CN103284987A - 炔丙基半胱氨酸及其类似物在制备防治心血管***炎症相关疾病药物中的用途 - Google Patents

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刘新华
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本发明属制药领域，涉及炔丙基半胱氨酸及其类似物在制备防治心血管***炎症相关性疾病药物中的用途。本发明通过体外细胞实验，结果显示，所述炔丙基半胱氨酸及其类似物能抑制肿瘤坏死因子α、白介素-1β、单核细胞趋化蛋白-1的mRNA和蛋白表达，增加心肌炎症组织中的硫化氢含量，抑制心肌细胞表达炎症相关的诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶-2、细胞间黏附分子-1的mRNA表达，抑制心肌细胞中炎症相关通路ERK1/2、NF-κB的激活，激活蛋白激酶B(Akt)，抑制心肌细胞中氧自由基产生，可制成治疗药物用于治疗心血管***炎症相关性疾病，如缺血性心脏病、动脉粥样硬化或心肌梗塞。

Description

炔丙基半胱氨酸及其类似物在制备防治心血管***炎症相关疾病药物中的用途
技术领域
本发明属制药领域，涉及炔丙基半胱氨酸及其类似物在制药中的新用途，具体涉及炔丙基半胱氨酸及其类似物在制备防治心血管***炎症相关性疾病药物中的用途；所述的心血管***炎症相关性疾病，包括动脉粥样硬化及炎症相关的疾病。
背景技术
心血管疾病是近年来在发达国家和发展中国家导致死亡的首要原因之一；该类疾病包括动脉粥样硬化、冠心病等。目前，有研究证实，炎症是心血管疾病的首要发病因素之一，且炎症反应在心血管疾病发生发展过程及愈后中始终伴有重要角色；因此，干预其免疫相关炎症反应将有效的预防心血管疾病的发生、发展。
目前，已知炔丙基半胱氨酸及其类似物，包括乙基半胱氨酸(SEC)、丙基半胱氨酸(SPC)、烯丙基巯基半胱氨酸(SAMC)、丁基半胱氨酸(SBC)及戊基半胱氨酸(SPEC)等均为硫化氢的供体。有报道指出，硫氢化钠抑制心血管炎症反应，但硫氢化钠t1/2过短、易挥发性，无法控制给药量；而炔丙基半胱氨酸及其类似物可通过释放硫化氢对心血管产生保护作用。
但是，迄今为止，尚未见有关炔丙基半胱氨酸及其类似物对心血管***炎症性疾病，包括冠心病、动脉粥样硬化等作用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供炔丙基半胱氨酸及其类似物在制药中的新用途，具体涉及炔丙基半胱氨酸及其类似物在制备防治心血管***炎症相关性疾病药物中的用途；所述的心血管***炎症相关性疾病，包括动脉粥样硬化及炎症相关的疾病。
本发明所述的炔丙基半胱氨酸(SPRC)及其类似物，包括炔丙基半胱氨酸(SPRC)、乙基半胱氨酸(SEC)、丙基半胱氨酸(SPC)、烯丙基巯基半胱氨酸(SAMC)、丁基半胱氨酸(SBC)及戊基半胱氨酸(SPEC)，具有如下的分子式和结构：
Figure BDA0000138328690000021
本发明所述的炔丙基半胱氨酸(SPRC)及其类似物经实验表明，可作为治疗药物应用于治疗心血管***炎症疾病，如缺血性心脏病、动脉粥样硬化、心肌梗塞等。
本发明中，所述的炔丙基半胱氨酸(SPRC)分子式为C6H9O2NS，结构式为：
Figure BDA0000138328690000022
其通过如下路线合成：
L-半胱氨酸盐酸盐溶解在预冷的NH4OH(2M，240ml)溶液中，加入3-溴丙炔(12g，0.124mol)充分搅拌；混合溶液在0℃下搅拌2h后过滤，滤液减压蒸馏(＜40℃)真空蒸干，经2∶3体积比的水/乙醇重结晶后得到白色针状晶体，经核磁共振检测氢谱确定。
本发明通过脂多糖(LPS)诱导的心肌细胞炎症模型，检测炔丙基半胱氨酸SPRC对所述模型的心肌细胞功能的影响，以及检测培养上清中的H2S水平：①以肿瘤坏死因子α、白介素1β和单核细胞趋化因子的mRNA及蛋白表达，②诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶-2和细胞间黏附分子-1的mRNA水平；结果显示，所述炔丙基半胱氨酸SPRC明显增加培养上清中的H2S水平，抑制肿瘤坏死因子-α、白介素1β和单核细胞趋化因子-1的mRNA及蛋白表达，以及能诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶-2和细胞间黏附分子-1的mRNA水平，同时SPRC还能激活蛋白激酶B(Akt)、抑制脂多糖引起的ERK1/2、NF-κB激活、IκBα降解，并抑制脂多糖引起的细胞内氧自由基(ROS)的增加；结果表明，所述SPRC可制成治疗药物应用于心血管疾病引起的炎症反应。
本发明通过体外细胞实验，结果显示，所述炔丙基半胱氨酸及其类似物能抑制心肌细胞中的炎症介质，包括肿瘤坏死因子α、白介素-1β、单核细胞趋化蛋白-1的mRNA和蛋白表达；能增加心肌炎症组织中的硫化氢含量；能抑制心肌细胞表达炎症相关的酶，包括诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶-2、细胞间黏附分子-1的mRNA表达；能抑制心肌细胞中炎症相关通路的激活，包括ERK1/2、NF-κB，并激活蛋白激酶B(Akt)；能抑制心肌细胞中氧自由基的产生；结果表明，炔丙基半胱氨酸及其类似物作为硫化氢的供体，包括乙基半胱氨酸、丙基半胱氨酸、烯丙基巯基半胱氨酸、丁基半胱氨酸及戊基半胱氨酸可制成治疗药物用于治疗心血管***炎症疾病，包括缺血性心脏病、动脉粥样硬化、心肌梗塞等。
附图说明
图1显示了SPRC抑制脂多糖诱导的心肌细胞释放炎症细胞因子，
其中，A：单核细胞趋化蛋白-1；B：肿瘤坏死因子α；C：白介素-1β，LPS：脂多糖，LY：LY294002(蛋白激酶B阻断剂)，PAG：DL-炔丙基甘氨酸；#P＜0.05：正常细胞vs脂多糖(LPS)刺激细胞；*P＜0.05，**P＜0.01：LPS+SPRC治疗细胞vsLPS刺激细胞；&P＜0.05：LPS+SPRC+LY或PAG组vs LPS+SPRC治疗细胞。
图2显示了SPRC抑制脂多糖诱导的心肌细胞释放炎症细胞因子转录，
其中，A：LPS对炎症介质转录的影响，iNOS：一氧化氮合酶、MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1、ICAM-1：细胞间黏附分子-1、TNFα：肿瘤坏死因子α、IL-1β：白介素-1β，#P＜0.05：正常细胞vs脂多糖(LPS)刺激细胞；*P＜0.05，**P＜0.01：LPS+SPRC治疗细胞vsLPS刺激细胞。
图3显示了SPRC抑制脂多糖诱导的心肌细胞炎症相关酶转录，
其中，iNOS：一氧化氮合酶、ICAM-1：细胞间黏附分子-1、COX-2：环氧合酶-2，#P＜0.05：正常细胞vs脂多糖(LPS)刺激细胞；*P＜0.05，**P＜0.01：LPS+SPRC治疗细胞vsLPS刺激细胞。
图4显示了SPRC激活LPS诱导的H9c2心肌细胞中PI3K/Akt信号通路，
数据以means±SEM表示，#P＜0.05：LPS刺激组vs正常对照组；*P＜0.05：SPRC各剂量组vs LPS刺激组；&P＜0.05：SPRC 1μM组vs PAG组/LY294002。
图5显示了SPRC抑制LPS诱导的H9c2心肌细胞中ERK1/2、p65磷酸化及IκBα的降解，
数据以means±SEM表示，#P＜0.05：LPS刺激组vs正常对照组；*P＜0.05：SPRC各剂量组vs LPS刺激组；&P＜0.05：SPRC 1μM组vs PAG组。
图6显示了SPRC抑制LPS诱导的H9c2心肌细胞中ROS的产生，
Control：正常对照组；LPS：LPS刺激组；LPSSPRC：LPS刺激组+SPRC。
图7显示了SPRC抑制LPS诱导的H9c2心肌细胞中CSE降低，
数据以means±SEM表示，#P＜0.05：LPS刺激组vs正常对照组；*P＜0.05：SPRC各剂量组vs LPS刺激组；&P＜0.05：SPRC 1μM组vs PAG组。
具体实施方式
实施例1炔丙基半胱氨酸对体外大鼠H9c2心肌细胞炎症反应的保护作用
分组：将1×105个心肌细胞种入6cm培养皿培养3天达85-90％，细胞同步化6-12h，随机分成6组，即：①正常对照组；②模型组；③炔丙基半胱氨酸低剂量组；④炔丙基半胱氨酸中剂量组；⑤炔丙基半胱氨酸高剂量组；⑥工具药组(PAG或LY)。给药：③-⑤加入终浓度为0.01μM、0.10μM、1μM的炔丙基半胱氨酸，⑥PAG或LY提前给药30min，SPRC培养30min。加入LPS(10μg/ml)培养诱导H9c2心肌细胞炎症反应；提取mRNA，采用RT-PCR测定炎症相关基因的转录水平；测定的炎症相关基因：肿瘤坏死因子-α、白介素1β和单核细胞趋化因子-1的mRNA及蛋白表达，以及诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶-2和细胞间黏附分子-1的mRNA水平以及细胞内ROS的产生；实验数据进行单因素方差分析，p＜0.05，结果显示，炔丙基半胱氨酸能抑制炎症肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和单核细胞趋化因子-1的mRNA及蛋白表达；以及诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶-2和细胞间黏附分子-1的mRNA水平并抑制细胞内ROS的产生；结果表明，炔丙基半胱氨酸明显抑制炎症相关基因的转录和表达，所述的炔丙基半胱氨酸对LPS诱导的心肌细胞炎症反应具有明显的保护作用，可用于制备防治炎症相关疾病的药物。
实施例2炔丙基半胱氨酸对体外大鼠H9c2心肌细胞炎症反应调控机制的影响
分组：将1×105个H9c2心肌细胞种入6cm培养皿培养3天达85-90％，细胞同步化6-12h，随机分成6组，即：①正常对照组；②模型组；③炔丙基半胱氨酸低剂量组；④炔丙基半胱氨酸中剂量组；⑤炔丙基半胱氨酸高剂量组；⑥工具药组。给药：③-⑤加入终浓度为加入终浓度为0.01μM、0.10μM、1μM的炔丙基半胱氨酸，⑥PAG或LY提前给药30min，SPRC培养30min。加入LPS体(10μg/ml)作用15min后，收集细胞蛋白，采用Western blotting测定ERK1/2Akt、MAPK和NF-κB p65的激活，结果表明，炔丙基半胱氨酸抑制LPS对信号通路ERK1/2的激活，抑制转录因子NF-κB的激活，并激活Akt，从而抑制炎症反应。

Claims (8)

1.炔丙基半胱氨酸及其类似物在制备防治心血管***炎症相关性疾病药物中的用途。
2.按权利要求1所述的用途，其特征是，所述心血管***炎症相关性疾病是缺血性心脏病、动脉粥样硬化或心肌梗塞。
3.按权利要求1或2所述的用途，其特征是，所述的烯丙基半胱氨酸及其类似物具有如下的分子式和结构：
Figure FDA0000138328680000011
4.按权利要求1或2所述的用途，其特征是，所述炔丙基半胱氨酸及其类似物通过抑制肿瘤坏死因子α、白介素-1β、单核细胞趋化蛋白-1的mRNA和蛋白表达治疗缺血性心脏病及炎症相关的心血管***疾病。
5.按权利要求1或2所述的用途，其特征是，所述炔丙基半胱氨酸及其类似物通过增加心肌炎症组织中的硫化氢含量治疗缺血性心脏病及相关心血管***炎症疾病。
6.按权利要求1或2所述的用途，其特征是，所述炔丙基半胱氨酸及其类似物通过抑制心肌细胞表达炎症相关的酶治疗缺血性心脏病及相关心血管***炎症疾病，所述的相关的酶包括诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶-2以及细胞间黏附分子-1的mRNA表达。
7.按权利要求1或2所述的用途，其特征是，所述炔丙基半胱氨酸及其类似物通过抑制心肌细胞中炎症相关通路的激活治疗缺血性心脏病及相关心血管***炎症疾病，所述心肌细胞中炎症相关通路的激活包括ERK1/2、NF-κB以及蛋白激酶B(Akt)激活。
8.按权利要求1或2所述的用途，其特征是，所述炔丙基半胱氨酸及其类似物通过抑制心肌细胞中氧自由基产生治疗缺血性心脏病及相关心血管***炎症疾病。
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