CN103304356B - 羟胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及羟胺的合成方法，羟胺的合成方法，包括以下步骤：(A)在缚酸剂存在下，醇与烷基磺酰卤反应，生成磺酸酯；(B)然后将步骤(A)所获得的所述磺酸酯在碱存在情况下与N-羟基环状二酰亚胺反应，生成N-羟基环状二酰亚胺的烷基化产物；(C)接着使步骤(B)获得的所述烷基化产物与胺解试剂或肼解试剂反应，得到羟胺。本发明的方法产率高，适合工业规模的羟胺合成。
Description
技术领域
本发明涉及羟胺的合成方法，尤其羟胺的工业规模合成方法。
背景技术
N-(2-羟乙氧基)酰胺是很多新兴抗肿瘤药物分子中关键的功能基团(US2009124595，WO2008055236，US2008125437，US2009275606，WO2009097578)，最具有代表性的是MEK酶抑制剂AZD6244，该药物已经进入临床二期(WO2007076245A2)。N-(2-羟乙氧基)酰胺官能团的引入是用羟基保护的O-乙基羟胺与羧酸缩合，然后酸性条件下脱保护而成，如Scheme1所示。对于保护基R，文献中有两种，一种是乙烯基，一种是叔丁基，而这两种羟胺分别是以对应的保护的乙二醇制备的。乙烯基保护的乙二醇，由于其价格高，可聚合的乙烯基存在导致的不稳定性，制约了不适用于放大生产(WO0206213)。
反应方案1(Scheme1)
叔丁基保护的O-羟乙基羟胺的合成，文献中采用的方法是用叔丁基保护的乙二醇与N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)进行Mitsunobu反应烷基化，然后用甲基肼进行肼解得到，如Scheme2所示(WO2005110410)。第一步Mitsunobu反应产品需要柱分离纯化，收率只有56.3％，低收率和柱分离纯化大大增加项目成本。另外，该反应会产生有毒副产物三苯氧磷，有毒废弃物的处理会是一个问题。由于该步反应的成本和毒性，不适合放量。第二步甲基肼的肼解反应，具有毒性的甲基肼会在产品中有残留，这给纯化带来困难。所以该路线虽然很短，但是由于其成本、毒性以及纯化问题不适合放量。
反应方案2(Scheme2)
因此，需要产率高，适合工业规模的羟胺合成方法。
发明内容
本发明涉及一种羟胺的合成方法，包括以下步骤：
(A)在缚酸剂存在下，醇与烷基磺酰卤反应，生成磺酸酯；
(B)然后将步骤(A)所获得的所述磺酸酯在碱存在情况下与N-羟基环状二酰亚胺反应，生成N-羟基环状二酰亚胺的烷基化产物；
(C)接着使步骤(B)获得的所述烷基化产物与胺解试剂或肼解试剂反应，得到羟胺。
本发明涉及一种羟胺的合成方法，包括以下步骤：
(A)在缚酸剂存在下，化学式1表示的醇与化学式5表示的烷基磺酰卤反应，生成化学式2表示的磺酸酯；
(B)在碱存在情况下，使从步骤(A)获得的所述磺酸酯与化学式6表示的N-羟基环状二酰亚胺反应，生成化学式3表示的烷基化产物；
(C)从步骤(B)获得的所述烷基化产物与胺解试剂或肼解试剂反应，得到化学式4表示的羟胺；
其中，
R表示
(i)支链或直链的C1-C28烷基、优选C1-C20烷基、更优选C1-C15烷基、还更优选C1-C12烷基、最优选C2-C12烷基，并可选地被C3-C28环烷基、优选C3-C20环烷基、更优选C3-C15环烷基、还更优选C3-C12环烷基、最优选C3-C10环烷基和/或C3-C28杂环基和/或C6-C28芳基和/或C5-C28杂芳基取代；
(ii)C3-C28环烷基，优选C3-C20环烷基、更优选C3-C15环烷基、还更优选C3-C12环烷基、最优选C3-C12环烷基，并可选地被C1-C28、优选C1-C20、更优选C1-C15、还更优选C1-C12、最优选C2-C12烷基和/或C6-C28芳基取代；
(iii)C6-C28芳基、优选C6-C18芳基、更优选C6-C14芳基，并可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；
(iv)C5-C28杂芳基，可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；
(v)C3-C28杂环基，可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；或者
(vi)R4OR5-，其中R4为羟基保护基，R5表示可选取代的支链或直链的C1-C28亚烷基、可选取代的C3-C28亚环烷基、或C3-C28亚环烷基-C1-C28亚烷基；
R1表示
(i)支链或直链的C1-C28烷基、优选C1-C20烷基、更优选C1-C15烷基、还更优选C1-C12烷基、最优选C1-C10烷基，例如C1-C8烷基、优选C1-C6烷基、更优选C1-C4烷基、最优选C1-C3烷基；或
(ii)C3-C28环烷基，优选C3-C20环烷基、更优选C3-C15环烷基、还更优选C3-C12环烷基、最优选C3-C12环烷基；
R2、R3各自独立地选自H、卤基、硝基、醚基、脂族烃基、脂环族烃基、杂环基、芳基、杂芳基；或者R2、R3与它们相连的碳原子以及Q一起形成脂环、杂环或芳环；
Q表示化学键或C1-C3亚烷基；
X表示F、Cl、Br或I。
优选地，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、2-乙基己基、叔丁氧基乙基t-C4H9OCH2CH2-或苄氧基乙基BnOCH2CH2-；优选地R选自乙基、仲丁基CH3CH2(CH3)CH-、正十二烷基、2-乙基己基、叔丁氧基乙基t-C4H9OCH2CH2-或苄氧基乙基BnOCH2CH2-。
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、叔丁基、苄基、三苯基甲基Ph3C-、甲氧基甲基CH3OCH2-、四氢吡喃基、三甲硅基Me3Si-、叔丁基二甲硅基t-C4H9Me2Si-、三异丙基硅基i-Pr3Si-、乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO，优选甲基、叔丁基、苄基、三苯基甲基Ph3C-、甲氧基甲基CH3OCH2-、四氢吡喃基、三甲硅基Me3Si-、叔丁基二甲硅基t-C4H9Me2Si-、三异丙基硅基i-Pr3Si-、乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO；
R5选自亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-、亚异丙基-CH(CH3)CH2-、亚丁基-CH2CH2CH2CH2-、亚仲丁基-CH(CH3)CH2CH2-、亚正戊基、1-甲基亚丁基-CH(CH3)CH2CH2CH2-、2-甲基亚丁基-CH2CH(CH3)CH2CH2-、1-乙基亚丙基-CH(C2H5)CH2CH2-、1,1-二甲基亚丙基-C(CH3)2CH2CH2-、1,2-二甲基亚丙基-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、亚己基-(CH2)6-、1-甲基亚戊基-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、2-甲基亚戊基-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、3-甲基亚戊基-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、1,1-二甲基亚丁基-C(CH3)2CH2CH2CH2-、1,2-二甲基亚丁基-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-、1,3-二甲基亚丁基-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、2,2-二甲基亚丁基-CH2C(CH3)2CH2CH2-、2,3-二甲基亚丁基-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-、1-乙基亚丁基-CH(C2H5)CH2CH2CH2-、2-乙基亚丁基-CH2CH(C2H5)CH2CH2-、1,1,2-三甲基亚丙基-C(CH3)2CH(CH3)CH2-、1,2,2-三甲基亚丙基-CH(CH3)C(CH3)2CH2-、1-乙基-1-甲基亚丙基-C(C2H5)(CH3)CH2CH2-、1-乙基-2-甲基亚丙基-CH(C2H5)CH(CH3)CH2-、亚庚基-(CH2)7-、亚辛基-(CH2)8-、亚壬基-(CH2)9-、亚癸基-(CH2)10-、亚十一烷基-(CH2)11-、亚十二烷基-(CH2)12-、亚十三烷基-(CH2)13-、亚十四烷基-(CH2)14-、亚十六烷基-(CH2)16-和亚十八烷基-(CH2)18-，并可选地被C3-C28环烷基取代。
优选地，所述烷基磺酰卤是甲磺酰卤或乙基磺酰卤，优选烷基磺酰氯或烷基磺酰溴，更优选甲磺酰氯或乙基磺酰氯，最优选甲磺酰氯。
优选地，在步骤(A)中，所述缚酸剂选自叔胺、仲胺、伯胺和/或无机碱，优选叔胺。
优选地，在步骤(A)中，所述叔胺选自三(C1-C15)烷基胺，优选三(C1-C12)烷基胺，更优选三(C1-C10)烷基胺，最优选三(C2-C8)烷基胺。
优选地，在步骤(A)中，使用溶剂。
优选地，在步骤(A)中使用的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、***和甲基叔丁基醚，优选甲基叔丁基醚。
优选地，在步骤(A)中，首先在低温下向溶于溶剂中的化学式1表示的醇中加入烷基磺酰卤，然后室温反应。
优选地，在步骤(A)中，加入所述烷基磺酰卤的温度范围为≤10℃，优选≤5℃，更优选≤2℃，进一步优选≤0℃，特别优选≤-5℃，例如-5～+5℃，-1～+1℃；在室温下反应0.5～72h，优选0.5～10h、进一步优选1～10h、更优选1～8h、最优选1～5h。
优选地，所述碱选自叔胺、西弗碱、吡啶、取代吡啶、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合物。
优选地，所述碱选自NaHCO3、KHCO3、LiHCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、KH、LiH、NaOH、KOH、LiOH或其混合物，优选NaHCO3或Na2CO3，最优选NaHCO3。
优选地，胺解试剂选自氨气或伯胺，其中所述伯胺为C1-C15烷基胺，优选C1-C12烷基胺，更优选C1-C10烷基胺，进一步优选C1-C8烷基胺，还进一步优选C1-C4烷基胺，最优选C1-C3烷基胺。
优选地，肼解试剂选自肼或烷基肼，其中所述烷基肼为C1-C15烷基肼，优选C1-C12烷基肼，更优选优选C1-C10烷基肼，进一步优选C1-C8烷基肼，还进一步优选C1-C4烷基肼，最优选C1-C3烷基肼。
优选地，在步骤(C)中，烷基化产物与肼、甲基肼、甲胺或氨气反应，最优选与氨气反应。
优选地，N-羟基环状二酰亚胺选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基戊二酰亚胺。
本发明的方法产率高，适合工业规模的羟胺合成。
具体实施方式
定义
本文使用的术语“烷基”及前缀“烷(alk-)”，除非特别指明，指直链及支链饱和基团。烷基基团例如：甲基、乙基、正丙基及异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基及叔丁基、新戊基等，且可选地被1、2、3，或当烷基基团为2碳或以上时4个取代基取代。
例如，烷基表示可选取代的支链或直链的C1-C28，优选C1-C20，更优选C1-C15，还更优选C1-C12，最优选C2-C12烷基。R可以是被环烷基取代的支链或直链的烷基，例如被C3-C28，优选C3-C20，更优选C3-C15，还更优选C3-C12，最优选C3-C12环烷基取代的支链或直链的烷基。
优选地，烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基和正十八烷基。
上述烷基可以被环烷基取代，例如被C3-C28，优选C3-C20，更优选C3-C15，还更优选C3-C12，最优选C3-C12环烷基取代。
本文使用的术语“亚烷基”，代表饱和的二价烃基团，其通过从直链或支链饱和的烃移除2个氢原子所衍生，例如亚甲基、亚乙基、异亚丙基等。
亚烷基可以是可选取代的支链或直链的C1-C28，优选C1-C20，更优选C1-C15，还更优选C1-C12，最优选C2-C12亚烷基。亚烷基实例包括亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-、亚异丙基-CH(CH3)CH2-、亚丁基-CH2CH2CH2CH2-、亚仲丁基-CH(CH3)CH2CH2-、亚正戊基、1-甲基亚丁基-CH(CH3)CH2CH2CH2-、2-甲基亚丁基-CH2CH(CH3)CH2CH2-、1-乙基亚丙基-CH(C2H5)CH2CH2-、1,1-二甲基亚丙基-C(CH3)2CH2CH2-、1,2-二甲基亚丙基-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、亚己基-(CH2)6-、1-甲基亚戊基-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、2-甲基亚戊基-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、3-甲基亚戊基-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、1,1-二甲基亚丁基-C(CH3)2CH2CH2CH2-、1,2-二甲基亚丁基-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-、1,3-二甲基亚丁基-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、2,2-二甲基亚丁基-CH2C(CH3)2CH2CH2-、2,3-二甲基亚丁基-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-、1-乙基亚丁基-CH(C2H5)CH2CH2CH2-、2-乙基亚丁基-CH2CH(C2H5)CH2CH2-、1,1,2-三甲基亚丙基-C(CH3)2CH(CH3)CH2-、1,2,2-三甲基亚丙基-CH(CH3)C(CH3)2CH2-、1-乙基-1-甲基亚丙基-C(C2H5)(CH3)CH2CH2-、1-乙基-2-甲基亚丙基-CH(C2H5)CH(CH3)CH2-、亚庚基-(CH2)7-、亚辛基-(CH2)8-、亚壬基-(CH2)9-、亚癸基-(CH2)10-、亚十一烷基-(CH2)11-、亚十二烷基-(CH2)12-、亚十三烷基-(CH2)13-、亚十四烷基-(CH2)14-、亚十六烷基-(CH2)16-和亚十八烷基-(CH2)18-。
本文使用的术语“环烷基”，除非特别指明，代表单价饱和或不饱和的非芳香族环烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1.]庚基等。
环烷基可以是C3-C28，优选C3-C20，更优选C3-C15，还更优选C3-C12，最优选C3-C12环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1.]庚基等。
本文使用的术语“亚环烷基”，除非特别指明，是指二价烃基团，其通过从移除2个氢原子所衍生单价饱和或不饱和的非芳香族环烃基团移除2个氢原子所衍生，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、环庚基。
亚环烷基可以是C3-C28，优选C3-C20，更优选C3-C15，还更优选C3-C12，最优选C3-C12亚环烷基。亚环烷基的实例可以是亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基。
术语“烷环烷基”代表环烷基基团，其通过亚烷基基团连接至母分子基团。
术语“烷杂环基”代表通过亚烷基基团连接至母分子基团的杂环状基团。未被取代的烷杂环基团例如具有2至14碳。
本文使用的术语“芳基”，代表单-或双环碳环***，其具1或2个芳香环，芳基可以是六元环至十二元环芳基，优选六元环至十元环芳基，更优选六元环至八元环芳基，最优选六元环芳基，例如：苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等，且可被可选地被1、2、3、4或5个取代基取代。
本文使用的术语“烷芳基”或“亚烷基芳基”、“Cx-y烷芳基”或“Cx-y亚烷基芳基”、“Cx-Cy烷芳基”或“Cx-Cy亚烷基芳基”，代表式–RR′的化学取代基，其中R为具有x至y碳的亚烷基基团，R′为芳基基团如另处所定义。类似的，术语“烷芳基”、“亚烷基芳基”、“Cx-y烷芳基”或“Cx-y亚烷基芳基”，意指式-RR″的化学取代基，其中R为具有x至y碳的亚烷基基团，R″为杂芳基基团，如他处所定义。其它基团前缀为“烷(alk-)”或“亚烷基-”的以同样方式定义。未被取代的烷芳基基团例如为6至16个碳。烷芳基可以是C1-C28烷芳基，优选C1-C20烷芳基，更优选C1-C15烷芳基，还更优选C1-C12烷芳基，最优选C2-C12亚烷基烷芳基。
烷芳基可以是如本文定义的烷基与亚芳基相连而形成的基团。
芳烷基可以是芳基C1--C28烷基，优选芳基C1-C20烷芳基，更优选芳基C1-C15烷芳基，还更优选芳基C1-C12烷芳基，最优选芳基C2-C12亚烷基烷芳基。
“亚烷-环烷基”是指二价烃基团，为亚烷基基与亚环烷基相连形成的二价基团。
本文使用的术语“卤化(halide)”或“卤素(halogen)”或“Hal”或“卤(halo)”，代表溴、氯、碘或氟。
本文使用的术语“杂芳基”，代表杂环的子集，如本文所定义，其为芳香的，即其包括单-或多环***中的4n+2pi电子。
术语"杂环(heterocycle)"或“杂环基(heterocyclyl)”在此可互相交换使用，代表5-、6-或7-员环，除非特别指明，包括1、2、3或4个独立地选自由氮、氧及硫所构成的组的杂原子。该5-员环具有0至2个双键，6-及7-员环具有0至3双键。术语“杂环基”还表示具有桥连多环结构的杂环化合物，其中其中一个或多个碳和/或杂原子桥连两个非相邻的单环单元，例如奎宁环基。术语"杂环"也包括双环、三环类及四环基团，其中，任一上述杂环稠合至1、2或3个环，例如，芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环，及其它单环杂环，例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。稠合的杂环的实例包括托烷、1,2,3,5,8,8a-六氢中氮茚(1,2,3,5,8,8a-hexahydroindolizine)。杂环包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、同哌啶基(homopiperidinyl)、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、异吲唑基(isoindazoyl)、***基、四唑基、噁二唑基、尿基(uricyl)、噻二唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等。
本发明涉及羟胺的合成方法，包括以下步骤：
(A)首先，在缚酸剂存在下，醇与烷基磺酰卤反应，生成磺酸酯；
(B)然后将步骤(A)所获得的所述磺酸酯在碱存在情况下与N-羟基环状二酰亚胺反应，生成N-羟基环状二酰亚胺的烷基化产物；
(C)接着使步骤(B)获得的所述烷基化产物与胺解试剂或肼解试剂反应，得到羟胺。
在一种优选的实施方式中，本发明涉及羟胺的合成方法，包括以下步骤：
(A)步骤1，在缚酸剂存在下，化学式1表示的醇与化学式5的烷基磺酰卤反应，生成化学式2表示的磺酸酯，
(B)步骤2，在碱存在情况下，使从步骤(A)获得的化学式2表示的磺酸酯与化学式6表示的N-羟基环状二酰亚胺反应，生成化学式3表示的烷基化产物；
(C)步骤3，从步骤(B)获得的化学式3表示的烷基化产物与胺解试剂或肼解试剂反应，得到化学式4表示的羟胺，
其中，
R表示
(i)支链或直链的C1-C28烷基、优选C1-C20烷基、更优选C1-C15烷基、还更优选C1-C12烷基、最优选C2-C12烷基，并可选地被C3-C28环烷基、优选C3-C20环烷基、更优选C3-C15环烷基、还更优选C3-C12环烷基、最优选C3-C10环烷基和/或C3-C28杂环基和/或C6-C28芳基和/或C5-C28杂芳基取代；
(ii)C3-C28环烷基，优选C3-C20环烷基、更优选C3-C15环烷基、还更优选C3-C12环烷基、最优选C3-C12环烷基，并可选地被C1-C28、优选C1-C20、更优选C1-C15、还更优选C1-C12、最优选C2-C12烷基和/或C6-C28芳基取代；
(iii)C6-C28芳基、优选C6-C18芳基、更优选C6-C14芳基，并可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；
(iv)C5-C28杂芳基，可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；
(v)C3-C28杂环基，可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；或者
(vi)R4OR5-，其中R4为羟基保护基，R5表示可选取代的支链或直链的C1-C28亚烷基、可选取代的C3-C28亚环烷基、或C3-C28亚环烷基-C1-C28亚烷基；
R1表示
(i)支链或直链的C1-C28烷基、优选C1-C20烷基、更优选C1-C15烷基、还更优选C1-C12烷基、最优选C1-C10烷基，例如C1-C8烷基、优选C1-C6烷基、更优选C1-C4烷基、最优选C1-C3烷基；或
(ii)C3-C28环烷基，优选C3-C20环烷基、更优选C3-C15环烷基、还更优选C3-C12环烷基、最优选C3-C12环烷基；
R2、R3各自独立地选自H、卤基、硝基、醚基、脂族烃基、脂环族烃基、杂环基、芳基、杂芳基；或者R2、R3与它们相连的碳原子一起形成脂环、杂环或芳环；
Q表示化学键或C1-C3亚烷基；
X表示F、Cl、Br或I。
因此，在该优选的实施方式中，本发明的方法可以由以下反应方案表示：
反应方案3(Scheme3)
在一种优选的实施方式中，本发明通过以下反应方案进行：
反应方案4(Scheme4)
其中R、R1、R2、R3、X如上所述；
其中化学反应式(1)、(2)、(3)分别对应上述步骤(A)、(B)、(C)。
优选地，N-羟基环状二酰亚胺选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基戊二酰亚胺。N-羟基邻苯二甲酰亚胺是特别优选的。
在一种特别优选的实施方式中，N-羟基环状二酰亚胺是N-羟基邻苯二甲酰亚胺，在这种情况下，本发明通过以下反应方案进行：
反应方案5(Scheme5)
其中R、R1、X如上所述；
其中化学反应式(1)、(2)、(3)分别对应上述步骤(A)、(B)、(C)。
优选地，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、2-乙基己基、叔丁氧基乙基t-C4H9OCH2CH2-或苄氧基乙基BnOCH2CH2-。上述烷基被可选地被C3-C28环烷基、优选C3-C20环烷基、更优选C3-C15环烷基、还更优选C3-C12环烷基、最优选C3-C10环烷基和/或C6-C28芳基取代。
优选地，R选自乙基、仲丁基CH3CH2(CH3)CH-、正十二烷基、2-乙基己基、叔丁氧基乙基t-C4H9OCH2CH2-或苄氧基乙基BnOCH2CH2-。
优选地，R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基。特别优选地，R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基，最优选甲基。
优选地，作为羟基保护基，R4可以是烷基、烷氧基烷基、芳烷基、酰基或硅醚保护基。烷基保护基的实例是甲基、叔丁基。烷氧基烷基保护基的实例有甲氧基甲基CH3OCH2-。芳烷基的实例有苄基、三苯基甲基Ph3C-。酰基的实例有乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO。硅醚保护基的实例有三甲硅基Me3Si-、叔丁基二甲硅基t-C4H9Me2Si-、三异丙基硅基i-Pr3Si-。
优选地，R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、苄基、三苯基甲基Ph3C-、甲氧基甲基CH3OCH2-、四氢吡喃基、三甲硅基Me3Si-、叔丁基二甲硅基t-C4H9Me2Si-、三异丙基硅基i-Pr3Si-、乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO。在优选的实施方式中，R4优选甲基、叔丁基、苄基、三苯基甲基Ph3C-、甲氧基甲基CH3OCH2-、四氢吡喃基、三甲硅基Me3Si-、叔丁基二甲硅基t-C4H9Me2Si-、三异丙基硅基i-Pr3Si-、乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO。上述烷基被可选地被C3-C28环烷基、优选C3-C20环烷基、更优选C3-C15环烷基、还更优选C3-C12环烷基、最优选C3-C10环烷基和/或C6-C28芳基取代。
优选地，R4选自甲基、叔丁基、苄基、三苯基甲基Ph3C-、甲氧基甲基CH3OCH2-、四氢吡喃基、三甲硅基Me3Si-、叔丁基二甲硅基t-C4H9Me2Si-、三异丙基硅基i-Pr3Si-、乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO。
优选地，R5选自亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-、亚异丙基-CH(CH3)CH2-、亚丁基-CH2CH2CH2CH2-、亚仲丁基-CH(CH3)CH2CH2-、亚正戊基、1-甲基亚丁基-CH(CH3)CH2CH2CH2-、2-甲基亚丁基-CH2CH(CH3)CH2CH2-、1-乙基亚丙基-CH(C2H5)CH2CH2-、1,1-二甲基亚丙基-C(CH3)2CH2CH2-、1,2-二甲基亚丙基-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、亚己基-(CH2)6-、1-甲基亚戊基-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、2-甲基亚戊基-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、3-甲基亚戊基-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、1,1-二甲基亚丁基-C(CH3)2CH2CH2CH2-、1,2-二甲基亚丁基-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-、1,3-二甲基亚丁基-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、2,2-二甲基亚丁基-CH2C(CH3)2CH2CH2-、2,3-二甲基亚丁基-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-、1-乙基亚丁基-CH(C2H5)CH2CH2CH2-、2-乙基亚丁基-CH2CH(C2H5)CH2CH2-、1,1,2-三甲基亚丙基-C(CH3)2CH(CH3)CH2-、1,2,2-三甲基亚丙基-CH(CH3)C(CH3)2CH2-、1-乙基-1-甲基亚丙基-C(C2H5)(CH3)CH2CH2-、1-乙基-2-甲基亚丙基-CH(C2H5)CH(CH3)CH2-、亚庚基-(CH2)7-、亚辛基-(CH2)8-、亚壬基-(CH2)9-、亚癸基-(CH2)10-、亚十一烷基-(CH2)11-、亚十二烷基-(CH2)12-、亚十三烷基-(CH2)13-、亚十四烷基-(CH2)14-、亚十六烷基-(CH2)16-和亚十八烷基-(CH2)18-，并可选地被C3-C28环烷基取代。
优选地，R2、R3各自独立地选自H、卤基、硝基、醚基、C1-C15脂族烃基(优选C1-C20烷基、更优选C1-C15烷基、还更优选C1-C12烷基、最优选C2-C12烷基)、C3-C28脂环族烃基(优选C3-C20环烷基、更优选C3-C15环烷基、还更优选C3-C12环烷基、最优选C3-C12环烷基)、C3-C28杂环基(优选C3-C20杂环烷基、更优选C3-C15杂环烷基、还更优选C3-C12杂环烷基、最优选C3-C12杂环烷基)、C6-C28芳基(优选C6-C18芳基、更优选C6-C14芳基)、C5-C28杂芳基；
或者R2、R3与它们相连的碳原子以及Q一起形成脂环(优选C3-C20环烷基、更优选C3-C15环烷基、还更优选C3-C12环烷基、最优选C3-C12环烷基)、烷杂环或芳环。特别优选，R2、R3与它们相连的碳原子以及Q一起形成苯环。当Q为化学键时，与Q相连的两个碳原子直接相连。尤其优选，Q为化学键，R2、R3与它们相连的碳原子一起形成苯环。
优选地，R2、R3各自独立地选自R、R4、R5优选的基团。
优选地，烷基磺酰卤是甲磺酰卤或乙基磺酰卤，优选烷基磺酰氯，更优选甲磺酰氯或乙基磺酰氯，最优选甲磺酰氯。烷基磺酰卤是烷基磺酰氯或烷基磺酰溴。特别优选烷基磺酰卤是烷基磺酰氯，更优选甲磺酰氯或乙基磺酰氯。
在(A)步骤1中，缚酸剂可以是叔胺、仲胺、伯胺和/或无机碱。优选地，缚酸剂是叔胺。例如，作为缚酸剂，叔胺的实例可以是三(C1-C15)烷基胺，优选三(C1-C12)烷基胺，更优选三(C1-C10)烷基胺，最优选三(C2-C8)烷基胺。缚酸剂可以是三甲胺、三乙胺、三正丙基胺、三异丙基胺、二甲基乙基胺、二乙基甲基胺、三正丁基胺、三仲丁基胺、三叔丁基胺、三正戊基胺、三(1-甲基丁基)胺、三(2-甲基丁基)胺、三(3-甲基丁基)胺、三新戊基胺、三(1-乙基丙基)胺、三(1,1-二甲基丙基)胺、三(1,2-二甲基丙基)胺、三正己基胺、三(1-甲基戊基)胺、三(2-甲基戊基)胺、三(3-甲基戊基)胺、三(4-甲基戊基)胺、三(1,1-二-甲基丁基胺)、三(1,2-二甲基丁基)胺、三(1,3-二甲基丁基)胺、三(2,2-二甲基丁基)胺、三(2,3-二甲基丁基)胺、三(3,3-二甲基丁基)胺、三(1-乙基丁基)胺、三(2-乙基丁基)胺、三(1,1,2-三甲基丙基)胺、三(1,2,2-三甲基丙基)胺、三(1-乙基-1-甲基丙基)胺、三(1-乙基-2-甲基丙基)胺、三正庚基胺、三正辛基胺、三正壬基胺或三正癸基胺。三乙胺是特别优选的缚酸剂。
在(A)步骤1中，可以使用溶剂。在(A)步骤1中使用的溶剂可以是四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、***和甲基叔丁基醚。甲基叔丁基醚是特别优选的溶剂。
在(A)步骤1中，首先在低温下向溶于溶剂中的化学式1表示的醇中加入烷基磺酰卤，然后室温反应。加入烷基磺酰卤的温度范围(低温)可以为-35～+30℃，优选-20～+30℃，进一步优选-10～+10℃，更优选-5～+5℃，最优选-1～+1℃。优选地，加入烷基磺酰卤的温度(低温)可以为≤10℃，优选≤5℃，更优选≤2℃，进一步优选≤0℃，特别优选≤-5℃，最优选≤-10℃。优选地，在室温下反应0.5～72h，优选0.5～10h、进一步优选1～10h、更优选1～8h、最优选1～5h。优选地，缓慢加入烷基磺酰卤。例如，向溶于溶剂中的醇中滴加烷基磺酰卤。加入烷基磺酰卤的时间优选2～30min，更优选5～25min。更优选10～25min。
在(B)步骤2中，碱可以是有机碱或无机碱。有机碱可以是叔胺、西弗碱、吡啶、取代吡啶或其混合物。例如，有机碱选自二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶或其混合物。无机碱可以是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合物。例如，无机碱选自NaHCO3、KHCO3、LiHCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、KH、LiH、NaOH、KOH、LiOH或其混合物。特别优选的无机碱是NaHCO3、KHCO3、LiHCO3、Na2CO3、K2CO3或其混合物，优选NaHCO3或Na2CO3，最优选NaHCO3。
在(B)步骤2中，可以使用溶剂。在(B)步骤2中使用的溶剂可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙醇或其混合物。特别优选的溶剂是二甲基甲酰胺。
在(B)步骤2中，反应温度可以为50～150℃，优选60～120℃、更优选70～100℃、最优选75～85℃。在步骤(B)中，反应时间可以为10～50h，优选20～40h、更优选20～30h、最优选22～26h。
优选地，在步骤(B)中，反应完成后将冷水与反应混合物进行混合，以得到化学式5烷基化产物沉淀。优选地，冷水的温度≤8℃，优选≤5℃，更优选≤3℃，还优选≤1℃，最优选≤0℃。优选地，冷水是冰水混合物。
优选地，在(C)步骤3，化学式3表示的烷基化产物与胺解试剂或肼解试剂反应，得到化学式4表示的羟胺。
优选地，在(C)步骤3，化学式3表示的烷基化产物与胺解试剂反应，得到化学式4表示的羟胺。
优选地，胺解试剂选自烷基胺或氨气。烷基胺可以是伯胺、仲胺或叔胺。烷基胺可以是伯胺，例如C1-C15烷基胺，优选C1-C12烷基胺，更优选C1-C10烷基胺，进一步优选C1-C8烷基胺，还进一步优选C1-C4烷基胺，最优选C1-C3烷基胺。例如，优选的胺解试剂选自氨气、甲胺、乙胺、正丙基胺、异丙基胺、正丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、正戊基胺、1-甲基丁基胺、2-甲基丁基胺、3-甲基丁基胺、新戊基胺、1-乙基丙基胺、1,1-二甲基丙基胺、1,2-二甲基丙基胺、正己基胺、1-甲基戊基胺、2-甲基戊基胺、3-甲基戊基胺、4-甲基戊基胺、1,1-二-甲基丁基胺、1,2-二甲基丁基胺、1,3-二甲基丁基胺、2,2-二甲基丁基胺、2,3-二甲基丁基胺、3,3-二甲基丁基胺、1-乙基丁基胺、2-乙基丁基胺、1,1,2-三甲基丙基胺、1,2,2-三甲基丙基胺、1-乙基-1-甲基丙基胺、1-乙基-2-甲基丙基胺、正庚基胺、正辛基胺、正壬基胺和正癸基胺。胺解试剂优选是甲胺或氨气，特别优选氨气。
肼解试剂可以使用肼或烷基肼。烷基肼可以是C1-C15烷基肼，优选C1-C12烷基肼，更优选优选C1-C10烷基肼，进一步优选C1-C8烷基肼，还进一步优选C1-C4烷基肼，最优选C1-C3烷基肼。优选地，肼解试剂选自甲肼、乙肼、正丙基肼、异丙基肼、正丁基肼、仲丁基肼、叔丁基肼、正戊基肼、1-甲基丁基肼、2-甲基丁基肼、3-甲基丁基肼、新戊基肼、1-乙基丙基肼、1,1-二甲基丙基肼、1,2-二甲基丙基肼、正己基肼、1-甲基戊基肼、2-甲基戊基肼、3-甲基戊基肼、4-甲基戊基肼、1,1-二-甲基丁基肼、1,2-二甲基丁基肼、1,3-二甲基丁基肼、2,2-二甲基丁基肼、2,3-二甲基丁基肼、3,3-二甲基丁基肼、1-乙基丁基肼、2-乙基丁基肼、1,1,2-三甲基丙基肼、1,2,2-三甲基丙基肼、1-乙基-1-甲基丙基肼、1-乙基-2-甲基丙基肼、正庚基肼、正辛基肼、正壬基肼和正癸基肼。
在优选的实施方式中，在步骤(C)中，制备羟胺可以用肼、甲基肼、甲胺或氨气。特别优选的是氨气。
在(C)步骤3中，可以使用的溶剂。优选地，在(C)步骤3中使用的溶剂可以是二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇。特别优选的是乙醇。
在一种优选的实施方式中，本发明的方案如scheme3所示。第一步是用叔丁基保护的乙二醇与甲磺酰氯反应制备磺酸酯，用三乙胺作为缚酸剂，使用工业上适合放量的溶剂甲基叔丁基醚(MTBE)代替文献中价格高毒性大的二氯甲烷。第二步是关键一步，制备O-取代的羟胺，第一种方法是用上面提到的Mitsunobu反应制备；第二种方法是在碱性条件下，对N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)进行烷基化，烷基化试剂可以是卤代烃，可以是磺酸酯，优选使用活性较高的甲磺酸酯。而用甲磺酸酯烷基化时，所采用的碱，可以是有机碱如二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺等，可以是无机碱如NaH，NaHCO3。经过工艺优化，优选以二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，以NaHCO3为碱进行烷基化制备取代羟胺中间体。在反应完成后，对后处理进行工艺优化，采用将冷水倒入反应液中沉淀出产品，其HPLC纯度可以达到97％以上，在保证产品纯度前提下，大大降低了生产成本。第三步肼解反应制备羟胺是常用的方法，该产品相关技术中的路线就采用了甲基肼作为肼解试剂。由于肼类和取代胺类的毒性以及后处理纯化的困难，经过工艺优化，在优选的实施方式中采用低毒、易处理的氨气进行胺解制备羟胺。
该工艺原料成本低廉，适合放量，同样也适合其它羟胺的合成，申请人用该工艺也合成了同类型的羟胺。
反应方案6(Scheme6)
叔丁基保护的乙二醇，则具有价格低廉，稳定性高的优点，非常适用于放大生产。本专利基于其广阔的市场前景，开发出一条适合放大的市场路线。
在本发明中，在不矛盾或冲突的情况下，本发明的所有实施例、实施方式以及特征可以相互组合。
在本发明中，为了突出本发明的重点，对一些常规的操作和设备、装置、部件、试剂等进行的省略，或仅作简单描述。
在本发明中，除特别指明外，配比、含量均以重量计。
实施例
I.材料与仪器
(1)核磁仪：Bruker公司的AV400。
(2)LC-MS：Agilent1100-micromassZMD4000。
II.实验部分
实施例1
步骤1:
将原料1a(47g，0.4mol，1eq)，三乙胺(51.8g，0.51mol，1.28eq)，MTBE(400ml)加入到1L反应瓶中，冰水浴降至0℃后滴加MsCl(50.4g，0.44mol，1.1eq)。滴毕室温搅拌2小时，停止反应。有机相依次用饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗干燥浓缩得产物(83.3g，0.4mol)收率100％。
1HNMR(CDCl3)：4.33(t,2H)；3.63(t,2H)；3.06(s,3H)；1.20(s,9H)。
步骤2:
将N-羟基苯二酰亚胺(3.46g，0.021mol，1eq)，2a(5g，0.025mol,1.2eq)，碳酸氢钠(2.139g，0.025mol,1.2eq)，DMF(15ml)加入到50ml反应瓶中，设置温度80℃，反应24小时。降温，将冰水混合物(10V)倒入反应液中。有固体析出，将固体过滤水洗干燥即得产品(3.5g0.013mol)收率62％。HPLC(98％)，LC-MS:286.40(M+Na)。
1HNMR(CDCl3):7.82(d,2H)；7.73(d,2H)；4.36(t,3H)；3.72(t,3H)；1.08(s,9H)。
步骤3:
将3a(3.3g，0.015mol)，乙醇50ml加入到100ml反应釜中，向反应釜中通入氨气保持压力1.2atm，反应过夜。泄压，过滤，将母液浓缩。所得固体用正己烷洗过滤滤液浓缩得产品(1.1g，0.00825mol)，收率55％。
1HNMR：(CDCl3):4.74(br，2H)；3.79(t,3H)；3.55(t,3H)；1.21(s,9H)。
实施例2
步骤1:
制备方法同2a,收率96％。
LC-MS：155.4(M+)。
1HNMR(CDCl3):4.23(t,2H),3.03(s,3H),1.75(m,2H),1.45(m,2H),0.95(t,3H)。
步骤2:
制备方法同3a,收率65.9％。
LC-MS:220.46(M+1)。
1HNMR：(CDCl3):7.83(d,2H)；7.76(d,2H)；4.25(d,2H)；1.77(m,2H)；1.50(m,2H)；0.98(m,3H)。
步骤3:
制备方法同4a，泄压，过滤后直接加入EA/HCl溶液成盐。过滤所得固体即为产物收率93％。1HNMR(D2O)：4.0(t,3H)；1.64(t,3H)；1.37(m,3H)；0.90(t,3H)。
实施例3
步骤1:
制备方法同2a,收率91.6％。
1HNMR(CDCl3)：4.74(m,1H)；3.0(s,3H)；1.69(m,2H)；1.42(d,3H)；0.98(d,3H)。
步骤2:
制备方法同3a,收率35.7％。
1HNMR(CDCl3)：7.82(d,2H)；7.75(d,2H)；4.33(m,1H)；1.85(m,2H)；1.67(m,2H)；1.06(t,3H)。
步骤3:
制备方法同4a,泄压过滤后直接加入EA/HCl溶液成盐。过滤所得固体即为产物。收率71％。
1HNMR(D2O)：4.18(m,1H)；1.72(m,2H)；1.36(d,2H)；0.90(t,3H)。
实施例4
步骤1:
制备方法同2a，收率89％。
1HNMR(CDCl3)：7.34(m,5H)；4.49(s,2H)；4.34(t,2H)；3.57(t,2H)；2.93(s,3H)；2.02(m,2H)。
步骤2:
制备方法同3a,收率47％。1HNMR(CDCl3)：7.83(s,2H)；7.74(s,2H)；7.34-7.26(d,5H)；4.55(d,2H)；4.36(t,,2H)；3.72(t,2H)；2.07(t,2H)。
步骤3:
制备方法同4a,收率81％。1HNMR(CDCl3)：7.33-7.26(d,5H)；5.35(br,2H)；4.51(d,2H)；4.12(t,1H)；3.77(t,1H)；3.56(d,2H)；1.90(m,2H)。
实施例5
步骤1:
制备方法同2a,收率92％。1HNMR(CDCl3)：4.21(s,2H)；3.03(s,3H)；1.72(m,2H)；1.39(m,2H)；1.26(s,16H)；0.88(t,3H)。
步骤2:
制备方法同3a，收率77％。1HNMR(CDCl3)：7.83(t,2H)；7.74(t,2H)；4.21(t,2H)；1.79(t,2H)；1.47(t,2H)；1.26(m,16H)；0.87(t,3H)。
步骤3:
制备方法同4a1收率75％。1HNMR(DMSO-d6)：10.92(s,3H)；3.97(t,2H)；1.55(t,2H)；1.24(s,18H)；0.85(s,3H)。
实施例6
步骤1:
制备方法同2a,收率96％。1HNMR(CDCl3)：4.14(d,2H)；3.00(s,3H)；1.65(m,1H)；1.43-1.30(m,8H)；0.91(m,6H)。
步骤2:
制备方法同3a，收率89％。1HNMR(CDCl3)：7.82(d,2H)；7.74(d,2H)；4.10(d,2H)；1.66(m,1H)；1.41-1.30(m,.8H)；0.91(m,6H)。
步骤3:
制备方法同4a，泄压过滤后直接加入EA/HCl溶液成盐收率82％。过滤所得固体即为产物。1HNMR(D2O)：3.97(s,2H)；1.61(m,1H)；1.33-1.25(m,8H)；0.85(m,6H)。
实施例7
步骤1:
制备方法同2a,收率89％。1HNMR：(CDCl3):4.0(d,2H)；2.99(s,3H)；1.74(m,6H)；1.25(m,3H)；1.02(m,2H)。
步骤2:
制备方法同3a，收率74％。1HNMR(CDCl3)：7.82(d,2H)；7.74(d,2H)；4.01(d,2H)；1.74(m,6H)；1.25(m,3H)；1.02(m,2H)。
步骤3:
制备方法同4a，泄压过滤后直接加入EA/HCl溶液成盐。过滤所得固体即为产物。收率80％。1HNMR(D2O)：3.88(d,2H)；1.69(m,6H)；1.25(m,3H)；0.95(m,2H)。
当然，本发明还可有其他具体实施方式，以上仅为本发明的优选实施方式，并非用来限定本发明的保护范围；在不背离本发明精神的情况下，本领域普通技术人员凡是依本发明内容所做出各种相应的变化与修改，都属于本发明的权利要求的保护范围。
Claims (39)
1.羟胺的合成方法，包括以下步骤：
(A)在缚酸剂存在下，醇与烷基磺酰卤反应，生成磺酸酯；
(B)然后将步骤(A)所获得的所述磺酸酯在碱存在情况下与N-羟基环状二酰亚胺反应，生成N-羟基环状二酰亚胺的烷基化产物；
(C)接着使步骤(B)获得的所述烷基化产物与氨气反应，得到羟胺。
2.根据权利要求1所述的方法，该方法包括以下步骤：
(A)在缚酸剂存在下，化学式1表示的醇与化学式5表示的烷基磺酰卤反应，生成化学式2表示的磺酸酯；
(B)在碱存在情况下，使从步骤(A)获得的所述磺酸酯与化学式6表示的N-羟基环状二酰亚胺反应，生成化学式3表示的烷基化产物；
(C)从步骤(B)获得的所述烷基化产物与氨气反应，得到化学式4表示的羟胺；
其中，
R表示
(i)支链或直链的C1-C28烷基，并可选地被C3-C28环烷基和/或C3-C28杂环基和/或C6-C28芳基和/或C5-C28杂芳基取代；
(ii)C3-C28环烷基，并可选地被C1-C28烷基和/或C6-C28芳基取代；
(iii)C6-C28芳基，并可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；
(iv)C5-C28杂芳基，可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；
(v)C3-C28杂环基，可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；或者
(vi)R4OR5-，其中R4为羟基保护基，R5表示可选取代的支链或直链的C1-C28亚烷基、可选取代的C3-C28亚环烷基、或C3-C28亚环烷基-C1-C28亚烷基；
R1表示
(i)支链或直链的C1-C28烷基；或
(ii)C3-C28环烷基；
R2、R3各自独立地选自H、卤基、硝基、醚基、脂族烃基、脂环族烃基、杂环基、芳基、杂芳基；或者R2、R3与它们相连的碳原子以及Q一起形成脂环、杂环或芳环；
Q表示化学键或C1-C3亚烷基；
X表示F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，
R表示
(i)C1-C20烷基，并可选地被C3-C20环烷基和/或C3-C28杂环基和/或C6-C28芳基和/或C5-C28杂芳基取代；
(ii)C3-C20环烷基，并可选地被C1-C20烷基和/或C6-C28芳基取代；
(iii)C6-C18芳基，并可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；
R1表示
(i)C1-C20烷基；或
(ii)C3-C20环烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，
R表示
(i)C1-C15烷基，并可选地被C3-C15环烷基和/或C3-C28杂环基和/或C6-C28芳基和/或C5-C28杂芳基取代；
(ii)C3-C15环烷基，并可选地被C1-C15烷基和/或C6-C28芳基取代；
(iii)C6-C14芳基，并可选地被支链或直链的C1-C28烷基和/或C3-C28环烷基和/或C6-C28芳基取代；
R1表示
(i)C1-C15烷基；或
(ii)C3-C15环烷基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，
R表示
(i)C1-C12烷基，并可选地被C3-C12环烷基和/或C3-C28杂环基和/或C6-C28芳基和/或C5-C28杂芳基取代；
(ii)C3-C12环烷基，并可选地被C1-C12烷基和/或C6-C28芳基取代；
R1表示
(i)C1-C12烷基；或
(ii)C3-C12环烷基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，
R表示
(i)C1-C12烷基，并可选地被C3-C10环烷基和/或C3-C28杂环基和/或C6-C28芳基和/或C5-C28杂芳基取代；
(ii)C3-C12环烷基，并可选地被C2-C12烷基和/或C6-C28芳基取代；
R1表示
(i)C1-C10烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，R1表示C1-C8烷基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，R1表示C1-C6烷基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，R1表示C1-C4烷基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，R1表示C1-C3烷基。
11.根据权利要求2所述的方法，其中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、2-乙基己基、叔丁氧基乙基t-C4H9OCH2CH2-或苄氧基乙基BnOCH2CH2-。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，R选自乙基、仲丁基CH3CH2(CH3)CH-、正十二烷基、2-乙基己基、叔丁氧基乙基t-C4H9OCH2CH2-或苄氧基乙基BnOCH2CH2-。
13.根据权利要求2所述的方法，其中，
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、叔丁基、苄基、三苯基甲基Ph3C-、甲氧基甲基CH3OCH2-、四氢吡喃基、三甲硅基Me3Si-、叔丁基二甲硅基t-C4H9Me2Si-、三异丙基硅基i-Pr3Si-、乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO；
R5选自亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-、亚异丙基-CH(CH3)CH2-、亚丁基-CH2CH2CH2CH2-、亚仲丁基-CH(CH3)CH2CH2-、亚正戊基、1-甲基亚丁基-CH(CH3)CH2CH2CH2-、2-甲基亚丁基-CH2CH(CH3)CH2CH2-、1-乙基亚丙基-CH(C2H5)CH2CH2-、1,1-二甲基亚丙基-C(CH3)2CH2CH2-、1,2-二甲基亚丙基-CH(CH3)CH(CH3)CH2-、亚己基-(CH2)6-、1-甲基亚戊基-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、2-甲基亚戊基-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、3-甲基亚戊基-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、1,1-二甲基亚丁基-C(CH3)2CH2CH2CH2-、1,2-二甲基亚丁基-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-、1,3-二甲基亚丁基-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、2,2-二甲基亚丁基-CH2C(CH3)2CH2CH2-、2,3-二甲基亚丁基-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-、1-乙基亚丁基-CH(C2H5)CH2CH2CH2-、2-乙基亚丁基-CH2CH(C2H5)CH2CH2-、1,1,2-三甲基亚丙基-C(CH3)2CH(CH3)CH2-、1,2,2-三甲基亚丙基-CH(CH3)C(CH3)2CH2-、1-乙基-1-甲基亚丙基-C(C2H5)(CH3)CH2CH2-、1-乙基-2-甲基亚丙基-CH(C2H5)CH(CH3)CH2-、亚庚基-(CH2)7-、亚辛基-(CH2)8-、亚壬基-(CH2)9-、亚癸基-(CH2)10-、亚十一烷基-(CH2)11-、亚十二烷基-(CH2)12-、亚十三烷基-(CH2)13-、亚十四烷基-(CH2)14-、亚十六烷基-(CH2)16-或亚十八烷基-(CH2)18-，并可选地被C3-C28环烷基取代。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，R4选自甲基、叔丁基、苄基、三苯基甲基Ph3C-、甲氧基甲基CH3OCH2-、四氢吡喃基、三甲硅基Me3Si-、叔丁基二甲硅基t-C4H9Me2Si-、三异丙基硅基i-Pr3Si-、乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO。
15.根据权利要求1至14任一项所述的方法，其中，所述烷基磺酰卤是甲磺酰卤或乙基磺酰卤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述烷基磺酰卤是甲磺酰氯或乙基磺酰氯。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述烷基磺酰卤是甲磺酰氯。
18.根据权利要求1至14任一项所述的方法，其中，所述缚酸剂选自叔胺、仲胺、伯胺和/或无机碱。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述缚酸剂为叔胺。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，所述叔胺选自三(C1-C15)烷基胺。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述叔胺选自三(C1-C12)烷基胺。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述叔胺选自三(C1-C10)烷基胺。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述叔胺选自三(C2-C8)烷基胺。
24.根据权利要求1至14任一项所述的方法，其中，在步骤(A)中，使用溶剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，在步骤(A)中使用的所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、***和甲基叔丁基醚。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，在步骤(A)中使用的所述溶剂为甲基叔丁基醚。
27.根据权利要求1至14任一项所述的方法，其中，在步骤(A)中，首先在低温下向溶于溶剂中的所述醇中加入所述烷基磺酰卤，然后室温反应。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，在步骤(A)中，加入所述烷基磺酰卤的温度范围为≤10℃；在室温下反应0.5～72h。
29.根据权利要求28所述的方法，其中，在步骤(A)中，加入所述烷基磺酰卤的温度范围为≤5℃；在室温下反应0.5～10h。
30.根据权利要求28所述的方法，其中，在步骤(A)中，加入所述烷基磺酰卤的温度范围为≤2℃；在室温下反应1～10h。
31.根据权利要求30所述的方法，其中，在步骤(A)中，加入所述烷基磺酰卤的温度范围为≤0℃；在室温下反应1～8h。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，在步骤(A)中，加入所述烷基磺酰卤的温度范围为≤-5℃；在室温下反应1～5h。
33.根据权利要求27所述的方法，其中，在步骤(A)中，加入所述烷基磺酰卤的温度范围-5～+5℃。
34.根据权利要求27所述的方法，其中，在步骤(A)中，加入所述烷基磺酰卤的温度范围为-1～+1℃。
35.根据权利要求1至14任一项所述的方法，其中，所述碱选自叔胺、西弗碱、吡啶、取代吡啶、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合物。
36.根据权利要求1至14任一项所述的方法，其中，所述碱选自NaHCO3、KHCO3、LiHCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、KH、LiH、NaOH、KOH、LiOH或其混合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述碱选自NaHCO3或Na2CO3。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述碱为NaHCO3。
39.根据权利要求1至14任一项所述的方法，其中，所述N-羟基环状二酰亚胺选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基丁二酰亚胺或N-羟基戊二酰亚胺。
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