CN103301096A - 取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如通式I所示的取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种抗肿瘤药物。具体地涉及一种取代二苯胺类化合物作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
现有技术报道了如下通式所示的化合物可以作为杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、除草剂、杀鼠剂或其他用途：
例如专利BR7900462、CH626323、CN1188757、DE2509416、DE2642147、DE2642148、EP26743、EP60951、GB1544078、GB1525884、JP58113151、JP64001774、JP01186849、WO2002060878、WO2005035498、WO2009037707、US3948957、US3948990、US4041172、US4152460、US4187318、US4215145、US4304791、US4316988、US4407820、US4459304、US4670596等，以及ACS Symposium Series(1992)，504(Synth.Chem.Agrochem.III)，336-48；Journal of the Chemical Society(1951)，110-15等公开了上述通式结构的化合物。
另外，杂志Chemische Berichte(1962)，95 1711-21；Chemische Berichte(1963)，96(7)，1936-44；Journal of Organic Chemistry(1954)，19，1641-5，Journal of the Chemical Society，Transactions(1913)，103 982-8和Journal of the Chemical Society，Transactions(1921)，119，187-92等公开了如下化合物，但没有任何生物活性报道。
专利WO2011116671公开了如通式I所示的化合物作为农用杀菌剂：
现有技术中，结构如本发明通式I所示的化合物未见作为抗肿瘤药物的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供结构如通式I所示的取代二苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
取代二苯胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，化合物结构如通式I所示：
式中：
R1选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、卤代C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基硫基、C2-C8二烷基氨基硫基或CO-X-CO2R9，其中X选自(CHR9)n、CR9＝CR10或C6H4，n＝1-6；
R2选自氢、卤素、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C8二烷基氨基、C3-C8烯氧基、卤代C3-C8烯氧基、C3-C8炔氧基、卤代C3-C8炔氧基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳氧基、芳氨基、芳甲基氧基、芳甲基氨基、杂芳基氧基或杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R11可相同或不同；
R3选自氢、卤素、硝基、氰基、C(＝O)NR9R10、C(＝S)NR9R10、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷氧基羰基、卤代C1-C8烷基或C1-C8烷基磺酰基；
R4、R8可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR9R10、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R11可相同或不同；
R5、R7可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR9R10、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷氧基羰基氧基、C1-C8烷基氨基羰基氧基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R11可相同或不同；
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、C(＝O)NR9R10、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基卤代C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R11可相同或不同；
R9、R10可相同或不同，分别选自氢或C1-C6烷基；
R11选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、卤代C3-C6烯氧基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、卤代C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、卤代C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基或卤代C1-C6烷基氨基羰基；
或通式I化合物的盐。
上述取代二苯胺类化合物中作为抗肿瘤药物应用时较优选的化合物为：通式I中
R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基羰基、卤代C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基硫基、C2-C4二烷基氨基硫基或CO-X-CO2R9，其中X选自(CHR9)n、CR9＝CR10或C6H4，n＝1-3；
R2选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4二烷基氨基、C3-C4烯氧基、卤代C3-C4烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷氧基、未取代的或被1-3个R11取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苄基氧基、苄基氨基、吡啶基氧基或吡啶基氨基；
R3选自氯、溴、氟、硝基、氰基、C(＝O)NR9R10、C(＝S)NR9R10、CO2CH3、三氟甲基或甲基磺酰基；
R4、R8可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR9R10、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-4个R11取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯基氨基羰基或吡啶基氧基；
R5、R7可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR9R10、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、C(＝O)NR9R10、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、未取代的或被1-4个R11取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯氨基羰基或吡啶基氧基；
R9、R10可相同或不同，分别选自氢或C1-C3烷基；
R11选自卤素、硝基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基氨基、C2-C4二烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基或C1-C3烷基氨基羰基；
或通式I化合物的盐。
上述取代二苯胺类化合物中作为抗肿瘤药物应用时进一步优选的化合物为：通式I中
R1选自氢、甲基、乙基、环丙基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氯甲硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氨基硫基、二甲氨基硫基、COCH2CO2H、COCH2CO2CH3、COCH2CH2CO2H、COCH2CH2CO2CH3、COCHCH3CO2H、COCHCH3CO2CH3、COC6H4CO2H、COC6H4CO2CH3、COCH＝CHCO2H或COCH＝CHCO2CH3；
R2选自氢、氯、溴、氟、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、卤代C1-C3烷基氨基、甲硫基、乙硫基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基甲氧基、苯氧基、苯氨基、苄基氧基、苄基氨基、对氯苯氧基、对氯苯氨基、2-氯-4-三氟甲基苯氧基、2-氯-4-三氟甲基苯氨基、3-氯-5三氟甲基吡啶-2-基氧基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氨基；
R3选自硝基；
R4、R8可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、C(＝O)N(CH3)2、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基、苯氨基、苯氧基羰基或苯氨基羰基；
R5、R7可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、C(＝O)NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基、甲硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基甲基；
R6选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、羧基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、C(＝O)N(CH3)2、甲基、三氟甲基、七氟异丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、OCF2CHFCF3、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯氨基羰基、吡啶基氧基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
上述取代二苯胺类化合物中作为抗肿瘤药物应用时更进一步优选的化合物为：通式I中
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、氯、甲氧基、OCH2CF3、甲氨基、甲硫基或二甲基氨基；
R3选自硝基；
R4、R8可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、羧基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、C(＝O)N(CH3)2、甲基、三氟甲基、甲氧基羰基或苯氧基羰基；
R5、R7可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、甲基、三氟甲基或甲氧基；
R6选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、羧基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、甲基、三氟甲基、OCF2CHFCF3、甲氧基羰基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
上述取代二苯胺类化合物中作为抗肿瘤药物应用时再进一步优选的化合物为：通式I中
R1、R5、R7选自氢；
R2选自氯；
R3选自硝基；
R4选自氯；
R6选自氯、氰基、硝基或三氟甲基；
R8选自氯、氰基或硝基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
上述取代二苯胺类化合物中作为抗肿瘤药物应用时最优选的化合物为：
上面给出的通式I化合物的定义中，汇集所用术语一般代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴或碘。烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。环烷基：取代或未取代的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基，取代基如甲基、卤素等。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。卤代烷硫基：直链或支链烷硫基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基等。烷基氨基：直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上。卤代烷基氨基：直链或支链烷基氨基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烯基：直链或支链烯类，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。烯基还包括多烯类，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。卤代烯基：直链或支链烯类，在这些烯基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。炔基：直链或支链炔类，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。炔基还包括由多个三键组成的基团，如2，5-己二炔基。卤代炔基：直链或支链炔类，在这些炔基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。芳基以及芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基等中的芳基部分包括苯基或萘基等。杂芳基是含1个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基等。
表1、表2、表3、表4、表5分别列举了通式I中R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8的部分具体取代基，但它们并非仅限于这些取代基。
表1R1取代基
表2R2取代基
表3R4(R8)取代基
表4R5(R7)取代基
表5R6取代基
本发明中具有抗肿瘤活性的通式I化合物通过表6-14中列出的具体化合物来说明，但本发明绝非仅限于此。
表6：通式I中，R1为H，R2为Cl，R3为NO2，R4、R5、R6、R7、R8(以下简称为R4-R8)具体见下表。
表6
表7：通式I中，R1、R3均为H，R2为Cl，R4-R8具体见表6。
表8：通式I中，R1为CH3，R2为Cl，R3为NO2，R4-R8具体见表6。
表9：通式I中，R1为H，R2为OCH3，R3为NO2，R4-R8具体见表6。
表10：通式I中，R1为H，R2为SCH3，R3为NO2，R4-R8具体见表6。
表11：通式I中，R1为H，R2为NHCH3，R3为NO2，R4-R8具体见表6。
表12：通式I中，R1为H，R2为N(CH3)2，R3为NO2，R4-R8具体见表6。
表13：通式I中，R1为H，R2为OCH2CF3，R3为NO2，R4-R8具体见表6。
表14：通式I中，R1、R2均为H，R3为NO2，R4-R8具体见表6。
本发明所涉及的通式I化合物在现有技术中已有报道，可以方便地获得或者按照以下方法自制。反应式如下，式中各基团除另有说明外定义同前：
式中：X和Y不同，分别选自卤原子或氨基；Z选自卤原子；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别如前所述；R1如前所述，但R1≠H。
按照以上制备方法，中间体II和中间体III在碱性条件下反应得到通式I中R1＝H的化合物I-a；将其与Z-R1反应，即可制得通式I中R1≠H的化合物I-b。
适宜的碱可选自如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠等。
反应在适宜的溶剂中进行，适宜的溶剂可选自如四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮或丁酮等。
反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，通常为20-100℃。
反应时间为30分钟至20小时，通常1-10小时。
中间体II多为市售商品，也可以按公知方法制备，例如参照文献Indian Journal of Chemistry，Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry，45B(4)，972-975；2006，或者文献Tetrahedron Letters，44(21)，4085-4088；2003，以及波兰专利PL174903等中报道的方法制得。
中间体III可以按公知方法制备，例如参照JP2003292476、US2010160695等介绍的方法得到。
还可以采用其他方法制备本发明的通式I化合物，例如，可以由取代二苯胺中间体(如通式IV所示)通过硝化来制得含硝基的通式I化合物，制备方法参见US4041172等。
式中：R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8分别如前所述；R3选自氢或硝基。
对于通式I中R4、R6或R8三个取代基中至少有一个为氢的化合物，也可以通过将其硝化来得到增加一或两个硝基的通式I化合物。
还可以将通式I中R4、R6或R8不为卤原子的取代二苯胺类化合物，通过卤化得到增加一或两个卤原子的通式I化合物。
将R2为卤原子的通式I化合物与胺、醇或硫醇(或其盐)等反应，可以制得R2为烷氨基、烷氧基或烷硫基等的通式I化合物。
通式I化合物的盐可以由通式I化合物与对应的酸按常规方法制得。适宜的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸或草酸等；进一步优选盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等。
本发明包括以上述通式I所包含的化合物为活性成分配制成的制剂成分以及其制剂组成的配制。制剂制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水获1-20％的碳水化合物。所述有机溶剂包括聚乙二醇(PEG)，乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。
本发明所述通式I中所涵盖的化合物或其盐和前药用于制备治疗、预防或缓解抗肿瘤药物或药物制剂，药物活性成分为一种或两种以上通式I所示的取代二苯胺类化合物。尤其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌或胃癌等。
本发明合成的化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤、抗病毒药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。
所涵盖的药剂配伍包括通式I中的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同；是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等，剂量均可发生改变。可以制成任何可使用的制剂剂型。如果某些具有碱性或酸性化合物并可形成无毒性的酸或盐，可以使用该化合物的盐的形式。药学中可使用的有机酸盐包括生理上可使用的负离子盐，如对甲基苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或甘油磷酸盐等；可使用的无机盐包括氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐等；如有像胺这样的碱性的化合物与合适的酸可以制成所述的盐的形式；羧酸类的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。
本发明中通式I中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啉酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水获1-20％的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临床。
以上述通式I中化合物为活性成分制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为所需要的药物剂型。可以是片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液、冻干粉针剂型、乳剂、粉剂、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。
本发明通式I中的化合物用于治疗、预防或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。所指癌症包括但不只限于结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌或胃癌等。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明并非限于这些例子。(除另有注明外，所用原料均有市售)
合成实施例
实施例1：表6-39化合物的制备
表6-39化合物
将0.81g(0.005mol)2，4-二氯苯胺分批加入到0.4g(0.01mol)60％的氢化钠的20mL四氢呋喃悬浮液中，加完后室温搅拌30min，向其中滴入1.56g(0.006mol)2，6-二氯-3，5-二硝基甲苯的30mL四氢呋喃溶液，约30min滴加完，继续室温搅拌5小时。TLC监测反应完毕后，将反应液过滤，滤液减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶20)纯化得表6-39化合物，黄色固体1.37g，熔点136-137℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.14(s，3H)，6.53(d，1H)，7.17(d，1H)，7.49(s，1H)，8.68(s，1H)，8.93(s，1H)。
实施例2：表6-101化合物的制备
表6-101
合成方法同表6-39化合物，熔点143-144℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(CDCl3)：1.98(s，3H)，7.66(s，2H)，8.70(s，1H)，9.10(s，1H)。
实施例3：表6-105化合物的制备
表6-105化合物
将0.83g(0.004mol)2，6-二氯-4-硝基苯胺分批加入到0.32g(0.008mol)60％的氢化钠的10mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)悬浮液中，加完后室温下搅拌30min，然后在30min内分批加入1.20g(0.0048mol)2，6-二氯-3，5-二硝基甲苯，室温下继续反应3小时。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入50mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶10)纯化得表6-105化合物，黄色固体1.20g，熔点157-158℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.02(s，3H)，8.29(s，2H)，8.65(s，1H)，8.95(s，1H)。
实施例4：表6-120化合物的制备
表6-120
合成方法同表6-39化合物，熔点148-150℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.07(s，3H)，7.53(s，1H)，7.72(s，1H)，8.71(s，1H)，8.97(s，1H)。
实施例5：表6-121化合物的制备
表6-39化合物 表6-121化合物
将0.56g(0.0015mol)表6-39化合物溶于5mL浓硫酸(96％，下同)中并冷却至0℃，将0.15g发烟硝酸(95％)和3mL浓硫酸混合均匀后加入反应瓶，继续搅拌5min，TLC监测反应完毕，将反应液倒入冰水中，有固体析出，过滤，用水冲洗滤饼，干燥，得表6-121化合物，棕色固体0.59g，熔点156-158℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.09(s，3H)，7.66(s，1H)，8.01(s，1H)，8.60(s，1H)，9.75(s，1H)。
实施例6：表6-153化合物的制备
表6-153
合成方法同表6-39化合物，熔点204-206℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.23(s，3H)，7.87(s，1H)，8.38(s，1H)，8.51(s，1H)，10.00(s，1H)。
实施例7：表6-206化合物的制备
中间体M 表6-206化合物
按照实施例3的方法制得中间体M，再按照实例5的方法，将中间体M硝化得到表6-206化合物，红棕色固体，熔点136-138℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.41(s，3H)，8.50(s，1H)，8.72(s，1H)，10.10(s，1H)。
实施例8：表8-39化合物的制备
表6-39化合物 表8-39化合物
将0.38g(0.001mol)表6-39化合物加入到0.10g(0.0025mol)60％的氢化钠的10mL DMF悬浮液中，搅拌1小时，加入0.43g(0.003mol)碘甲烷，反应5小时。TLC监测反应完毕后，将反应液倒入50mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶10)纯化得表8-39化合物，黄色固体0.15g，熔点142-144℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：2.54(s，3H)，3.31(s，3H)，7.09(d，1H)，7.25(d，2H)，8.04(s，1H)。
实施例9：表11-105化合物的制备
表6-105化合物 表11-105化合物
取0.42g表6-105化合物(0.001mol)于微波反应瓶中，用2.5mL的二甲基亚砜(DMSO)将其溶解，加入25％的甲胺水溶液1mL后盖上盖子，放入Biotage微波合成仪中，在150℃下反应40min。将反应液倒入50mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1∶20)纯化得表11-105化合物，黄色固体0.25g，熔点218-219℃。
1H-NMR(300MHz，内标TMS，溶剂CDCl3)δ(ppm)：1.70(s，3H)，3.09(d，3H)，8.25(d，1H)，8.31(s，2H)，9.12(s，1H)，9.58(s，1H)。
本发明的其他化合物可以参照以上实施例制备。
部分化合物的物性数据及核磁数据(1HNMR，300MHz，内标TMS，ppm)如下：
表6-11化合物：熔点158-160℃。δ(CDCl3)：2.10(s，3H)，6.83(d，4H)，7.12(m，2H)，7.34(m，4H)，8.56(s，1H)。
表6-22化合物：熔点172-174℃。δ(DMSO)：2.34(s，3H)，6.83(d，2H)，8.06(d，2H)，8.64(s，1H)，9.49(s，1H)。
表6-23化合物：熔点184-186℃。δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，6.87(d，2H)，7.62(d，2H)，8.66(s，1H)，8.93(s，1H)。
表6-24化合物：熔点91-94℃。δ(CDCl3)：2.14(s，3H)，6.91(d，2H)，721(d，2H)，8.71(s，1H)，9.20(s，1H)。
表6-31化合物：熔点136-138℃。δ(CDCl3)：2.12(s，3H)，7.21(m，2H)，7.26(m，1H)，8.72(s，1H)，9.00(s，1H)。
表6-47化合物：熔点106-108℃。δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，6.55(d，1H)，7.43(d，1H)，7.75(s，1H)，8.65(s，1H)，8.87(s，1H)。
表6-48化合物：熔点110-112℃。δ(CDCl3)：2.03(s，3H)，2.50(s，3H)，6.50(d，1H)，7.05(t，1H)，7.24(d，1H)，8.73(s，1H)，9.06(s，1H)。
表6-50化合物：熔点191-193℃。δ(CDCl3)：2.29(s，3H)，6.48(d，1H)，8.06(d，1H)，8.41(s，1H)，8.62(s，1H)，8.79(s，1H)。
表6-56化合物：熔点146-148℃。δ(CDCl3)：1.86(s，3H)，2.40(s，3H)，7.18(m，2H)，7.28(m，1H)，8.80(s，1H)，9.52(s，1H)。
表6-58化合物：熔点133-135℃。δ(CDCl3)：2.03(s，3H)，2.50(s，3H)，6.53(d，1H)，7.06(t，1H)，7.21(d，1H)，8.74(s，1H)，9.08(s，1H)。
表6-61化合物：熔点206-208℃。δ(CDCl3)：2.25(s，3H)，6.48(d，1H)，7.47(d，1H)，7.77(s，1H)，8.62(s，1H)，8.80(s，1H)。
表6-63化合物：熔点259-261℃。δ(CDCl3)：2.38(s，3H)，6.54(d，1H)，7.70(d，1H)，8.50(s，1H)，8.62(s，1H)，10.51(s，1H)。
表6-80化合物：熔点121-123℃。δ(CDCl3)：2.02(s，3H)，2.40(s，3H)，6.53(d，1H)，7.10(d，1H)，7.27(s，1H)，8.74(s，1H)，9.03(s，1H)。
表6-86化合物：橘红色油状物。δ(DMSO)：2.33(s，3H)，6.92(d，1H)，7.26(s，1H)，7.78(d，1H)，8.63(s，1H)，9.54(s，1H)。
表6-88化合物：熔点204-205℃。δ(CDCl3)：2.31(s，3H)，6.48(d，1H)，7.43(d，1H)，8.26(s，1H)，8.54(s，1H)，10.36(s，1H)。
表6-89化合物：熔点185-186℃。δ(CDCl3)：2.41(s，3H)，6.56(d，1H)，8.31(d，1H)，8.52(s，1H)，9.23(s，1H)，10.59(s，1H)。
表6-93化合物：熔点148-150℃。δ(CDCl3)：2.12(s，3H)，7.04(d，2H)，8.70(s，1H)，8.87(s，1H)。
表6-94化合物：熔点154-156℃。δ(CDCl3)：2.21(s，3H)，7.20(m，1H)，7.80(m，1H)，8.59(s，1H)，9.94(s，1H)。
表6-95化合物：熔点140-142℃。δ(CDCl3)：2.17(s，3H)，7.19(d，2H)，8.71(s，1H)，8.94(s，1H)。
表6-97化合物：熔点142-143℃。δ(CDCl3)：2.20(s，3H)，6.59(s，1H)，7.58(s，1H)，8.67(s，1H)，8.80(s，1H)。
表6-98化合物：熔点160-162℃。δ(CDCl3)：1.95(s，3H)，7.41(s，2H)，8.72(s，1H)，9.19(s，1H)。
表6-104化合物：熔点180-182℃。δ(CDCl3)：1.99(s，3H)，7.69(s，2H)，8.67(s，1H)，9.00(s，1H)。
表6-106化合物：熔点169-171℃。δ(CDCl3)：2.32(s，3H)，6.42(s，1H)，8.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.62(s，1H)。
表6-107化合物：熔点132-134℃。δ(CDCl3)：1.95(s，3H)，3.96(s，3H)，8.05(s，2H)，8.70(s，1H)，9.13(s，1H)。
表6-116化合物：熔点216-219℃。δ(CDCl3)：2.30(s，3H)，7.88(s，2H)，8.48(s，1H)，8.85(s，1H)。
表6-118化合物：熔点169-171℃。δ(CDCl3)：2.26(s，3H)，8.50(d，2H)，8.99(s，1H)，10.14(s，1H)。
表6-119化合物：熔点160-161℃。δ(CDCl3)：2.13(s，3H)，2.54(s，3H)，6.40(d，1H)，7.19(d，1H)，8.68(s，1H)，8.96(s，1H)。
表6-122化合物：熔点135-137℃。δ(CDCl3)：2.16(s，3H)，7.95(dd，1H)，8.26(t，1H)，8.63(s，1H)，8.82(s，1H)。
表6-123化合物：熔点151-153℃。δ(CDCl3)：1.99(s，3H)，8.31(d，1H)，8.47(d，1H)，8.66(s，1H)，9.00(s，1H)。
表6-124化合物：熔点96-97℃。δ(CDCl3)：2.21(s，3H)，5.08(m，1H)，6.59(s，1H)，7.49(s，1H)，8.66(s，1H)，8.78(s，1H)。
表6-125化合物：熔点192-194℃。δ(CDCl3)：2.20(s，3H)，7.05(s，2H)，8.04(s，1H)，8.22(s，1H)，9.07(s，1H)，9.43(s，1H)。
表6-126化合物：熔点125-127℃。δ(CDCl3)：1.94(s，3H)，7.53(s，2H)，8.75(s，1H)，9.29(s，1H)。
表6-129化合物：熔点151-154℃。δ(CDCl3)：1.97(s，3H)，8.49(s，2H)，8.68(s，1H)，9.03(s，1H)。
表6-130化合物：熔点172-175℃。δ(DMSO)：2.32(s，3H)，8.49(s，1H)，8.68(s，2H)，9.50(s，1H)。
表6-133化合物：熔点131-132℃。δ(CDCl3)：2.10(s，3H)，6.99(t，2H)，7.17(m，1H)，8.72(s，1H)，8.98(s，1H)。
表6-139化合物：熔点158-161℃。δ(CDCl3)：2.16(s，3H)，2.61(s，3H)，6.47(d，1H)，7.67(d，1H)，8.69(s，1H)，8.85(s，1H)。
表6-140化合物：熔点137-139℃。δ(CDCl3)：1.91(s，3H)，2.31(s，3H)，8.10(s，1H)，821(s，1H)，8.73(s，1H)，9.20(s，1H)。
表6-152化合物：熔点160-162℃。δ(CDCl3)：2.18(s，3H)，7.88(d，1H)，8.32(d，1H)，8.55(s，1H)，9.97(s，1H)。
表6-163化合物：熔点241-243℃。δ(CDCl3)：1.97(s，3H)，7.83(s，2H)，8.69(s，1H)，9.11(s，1H)。
表6-164化合物：δ(CDCl3)：1.94(s，3H)，3.03(d，3H)，7.78(s，2H)，8.70(s，1H)，9.14(s，1H)。
表6-169化合物：熔点187-190℃。δ(CDCl3)：2.18(s，3H)，8.23(s，2H)，8.57(s，1H)，10.39(s，1H)。
表6-170化合物：红色油状物。δ(CDCl3)：2.27(s，3H)，8.52(s，1H)，9.09(s，2H)，10.93(s，1H)。
表6-171化合物：熔点93-95℃。δ(CDCl3)：2.19(s，3H)，8.14(s，2H)，8.56(s，1H)，10.42(s，1H)。
表6-172化合物：熔点204-206℃。δ(DMSO)：2.32(s，3H)，7.03(s，1H)，8.73(s，1H)，8.86(s，1H)，10.40(s，1H)。
表6-180化合物：熔点127-129℃。δ(CDCl3)：2.36(s，3H)，6.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.54(s，1H)，10.31(s，1H)。
表6-207化合物：熔点159-162℃。δ(CDCl3)：2.16(s，3H)，8.23(s，1H)，8.63(s，1H)，8.91(s，1H)。
表6-208化合物：熔点133-135℃。δ(CDCl3)：2.07(s，3H)，7.70(s，1H)，8.69(s，1H)，9.22(s，1H)。
表7-22化合物：熔点136-138℃。δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，6.70(d，2H)，7.41(d，1H)，8.00(d，1H)，8.16(d，2H)，8.22(s，1H)。
表7-23化合物：熔点146-148℃。δ(CDCl3)：2.19(s，3H)，6.70(d，2H)，7.36(d，1H)，7.53(d，2H)，7.96(d，1H)，820(s，1H)。
表7-24化合物：熔点72-74℃。δ(CDCl3)：2.12(s，3H)，6.75(d，2H)，7.12(d，2H)，7.25(d，1H)，7.98(d，1H)，8.46(s，1H)。
表7-63化合物：熔点158-160℃。δ(CDCl3)：2.30(s，3H)，6.47(d，1H)，7.59(m，2H)，7.94(d，1H)，8.60(s，1H)，10.21(s，1H)。
表7-77化合物：熔点136-138℃。δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，6.75(d，1H)，7.03(s，1H)，7.45(d，1H)，7.67(d，1H)，7.99(d，1H)，8.16(s，1H)。
表7-80化合物：红色油状物。δ(CDCl3)：2.02(s，3H)，2.38(s，3H)，6.34(d，1H)，7.00(d，1H)，7.18(m，2H)，7.98(d，1H)，8.30(s，1H)。
表7-97化合物：熔点112-114℃。δ(CDCl3)：2.18(s，3H)，6.38(s，1H)，7.38(d，1H)，7.50(s，1H)，7.97(d，1H)，8.11(s，1H)。
表7-101化合物：棕色油状物。δ(CDCl3)：1.92(s，3H)，7.22(d，1H)，7.58(s，2H)，7.93(d，1H)，8.39(s，1H)。
表8-47化合物：熔点138-140℃。δ(CDCl3)：2.58(s，3H)，3.37(s，3H)，7.23(d，1H)，7.48(s，1H)，7.57(d，1H)，8.08(s，1H)。
表8-170化合物：熔点140-142℃。δ(CDCl3)：2.58(s，3H)，3.30(s，3H)，8.38(s，1H)，8.57(s，2H)。
表9-105化合物：熔点134-136℃。δ(CDCl3)：1.79(s，3H)，3.96(s，3H)，8.29(s，2H)，8.74(s，1H)，9.18(s，1H)。
表10-105化合物：熔点132-134℃。δ(CDCl3)：2.11(s，3H)，2.39(s，3H)，8.29(s，2H)，8.47(s，1H)，8.95(s，1H)。
表11-164化合物：熔点216-218℃。δ(CDCl3)：1.56(s，3H)，3.04(m，6H)，7.80(s，2H)，8.18(s，1H)，9.13(s，1H)，9.58(s，1H)。
表12-105化合物：熔点178-180℃。δ(CDCl3)：1.71(s，3H)，2.86(s，6H)，8.29(s，2H)，8.66(s，1H)，9.45(s，1H)。
表13-105化合物：熔点126-128℃。δ(CDCl3)：1.83(s，3H)，4.42(q，2H)，8.30(s，2H)，8.85(s，1H)，9.20(s，1H)。
抗肿瘤活性测定
实施例10：体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验如下：
所用人癌肿瘤细胞株：人肺癌A549、人白血病HL-60等。
按常规设计五个不同的浓度，即100、10、1、0.1、0.01μM。采用体外细胞培养技术，用常规MTT法测定供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。
将细胞从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25％胰蛋白酶溶液消化，加入培养基终止消化，离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。将细胞配制成浓度为5x104/ml的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μl，放置于5％二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜，加入上述稀释成不同浓度梯度的待测药物，令其作用48h后，加入MTT，经反应4小时，活细胞将MTT tetrazolium成分还原产生formazan，之后加入DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读数仪上测量570nm的吸光值。
部分测试结果如下：
对人肺癌细胞A549生长的抑制率
对人白血病细胞HL60生长的抑制率
Claims (10)
1.取代二苯胺类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，其特征在于化合物结构如通式I所示：
式中：
R1选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、卤代C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基硫基、C2-C8二烷基氨基硫基或CO-X-CO2R9，其中X选自(CHR9)n、CR9＝CR10或C6H4，n＝1-6；
R2选自氢、卤素、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C8二烷基氨基、C3-C8烯氧基、卤代C3-C8烯氧基、C3-C8炔氧基、卤代C3-C8炔氧基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳氧基、芳氨基、芳甲基氧基、芳甲基氨基、杂芳基氧基或杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R11可相同或不同；
R3选自氢、卤素、硝基、氰基、C(＝O)NR9R10、C(＝S)NR9R10、C1-C8烷基氨基羰基、C1-C8烷氧基羰基、卤代C1-C8烷基或C1-C8烷基磺酰基；
R4、R8可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR9R10、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R11可相同或不同；
R5、R7可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR9R10、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基氧基、C1-C8烷氧基羰基氧基、C1-C8烷基氨基羰基氧基、C1-C8烷基磺酰基氧基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R11可相同或不同；
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、C(＝O)NR9R10、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基卤代C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R11取代的下述基团：芳基、芳甲基、芳氧基、芳氨基、芳基羰基、芳甲基羰基、芳氧基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氧基，且当取代基的个数大于1时，R11可相同或不同；
R9、R10可相同或不同，分别选自氢或C1-C6烷基；
R11选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基、卤代C2-C6烯基、C3-C6烯氧基、卤代C3-C6烯氧基、C2-C6炔基、卤代C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、卤代C3-C6炔氧基、卤代C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、卤代C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基羰基或卤代C1-C6烷基氨基羰基；
或通式I化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：通式I化合物中
R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基羰基、卤代C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基硫基、C2-C4二烷基氨基硫基或CO-X-CO2R9，其中X选自(CHR9)n、CR9＝CR10或C6H4，n＝1-3；
R2选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C4二烷基氨基、C3-C4烯氧基、卤代C3-C4烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C4烷基羰基氧基、C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基磺酰基氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷氧基、未取代的或被1-3个R11取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苄基氧基、苄基氨基、吡啶基氧基或吡啶基氨基；
R3选自氯、溴、氟、硝基、氰基、C(＝O)NR9R10、C(＝S)NR9R10、CO2CH3、三氟甲基或甲基磺酰基；
R4、R8可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR9R10、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-4个R11取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯基氨基羰基或吡啶基氧基；
R5、R7可相同或不同，分别选自氢、卤素、氰基、硝基、C(＝O)NR9R10、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、C(＝O)NR9R10、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、未取代的或被1-4个R11取代的下述基团：苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯氨基羰基或吡啶基氧基；
R9、R10可相同或不同，分别选自氢或C1-C3烷基；
R11选自卤素、硝基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基氨基、C2-C4二烷基氨基、C1-C3烷基羰基氨基或C1-C3烷基氨基羰基；
或通式I化合物的盐。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：通式I化合物中
R1选自氢、甲基、乙基、环丙基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氯甲硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氨基硫基、二甲氨基硫基、COCH2CO2H、COCH2CO2CH3、COCH2CH2CO2H、COCH2CH2CO2CH3、COCHCH3CO2H、COCHCH3CO2CH3、COC6H4CO2H、COC6H4CO2CH3、COCH＝CHCO2H或COCH＝CHCO2CH3；
R2选自氢、氯、溴、氟、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、卤代C1-C3烷基氨基、甲硫基、乙硫基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基甲氧基、苯氧基、苯氨基、苄基氧基、苄基氨基、对氯苯氧基、对氯苯氨基、2-氯-4-三氟甲基苯氧基、2-氯-4-三氟甲基苯氨基、3-氯-5三氟甲基吡啶-2-基氧基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氨基；
R3选自硝基；
R4、R8可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、C(＝O)N(CH3)2、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基、苯氨基、苯氧基羰基或苯氨基羰基；
R5、R7可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、C(＝O)NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基、甲硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基甲基；
R6选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、羧基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、C(＝O)N(CH3)2、甲基、三氟甲基、七氟异丙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、OCF2CHFCF3、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基、苯氨基、苯基羰基、苄基羰基、苯氧基羰基、苯氨基羰基、吡啶基氧基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：通式I化合物中
R1选自氢或甲基；
R2选自氢、氯、甲氧基、OCH2CF3、甲氨基、甲硫基或二甲基氨基；
R3选自硝基；
R4、R8可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、羧基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、C(＝O)N(CH3)2、甲基、三氟甲基、甲氧基羰基或苯氧基羰基；
R5、R7可相同或不同，分别选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、甲基、三氟甲基或甲氧基；
R6选自氢、氯、溴、氟、氰基、硝基、羧基、C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、甲基、三氟甲基、OCF2CHFCF3、甲氧基羰基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：通式I化合物中
R1、R5、R7选自氢；
R2选自氯；
R3选自硝基；
R4选自氯；
R6选自氯、氰基、硝基或三氟甲基；
R8选自氯、氰基或硝基；
或其盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于如下结构化合物：
7.根据权利要求1-6任意一项所述的应用，其特征在于：以通式I所示的取代二苯胺类化合物为活性成分制备成口服或非肠道途径的形式进行给药，或通过体内移植药物泵的形式进行给药。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：药物活性成分为一种或两种以上通式I所示的取代二苯胺类化合物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：以通式I所示的取代二苯胺类化合物为活性成分制备治疗、预防或缓解肿瘤的药物，药物剂型为片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液或冻干粉针剂型。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：将其应用于制备治疗、预防或缓解结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌或胃癌药物中。
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