CN103304375B - 恩替卡韦的合成中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及恩替卡韦的合成中间体及其制备方法，具体而言，涉及用于制备恩替卡韦的式II的合成中间体、所述中间体的制备方法以及利用式II的中间体制备恩替卡韦的方法，其中R和R’如说明书中所定义。
Description
技术领域
本发明涉及药物的合成中间体及其制备方法，具体而言，涉及用于制备恩替卡韦的新的合成中间体以及所述中间体的制备方法。
发明背景
恩替卡韦，即下面式I所示的化合物，2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一种新的核苷类抗病毒药。
恩替卡韦是继拉米夫定和阿德福韦酯后上市的第三个抗乙型肝炎病毒(HBV)的药物，也是目前上市的最高效的抗HBV药物。恩替卡韦的抗HBV作用是拉米夫定的100倍，是阿德福韦酯的30多倍；它的副作用很低，选择指数大于8000，并且对拉米夫定耐药的HBV病毒也具有很好的疗效，是目前***的最重要的药物之一。
恩替卡韦的结构中含有一个手性五元碳环和鸟嘌呤母核，其中手性五元碳环上具有三个手性中心和一个环外的亚甲基，结构比较复杂，虽然已报道了不少合成方法，但现有的合成方法在制备中均有困难。目前关于制备恩替卡韦的方法主要有以下几种。
中国专利ZL91110831.9和国际申请WO98/09964公开了恩替卡韦的 制备方法。该方法以环戊二烯为原料，依次与氯甲基苄甲醚、由(+)-α-蒎烯制备的二蒎烯硼烷配合物(Ipc2BH)反应制得手性中间体iii，再在乙酰丙酮氧化钒[VO(acac)2]催化下经过氧化叔丁醇环氧化得到iv。iv在氢化钠和碘化四丁铵作用下与溴苄反应得v。v在氢化锂作用下和6-苄氧基-2-氨基嘌呤反应得vi。vi经单对甲氧基三苯基氯甲烷(MMTCl)保护氨基得vii，然后在Dess-Martin试剂作用下将羟基氧化成酮基得viii。viii在Nysted试剂和四氯化钛的作用下进行亚甲基化反应得ix。ix与盐酸反应脱去氨基上的MMT和嘌呤环上的苄基得x，最后在三氯化硼作用下脱去碳环羟基上的苄基得恩替卡韦(式I化合物)。该方法如以下流程所示。
该制备方法存在的问题是反应复杂，部分试剂成本高，例如起始原料需用价格昂贵的手性硼试剂，而且部分中间体合成的难度大，反应条件苛 刻，最终脱苄基采用剧毒的三氯化硼，对环境污染较大，对设备要求高。
另外，也有先合成关键中间体II，再与鸟嘌呤环经Mitsunobu反应得到恩替卡韦的方法，但现有的方法中制备中间体II的成本高，反应复杂，缺乏应用价值。例如，在施贵宝公司的专利申请(公开号为WO 2004/052310A2)中公开了一种以价格昂贵的Corey内酯为原料的合成方法，如以下流程所示。
此外，WO2010/074534利用下述反应经中间体II制备恩替卡韦，但反应条件苛刻，使用的试剂昂贵，难以应用于工业生产。
因此，目前需要开发一种新的制备关键中间体II的方法，其能够克服现有方法的问题，具有较高的收率、成本较低并且对环境污染较小。
发明内容
在本发明中，下列术语具有以下所述的含义：
单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。
单独或与其他基团组合的术语“亚烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。“C1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的 支链或直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基等。
单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的烷基。“C1-6烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是如上所述的C1-6烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基。
“芳基”是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。“C5-10芳基”是指含有5-10个碳原子的芳基。例如，C5-10芳基可以是苯基或萘基。
“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。
“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。
“Grubbs催化剂”是指催化烯烃复分解反应的Grubbs催化剂，Grubbs第一代催化剂是例如苯亚甲基-二(三环己基膦)二氯合钌，Grubbs第二代催化剂是例如苯亚甲基-[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑啉亚基]-二氯-(三环己基膦)合钌。
“二烷基胺”是指式NR”2的化合物，其中R”各自独立地选自C1-6烷基或C3-7环烷基，例如N，N-二异丙基胺、N，N-二环己基胺。在本文中，“二烷基胺”还包括两个R”与它们所连接的N原子一起形成任选地被烷基取代的杂环的情况，例如2，2，6，6-四甲基六氢吡啶。
本发明提供了用于式I的恩替卡韦合成中的中间体II的新制备方法，其相对于现有方法具有较高的收率、成本较低并且对环境污染较小。
一方面，本发明提供一种新的合成中间体II的方法，其特征在于通过 不对称催化反应高收率地制备恩替卡韦的手性五元碳环中间体II。
在一个实施方案中，提供了中间体II的合成方法：
其中
R是羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如苄基，(iii)烷氧基亚烷基，例如烷氧基亚甲基，如MeOCH2-，(iv)芳烷氧基亚烷基，例如芳烷氧基亚甲基，如BnOCH2-，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；
R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；
该方法包括以下步骤：
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如上文所定义，
d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，
e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，
其中X为卤素，R和R’如上文所定义，
f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N，N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，
其中R和R’如上文所定义。
在上述的反应中，反应溶剂可以是极性或非极性的非质子溶剂，优选的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二氧六环、***。
在步骤c中，反应溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯。反应的催化剂可以为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％，反应温度为室温～120℃。
在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，例如VO(acac)2，环氧化试剂可以为叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸，反应溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯等溶剂；反应温度为0℃～室温，反应时间为1～48小时。
在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素，例如Cl；反应中使用的碱可为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑等；反应溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲基甲酰胺；反 应温度为-10℃～45℃。
在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是例如二乙基氯化铝，N，N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N，N-二异丙基胺、N，N-二环己基胺和2，2，6，6-四甲基六氢吡啶，优选2，2，6，6-四甲基六氢吡啶；反应温度为-20℃～室温，反应时间为1～48小时。
本领域技术人员可以理解，在以上的合成中间体II的方法中，可以采用步骤c)至e)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备中间体II。例如，可以采用式(4)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤d)至f)来制备中间体II，或采用式(5)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤e)至f)来制备中间体II，等等。
在另一个实施方案中，提供了中间体II的合成方法：
其中
R是羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如苄基，(iii)烷氧基亚烷基，例如烷氧基亚甲基，如MeOCH2-，(iv)芳烷氧基亚烷基，例如芳烷氧基亚甲基，如BnOCH2-，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；
R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；
该方法包括以下步骤：
a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到化合物2
其中X为卤素或氰基，
b)将化合物2的伯羟基选择性保护得化合物3，
其中R’如上文所定义，X为卤素，
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如上文所定义，
d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，
e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，
其中X为卤素，R和R’如上文所定义，
f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N，N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，
其中R和R’如上文所定义。
在上述的反应中，反应溶剂可以是极性或非极性的非质子溶剂，优选的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二氧六环、***。
在步骤a中，反应溶剂可为四氢呋喃、***、丁醚、二氧六环。优选的溶剂可以是四氢呋喃。反应时间为1～48小时，反应温度为-78℃～室温。卤化亚铜试剂可为CuI、CuBr或CuBr.Me2S。化合物1可按文献(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，881)的方法制备。
在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷。反应溶剂可为二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲苯。碱包括有机碱如三乙胺、DBU、咪唑、二异丙基乙胺。
步骤c、d、e、f的反应条件如上文所述。
本领域技术人员可以理解，在以上的合成中间体II的方法中，可以采用步骤a)至e)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备中间体II。例如，可以采用式(4)的化合物作为原料并进行如上所述的 步骤d)至f)来制备中间体II，或采用式(2)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)至f)来制备中间体II，等等。
在另一方面，本发明提供了下式V的化合物：
其中
R是氢或羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如苄基，(iii)烷氧基亚烷基，例如烷氧基亚甲基，如MeOCH2-，(iv)芳烷氧基亚烷基，例如芳烷氧基亚甲基，如BnOCH2-，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；
R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基。
在优选的实施方案中，所述式V的化合物选自下列：
另一方面，本发明提供了制备式V化合物的方法，
其中
R是氢或羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如苄基，(iii)烷氧基亚烷基，例如烷氧基亚甲基，如MeOCH2-，(iv)芳烷氧基亚烷基，例如芳烷氧基亚甲基，如BnOCH2-，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；
R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；
该方法包括以下步骤：
a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到化合物2
其中X为卤素或氰基，
b)将化合物2的伯羟基选择性保护得化合物3，
其中R’如上文所定义，X为卤素，
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如上文所定义，
d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到其中R是氢的式V化合物，
其中R是氢，R’如上文所定义，
或者
e)将其中R是氢的式V化合物的仲醇进行保护得到其中R不是氢的式V化合物，
其中X为卤素，R和R’如上文所定义，且R不是氢。
在一个优选的实施方案中，步骤a)、b)、c)、d)和e)的反应条件如上文所述。
本领域技术人员可以理解，在以上的合成化合物V的方法中，可以采用步骤a)至d)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备中间体II。例如，可以采用式(4)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤d)至e)来制备化合物V，或采用式(2)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)至e)来制备化合物V，或采用式(3)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤c)至e)来制备化合物V，等等。
在另一方面，本发明提供了式4的化合物：
其中R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基。
在优选的实施方案中，所述式4的化合物选自下述化合物：
另一方面，本发明提供了制备式4化合物的方法，
其中R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，
该方法包括以下步骤：
a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到化合物2
其中X为卤素或氰基，
b)将化合物2的伯羟基选择性保护得化合物3，
其中R’如上文所定义，X为卤素，
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如上文所定义。
在一个优选的实施方案中，步骤a)、b)、c)的反应条件如上文所述。
本领域技术人员可以理解，在以上的合成化合物4的方法中，可以采用步骤a)至b)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备中间体II。例如，可以采用式(3)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤c)来制备化合物4，或采用式(2)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)至c)来制备化合物4，等等。
在另一方面，本发明提供了式III的化合物：
其中R’是氢或羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基。
在优选的实施方案中，所述式III的化合物选自下列：
另一方面，本发明提供了制备式III化合物的方法，
其中R’是氢或羟基保护基，选自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，
该方法包括以下步骤：
a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到其中R’是氢的式III化合物
其中X为卤素或氰基，
或者
b)将其中R’是氢的式III化合物的伯羟基选择性保护得到其中R’不是氢的式III化合物，
其中R’如上文所定义，且R’不是氢，X为卤素。
在一个优选的实施方案中，步骤a)、b)的反应条件如上文所述。
本领域技术人员可以理解，在以上的合成式III化合物的方法中，可以采用其中R’是氢的式III化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)来制备其中R’不是氢的式III化合物。
在另一方面，本发明提供了经过如上所述的中间体II来合成式I的恩替卡韦的方法，其特征在于利用该中间体II与鸟嘌呤衍生物经Mitsunobu反应而得到恩替卡韦。
在一个实施方案中，式I的恩替卡韦的合成方法包括以下步骤：
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如上文的式II化合物所定义，
d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，
e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，
其中X为卤素，R和R’如上文的式II化合物所定义，
f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N，N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，
其中R和R’如上文的式II化合物所定义，
g)利用Mitsunobu反应使中间体II与2-氨基-6-氯-鸟嘌呤偶联得到化合物8；
h)化合物8在酸性条件下水解得到式I化合物
在步骤c中，反应溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯。反应的催化剂可以为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％，反应温度为室温～120℃。
在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，例如VO(acac)2，环氧化试剂可以为叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸，反应溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯等溶剂；反应温度为0℃～室温，反应时间为1～48小时。
在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素，例如Cl；反应中使用的碱可为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑等；反应溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲基甲酰胺；反应温度为-10℃～45℃。
在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是例如二乙基氯化铝，N，N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N，N-二异丙基胺、N，N-二环己基胺和2，2，6，6-四甲基六氢吡啶，优选2，2，6，6-四甲基六氢吡啶；反应温度为-20℃～室温，反应时间为1～48小时。
在步骤g中，Mitsunobu反应试剂为膦催化剂如三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，反应溶剂可为非质子溶剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、***、甲苯等；优选四氢呋喃。反应温度为-23℃～室温。反应时间为1～48小时。
在步骤h中，反应溶剂为非质子或质子溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇等，所用的酸为无机酸例如盐酸、硫酸等。反应温度为室温～120℃。反应时间为3～48小时。
本领域技术人员可以理解，在以上合成恩替卡韦的方法中，可以采用步骤c)至g)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备式(I)的恩替卡韦。例如，可以采用式(4)的化合物作为原料并进行如上所 述的步骤d)至h)来制备式(I)的恩替卡韦，或采用式(5)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤e)至h)来制备式(I)的恩替卡韦，等等。
在另一个实施方案中，式I的恩替卡韦的合成方法包括以下步骤：
a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到化合物2
其中X为卤素或氰基，
b)将化合物2的伯羟基选择性保护得化合物3，
其中R’如上文所定义，X为卤素，
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如上文所定义，
d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，
e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，
其中X为卤素，R和R’如上文所定义，
f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N，N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，
其中R和R’如上文所定义，
g)利用Mitsunobu反应使中间体II与2-氨基-6-氯-鸟嘌呤偶联得到化合物8；
h)化合物8在酸性条件下水解得到式I化合物
在上述的反应中，反应溶剂为极性或非极性溶剂，优选的溶剂是四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氧六环、***。
在步骤a中，反应溶剂可为四氢呋喃、***、丁醚、二氧六环。优选的溶剂可以是四氢呋喃。反应时间为1～48小时，反应温度为-78℃～室温。卤化亚铜试剂可为CuI、CuBr或CuBr.Me2S。化合物1可按文献(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，881)的方法制备。
在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷。反应溶剂可为二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲苯。碱包括有机碱如三乙胺、DBU、咪唑、二异丙基乙胺。
步骤c、d、e、f、g、h的反应条件如上文所述。
在更优选的实施方案中，恩替卡韦的合成路线如下所示，
其中，步骤a)到h)的反应条件和基团定义如上文所述，化合物1可按文献(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，881)的方法制备。
在特别优选的实施方案中，恩替卡韦的合成路线如下所示，
其中步骤a)到h)的反应条件和基团定义如上文所述，化合物1按照Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，881的方法制备，第一步反应为粉末形式。
本领域技术人员可以理解，在以上合成恩替卡韦的方法中，可以采用步骤a)至g)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备式(I)的恩替卡韦。例如，可以采用式(4)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤d)至h)来制备式(I)的恩替卡韦，或采用式(2)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)至h)来制备式(I)的恩替卡韦，等等。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的方法进行进一步的说明。应当理解，提供以下实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明，而不是以任何方式 限定本发明的范围。
在本申请中使用的缩写具有如下含义。
缩写：
实施例1：制备(2R，3S)-2-(丙-1-烯-2-基)己-5-烯-1，3-二醇(化合物2)
将1.0g CuI(5mmol)悬浮于50ml无水***中，冷至-20℃，在氩气保护下滴加异丙烯格氏试剂0.5M的100ml THF溶液(50mmol)，加毕-20℃搅拌25min，冷至-78℃，滴加含有1.6g(14.2mmol)化合物1的15ml THF溶液，加毕升温至-20℃搅拌反应16小时，然后加饱和NH4Cl 200ml，分出有机层，水层再用EtOAc 100ml x 2萃取，合并有机层，水洗，蒸干得油状物2.63g。将上述油状物加20ml THF、30ml H2O，搅拌下加3.0g NaIO4，室温搅拌3h。加饱和Na2SO3，分出有机层，水层用EtOAc 20ml x 2萃取，合并萃取液，饱和NaCl洗涤，洗后以无水Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸干得产物1.83g(收率83％)。
[α]D 20＝-4.9(c 1.1，CHCl3)；
1H NMR(300M，CDCl3，ppm)δ5.82(m，1H)，5.21(s，1H)，5.16(d，1H，J＝9.3Hz)，4.92(s，1H)，4.82(s，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.71(dd，1H，J＝11.1，5.4Hz)，2.39(m，1H)，2.29-2.27(m，1H)，2.09(m，1H)，1.73(s，3H)；
13C NMR(100M，CDCl3，ppm)δ143.4，134.4，118.8，113.7，73.0，65.0，54.0，40.2，21.6
实施例2：制备(3R，4S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-甲基庚-1，6-二烯-4-醇(化合物3，其中R’＝t-Bu(Me)2Si-)
将232mg的2加7.5ml CH2Cl2溶解，加入202mg咪唑，冷至0℃，搅拌下加入245mgTBSCl，加毕0℃到室温10小时。加入10ml水，分出有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，经硅胶短柱纯化，石油醚/EtOAc(50/1)洗脱，得到产物290mg(72.3％)，Rf＝0.75(石油醚/EtOAc(20/1))。
[α]D 20＝-25(c 0.5，CHCl3)；
1H NMR(300M，CDCl3，ppm)δ5.98-5.86(m，1H)，5.12(d，1H，J＝6.3Hz)，5.07(s，1H)，4.86(s，1H)，4.76(s，1H)，3.94-3.77(m，3H)，2.09-2.35(m，3H)，1.71(s，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)；
13C NMR(100M，CDCl3，ppm)δ143.6，135.5，116.9，113.4，74.0，66.9，53.3，39.8，25.8，22.0，18.1。
HR-MS(ESI)计算值C15H31O2Si(M+H)+271.2088，实测值271.2087
实施例3：制备(1S，2R)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-醇(化合物4，其中R’＝t-Bu(Me)2Si-)
820mg化合物3，溶于20ml二氯甲烷，在氩气氛中加入50mg Grubbs二代催化剂(2％)，于氩气氛中加热回流搅拌2小时，减压浓缩，残留物硅胶短柱纯化，石油醚/EtOAc(20/1)洗脱，得到产物600mg(81.5％)，Rf＝0.35(石油醚/EtOAc(10/1))。
[α]D 20＝+34(c 0.25，CHCl3)；
1H NMR(300M，CDCl3，ppm)δ5.32(s，1H)，4.34-4.29(m，1H)，3.85(dd，1H，J＝9.9，4.8Hz)3.46(t，J＝8.4Hz)，2.64-2.56(m，2H)，2.21-2.16(m，1H)，1.66(s，3H)，0.9(s，9H)，0.10(s，6H).
13C NMR(125M，CDCl3，ppm)δ138.1，123.4，64.1，59.2，39.9，25.9，18.2，15.3，-5.5，-5.5.
HR-MS(ESI)计算值C13H27O2Si(M+H)+：243.1775，实测值243.1772
实施例4：制备(1S，2R，3S，5R)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-甲基-6-氧杂-二环[3.1.0]己-3-醇(化合物5，其中R’＝t-Bu(Me)2Si-)
700mg(2.89mmol)化合物4加15ml 1，2-二氯乙烷溶解，加入50mgVO(acac)2，冰盐冷却至-5℃，滴加含0.83ml70％的t-BuOOH的1，2-二氯乙烷5ml，加毕在-5℃至室温搅拌反应5小时，TLC显示原料斑点消失，将反应液冷至0℃，加饱和Na2SO310ml，搅拌30分钟，分出有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经硅胶短柱纯化，石油醚/EtOAc(10/1)洗脱，得产物703mg(94％)。
[α]D 20＝+25.6(c 0.285，CHCl3)；
1H NMR(300M，CDCl3，ppm)δ3.92(d，1H，J＝6.3Hz)，3.75-3.63(m，2H)，3.43(s，1H)，2.19-2.09(m，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.48(s，3H)，0.87(s，9H)，0.04(s，6H)；
13C NMR(125M，CDCl3，ppm)δ75.1，66.5，64.8，62.3，54.7，38.4，25.8，18.1，15.5，-5.6，-5.8.
HR-MS(ESI)计算值C13H27O3Si(M+H)+：259.1724，实测值259.1717
实施例5：制备(1S，2R，3S，5R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-甲基-6-氧杂-二环[3.1.0]己烷(化合物6，其中R＝R’＝t-Bu(Me)2Si-)
700mg(2.7mmol)化合物5溶于8ml DMF，依次加入749mg TBSCl和430mg咪唑，加毕，室温搅拌4小时，加50ml石油醚稀释，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经硅胶短柱纯化，石油醚/EtOAc(60/1)洗脱，得到产物835mg(83％)，Rf＝0.55(石油醚/***＝20/1)。
[α]D 20＝+35(c 0.15，CHCl3)；
1H NMR(300M，CDCl3，ppm)δ4.27(d，1H，J＝7.5Hz)，3.68(d，2H，J＝3.3Hz)，3.26(s，1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.03(s，1H)，1.86-1.81(m，1H)，1.41(s，3H)，0.88(s，9H)，0.87(s，9H)，0.05(s，6H)，0.03(s，6H)；
13C NMR(125M，CDCl3，ppm)δ76.4，66.1，64.9，62.6，55.3，39.0，26.0，25.8，18.2，18.1，16.0，-5.7，-5.7，-4.5，-4.5；
HR-MS(ESI)计算值C19H41O3Si2(M+H)+：373.2589，实测值373.2592
实施例6：制备叔丁基(((1S，2R，3S，5R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-6-氧杂-二环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)二甲基硅烷(化合物6，其中R＝CH3OCH2-，R’＝t-Bu(Me)2Si-)
将370mg(1.55mmol)化合物5溶于15ml CH2Cl2，加入2.16ml DIPEA (12.2mmol)，冰浴冷却后滴加0.94ml MOMCl，加毕0℃至室温搅拌过夜，减压蒸除溶剂，残留物加EtOAc稀释，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经硅胶短柱纯化，石油醚/EtOAc(30/1)洗脱，得产物390mg(90.1％)，Rf＝0.45(石油醚/***＝6/1)。
[α]D 20＝+33.1(c 0.175，CHCl3)；
1H NMR(300M，CDCl3，ppm)δ4.59(s，2H)，4.12(d，1H，J＝7.2Hz)，3.70(m，2H)，3.33(s，4H)，2.20(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.44(s，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)；
13C NMR(125M，CDCl3，ppm)δ95.3，80.4，65.7，36.0，25.8，18.0，15.7，-5.6，-5.8；
HR-MS(ESI)计算值C15H30O4SiNa(M+Na)+：325.18110；实测值325.18037.
实施例7：制备(1R，3R，4S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-4-(甲氧基甲氧基)-2-亚甲基-环戊醇(化合物II，其中R＝CH3OCH2-，R’＝t-Bu(Me)2Si-)
将131mg 2，2，6，6-四甲基六氢吡啶加1.5ml无水甲苯，冷至0℃，滴加0.37ml 2.5MBuLi，加毕在0℃至5℃搅拌反应30min，然后滴加1ml 0.9MEt2AlCl(甲苯)溶液，加毕在0℃至5℃搅拌反应40min，然后滴加含70mg(0.232mmol)实施例6的化合物的1.5ml甲苯溶液，加毕℃-5℃搅拌反应20小时。TLC显示原料斑点消失，小心滴加甲醇中止反应，加饱和NH4Cl，用***萃取，合并萃取液，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经硅胶短柱纯化，石油醚/EtOAc(10/1)洗脱，得产物50mg(71.4％)，Rf＝0.35(石油醚/EtOAc＝4/1)。
[α]D 20＝-60(c 0.33，CHCl3)；
1H NMR(300M，CDCl3，ppm)δ5.35(s，1H)，5.14(s，1H)，4.67(s，2H)，4.39(s，1H)，4.18(s，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.37(s，3H)，2.82(s，1H)，2.24-2.16(m，1H)，1.88-1.83(m，1H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)；
13C NMR(125M，CDCl3，ppm)δ110.6，95.1，78.4，74.6，64.5，55.4，52.1，40.4，29.7，25.8，18.2，-5.5，-5.5。
HR-MS(ESI)计算值C15H31O4SiNa(M+Na)+：325.18351，实测值325.18398.
实施例8：制备(1R，3R，4S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-亚甲基-环戊醇(化合物II，其中R＝R’＝t-Bu(Me)2Si-)
按照上述实施例7的类似方法，采用实施例5制备的仲羟基硅保护的化合物可得下述产物，收率92.5％。
[α]D 20＝-34(c 0.44，CHCl3)；m.p.63-65℃
1H NMR(300M，CDCl3，ppm)δ5.39(s，1H)，5.13(s，1H)，4.36(m，2H)，3.56(dd，1H，J＝10.5，5.1Hz)，3.31(dd，1H，J＝10.2，8.7Hz)，2.76(m，1H)，1.99(ddd，1H，J＝13.2，5.4，4.5Hz)，1.82(dq，1H，J＝13.2，1.1Hz)，0.88(s，18H)，0.09(s，6H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H)；
13C NMR(75M，CDCl3，ppm)δ154.2，111.7，75.4，75.3，64.6，54.9，42.0，25.9，25.8，25.6，18.2，17.8，-4.8，-4.9，-5.5，-5.6.
HR-MS(ESI)计算值C19H41O3Si2(M+H)+：373.2589，实测值373.2585
实施例9：制备9-((1S，3R，4S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-4-(甲氧基甲氧基)-2-亚甲基环戊基)-6-氯-9H-嘌呤-2-胺(化合物8，其中R＝CH3OCH2-，R’＝t-Bu(Me)2Si-)
150mg(0.5mmol)实施例7制备的化合物II(R＝MOM，R’＝t-BuMe2Si)、210mg(1.25mmol)2-氨基-6-氯-鸟嘌呤和262mgPh3P(1.0mmol)置25ml圆底烧瓶中，加10ml无水THF，冷至-23℃，滴加175mg(1.0mmol)DEAD，加毕在-23℃至0℃搅拌反应8小时，然后减压蒸除THF，加20ml甲基叔丁醚，放置2小时，过滤除去不溶物，滤液经柱层折纯化，石油醚/EtOAc(10/1)洗脱，得产物151.7g(67％)。
[α]D 20＝+30(c 0.105，CHCl3)；m.p.157-160℃
1H NMR(300M，CDCl3，ppm)δ7.87(s，1H)，6.63(s，1H)，5.54(m，1H)，5.25(s，1H)，4.88(s，1H)，4.69(s，2H)，4.32(m，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.39(s，3H)，2.84(s，1H)，2.38-2.29(s，2H)，0.93(s，9H)，0.11(s，6H)；
13C NMR(100M，CDCl3，ppm)δ158.9，153.9，151.2，148.5，141.5，111.5，95.1，76.8，64.3，56.3，55.5，51.7，38.0，30.5，25.9，18.4，-5.4.
HR-MS(ESI)计算值C20H33ClN5O3Si(M+H)+：454.2036，实测值 454.2027
实施例10：9-((1S，3R，4S)-4-(松丁基二甲基硅氧基)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-亚甲基环戊基)-6-氯-9H-嘌呤-2-胺(化合物8，其中R＝R’＝t-Bu(Me)2Si-)的制备
按照上述实施例9的类似方法，采用实施例8制备的仲羟基硅保护的化合物II可得下述产物，收率61.3％。
[α]D 20＝+33(c 0.13，CHCl3)；熔点37-39℃
1H NMR(300M，CDCl3，ppm)δ7.83(s，1H)，5.55-5.50(m，1H)，5.19(s，1H)，4.83(s，1H)，4.35-4.42(m，1H)，3.84-3.74(m，2H)，2.67(br s，1H)，2.33-2.15(m，2H)，0.92(s，9H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)，0.08(s，6H)；
13C NMR(125M，CDCl3，ppm)δ158.8，153.9，151.1，148.9，141.8，125.4，111.4，72.4，64.1，56.3，54.7，40.4，26.0，25.8，18.4，18.0，-4.6，-4.7，-5.4，-5.4.
HR-MS(ESI)计算值C24H43ClN5O2Si2(M+H)+：524.2638，实测值524.2635
实施例11：恩替卡韦的制备
450mg(1mmol)的实施例9制备的化合物8[R＝MOM，R’＝t-BuMe2Si]加20ml 2N HCl和20ml THF，加热搅拌回流反应8小时，减压蒸除部分THF，残留水溶液用20ml***萃取，水层用2.5N NaOH调节pH至7，室温放置过夜，过滤，少量水洗得到类白色固体。上述产物用约2ml水重结晶，得无白色结晶172mg(62％)。
1HNMR(d6-DMSO，300MHz)：δ＝2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，3.51(t，2H，J＝6Hz)，4.21(bs，1H)，4.54(s，1H)，4.80-4.86(m，2H，可被D2O交换)，5.08(s，1)，7.64(s，1H，可被D2O交换变宽)，10.54(s，1H)。
本发明提供的新制备方法与现有技术相比，中间体容易纯化，质量可控，而且其原料易得，价格便宜，更好地降低了生产成本。
上文提供了本发明的一些实施方案及其具体实例，但本领域技术人员可以理解，这些实施方案与实例仅是对本发明的举例性描述，在不背离本发明的主旨的情况下，可以对它们进行其他修饰和变换。
Claims (101)
1.制备式II化合物的方法，
其中
R是羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基，(iii)烷氧基亚烷基，(iv)芳烷氧基亚烷基，或(v)硅烷基；
R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基，或(ii)硅烷基；
该方法包括以下步骤：
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如上文所定义，
d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，
e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，
其中X为卤素，R和R’如上文所定义，
f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N,N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，
其中R和R’如上文所定义。
2.权利要求1的方法，其中R为苄基、MeOCH2-、BnOCH2-、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
3.权利要求1的方法，其中R’为三苯甲基、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
4.权利要求1-3任意一项的方法，其中，在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。
5.权利要求1-3任意一项的方法，其中，在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸。
6.权利要求5的方法，其中金属钒的配位试剂是VO(acac)2。
7.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中，在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑。
8.权利要求7的方法，其中X为Cl。
9.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中，在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶。
10.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中：
在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％；
在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸；
在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑；
在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶。
11.权利要求10的方法，其中在步骤d中所述金属钒的配位试剂是VO(acac)2；且在步骤e中X为Cl。
12.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中用化合物4作为原料并进行其中所述的步骤d)到f)。
13.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中用化合物5作为原料并进行其中所述的步骤e)到f)。
14.权利要求1-3任意一项所述的方法，其中用化合物6作为原料直接进行步骤f)。
15.式II化合物的合成方法，
其中
R是羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基，(iii)烷氧基亚烷基，(iv)芳烷氧基亚烷基，或(v)硅烷基；
R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基，或(ii)硅烷基；
该方法包括以下步骤：
a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到化合物2
其中X为卤素或氰基，
b)将化合物2的伯羟基选择性保护得化合物3，
其中R’如上文所定义，X为卤素，
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如上文所定义，
d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，
e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，
其中X为卤素，R和R’如上文所定义，
f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N,N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，
其中R和R’如上文所定义。
16.权利要求15的方法，其中R为苄基、MeOCH2-、BnOCH2-、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
17.权利要求15的方法，其中R’为三苯甲基、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
18.权利要求15-17任意一项的方法，其中，在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S。
19.权利要求15-17任意一项的方法，其中，在步骤b中，伯羟基保 护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱。
20.权利要求19的方法，其中所述的碱为三乙胺、DBU、咪唑或二异丙基乙胺。
21.权利要求15-17任意一项的方法，其中，在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。
22.权利要求15-17任意一项的方法，其中，在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸。
23.权利要求22的方法，其中金属钒的配位试剂是VO(acac)2。
24.权利要求15-17任意一项所述的方法，其中，在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑。
25.权利要求24的方法，其中X为Cl。
26.权利要求15-17任意一项所述的方法，其中，在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶。
27.权利要求15-17任意一项所述的方法，其中：
在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S；
在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱；
在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％；
在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过 氧乙酸；
在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑；
在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶。
28.权利要求27的方法，其中在步骤b中所述的碱为三乙胺、DBU、咪唑或二异丙基乙胺；在步骤d中所述金属钒的配位试剂是VO(acac)2；且在步骤e中X为Cl。
29.权利要求15-17任意一项所述的方法，其中用化合物2作为原料并进行其中所述的步骤b)到f)。
30.式V的化合物：
其中
R是氢或羟基保护基，选自：(i)烷基，(ii)芳烷基，(iii)烷氧基亚烷基，(iv)芳烷氧基亚烷基，或(v)硅烷基；
R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基，或(ii)硅烷基。
31.权利要求30的化合物，其中R为苄基、MeOCH2-、BnOCH2-、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
32.权利要求30的化合物，其中R’为三苯甲基、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
33.权利要求30的化合物，其选自：
叔丁基(((1S,2R,3S,5R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-6-氧杂-二环[3.1.0]己-2-基)甲氧基)二甲基硅烷，
(1S,2R,3S,5R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-甲基-6-氧杂-二环[3.1.0]己烷，
(1S,2R,3S,5R)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-甲基-6-氧杂-二环[3.1.0]己-3-醇。
34.制备如权利要求30-32任意一项所述的式V化合物的方法，
其中R和R’如权利要求30所述，
该方法包括以下步骤：
a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到化合物2
其中X为卤素或氰基，
b)将化合物2的伯羟基选择性保护得化合物3，
其中R’如权利要求30所述，X为卤素，
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如权利要求30所述，
d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到其中R是氢的式V化合物，
其中R是氢，R’如权利要求30所述，
或者
e)将其中R是氢的式V化合物的仲醇进行保护得到其中R不是氢的式V化合物，
其中X为卤素，R和R’如权利要求30所述，且R不是氢。
35.权利要求34的方法，其中，在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S。
36.权利要求34的方法，其中，在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱。
37.权利要求36的方法，其中所述碱为三乙胺、DBU、咪唑、二异丙基乙胺。
38.权利要求34的方法，其中，在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs 第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。
39.权利要求34的方法，其中，在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸。
40.权利要求39的方法，其中金属钒的配位试剂VO(acac)2。
41.权利要求34所述的方法，其中，在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑。
42.权利要求41的方法，其中X是Cl。
43.权利要求34所述的方法，其中：
在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S；
在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱；
在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％；
在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸；
在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑。
44.权利要求43的方法，其中在步骤b中所述的碱为三乙胺、DBU、咪唑或二异丙基乙胺；在步骤d中所述金属钒的配位试剂是VO(acac)2；且在步骤e中X为Cl。
45.权利要求34或43所述的方法，其中用化合物2作为原料并进行其中所述的步骤b)到e)。
46.权利要求34或43所述的方法，其中用化合物3作为原料并进行其中所述的步骤c)到e)。
47.式4的化合物：
其中R’是羟基保护基，选自：(i)芳烷基，或(ii)硅烷基。
48.权利要求47的化合物，其中R’是三苯甲基、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
49.权利要求47的化合物，其选自：
(1S,2R)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3-甲基环戊-3-烯-1-醇。
50.制备如权利要求47或48所述的式4化合物的方法：
其中R’如权利要求47所述，
该方法包括以下步骤：
a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到化合物2
其中X为卤素或氰基，
b)将化合物2的伯羟基选择性保护得化合物3，
其中R’如权利要求47所述，X为卤素，
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如权利要求47所述。
51.权利要求50的方法，其中，在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S。
52.权利要求50的方法，其中，在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱。
53.权利要求52的方法，其中所述碱为三乙胺、DBU、咪唑或二异丙基乙胺。
54.权利要求50的方法，其中，在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。
55.权利要求50所述的方法，其中：
在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S；
在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱；
在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。
56.权利要求55的方法，其中在步骤b中所述的碱为三乙胺、DBU、咪唑或二异丙基乙胺。
57.权利要求50或55所述的方法，其中用化合物2作为原料并进行其中所述的步骤b)到c)。
58.权利要求50或55所述的方法，其中用化合物3作为原料并进行其中所述的步骤c)。
59.式III的化合物：
其中R’是氢或羟基保护基，选自：(i)芳烷基，或(ii)硅烷基。
60.权利要求59的化合物，其中R’是三苯甲基、三苯基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
61.权利要求59的化合物，其选自：
(3R,4S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-甲基庚-1,6-二烯-4-醇，
(2R,3S)-2-(丙-1-烯-2-基)己-5-烯-1,3-二醇。
62.制备式III化合物的方法，
其中R’如权利要求59所述，
该方法包括以下步骤：
a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到其中R’是氢的式III化合物
其中X为卤素或氰基，
或者
b)将其中R’是氢的式III化合物的伯羟基选择性保护得到其中R’不是氢的式III化合物，
其中R’如权利要求59所述，且R’不是氢，X为卤素。
63.权利要求62的方法，其中，在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S。
64.权利要求62的方法，其中，在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱。
65.权利要求64的方法，其中所述碱为三乙胺、DBU、咪唑、二异丙基乙胺。
66.权利要求62所述的方法，其中：
在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S；
在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱。
67.权利要求66的方法，其中在步骤b中所述的碱为三乙胺、DBU、咪唑、二异丙基乙胺。
68.权利要求62或66所述的方法，其中用R’是氢的式III化合物作为原料并进行其中所述的步骤b)。
69.制备式I化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如权利要求1所定义，
d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，
其中R’如权利要求1所定义，
e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，
其中X为卤素，R和R’如权利要求1所定义，
f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N,N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，
其中R和R’如权利要求1所定义。
g)利用Mitsunobu反应使中间体II与2-氨基-6-氯-鸟嘌呤偶联得到化合物8，
其中R和R’如权利要求1所定义；
h)化合物8在酸性条件下水解得到式I化合物
70.权利要求69的方法，其中，在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。
71.权利要求69的方法，其中，在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲 酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸。
72.权利要求71的方法，其中金属钒的配位试剂是VO(acac)2。
73.权利要求69所述的方法，其中，在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑。
74.权利要求73的方法，其中X为Cl。
75.权利要求69所述的方法，其中，在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶。
76.权利要求69所述的方法，其中，在步骤g中，Mitsunobu反应试剂为膦催化剂和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
77.权利要求76的方法，其中所述膦催化剂是三苯基磷。
78.权利要求69所述的方法，其中，在步骤h中，所用的酸为无机酸。
79.权利要求78的方法，其中所述无机酸为盐酸或硫酸。
80.权利要求69所述的方法，其中：
在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％；
在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸；
在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑；
在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶；
在步骤g中，Mitsunobu反应试剂为膦催化剂和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯；
在步骤h中，所用的酸为无机酸。
81.权利要求80的方法，其中在步骤d中所述金属钒的配位试剂是VO(acac)2；在步骤e中X为Cl；在步骤g中所述膦催化剂为三苯基磷；且在步骤h中所述的无机酸为为盐酸或硫酸。
82.权利要求69-81中任意一项所述的方法，其中用化合物4作为原料并进行其中所述的步骤d)到h)。
83.权利要求69-81中任意一项所述的方法，其中用化合物5作为原料并进行其中所述的步骤e)到h)。
84.权利要求69-81中任意一项所述的方法，其中用化合物6作为原料并进行其中所述的步骤f)到h)。
85.制备式I化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
a)中间体化合物1经与异丙烯格氏试剂在卤化亚铜存在下反应得到化合物2
其中X为卤素或氰基，
b)将化合物2的伯羟基选择性保护得化合物3，
其中R’如权利要求1所定义，X为卤素，
c)将化合物3在Grubbs催化剂存在下，经烯烃复分解反应得到环状化合物4，
其中R’如权利要求1所定义，
d)将化合物4与环氧化试剂在金属钒试剂催化下立体选择性地得到环氧化中间体5，
其中R’如权利要求1所定义，
e)将化合物5的仲醇进行保护得到化合物6，
其中X为卤素，R和R’如权利要求1所定义，
f)化合物6在二烷基氯化铝试剂和N,N-二烷基胺锂作用下环氧开环形成中间体II，
其中R和R’如权利要求1所定义。
g)利用Mitsunobu反应使中间体II与2-氨基-6-氯-鸟嘌呤偶联得到化合物8，
其中R和R’如权利要求1所定义；
h)化合物8在酸性条件下水解得到式I化合物
86.权利要求85的方法，其中，在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S。
87.权利要求85的方法，其中，在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱。
88.权利要求87的方法，其中所述有机碱为三乙胺、DBU、咪唑或二异丙基乙胺。
89.权利要求85的方法，其中，在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％。
90.权利要求85的方法，其中，在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸。
91.权利要求90的方法，其中所述金属钒的配位试剂为VO(acac)2。
92.权利要求85所述的方法，其中，在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑。
93.权利要求92的方法，其中X为Cl。
94.权利要求85所述的方法，其中，在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶。
95.权利要求85所述的方法，其中，在步骤g中，Mitsunobu反应试剂为膦催化剂和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。
96.权利要求95的方法，其中所述膦催化剂为三苯基磷。
97.权利要求85所述的方法，其中，在步骤h中，所用的酸为无机酸。
98.权利要求97的方法，其中所述无机酸为盐酸或硫酸。
99.权利要求85所述的方法，其中：
在步骤a中，卤化亚铜试剂选自CuI、CuBr或CuBr.Me2S；
在步骤b中，伯羟基保护试剂R’X选自三苯基氯化硅、三异丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷，碱为有机碱；
在步骤c中，反应的催化剂为Grubbs第一代或第二代催化剂，用量为0.1～20eq％；
在步骤d中，使用金属钒的配位试剂作为催化剂，环氧化试剂选自叔 丁基过氧化氢、过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧甲酸、过氧乙酸；
在步骤e中，在化合物4的仲醇的保护试剂RX中，R选自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X为卤素；反应中使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、咪唑；
在步骤f中，二烷基氯化铝试剂是二乙基氯化铝，N,N-二烷基胺锂由相应的二烷基胺经与丁基锂反应原位制得，其中二烷基胺选自N,N-二异丙基胺、N,N-二环己基胺和2,2,6,6-四甲基六氢吡啶；
在步骤g中，Mitsunobu反应试剂为膦催化剂和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯；
在步骤h中，所用的酸为无机酸。
100.权利要求99的方法，其中，在步骤b中所述有机碱为三乙胺、DBU、咪唑或二异丙基乙胺；在步骤d中所述金属钒的配位试剂是VO(acac)2；在步骤e中X为Cl；在步骤g中所述膦催化剂为三苯基磷；且在步骤h中所述的无机酸为盐酸或硫酸。
101.权利要求85-100中任意一项所述的方法，其中用化合物2作为原料并进行其中所述的步骤b)到h)。
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