌嗪；
4-羟乙基-1-新藤黄酰基哌嗪；
根据权利要求1所述的II类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
新藤黄酰甘氨酸；
新藤黄酰α-丙氨酸；
新藤黄酰β-丙氨酸；
新藤黄酰α-苯丙氨酸；
新藤黄酰α-脯氨酸；
新藤黄酰α-谷氨酸；
新藤黄酰α-天冬氨酸；
新藤黄酰甘氨酰甘氨酸；
新藤黄酰甘氨酰α-丙氨酸；
新藤黄酰甘氨酰α-苯丙氨酸；
新藤黄酰甘氨酰α-谷氨酸。
根据权利要求1所述的III类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
新藤黄酸-2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基酯；
新藤黄酸-2-二甲氨基乙基酯；
新藤黄酸-2-二乙氨基乙基酯；
新藤黄酸-2-(1-吡咯基)乙基酯；
新藤黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯；
新藤黄酸-2-(1-***啉基)乙基酯；
新藤黄酸-2-(1-哌嗪基)乙基酯；
新藤黄酸-2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；
新藤黄酸-3-[(2-氨基乙基)氨基]丙基酯；
新藤黄酸-3-二甲氨基丙基酯；
新藤黄酸-3-二乙氨基丙基酯；
新藤黄酸-3-(1-吡咯基)丙基酯；
新藤黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯；
新藤黄酸-3-(1-***啉基)基丙基酯；
新藤黄酸-3-(1-哌嗪基)丙基酯；
新藤黄酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；
新藤黄酸-4-[(2-氨基乙基)氨基]丁基酯；
新藤黄酸-4-二甲氨基丁基酯；
新藤黄酸-4-二乙氨基丁基酯；
新藤黄酸-4-(1-吡咯基)丁基酯；
新藤黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯；
新藤黄酸-4-(1-***啉基)丁基酯；
新藤黄酸-4-(1-哌嗪基)丁基酯；
新藤黄酸-4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；
新藤黄酸-5-[(2-氨基乙基)氨基]戊基酯；
新藤黄酸-5-二甲氨基戊基酯；
新藤黄酸-5-二乙氨基戊基酯；
新藤黄酸-5-(1-吡咯基)戊基酯；
新藤黄酸-5-(1-哌啶基)戊基酯；
新藤黄酸-5-(1-***啉基)戊基酯；
新藤黄酸-5-(1-哌嗪基)戊基酯；
新藤黄酸-5-[[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]戊基酯；
新藤黄酸-6-[(2-氨基乙基)氨基]己基酯；
新藤黄酸-6-二甲氨基己基酯；
新藤黄酸-6-二乙氨基己基酯；
新藤黄酸-6-(1-吡咯基)己基酯；
新藤黄酸-6-(1-哌啶基)己基酯；
新藤黄酰-6-(1-***啉基)己基酯；
新藤黄酸-6-(1-哌嗪基)己基酯；
新藤黄酸-6-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]己基酯。
5.根据权利要求1所述的通式I、II、III化合物，其特征在于，所述化合物进一步优选自：
N，N-二甲基新藤黄酰胺(I1)；
N，N-二乙基新藤黄酰胺(I2)；
1-新藤黄酰基吡咯(I3)；
1-新藤黄酰基哌啶(I4)；
1-新藤黄酰基吗啉(I5)；
1-新藤黄酰基哌嗪(I6)；
4-甲基-1-新藤黄酰基哌嗪(I7)；
新藤黄酰甘氨酸(II1)；
新藤黄酰α-丙氨酸(II2)；
新藤黄酰β-丙氨酸(II3)；
新藤黄酰α-苯丙氨酸(II4)；
新藤黄酰α-谷氨酸(II5)；
新藤黄酰甘氨酰甘氨酸(II6)；
新藤黄酰甘氨酰α-丙氨酸(II7)；
新藤黄酸-2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基酯；(III1)
新藤黄酸-2-二乙氨基乙基酯(III2)；
新藤黄酸-2-(1-吡咯基)乙基酯(III3)；
新藤黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯(III4)；
新藤黄酸-2-(1-***啉基)乙基酯(III5)；
新藤黄酸-3-[(2-氨基乙基)氨基]丙基酯(III6)；
新藤黄酸-3-二乙氨基丙基酯(III7)；
新藤黄酸-3-(1-吡咯基)丙基酯(III8)；
新藤黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯(III9)；
新藤黄酸-3-(1-***啉基)基丙基酯(III10)；
新藤黄酸-4-[(2-氨基乙基)氨基]丁基酯(III11)；
新藤黄酸-4-二乙氨基丁基酯(III12)；
新藤黄酸-4-(1-吡咯基)丁基酯(III13)；
新藤黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯(III14)；
新藤黄酸-4-(1-***啉基)丁基酯(III15)。
6.权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于：
以新藤黄酸(1)为原料，在DMAP和EDCI作用下，与相应的胺类化合物(HNR1R2)反应，转化为目标物(I)；合成路线如下：
其中，R1、R2的定义如权利要求1所述。；
通式II中所示的新藤黄酸衍生物(II1～II7)通过下列方式制备：
以新藤黄酸(1)为原料，在DMAP和EDCI作用下，与相应的氨基酸甲酯反应得到相应的新藤黄酰氨基酸甲酯，在碱性条件下水解，得到目标物(II)；合成路线如下：
其中，-NH-A-COOH的定义如权利要求1所述。；
通式III中所示的新藤黄酸衍生物(III1～III15)通过下列方式制备：
以新藤黄酸(1)为原料，碱性条件下与二溴烷烃反应，得到中间体新藤黄酸单溴代醇酯(III)。再与相应的胺类化合物(HNR1R2)反应，转化为目标物(III)；合成路线如下：
其中，R1、R2和n的定义如权利要求1所述。。
7.根据权利要求6述的方法，制备式I化合物的特征在于，DMAP和EDCI为缩合剂，溶剂为二氯甲烷，反应温度为10～30℃，反应时间为12～24h。制备式II化合物的特征在于，碱为氢氧化钠，溶剂为丙酮，反应温度为0～10℃，反应时间为1～2h。制备式III化合物的特征在于，碱为无水碳酸钾，溶剂为乙腈，反应温度为10～30℃，反应时间为8～24h。
8.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的通式I、II、III化合物或其药学上可接受的盐及载体。
9.权利要求1的通式I、II、III化合物或其药学上可接受的盐在制备***的药物中的用途，其中肿瘤疾病是肝癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、***、白血病、结肠癌。
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