CN103270036A - 作为抗寄生物剂的异噁唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明陈述了式(1)的异噁唑啉取代氮杂环丁烷衍生物：
Figure DDA00003011004400011
其立体异构体、其兽医学可接受的盐、其组合物以及其在哺乳动物和鸟类中作为杀寄生物剂的用途。R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、R6和n如本文所述。

Description

作为抗寄生物剂的异噁唑啉衍生物
技术领域
本发明涉及具有抗寄生物活性的异噁唑啉衍生物。所关注的化合物是被苯基氮杂环丁烷、萘基氮杂环丁烷或杂芳基氮杂环丁烷取代的异噁唑啉衍生物。本发明还涉及组合物及其使用方法。
背景技术
存在需求用于哺乳动物的改进的抗寄生物剂，特别是需求改进的杀虫剂和杀螨剂。此外，需求改进的局部和口服制品，其能方便地施用，并且其包含一种或多种能用于有效地治疗外寄生物(诸如昆虫类(例如，蚤、虱和蝇)和螨类(例如，螨和蜱))的这样的抗寄生物剂。这样的产品将特别可用于治疗伴侣动物(诸如猫、狗、无峰驼和马)以及家畜(诸如牛、野牛、猪、绵羊和山羊)。
现在可用于伴侣动物和家畜的杀虫和杀螨治疗的化合物经常不能表现良好的活性、良好的作用速度或长的作用时间。大部分治疗剂包含可具有严重影响(包括因偶然摄入导致的致命性)的有害化学品。通常建议应用这些药剂的人限制其曝露。宠物项圈和挂饰已被用于克服一些问题，但这些容易被哺乳动物咀嚼、消化以及带来后续的毒理学影响。因此，现在的治疗成功程度是不定的，其部分取决于毒性、施用方法和效力。现在，一些药剂因寄生物的耐药性实际上变得无效了。
异噁唑啉衍生物在本领域中已被公开具有杀虫和杀螨活性。例如，WO2007/105814(US2009/0156643)、WO2008/122375和WO2009/035004述及了某些亚烷基连接的酰胺。此外，WO2007/075459公开了被5-到6-元杂环取代的苯基异噁唑啉类。然而，所述及的这些都没有例示任何异噁唑啉取代的苯基氮杂环丁烷，现有技术中也没有显示这样的化合物可用于在动物中对抗寄生物物种谱系，无论其生活形态阶段。
尽管存在可用的有效、光谱的抗寄生物剂，仍需要更安全、方便、有效和环境友好的产品，其将克服经常存在的耐药性发展的威胁。
本发明克服了现有化合物的性质的多种缺点中的一种或多种或者对现有化合物的性质加以改进。特别是，本发明开发了新型的异噁唑啉取代苯基氮杂环丁烷，其显示了这样的性质。
发明内容
本发明提供了式(1)和式(XX)化合物、其立体异构体、其药学或兽医学可接受的盐，它们用作杀寄生物剂，特别是杀外寄生物剂；因此可用于在动物中治疗螨和昆虫感染和侵袭。此外，本发明设想了动物中的外寄生物控制和预防。本发明还设想了蜱传病的控制和治疗，例如莱姆病、犬和牛边虫病、犬埃里希式病、犬立克次体病、犬和牛巴贝西虫病、牛流行性流产和泰勒虫病。因此，根据本发明，提供了式(1)化合物、其立体异构体和其药学或兽医学可接受的盐：
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基包含各自独立地选自N、O和S的1到4个杂原子；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基各自被至少一个卤素任选取代；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基被氰基或至少一个卤素取代基任选取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环基，这些基团在化学允许的情况下各自被至少一个选自羟基、氰基、卤素或-S(O)pR的取代基任选取代；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环基，这些基团各自被至少一个选自以下的取代基任选取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5中每个的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基克被至少一个选自以下的取代基任选地独立取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中R4和R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：氰基、卤素、氧代、=S、=NR7、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；和
p是整数0、1或2。
在本发明的另一方面，A是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、***基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一方面，A是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一方面，A是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、***基、异噁唑基、苯并呋喃基和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一方面，A是苯基、萘基、吡啶基、吡唑基和苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一方面，A是苯基、吡啶基、萘基或苯并[1,2,5]噻二唑。在本发明的另一方面，A是苯基或吡啶基。在本发明的另一方面，A是苯基。在本发明的另一方面，A是吡啶基。在本发明的另一方面，A是萘基。在本发明的又另一方面，A是苯并[1,2,5]噻二唑。
本发明的另一方面是式(2)、(3)、(4)、(5)和(6)化合物。
Figure BDA00003011004300041
本发明的又另一方面是式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(3a)、(4a)、(4b)、(5a)、(6a)和(6b)化合物。
Figure BDA00003011004300051
本发明的又另一方面是式(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(6a)和(6b)化合物。
本发明的又另一方面是式(2a)化合物
Figure BDA00003011004300061
本发明的又另一方面是式(2b)化合物
Figure BDA00003011004300062
本发明的又另一方面是式(2c)化合物
本发明的又另一方面是式(2d)化合物
Figure BDA00003011004300064
本发明的又另一方面是式(6a)化合物
Figure BDA00003011004300065
本发明的又另一方面是式(6b)化合物
Figure BDA00003011004300066
在本发明的另一方面，R1a、R1b和R1c中的每个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-S(O)pR和-SF5。在本发明的又另一方面，R1a、R1b和R1c中的每个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6卤代烷基和C0-C3烷基C3-C6环烷基。在本发明的又另一方面，R1a、R1b和R1c中的每个独立地选自氢、卤素、羟基、氰基和C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一方面，R1a、R1b和R1c中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基和C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一方面，R1a、R1b和R1c中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴和C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一方面，R1a、R1b和R1c中的每个独立地选自氢、氟、氯、溴和-CF3。在本发明的又另一方面，R1a、R1b和R1c中的每个独立地选自氢、氟、氯和-CF3。
在本发明的又另一方面，(R2)n的整数n是2。当整数n是2时，则每个R2可彼此相同或不同。在本发明的又另一方面，(R2)n的整数n是1。在本发明的又另一方面，(R2)n的整数n是0。
在本发明的又另一方面，R2选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基或-OR。在本发明的又另一方面，R2选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、-C(O)NRaRb或-OR。在本发明的又另一方面，R2选自卤素、氰基、C1-C6烷基、-C(O)NRaRb或羟基。在本发明的又另一方面，R2选自卤素、氰基、-C(O)NRaRb或羟基。在本发明的又另一方面，R2选自氰基或-C(O)NRaRb或羟基。在本发明的又另一方面，R2选自氰基。在本发明的又另一方面，R2选自-C(O)NRaRb。
在本发明的另一方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR。在本发明的又另一方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4或-S(O)pR。在本发明的又另一方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NHR4、N3或-S(O)pR。在本发明的又另一方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、-C(O)NRaRb、-NHR4、N3或-S(O)pR。在本发明的又另一方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2或N3。
在本发明的又另一方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或N3。在本发明的又另一方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基或N3。在本发明的又另一方面，R3是氢、卤素、羟基、氰基或N3。在本发明的又另一方面，R3是氢、氟、氯、溴、N3、羟基或氰基。在本发明的又另一方面，R3是氢、氟、N3、羟基或氰基。在本发明的又另一方面，R3是氢。在本发明的又另一方面，R3是氟。在本发明的又另一方面，R3是氯。在本发明的又另一方面，R3是羟基。在本发明的又另一方面，R3是氰基。在本发明的又另一方面，R3是N3。
在本发明的另一方面，R4是C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基；其中R4和R5中每个的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基可如本文所述的被任选地独立取代，并且其中Ra、Rc、R4和R5中每个的取代基可如本文所述的被任选地独立取代。在本发明的又另一方面，R4是-C(O)R5、-C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-C(S)R5、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5或-C(NR7)NRaR5，并且其中Ra、Rc和R5中每个的取代基可如本文所述的被任选地独立取代。
在本发明的又另一方面，R4是-C(O)R5或-C(O)NRaR5，并且其中Ra和R5中每个的取代基可如本文所述的被任选地独立取代。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基，其中所述R5的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基能被至少一个选自以下的取代基任选地独立取代氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb，其中所述R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：氰基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基。Ra和Rc的取代基也能被至少一个如本文所定义的取代基任选取代。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基或C0-C6烷基杂芳基，其中所述C0-C6烷基C3-C6环烷基或C0-C6烷基杂芳基部分如本文所述的被任选取代。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环丙基、-(CH2)2-环丁基、-(CH2)2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基，其中所述烷基(例如，甲基、乙基和丙基)、环烷基(例如，环丙基和环丁基)或烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基和-(CH2)2-环丁基)可如本文所述的被任选地独立取代。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环丙基、-(CH2)2-环丁基、-(CH2)2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基，其中所述烷基(例如，甲基、乙基和丙基)、环烷基(例如，环丙基和环丁基)或烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基和-(CH2)2-环丁基)能被至少一个选自以下的取代基任选地独立取代：氰基、卤素、羟基、氧代、甲氧基、-CF3、乙氧基、-S(O)pR、-SCH3、-SCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH环丙基、-NH环丁基、-NHCH2环丙基、-NHCH2环丁基、-NRaC(O)Rb或-C(O)NH2。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基，其中所述烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、环烷基(例如，环丙基和环丁基)或烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基)能被至少一个选自以下的取代基任选地独立取代：氰基、卤素、羟基、氧代、-CF3、S(O)pR、甲氧基、乙氧基、-SCH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH环丙基、-NH环丁基、-NHC(O)H或-C(O)NH2。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、吡唑基、-CH2-吡唑基、吡啶基、-CH2-吡啶基，其中所述烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)、环烷基(例如，环丙基和环丁基)或烷基环烷基(例如，-CH2环丙基)能被至少一个选自以下的取代基任选地独立取代：氰基、卤素、羟基、氧代、-CF3、甲氧基、-SCH3、S(O)pR、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH环丙基、-NHC(O)H或-C(O)NH2。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thiatane)、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、-CH2-氧杂环丁烷、-CH2-硫杂环丁烷(thiatane)、-CH2-氮杂环丁烷或-CH2-四氢呋喃，其中的每个如本文所定义的被任选取代。在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thiatane)、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、-CH2-氧杂环丁烷、-CH2-硫杂环丁烷(thiatane)或-CH2-氮杂环丁烷，其中的每个如本文所定义的被任选取代。在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thiatane)、氮杂环丁烷、-CH2-氧杂环丁烷、-CH2-硫杂环丁烷(thiatane)或-CH2-氮杂环丁烷，其中的每个如本文所定义的被任选取代。在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thiatane)或氮杂环丁烷，其中的每个如本文所定义的被任选取代。在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是-CH2-氧杂环丁烷、-CH2-硫杂环丁烷(thiatane)或-CH2-氮杂环丁烷，其中的每个如本文所定义的被任选取代。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、***、吡啶、哒嗪、吡嗪或嘧啶，其中的每个如本文所定义的被任选取代。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)R5时，则R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C0-C6烷基C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基中的每个任选被至少一个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、-S(O)pRc、C1-C6烷氧基、-S(O)pNRaRb或-SC(O)Rc；吡唑、吡啶、噁唑、哒嗪、***、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷(thiatane)，其中每个杂环和杂芳基部分还被至少一个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、甲基和氧；其中p、Ra、Rb和Rc如本文所定义。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)NRaR5时，则Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-(CH2)2-环丙基、-(CH2)2-环丁基或-(CH2)2-环戊基；其中所述烷基(例如，甲基和丙基)、环烷基(例如，环丙基和环戊基)或所述烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基、-CH2-环戊基和-(CH2)2环丁基)任选被氰基或至少一个卤素取代基任选取代；且R5如本文所定义。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)NRaR5时，则Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基；其中所述烷基(例如，甲基和丙基)、环烷基(例如，环丙基和环戊基)或所述烷基环烷基(例如，-CH2-环丙基和-CH2-环戊基)被氰基或至少一个卤素取代基任选取代；且R5如本文所定义。
在本发明的又另一方面，当R4是-C(O)NRaR5时，则Ra是氢或甲基和R5选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基和C0-C6烷基杂环基，其中所述烷基和烷基杂环基部分各自如本文所定义的被任选取代。
在本发明的又另一方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，且Rc如本文所定义，且所述Rc取代基被至少一个如本文所定义的取代基任选取代。在本发明的又另一方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，Rc是被至少一个如本文所定义的取代基任选取代的C1-C6烷基。在本发明的又另一方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，Rc是被至少一个选自氰基和卤素的取代基任选取代的C1-C6烷基。在本发明的又另一方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，且Rc是C1-C6烷基。在本发明的又另一方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，且Rc是甲基、乙基、丙基或异丙基。在本发明的又另一方面，当R4是-S(O)pRc时，整数p是2，且Rc是甲基或乙基。
在本发明的又另一方面，R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或-C(O)NH2。在本发明的又另一方面，R6是氰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一方面，R6是氰基、甲基、乙基或C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一方面，R6是氰基、甲基或C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一方面，R6是氰基或C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一方面，R6是C1-C6卤代烷基。在本发明的又另一方面，R6是-CF3、-CHF2、-CH2F和-CF2Cl。在本发明的又另一方面，R6是-CF3、-CHF2和-CH2F。在本发明的又另一方面，R6是-CF3。
在本发明的又另一方面，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基。在本发明的又另一方面，R是甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基。
在本发明的又另一方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，每个烷基部分如本文所述的被任选取代。在本发明的又另一方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，每个烷基部分如本文所述的被任选取代。在本发明的又另一方面，Ra是氢、甲基或乙基，每个烷基如本文所述的被任选取代。
在本发明的又另一方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、-CH2-环丙基或-CH2-环丁基，每个烷基、环烷基和烷基环烷基部分如本文所述的被任选取代。在本发明的又另一方面，Ra是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CH2-环丙基或-CH2-环丁基，每个烷基、环烷基和烷基环烷基部分如本文所述的被任选取代。在本发明的又另一方面，Ra是氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、-CH2-环丙基或-CH2-环丁基，每个烷基、环烷基和烷基环烷基部分如本文所述的被任选取代。
在本发明的另一方面，Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基或C0-C3烷基杂芳基。在本发明的又另一方面，Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C0-C3烷基杂芳基。在本发明的又另一方面，Rb是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在本发明的又另一方面，Rb是氢、甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、环丙基或环丁基。
在本发明的另一方面，式(1)化合物选自：
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)乙酮；
环丙基(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3-氟-N-甲基-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-乙基-3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
环丙基(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丁-1-酮；
2-环丙基-1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮；
3-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-氧丙腈；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲氧基乙酮；
环丁基(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
N-环丙基-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
环丙基(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮；
环丁基(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮；
3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮；
环丙基(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
2-环丙基-1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮；
3-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-氧丙腈；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲氧基乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丁-1-酮；
5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丁基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-乙酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙腈；
1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
3-{4-[3-氟-1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-1-异丁炔基氮杂环丁-3-醇；
1-丁炔基-3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-3-醇；
5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
2-[3-(4-{5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-2-氧乙醇；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丁基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙酰胺；
3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙酰胺；
1-[(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
5-(3,5-二氯苯基)-3-{4-[3-氟-1-(3-甲基丁酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(4-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-1-丙炔基氮杂环丁-3-醇；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(1H-吡唑-3-基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
4-{2-[3-(4-{5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-2-氧乙基}吡啶；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-乙酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙腈；
4-[(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]吡啶；
5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环戊基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-(环丙基羰基)-3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-3-醇；
(3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
2-(1-(环丙烷羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基腈；
5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟-1-(甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-(环丙烷羰基)-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
2-甲基-1-(3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
环丙基(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
环丙基(3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)乙酮；
1-异丁炔基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-3-醇；
3-{4-[3-氟-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
2-[3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-2-氧乙醇；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环戊基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯苯基)-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
5-(3,5-二氯苯基)-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
2-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]-2-氧乙醇；
1-{[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]羰基}环丙醇；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-{1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]-3-氧丙腈；
1-{[3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]羰基}环丙醇；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-[(3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(4-{1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{1-[(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)羰基]-3-氟氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-醇；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[3-氟-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)羰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
N-[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]甲酰胺；
4-[(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]哒嗪；
1-[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]-1H-1,2,4-***；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(甲磺酰基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(1H-吡唑-1-基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(1,3-噁唑-5-基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[1-(2,2-二氟丙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-{[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]羰基}氮杂环丁-3-醇；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙-2-醇；
3-[4-(1-丁-3-烯酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-N,N-二甲基-2-氧乙磺酰胺；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(3-氟-1-{[(三氟甲基)硫]乙酰基}氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(2-甲氧基丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{1-[(2,2-二氟环丙基)羰基]-3-氟氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-3-氧丙-1-醇；
(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-4-氧丁-2-醇；
4-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-4-氧丁-2-醇；
3-{4-[3-氯-1-(环丙基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[3-氯-1-(环丙基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3-氯苯基)-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[5-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-1-(环丙基羰基)-氮杂环丁-3-醇；
3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
(2S)-1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-1-氧丙-2-醇；
(2R)-1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-1-氧丙-2-醇；
(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-4-氧丁-2-醇；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(甲基亚磺酰基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[3-叠氮-1-(环丙基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(3-叠氮-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
S-[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]硫代乙酸酯；
5-(3-氟苯基)-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3-氯苯基)-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢异噁唑；
5-(3-氯-5-氟苯基)-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
3-{4-[1-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-(环丙基羰基)-3-{4-[(5R)-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-3-醇；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
{[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]磺酰基}乙腈；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-3-甲磺酰基-丙-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-乙酮；
2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-氧-乙磺酸二甲酰胺；
2-苯磺酰基-1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-乙酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲磺酰基-丙-1-酮；
环丙烷甲酸(1-环丙烷羰基-3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-3-基)-酰胺；
(3-氨基-3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-环丙基-甲酮；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-羟基-正丙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-羟基-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-乙基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-N-乙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-N-乙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-N-环丙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-氟-N,N-二甲基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N-氧杂环丁-3-基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-叠氮-N,N-二甲基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
2-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
2-(1-乙酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-[3-氟-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-乙醇酰基氮杂环丁-3-基)苯基腈；
2-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
2-[1-(环丁基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
2-[1-(环戊基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-[3-氟-1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基腈；
2-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-戊酰基氮杂环丁-3-基)苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]-氮杂环丁-3-基}苯基腈；
2-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]吡啶；
(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙烷-1-硫醇；
(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
(1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；和
1-(3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮，
其立体异构体，其药学和兽医学可接受的盐。
本发明的另一方面是式(1)化合物，其在至少一项生物实验中显示具有如下生物数据：ED100、LD100、LD90和/或ED80值≤1μg/mL或1μg/蝇(fly)，并且选自实施例1-60、65-70、72-77、82、84-85、87、89、91、95-101、103-104、106-107、109-110、113、116-117、119-121、123-126、128-133、135-143、145-146、148、152-155、158、160-165、167-171、173-176、187-188、197-199和200-224、其立体异构体、其药学和兽医学可接受的盐。
本发明的另一方面是式(1)化合物，其在至少一项生物实验中显示具有如下生物数据：ED100、LD100、LD90和/或ED80值≤0.3μg/mL或≤0.3μg/蝇，并且选自实施例1-17、19-30、32-54、56-60、65-70、72-74、76-77、82、84、87、95-99、103-104、117、131、133、135-143、145-146、148、152-155、158、160-161、165、167-171、173-175、187-188、202-204、206、209-221和223、其立体异构体、其药学和兽医学可接受的盐。
本发明的另一方面是式(1)化合物，其在至少一项生物实验中显示具有如下生物数据：ED100、LD100、LD90和/或ED80值≤0.1μg/mL或≤0.1μg/蝇，并且选自实施例1-17、19-21、24、26-30、32-34、36-48、50-54、56-60、65-70、72-74、76-77、84、87、95-99、103-104、117、131、133、135-137、139-143、145-146、148、152-155、158、160、165、168-171、173-175、188、202、206、209-213、215-221和223、其立体异构体、其药学和兽医学可接受的盐。
本发明的另一方面是式(1)化合物，其在至少一项生物实验中显示具有如下生物数据：ED100、LD100、LD90和/或ED80值≤0.03μg/mL，并且选自实施例1-17、19-21、26-28、32-34、36-38、40-48、50-54、56、59-60、65-66、68、70、72-74、76、84、95-99、103、131、133、135、141-143、145-146、155、158、165、168-169、171、173-175、202、206、209-210、212-213、215-216、218-219和221、其立体异构体、其药学和兽医学可接受的盐。
本发明的另一方面是式(1)化合物，其在至少一项生物实验中显示具有如下生物数据：ED100、LD100、LD90和/或ED80值≤0.01μg/mL或≤0.01μg/蝇，并且选自实施例1、5、10-12,16、19-21、26-28、33-34、38、40、47、50、52、54、60、84、95、99、146、168-169、173-175、202和221、其立体异构体、其药学和兽医学可接受的盐。
本发明的另一方面是式(1)化合物，其在至少一项生物实验中显示具有如下生物数据：ED100、LD100、LD90和/或ED80值≤0.003μg/mL，并且选自实施例11、19、40、169和175、其立体异构体、其药学和兽医学可接受的盐。
本发明的另一方面是式(1)化合物，其选自：
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(甲磺酰基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙-2-醇；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；和
(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮，
其立体异构体，其药学和兽医学可接受的盐。
本发明的另一方面是式(1)化合物，其选自：
2,2-二氯-1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氟-2-甲基丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-(甲硫基)丙-1-酮
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-(甲磺酰基)丙-1-酮；
(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(氮杂环丁-3-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)丙-1-酮；
(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-(甲磺酰基)环丙基)甲酮；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-(3-氟-1-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3-二氟丙-1-酮；
2-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-N-甲基-2-氧乙磺酰胺；
2-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-N-异丙基-2-氧乙磺酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(氮杂环丁-2-基)甲酮；
N-(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)乙酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-巯基-2-甲基丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙-1-酮；
3-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2,2-二甲基-3-氧丙腈；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3-二氟丙-1-酮；
S-(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)硫代乙酸酯；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-2-(甲硫基)丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙烷-2-磺酰胺；
1-(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)脲；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)-氰酰胺；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-氟-3-{4-[5-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3,4-二氟-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3-氯-5-氟苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-氟-3-{4-[5-三氟甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
2-(1-(环丙烷羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基腈；和
环丙基(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮，其立体异构体，其药学和兽医学可接受的盐。
本发明的另一方面是式(1)化合物，其选自：
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-氟-3-{5-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-氟-3-{5-[5-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(3,4-二氟-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(3-氯-5-氟苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-1,2-二氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-氟-3-{5-[5-三氟甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；和
(E)-N-(1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺,
其立体异构体，其药学和兽医学可接受的盐。
本发明的另一方面是式(XX)化合物：
Figure BDA00003011004300441
本发明的又另一方面是一种组合物，其包括a)式(XX)化合物、其立体异构体或其药学或兽医学可接受的盐，和(b)兽医学或药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。变量R1a、R1b、R1c、R2、R4、R6和n如本文所定义。优选地，所述组合物包括有效量的式(XX)化合物、其立体异构体或其药学或兽医学可接受的盐以及兽医学或药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
本发明的另一方面是一种兽医学或药物组合物，其包括a)式(1)或式(XX)化合物、其立体异构体或其药学或兽医学可接受的盐，和(b)兽医学或药学可接受赋形剂、稀释剂或载体。优选地，所述组合物包括有效量的式(1)或式(XX)化合物、其立体异构体或其兽医学或药学可接受的盐以及兽医学或药学可接受赋形剂、稀释剂或载体。
所述组合物可包括至少一种其它兽医学药剂。优选的其它兽医学药剂包括杀内寄生物剂、杀内外寄生物剂、杀外寄生物剂、杀虫剂和驱肠虫剂。
本发明的又另一方面是式(1)或式(XX)化合物在制造药物中的用途。
本发明的又另一方面是一种在动物中治疗寄生物感染或侵袭的方法，其包括以下步骤：对需要这种治疗的所述动物施用治疗有效量的本发明化合物、其立体异构体或其兽医学或药学可接受的盐。式(1)和式(XX)化合物、其立体异构体、其兽医学和药学可接受的盐或其组合物可通过口服、局部、肌内、皮下和通过腹腔内注射施用。优选地，所述动物是哺乳动物。更优选地，所述动物是伴侣动物或家畜。优选地，所述伴侣动物是狗、猫或马。优选地，家畜是牛、猪或绵羊。优选地，所述动物是鸟。更优选地，所述鸟是家禽。优选地，所述动物是鱼。本发明化合物及其组合物可通过口服、局部以及肌内、腹腔内和皮下注射施用给所述动物。优选地，本发明化合物及其组合物可通过口服或局部施用给所述动物。
本发明的又另一方面是一种在动物中治疗寄生物感染或侵袭的方法，其包括以下步骤：对需要这种治疗的所述动物施用治疗有效量的式(1)或式(XX)化合物、其立体异构体或其兽医学或药学可接受的盐与至少一种其它兽医学药剂的组合。单独或与其它兽医学药剂组合的式(1)或式(XX)化合物、其立体异构体、其兽医学或药学可接受的盐或者其组合物可通过口服、局部或通过注射(肌内、腹腔内或皮下)施用给所述动物。优选的其它兽医学药剂包括杀内寄生物剂、杀内外寄生物剂、杀外寄生物剂、杀虫剂和驱肠虫剂。
单独或与其它兽医学药剂组合的本发明化合物可作为以下施用：(a)单一兽医学组合物，其包含本发明化合物、其立体异构体、其兽医学或药学可接受的盐和任选地至少一种其它如本文所定义的兽医学药剂以及兽医学或药学可接受赋形剂、稀释剂或载体；或者(b)两种独立的兽医学组合物，包括(i)第一组合物，包括本发明化合物、其立体异构体、其兽医学或药学可接受的盐以及兽医学或药学可接受赋形剂、稀释剂或载体，和(ii)第二组合物，包括如本文所述的至少一种其它兽医学药剂以及兽医学或药学可接受赋形剂、稀释剂或载体。所述兽医学或药物组合物可同时或者以任何顺序相继施用。
本发明的另一方面是包括式(1)化合物、其立体异构体、其药学或兽医学可接受的盐以及任选地至少一种其它兽医学药剂的组合物，其可用于在动物中控制和治疗寄生物。
所有在本文中被述及的专利公开、专利和优先权文件通过引用以其整体并入。
定义
对于如本文所述和所要求的本发明的目的，以下术语和短语如下所定义：
除非另外表明，本文所用的“其它兽医学药剂”是指如下其它兽医学或药物化合物或产品：如本文所述的，其提供有效治疗量的所述药剂，并且可用于在动物中治疗寄生物感染。
除非另外表明，本文所用的“烷氧基”是指具有另外的烷基取代基的氧部分。烷氧基基团的烷基部分(即，烷基部分)具有如下相同定义。非限制性例子包括：-OCH3、-OCH2CH3等。
除非另外指明，本文所用的"烷基"是指通式为CnH2n+1的饱和一价烃类链烷基。烷基可以是直链或支链的，并且可以是未取代或取代的。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1-6个碳原子的一价直链或支链脂族基团。(C1-C6)烷基基团的非排他性例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。烷基部分可通过脂族链的碳原子之一连接到化学部分。烷基基团如本文所述地被任选取代。
除非另外指明，本文所用的“烯基”是指具有2-到6-个碳原子并包含至少一个碳-碳双键(例如，-C=C-或-C=CH2)的直链或支链脂族烃链。烯基的非排他性例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。
除非另外指明，本文所用的“炔基”是指具有2-到6-个碳原子并包含至少一个碳-碳三键(例如，-C≡C-或-C≡CH)的直链或支链脂族烃链。炔基的非排他性例子包括：乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基等。
除非另外指明，本文所用的“动物”是指如下个体动物：其是哺乳动物、鸟或鱼。特别是，哺乳动物是指人和非人的脊椎动物，其是哺乳动物纲的成员。非人哺乳动物的非排他性例子包括伴侣动物和家畜。伴侣动物的非排他性例子包括：狗、猫、无峰驼(llama)、山羊和马。优选的伴侣动物是狗、猫和马。更优选的是狗。同等优选的是猫或马。家畜的非排他性例子包括：猪、骆驼(camel)、兔子、山羊、绵羊、鹿、麋、牛(家牛)和野牛。优选的家畜是家牛。同等优选的是猪。具体地，鸟是指鸟纲的脊椎动物。鸟类是有羽毛、有翅膀、两足和卵生的。鸟的非排他性例子包括家禽(例如，鸡、火鸡、鸭和鹅)，所有这些在本文中也称为家禽。具体地，鱼是指软骨鱼纲(软骨鱼类，例如鲨鱼和鳐)和硬骨鱼纲(硬骨鱼类)，其生活在水中，具有鳃或被粘液覆盖的呼吸用皮肤、鳍并且可具有鳞片。鱼的非排他性例子包括鲨鱼、鲑鱼、鳟鱼、白鱼、鲇鱼、罗非鱼、黑鲈、鲔鱼、庸鲽(halibut)、大菱鲆(turbot)、鲽鱼(flounder)、鳎鱼、海鲈(striped bass)、鳗鲡、鲱、鲶鱼等。
除非另外指明，本文所用的“本发明化合物"是指式(1)或式(XX)化合物、其立体异构体和其兽医学或药学可接受的盐。
除非另外指明，本文所用的"环烷基"包括完全饱和或部分饱和的碳环烷基部分。部分饱和环烷基的非限制性例子包括：环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚-1,3-二烯等。优选的环烷基是3-到6-元饱和单环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基基团可通过碳环中碳原子中的任一个连接到化学部分。环烷基基团被至少一个取代基任选取代。另外，当用于化合物词语诸如烷基环烷基中时，所述烷基和环烷基部分具有如本文所定义的相同含义，并且可通过脂族链碳原子中的任一个连接到化学部分。“烷基环烷基”的例子包括甲基环丙烷(-CH2-环丙烷)、乙基环丙烷(-CH2CH2-环丙烷)、甲基环丁烷(-CH2-环丁烷)、乙基环丁烷(-CH2CH2-环丁烷)、甲基环己烷(-CH2-环己烷)等。环烷基如本文所述的被任选取代。
除非另外指明，本文所用的“卤素/卤"或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。此外，当用于化合物词语诸如"卤代烷基"、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”或“卤代炔基”中时，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基能被相同或不同的卤素原子部分或全部取代，所述烷基、烷氧基、烯基和炔基部分具有与上述相同的定义，并且可通过脂族链碳原子中的任一个连接到化学部分。"卤代烷基"的例子包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCI2-等。术语"卤代烷氧基"的定义类似于术语"卤代烷基"。"卤代烷氧基"的例子包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-等。术语"卤代烯基的定义类似于术语"卤代烷基"，不同之处在于脂族链包含至少一个碳-碳双键。"卤代烯基”的例子包括CF3C=C-、CCl3C=C-、HCF2C=C-和CF3C=CC-等。术语"卤代炔基"的定义类似于术语"卤代烷基"，不同之处在于脂族链包含至少一个碳-碳三键。"卤代炔基"的例子包括CF3C≡C-、CCl3C≡C-、HCF2C≡C-和CF3C≡CC-等。
除非另外指明，本文所用的“杂环”是指含有一个或多个各自独立选自N、O或S的杂原子(优选1-4个杂原子)的部分饱和或饱和的3-到6-元单环。杂环的非排他性例子包括氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、2H-氮杂环丙烯、2,3-二氢-氮杂环丁二烯、3,4-二氢-2H-吡咯等。所述杂环基团可通过单环中碳原子或杂原子(例如，N、O和S)中的任一个连接到化学部分。杂环如本文所述的被任选取代。
除非另外指明，本文所用的“杂芳基”或“Het”是指如下5-到6-元芳族单环或8-到10-元芳族稠环：其中所述单环和稠环部分包含一个或多个各自独立选自N、O或S的杂原子，优选1-4个杂原子。单环杂芳基的非排他性例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。稠环杂芳基的非排他性例子包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、苯并[1,2,5]噻二唑等。所述杂芳基基团可通过单环或稠环中的碳原子或杂原子(例如，N、O和S)中的任一个连接到化学部分。杂芳基如本文所述的被任选取代。
“任选取代”在本文中与短语取代或未取代互换使用。除非另外指明，任选取代的基团可在基团的每个可取代位置上具有取代基，并且每个取代彼此无关。任选取代的基团也可没有取代基。因此，短语“被至少一个取代基任选取代”表示取代基的数量可从0变化到可用取代位置的数量。
除非另外指明，本文所用的“寄生物”是指内寄生物和外寄生物。内寄生物是生活在其宿主体内的寄生物，并且包括肠虫(例如，吸虫类、绦虫类和线虫类)和原生动物。外寄生物是节肢动物门的生物体(例如，蛛形纲动物、昆虫纲动物和甲壳纲动物(例如，桡足类海虱)，其通过宿主皮肤或者在宿主皮肤上进食。优选的蛛形纲动物是螨目，例如，蜱和螨。优选的昆虫纲动物是蠓、蚤、蚊、蝇(厩螫蝇、角蝇、丽蝇、马蝇等)和虱。本发明的优选化合物可用于寄生物的治疗，即，寄生物感染或侵袭的治疗。
除非另外指明，本文所用的"治疗有效量"是指如下量的本发明化合物：其(i)治疗特定的寄生物感染或侵袭；(ii)削弱、改善或消除特定寄生物感染或侵袭的一种或多种症状；或(iii)预防或延缓本文所述的特定寄生物感染或侵袭的一种或多种症状的发作。
除非另外指明，本文所用的"治疗"等是指逆转、减轻或抑制寄生物感染、侵袭或状况。如本文所用的，根据哺乳动物的状况，这些术语还包括预防病症或状况或者与病症或状况相关症状的发作，包括在罹患所述感染或侵袭之前减轻病症或状况或与其相关的症状的严重程度。因此，治疗可指将本发明化合物施用给在施用时尚未罹患感染或侵袭的哺乳动物。治疗还包括预防感染或侵袭或与其相关的症状的复发，也称为“控制”(例如，杀死、击退、驱除、使其丧失能力、组织、消除、减轻、最小化和根除)。
如本文所用的，除非另外指明，"兽医学可接受”是指物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其它成分、组合物和/或待用其治疗的哺乳动物相容。术语“药学可接受”具有与“兽医学可接受”相同的含义。
除非另外指明，本文所用的是指连接点。
具体实施方式
本发明提供了可用作动物和鸟类的抗寄生物剂的式(1)化合物、其立体异构体以及兽医学组合物，特别是用作杀外寄生物剂的化合物。此外，本发明提供了可用作动物和鸟类的抗寄生物剂的式(XX)化合物、其立体异构体以及兽医学组合物，特别是用作杀外寄生物剂的化合物。
本发明化合物可通过包括类似于化学领域技术人员公知的类似方法的合成路径合成，特别是根据本文所包含的说明。起始材料通常可从诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)的商业来源获得，或者容易使用本领域技术人员公知的方法制备(例如，通过以下文献中一般描述的方法制备：Louis F.Fieser and Mary Fieser,“Reagents for OrganicSynthesis”,1;19,Wiley,New York(1967,1999ed.)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verla g，Berlin,including supplements(也可通过Beilstein在线数据库获得))。
本发明化合物可作为一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和阻转异构体。本领域技术人员将会意识到当一种对映异构体相对于其它立体异构体过量时或当其与其它立体异构体分离时其可能是活性更强的和/或可以显示有利效果。另外，本领域技术人员知晓如何分离、富集和/或选择性制备所述立体异构体。本发明化合物可作为立体异构体化合物、单个立体异构体或者作为光学活性形式存在。例如，式I的两种可能的对映异构体如式1a和式Ib所描绘，涉及用星号(*)标注的异噁唑啉手性中心。本文所用的分子描绘遵循描绘立体化学的标准约定。
为说明的目的，下面所描绘的反应方案说明了合成本发明的关键中间体和化合物的可能途径。为更详细地描述各个反应步骤，参见下面的实施例部分。本领域技术人员将会意识到其它合适的起始材料、实际和合成路径也可用于合成本发明的中间体和化合物及其多种衍生物。此外，通过下面所述方法制备的许多化合物可根据本公开内容使用常规化学进一步修饰。方案1-17概述了可用于本发明化合物的制备的一般程序。然而，应理解如本文全文所说明和权利要求中所阐述的发明并并不意味着受限于以下方案或制备方式的细节
在下面的方案和实施例中，以下催化剂/试剂包括：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；N-N-二甲亚砜(DMSO)；N-氯-琥珀酰亚胺(NCS)；N-溴-琥珀酰亚胺(NBS)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；四氢呋喃(THF)；三乙胺(TEA)；乙腈(CH3CN,ACN)；n-BuOH(正丁醇)；氢氧化锂(LiOH)；肼(H2NNH2)；碳酸氢钾(KHCO3)；碳酸钾(K2CO3)；二***(Et2O)；碳酸钠(Na2CO3)；羟胺(NH2OH)；硫酸(H2SO4)；氯化铵(NH4Cl)；二氯甲烷(CH2Cl2)；盐酸(HCl)；三氟乙酸(TFA)；甲基叔丁基醚(MTBE)；醋酸钾(KOAc)；异丙醇(IPA)；正丁基锂(n-BuLi)；三乙胺(Et3N)；乙酸乙酯(EtOAc)；醋酸钠(NaOAc)；双(三苯基膦)氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)，得自Strem；N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(HATU)；1-羟基苯并***水合物(HOBt)；二碳酸二叔丁酯(Boc2O)；羰基二咪唑(CDI)；二乙基氨基三氧化硫(DAST)；2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)；四丁基氟化铵(TBAF)；双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)；碳酸叔丁酯(Boc)；吡啶三氧化硫(PySO3)；三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；六甲基二硅基氨化物(KHMDS)；(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)；和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
方案1
Figure BDA00003011004300521
R2和n如本文所定义。
苯基氮杂环丁烷可如方案1中所示制备。将羟基氮杂环丁烷盐酸盐进行Boc保护然后氧化羟基基团得到酮代氮杂环丁烷2。可通过形成芳基格氏试剂然后与酮缩合将其与溴芳基硅烷随和得到甲硅烷基苯基氮杂环丁烷3。通过用溴化钾在乙酸中处理将硅烷用溴置换以得到所需的溴苯基氮杂环丁烷4。可通过BAST处理实现羟基氮杂环丁烷4的氟化以得到5。
方案1.5
Figure BDA00003011004300522
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
芳基烯烃(8)可根据方案1.5制备。必需品有机硼酸盐可由文献方法(Org.Lett.2007,9,761-764)制备为硼酸酯中间体(1.5B2)，或作为硼酸(1.5A1)购买，诸如得自Aldrich的3,5-二氯硼酸。中间体1.5A1或1.5B2化合物可被加入到二氧杂环己烷或THF和水中，随后加入2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碳酸钾和双(三苯基膦)氯化钯(II)以得到中间体(8)化合物。
方案2
Figure BDA00003011004300531
R1a、R1b、R1c、R2和n如本文所定义。
方案2描述了由芳基溴或芳基醛制备异噁唑啉。从溴苯基氮杂环丁烷5开始，卤素-金属置换然后用DMF淬灭得到了芳基醛6，其也可其它方法制备(方案3和4)。将该醛与羟胺缩合以得到肟7。从肟开始，异噁唑啉环可用一釜两步法制备。用N-氯琥珀酰亚胺处理肟，提供了氯代肟，其经历了与芳基烯烃8的[3+2]环化，得到异噁唑啉9。这些步骤也可作为独立反应完成。可通过用三氟乙酸处理实现氮杂环丁烷上Boc保护基的去除。
方案3
R1a、R1b、R1c、R2和n如本文所定义。
在方案3中显示了Boc-保护的氮杂环丁烷的另一种合成方法。4-溴苯甲醛二乙基缩醛10与镁金属或iPr mgCl反应然后与CeCl3反应提供了有机金属试剂，其加到N-保护的3-氮杂环丁酮上。如方案2所示的与羟胺缩合、氯化并环化提供了异噁唑啉13。可通过与Xtaflor-E反应实现羟基基团的氟化。
方案4
Figure BDA00003011004300542
R2和n如本文所定义。
或者可选地，可如方案4中所示从溴芳基酯或溴芳基甲醇制备苯基氮杂环丁烷。将芳基酯用氢化锂铝还原提供了芳基甲醇15，其可被保护为硅烷。用镁形成芳基格氏试剂或卤素金属置换提供了芳基阴离子，其可与N-保护的氮杂环丁酮2缩合得到芳基氮杂环丁烷17。将醇脱保护并氧化提供了甲酰基苯基氮杂环丁烷19，其可经历与羟胺的缩合以提供肟12。
方案5
Figure BDA00003011004300551
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
在类似方式中，其中中心苯环被缩合芳基或杂芳基基团替换的化合物可如方案5所示制备以用于萘基系列。所需的萘基氮杂环丁烷可如方案5所示的从1-溴-4-甲基萘制备。卤素-金属置换或从溴萘20形成格氏试剂提供了萘基阴离子，其可与酮代氮杂环丁烷2缩合得到萘基氮杂环丁烷21。所得醇的氟化可通过用BAST、DAST或Xtafluor-E处理来实现，得到氟氮杂环丁烷22。将甲基基团溴化随后羟基化和氧化提供了所需的醛24，其可如方案2中所示经历肟形成、氯化和环化，得到异噁唑啉25。
方案6
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
其中中心苯环被杂芳基基团替换的化合物可如方案6中所示制备以用于吡啶基系列。二乙基缩醛的形成可用甲酸乙酯来实现。用n-BuLi处理碘吡啶27提供了有机金属试剂，其加到N-保护的3-氮杂环丁酮28。所得的经掩蔽的醛与羟胺缩合随后氯化并环化提供了异噁唑啉31。二苯甲基保护基可通过氢化或用氯甲酸氯乙酯处理来去除，从而提供羟基氮杂环丁烷32，或者可选地，羟基氮杂环丁烷31可通过用XtaFluor-E处理随后进行类似的脱保护来进行氟化，以提供氟代氮杂环丁烷33。
方案7
Figure BDA00003011004300571
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
氮杂环丁烷环上的取代基可如方案7中所示的被去除。碘化醛34与N-保护的碘化氮杂环丁烷35的钯/锌催化的交叉偶联反应提供了苯基氮杂环丁烷36。该醛可经历如方案2中所示的与羟胺的缩合、氯化和环化以提供氢化化合物38。
方案8
Figure BDA00003011004300581
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
可如方案8中所示的将腈加入作为氟化氮杂环丁烷的轴心取代基。从醛39开始，用甲酸乙酯形成缩醛。然后芳基氟可经历1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲腈的置换以得到苯基氮杂环丁烷42。将二苯甲基基团脱保护、然后用Boc酐再保护以提供N-Boc苯基氮杂环丁烷44。这种经掩蔽的醛可经历如方案2中所示的与羟胺的缩合、氯化和环化以得到异噁唑啉46。去除Boc保护基并将所得胺酰化得到异噁唑啉酰胺48。苯环上的溴可通过用Reike Zinc在乙酸中处理以得到异噁唑啉49。
方案9
Figure BDA00003011004300591
R1a、R1b和R1c如本文所定义。
苯环上的溴也可在序列中的较早步骤中去除以形成符合酰胺、胺、脲等的平行合成的模板。
方案10
R1a、R1b、R1c和R5如本文所定义。
如方案10所示，可通过选择起始材料或通过芳环上取代基的互换来改变R2取代基的同一性。碘化酯52可通过用硝酸钠和氯化钾处理氨基酯51来制备。用二异丁基氢化铝将酯还原成醇然后用TEMPO氧化得到了碘化醛54。该醛可经历如方案2中所示的与羟胺的缩合、氯化和环化以得到异噁唑啉56。用碘选择性地发生使用iPrMgCl的格氏试剂形成，并且所得的有机金属加到N-保护的氮杂环丁酮，以得到苯基氮杂环丁烷57。氮杂环丁烷的氟化可用Xtafluro-E实现。用氯甲酸氯乙酯去除二苯甲基保护基并将所得胺用酰氯或酸酐酰化(或者与所需的有机酸偶联)提供了苯基氮杂环丁烷酰胺60。在这点上，苯环上的溴可通过金属催化的交叉偶联而经历与其它官能团(即，所示的腈)的互换。或者可选地，58可通过钯交叉偶联反应然后经二苯甲基保护和酰化而被转化成腈，从而形成最终产品61。
方案11
Figure BDA00003011004300601
R1a、R1b、R1c、R2和n如本文所定义。
其中氮杂环丁烷环与异噁唑啉是间位的类似物可如方案11中所示的从-溴苯甲醛衍生物制备。用i-Pr mgCl处理溴代醛62提供了有机金属试剂，其加到N-保护的氮杂环丁酮以提供羟基氮杂环丁烷63。这种经掩蔽的醛可经历如方案2中所示的与羟胺的缩合、氯化和环化以提供异噁唑啉65。用氯甲酸氯乙酯脱保护或者氟化然后脱保护提供了所需的胺(66和67)，其可如下所述地进一步官能化为所需的酰胺、脲、胺和磺酰胺。
方案12
Figure BDA00003011004300611
R1a、R1b、R1c、R2、R3和n如本文所定义。
在以上方案(例如，结构9、25、38、50)中氮杂环丁烷上Boc保护基的去除可通过在甲醇中用HCl处理或在二氯甲烷中用三氟乙酸处理来实现。
方案13
Figure BDA00003011004300612
R1a、R1b、R1c、R2、R3、R5和n如本文所定义。
氮杂环丁烷环的酰胺类似物可如方案13中所示地制备。氮杂环丁烷环的酰化可通过氮杂环丁烷70与酰氯在吡啶/DMA中反应或通过利用缩合试剂诸如HATU或HOBt与羧酸缩合来实现。
方案14
R1a、R1b、R1c、R2、R3、R5和n如本文所定义。
氮杂环丁烷环的磺酰胺类似物可如方案14中所示的制备。氮杂环丁烷70与磺酰氯在三乙胺的存在下反应能得到所需的磺酰胺。
方案15
Figure BDA00003011004300622
R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如本文所定义。
其中R4是烷基或取代烷基的化合物可如方案15中所示的从氮杂环丁烷70通过标准烷基化化学或通过用相应的醛还原胺化来制备。
方案16
Figure BDA00003011004300631
R1a、R1b、R1c、R2、R3、Ra、R5和n如本文所定义。
脲类似物可如方案16中所示的制备。氮杂环丁烷70与异氰酸酯或预先形成的氨基甲酰氯在叔胺碱的存在下反应提供了脲。
方案17
Figure BDA00003011004300632
硫代酰胺76可通过将酰胺71用劳氏试剂在回流甲苯中处理来制备。可将三氟甲磺酸甲酯在溶剂如CH2Cl2中加到硫代酰胺76中以形成作为溶液的硫代亚胺酸盐中间体。在THF中的氰酰胺和Hunig’s碱可被一次直接加到硫代亚胺酸盐溶液中以得到氰酰胺77。
本领域技术人员将意识到在某些情况中在加入方案中所描绘的指定试剂之后，可能必须实施没有详细描述的其它常规合成步骤以完成式(1)或式(XX)化合物的合成。
本发明包括其中一个或多个原子被具有相同原子序号单原子量或质量数不同于在自然界中通常所见的原子量或质量数的原子所替换的所有兽医学可接受的同位素标记的式(1)和式(XX)化合物。
适合包含在本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；以及硫的同位素，诸如35S。
本领域技术人员将会意识到本发明化合物能通过不同于在本文中所述的通过引用并入本文的、通过采纳本文所述方法的和/或采纳本领域(如本文所述领域)的已知方法或标准教科书(诸如"ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations",RC Larock,Wiley-VCH(1999或later editions)的那些方法制备。
式(1)和式(XX)化合物可用作杀外寄生物剂和杀内寄生物剂，因此，本发明的另一实施方式是一种兽医学或药物组合物，其包括治疗有效量的式(1)或式(XX)化合物、其立体异构体和兽医学或药学可接受赋形剂、稀释剂或载体。本发明化合物(包括其中所用的组合物和方法)也可用于制造用于本文所述治疗用途的药物。
典型制剂通过将式(1)或式(XX)化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员所公知的，并且包括如下材料，诸如糖、蜡、水溶性和/或水可溶胀性聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明化合物所被应用的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员所认为对施用给动物安全的溶剂来选择。所述制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、色料、甜味剂、香味剂、调味剂和其它已知加入剂以提供极好的药品(即，本发明化合物或其兽医学组合物)表现或有助于兽医学或药物产品(即，药物)的制造。
制剂可使用常规的溶解和混合程序制备。这样的组合物及其制备方法可在例如以下文献中找到：‘Remington’s Veterinary Sciences’,19thEdition(Mack Publishing Company,1995；和“Veterinary Dosage Forms：Tablets,Vol.1”,by H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker、N.Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X)。例如，将主体药物材料(即，本发明化合物或该化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知配合剂的复合物))在一种或多种其它赋形剂的存在下溶解在合适的溶剂中。本发明化合物通常被配制为兽医学或药物剂型以提供容易可控施用的剂型。本发明化合物也可与动物饲料混合。
所述化合物可单独施用或在适合所设想的特定用途、待治疗宿主动物的具体种类和所涉及的寄生物的制剂中施用。通常，它们将作为与一种或多种兽医学或药学可接受的盐、赋形剂、稀释剂或载体相关的制剂施用。术语“赋形剂”、“稀释剂”或“载体”在本文中用于描述不同于式(1)或式(XX)化合物或者任何其它抗寄生物药剂的任何成分。赋形剂、稀释剂或载体的选择将很大程度取决于如下因素：诸如，具体施用方式，赋形剂、载体或稀释剂对溶解度和稳定性的影响，剂型特征，以及动物品种。
本发明化合物可被施用的方法包括口服、局部和可注射(皮下、腹腔内和肌内)施用。式(1)或式(XX)化合物的优选施用方法是口服固体剂型或口服液体剂型。同样优选的是局部施用。
式(1)或式(XX)化合物可通过胶囊、丸剂、片剂、粉末剂、糖锭剂、咀嚼剂、多颗粒剂和纳米颗粒剂、凝胶剂、固溶液剂、薄膜剂、喷雾剂、液体形式或与实物混合形式口服施用。口服施用是优选的施用方法，同样其对于开发特别适合这种制剂的活性的式(1)或式(XX)化合物是理想的。这种制剂可用作在软或硬胶囊中的填料、片剂或咀嚼剂，并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体形式包括悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、浸泡剂和酏剂。液体制剂也可通过将固体复水来制备，例如，从药包复水。口服浸泡剂通常通过将活性成分溶解或悬浮在合适介质中制备。饲料预混物可制备用于家畜和鱼。口服制剂可包括约0.5mg/kg到50mg/kg的式(1)或式(XX)化合物，优选约1mg/kg到30mg/kg的式(1)或式(XX)化合物。取决于被治疗的宿主品种和被治疗的外寄生物，可进行剂量调整。
化合物可被局部施用到皮肤或粘膜上，其是经皮或透皮的。这是优选的施用方法，同时这对开发特别适合这种制剂的活性的式(1)或式(XX)化合物是理想的，例如，液体形式。用于这一目的的典型制剂包括倾倒型、点施型、多点施型、条施型、梳施型、辊施型、浸泡型、喷雾型、慕斯型、香波型、粉末制剂、凝胶剂、水凝胶剂、乳液剂、溶液剂、霜剂、油膏剂、扑粉剂、敷料剂、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入剂、海绵、纤维、绷带和微乳剂。脂质体也可使用。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、N-甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、聚乙二醇、丙二醇等。可加入渗透增强剂-参见，例如，J Pharm Sci,88(10)，955-958，Finnin and Morgan(October 1999)。倾倒型或点施型制剂可通过将活性成分溶解在可接受的液体载体媒介物如丁基二甘醇、液体石蜡或非挥发醚中来制备。或者可选地，倾倒型、点施型或喷雾制剂可通过封装来制备，以便在动物表面上留下活性药剂的残余物，这种效果确保了式(1)或式(XX)化合物具有提高的持续性并且更耐用，例如，它们可更不溶于水。本文所设想的组合的局部制剂可包括约0.5mg/kg到50mg/kg的式(1)化合物，优选约1mg/kg到10mg/kg的式(1)或式(XX)化合物。根据本发明的适合点施施用的局部制剂可通过常规混合方法制备。所施用的组合物的体积可为约0.5mL/kg到5mL/kg，优选约1mL/kg到3mL/kg。类似地，剂量可调整。
本发明化合物也可通过支撑基质来局部施用，例如项圈或耳饰形状的合成或天然树脂、塑料、布料、皮革或其它这样的聚合物体系。所述项圈或耳饰可通过任何方法涂布、浸渍、层压以提供单独或与兽医学或药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体以及任选地其它兽医学药剂组合的兽医学或药学可接受量的本发明化合物或其兽医学或药学可接受的盐。
可将药剂加入到本发明的制剂中以提高这种制剂在其所被施用于的动物表面上的持久性，例如，改善其在动物毛皮上的持久性。优选的是在作为倾倒型或点施型制剂施加的制剂中使用这样的药剂。这种药剂的例子包括丙烯酸共聚物，特别是氟化丙烯酸共聚物。特别合适的试剂是商标为“Foraperle”的试剂(Redline Products Inc,Texas,USA)。某些局部制剂可包括不美味的加入剂以减少口部暴露。
可注射助剂可制备为无菌溶液形式，其可包含其它物质，例如，足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。可接受的液体载体包括植物油如蓖麻油，甘油如三甘油，酯如苯甲酸苯甲酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂如吡咯烷-2-酮和甘醇甲缩醛。所述制剂可通过单独将本发明化合物或其与其它兽医学药剂溶解或悬浮在液体载体内来制备，以使得最终制剂包含约0.01到50wt%的活性成分，优选约0.01wt%到约10wt%的活性成分。
合适的注射器材包括针(包括微针)注射器、无针注射机和输液技术。皮下制剂通常为水溶液，其可包含赋形剂如盐、糖和缓冲剂(优选到pH为3到9)，但对于一些应用，它们可能更适合被配制为无菌非水溶液或作为与合适的媒介物如无菌无热原水联用的干粉形式。在无菌条件下的皮下制剂制备(例如通过冻干)可使用本领域技术人员所供货子的标准兽医学技术而容易地实现。在皮下溶液的制备中所用的式(1)或式(XX)化合物的溶解度可通过使用合适的配制技术如加入溶解度增强剂来提高。
这种制剂可根据标准医药学或兽医学实践以常规方式制备。此外，这些制剂将根据其中所含活性化合物的重量而变，取决于待治疗宿主动物的品种、感染或侵袭的严重程度和类型以及动物的体重。
对于鱼，本发明化合物可通过饲料预混物形式配制为口服制剂。例如，本发明化合物可配制在食物产品中(例如，丸粒)，其可作为饲料剂而被容易地分散给鱼。另外，本发明化合物可通过将鱼浸泡在包含至少一种本发明化合物的水性环境中来局部使用。例如，鱼可被转移到缸里进行治疗或者使其从一个载药区域穿过到另一个区域。本发明化合物也可被直接施用到包含鱼的水中。本发明化合物可为任何可分散制剂以便在加入到水中时该化合物溶解于溶液中。或者可选地，本发明化合物可通过注射施用。治疗鱼的优选注射途径是腹腔内或肌内。可注射制剂包括任何液体悬浮剂如油、水溶液或油和水乳液。本发明化合物还可鱼其它药剂、抗原、辅药、载体、稀释剂或营养剂共同施用。
式(1)和式(XX)化合物还对显示正常敏感性的动物害虫以及显示对广泛使用的杀寄生虫剂的那些的所有或单个发育阶段具有活性。
如本文所述的，本发明化合物可单独施用或鱼至少一种其它兽医学药剂(包括杀虫剂、杀螨剂、驱虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、抗原虫剂、杀菌剂和生长调节剂)以形成提供甚至更光谱的兽医学应用的多组分药剂。因此，本发明还涉及一种组合物，其包括有效量的式(1)化合物、其立体异构体和有效量的至少一种其它兽医学药剂，并且还可包括一种或多种兽医学或药学可接受赋形剂、稀释剂或载体。
可与本发明化合物一起使用的其它兽医学药剂的以下列表意图说明可能的组合，但并非意图加以限制。其它兽医学药剂的非限制性例子包括：阿米曲拉，如公开文件WO1998/24767和WO2005/060749中所述的芳基咪唑，氨基乙腈、驱虫剂(例如，阿苯哒唑、堪苯哒唑、芬苯哒唑、氟苯哒唑、甲苯哒唑、八缩酚酸肽、奥芬达唑、奥苯达唑、对郝青酰胺(paraherquamide)(2-脱氧对郝青酰胺，得曲恩特)、帕苯达唑、哌嗪、吡喹酮、噻苯咪唑、四咪唑、三氯苯咪唑、左咪唑、双羟萘酸噻吩嘧啶、奥克太尔、莫仑太等)、茚虫威及其衍生物、除虫菌素(例如，阿巴美丁、多拉克丁、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、双氢除虫菌素、莫昔克丁、司拉克丁等)、米尔倍霉素、米尔倍霉素肟、DEET、得米地曲、二乙基乙胺嗪、氟虫腈、昆虫生长调节剂(例如，烯虫乙酯、丙诺保幼素、烯虫酯、吡丙醚等)、烯啶虫胺、氯硝柳胺、氯菊酯、除虫菊酯、多杀菌素和甲脒(例如，得米地曲、阿米曲拉等)。在某些情况中，式(1)或式(XX)化合物与其它兽医学药剂的组合可导致超加性效应。减少在环境中释放的活性成分的量同时确保有效的害虫防治通常是理想的。
理想的可以是将本发明化合物、其立体异构体单独施用或将其在包含兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物中施用，例如，为治疗特定的寄生物感染或侵袭或与其相关的状况。本发明范围内还包括其中至少一种包含根据本发明的式(1)或式(XX)化合物且另一种包含其它兽医学药剂的两种或更多种兽医学组合物可方便地以适合组合物共同施用的药盒形式组合。
本发明化合物(包括组合物和其中所用的方法)还可用于制造用于本文所述治疗用途的药物。
本发明化合物、其立体异构体和包含治疗有效量的式(1)或式(XX)化合物以及兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物可用作在动物中控制和治疗寄生物所导致的感染或侵袭的杀寄生物剂(内-和外-寄生物)。本发明化合物具有用作杀外寄生物剂的用途，特别是，杀螨剂和杀虫剂。特别是，它们可用于如下领域：兽医学药物、家畜管理、养鱼和公众健康保持：对抗螨和昆虫，它们是脊椎动物身上的寄生物，特别是温血脊椎动物，包括伴侣动物、家畜和鸟类。本发明化合物也是冷血鱼类的杀寄生物剂。螨类和昆虫类寄生物的一些非限制性例子包括：蜱(例如，Ixodes spp.、Rhipicephalus spp.,Boophilus spp.,Amblyomma spp.,Hyalomma spp.,Haemaphysalis spp.,Dermacentor spp.,Ornithodorus spp.等)；螨(例如，Dermanyssus spp.,Sarcoptes spp.,Psoroptes spp.、Chorioptes spp.,Demodex spp.等)；羽虱和吸虱(例如，Damalinia spp.,Linognathus spp.等)；虱(例如，Siphonaptera spp.、Ctenocephalides spp.等)；以及螫蝇和蠓(例如，Tabanidae spp.,Haematobia spp.,Stomoxys spp.,Dermatobia spp.,Simuliidae spp.、Ceratopogonidae spp.,Psychodidae spp.等)。在另一个例子中，桡足类甲壳动物的外寄生物，更具体而言疮痂鱼虱属(尤其是海虱，Lepeoptheirussalmonis)和/或鱼虱(例如，C.elongates、C.rogercreysii、C.teres、C.flexispina等)，特别是还是，可用本发明化合物治疗。本发明化合物还可用于治疗内寄生物，例如，犬恶丝虫、蛔虫、钩虫、鞭虫和绦虫。
本发明化合物和包含本发明化合物的组合物与至少一种其它兽医学药剂联用在对动物有伤害或威胁动物或用作动物疾病的带菌媒介的外寄生物、内寄生物和昆虫的防治中具有重要价值。可用式(1)或式(XX)化合物和其它兽医学药剂的组合治疗的外寄生物、昆虫和内寄生物包括本文中前述的那些，并且包括扁形动物门(例如，吸虫、真绦虫和绦虫)的蠕虫和线虫(例如，线虫)。
本发明的任一种化合物或本发明化合物与任选地至少一种其它兽医学药剂的合适组合可被直接施用给动物和/或通过将其施加到动物居住的局部环境而间接施用。直接施用包括将受试者动物或鸟的皮肤、毛皮或羽毛与化合物接触或者将化合物喂食或注射到动物或鸟中。
如本文所述的式(1)或式(XX)化合物、其立体异构体以及与至少一种其它兽医学药剂的组合在昆虫和寄生物的多个生命阶段(包括卵、稚虫、幼虫、半大虫和成虫阶段)的治疗和控制中具有价值。
本发明还涉及一种将本发明化合物单独或与至少一种其它兽医学药剂及任选地兽医学或药学可接受赋形剂、稀释剂或载体组合施用给健康情况良好的动物的方法，包括对动物施用以减少或消除因动物携带的寄生物导致人受寄生物感染或侵袭的可能性以及改善动物和人所居住的环境。
下面所阐述的反应通常在如下条件下进行：在氩气或氮气的正压下，或者使用干燥管，于室温(除非另外说明)，在无水溶剂中，且反应烧瓶配有橡胶隔片以通过注射器加入基质和试剂。玻璃器具经烘箱干燥和/或热干燥。分析薄层色谱(TLC)使用玻璃底的硅胶60F254预涂板进行，并且用合适的溶剂比(v/v)洗脱。反应通过TLC或LCMS分析，并且通过判断起始材料的消耗来终止。TLC板的视觉观察使用UV光(254nM波长)或用合适的TLC视觉观察溶剂进行，并且用热激活。快速柱色谱(Still et al.,J.Org.Chem.43,2923,(1978)使用硅胶(RediSepRf)或多种MPLC***(如Biotage或ISCO纯化***)进行。
本领域技术人员已知的常规分离和纯化方法和/或技术可用于分离本发明化合物以及与其相关的多种中间体。这种技术对本领域技术人员来说是公知的，并且可包括例如所有类型的色谱(高压液相色谱(HPLC)，使用常用吸附剂如硅胶的柱色谱和薄层色谱，重结晶和差相(即，液-液)萃取技术。
下面实施例中的化合物结构通过一种或多种如下方法确定：质子磁共振光谱和质谱。质子磁共振(1H NMR)光谱使用在400兆赫(MHz)场强下操作的Bruker光谱仪来测定。化学位移报告为从固有的四甲基硅烷标准下移的份/百万(PPM,δ)。质谱(MS)数据施用带有大气压化学电离的Agilent质谱仪获得。方法：Acquity HPLC，色谱分离于40℃在Waters BEH C18柱(2.1×50mm,1.7μm)上进行。移动相是二元梯度的乙腈(包含0.1%三氟乙酸)和水(5-100%)。
通过以下实施例说明本发明的实施方式。然而应理解本发明的实施方式不受这些实施例的具体细节所限，且其其它变体对本领域技术人员来说在参考本公开内容之后是已知或者明显可见的。
实施例
本领域技术人员还将意识到式(1)或式(XX)化合物以及本文中所述的中间体可经历多种亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属化反应、氧化和还原反应以增加取代基或改变现有取代基。
以下实施例提供了对工艺条件的更详细的描述。然而应理解，如本文全文所描述和如权利要求中所阐述的发明并不意图受限于后面的方案或制备方式。
制备1：3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004300711
向3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(75g，0.68mol)在乙醇(1300mL)中的搅拌***液(0℃)中加入三乙胺(208g/280mL，2.05mol)，然后加入Boc2O(164g，0.75mol)。所得溶液于环境温度搅拌16小时。反应混合物的GC/MS分析显示反应完成。真空去除挥发物，残余物用EtOAc(1300mL)稀释和用10%柠檬酸(700mL)、水(700mL)和盐水(700mL)洗涤。有机物经硫酸钠干燥、过滤和浓缩，得到所需产物(100.8g，85%产率)。1H NMR(CDCl3)δ4.6(m,1H)，4.2(m,2H)，3.8(m,2H)，1.4(s,9H)。
制备2：3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004300712
向配有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的5L-3-颈烧瓶中加入Py-SO3(277g，1.74mol)和DMSO(900mL)，并在冰浴中冷却至10℃。加入TEA(177g/244mL，1.74mol)。于10℃经由加料漏斗慢慢加入3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备1，100.8g，0.58mol)在DMSO(500mL)中的溶液。将反应于环境温度搅拌整夜。反应混合物的GC/MS分析显示反应完成。将反应用盐水(1L)淬灭。过滤固体，水相用乙酸乙酯(3×1L)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(1.5L)、盐水(1.5L)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到所需产物(94g，95%产率)。1H NMR(CDCl3)δ4.6(s,4H)，1.4(s,9H)。
制备3：3-羟基-3-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004300721
向配有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的2L-3颈烧瓶中装入(4-溴苯基)三甲基甲硅烷(80.4g，0.35mol)、THF(600mL)、Mg(8.5g)和I2(催化量)。悬浮液于68℃回流1.5小时，直到所有的镁消失。溶液在冰浴中冷却到0℃。随后，经由加料漏斗慢慢加入3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备2，30g，0.17mol)在THF(200mL)中的溶液。溶液于0℃搅拌3小时。LC/MS显示所需产品的信息。反应用0℃的盐水淬灭。水层用EtOAc(2×800mL)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到所需产物(47.4g，84%产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.3(d,2H)，7.2(d,2H)，4.0(d,2H)，3.9(d,2H)，2.9(s,1H)，1.2(s,9H)，0.0(s,9H)。
制备4：3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004300722
将3-羟基-3-(4-(三甲基甲硅烷基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备3，45g，0.14mol)和KBr(25g，0.21mol)在乙酸(1L)和MeOH(100mL)中的溶液于60℃加热20分钟。随后向反应混合物中加入N-氯琥珀酰亚胺(22.4g，0.17mol)并于60℃搅拌2小时。LC/MS显示反应完全(仅有产物峰)。在冷却至环境温度后，将混合物倾倒入冰水(1L)中。混合物用CHCl3(2×800mL)萃取。合并的有机相用3M NaOH(2×600mL)、水(600mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物用醚洗涤，得到所需产物(35g，76%产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.5(d,2H)，7.4(d,2H)，4.2(s,4H)，3.4(s,1H)，1.4(s,9H)。
制备5：3-(4-溴苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004300731
将在CH2Cl2(500mL)中的3-(4-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备4，25g，0.076mol)冷却到-78℃。经由加料漏斗向该淤浆中慢慢加入BAST(20.2g，0.09mol)。反应的温度从-78℃慢慢升高到环境温度。混合物于环境温度搅拌整夜。LC/MS显示反应完成。反应用饱和NaHCO3水溶液(500mL)和1M NaOH(500mL)淬灭。水层用CH2Cl2(2×800mL)萃取。合并的有机相用柠檬酸水溶液(2×700mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到所需产物，其是茶色固体(24.4g，97%产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.5(d,2H)，7.3(d,2H)，4.4(m,2H)，4.2(m,2H)，1.4(s,9H)。
制备6：3-氟-3-(4-甲酰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004300732
于-78℃向3-(4-溴苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备5，1.0g，3mmol)在THF(10mL)中的溶液中慢慢加入n-BuLi(2.1mL在己烷中的1.6M溶液)。反应于-78℃搅拌15分钟，于此时加入DMF(0.5mL，6mmol)。将反应混合物温暖到室温，并再搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)，水相用醚(2×10mL)萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物在二氧化硅上(12g柱)上色谱分离，使用0-30%EtOAc/己烷梯度，运行12分钟。得到460mg。LC/MS停留时间=3.004分钟；MS计算值(C15H18FNO3)279.127，测量值180.2M-BOC。1H NMR(CDCl3)δ10.0(s,1H)，8.0(d,2H)，7.7(d,2H)，4.5(m,2H)，4.2(m,2H)，1.6(s,9H)。
制备7：3-氟-3-(4-((羟基亚氨基)甲基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004300741
向3-氟-3-(4-甲酰基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备6，460mg，1.65mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中加入NH2OH.HCl(127mg，1.8mmol)和水(2.5mL)。溶液加热到50℃并保持1小时，然后将其于室温搅拌2小时。反应物真空浓缩以去除乙醇。将水(5mL)加入到剩下的残余物中并用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到中间体，其是固体。得到485mg。1H NMR(CDCl3)δ8.17(s,1H)，7.65(d,2H)，7.50(d,2H)，5.32(s,1H)，4.37-4.50(m,2H)，4.28(m,2H)，1.45-1.55(m,9H)。LC/MS停留时间=2.926分钟；MS计算值(C15H19FN2O3)294.13，测量值195.0M-Boc。
制备8：3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004300751
向3-氟-3-(4-((羟基亚氨基)甲基)-苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备7，486mg，1.65mmol)的DMF(8mL)溶液中分两份经10分钟加入NCS(232mg，1.65mmol)。反应于室温搅拌整夜。反应用EtOAc(8mL)稀释，并加入1,2,3-三氯-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯(546mg，1.98mmol)，然后加入碳酸氢钾(248mg，2.48mmol)。反应于室温搅拌3天。将反应真空浓缩。残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。水层用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层干燥并浓缩。粗材料吸附在二氧化硅上，并在40g二氧化硅柱上，用0%-40%EtOAc/己烷梯度经20分钟色谱分离。合并含有所需物质的馏分并将其浓缩，得到526mg白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d,2H)，7.67(s,2H)，7.56(d,2H)，4.39-4.51(m,2H)，4.24(m2H)，4.12(d,1H)，3.72(d,1H)，1.5(s,9H)。
制备9：3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑
Figure BDA00003011004300752
向250mg3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备8)在2mL CH2Cl2中的溶液中加入1mL三氟乙酸。反应于正氮气正压下搅拌整夜。将反应浓缩。残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。水层用EtOAc(20mL)萃取两次。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩，得到188mg薄膜。TLC显示极性更大的点。粗产物被投入下面的反应中。MS计算值(C19H13Cl3F4N2O)466.00，测量值467.9M+H
实施例1：1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)乙酮
Figure BDA00003011004300761
向3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(制备9，94mg)在2mL CH2Cl2中的溶液中加入吡啶(0.05mL)，然后加入乙酰氯(31mg)。将反应于室温搅拌1小时。加入水(3mL)。反应用3mL CH2Cl2稀释，搅拌30分钟，并通过相提取器(phase extractor)倾倒。收集CH2Cl2层并浓缩。来自反应的粗产物被吸附在二氧化硅上，在12g二氧化硅柱上色谱分离，用50%EtOAc/己烷到100%EtOAc/己烷梯度洗脱，得到90mg所需化合物，其是白色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ7.76(d,2H)，7.67(s,2H)，7.56(d,2H)，4.71-4.31(m,4H)，4.12(d,1H)，3.72(d,1H)，2.01(s,3H)。LC/MS停留时间=3.591分钟；MS计算值(C21H15Cl3F4N2O2)509.714，测量值511M+H。
实施例2：环丙基(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮
Figure BDA00003011004300771
向3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(制备9,94mg)在2mL CH2Cl2中的溶液中加入吡啶(0.05mL)，然后加入环丙烷甲酰氯(31mg)。将反应于室温搅拌1小时。加水(10mL)。反应用另外的10mL CH2Cl2稀释，于室温搅拌30分钟，然后通过相分离管。收集CH2Cl2层并浓缩。粗材料被吸附在二氧化硅上，并在12g二氧化硅柱上色谱分离，用20%EtOAc/己烷到80%EtOAc/己烷梯度洗脱。合并含有所需材料的馏分并将其浓缩。将Et2O(～1/2mL)加入到所得的薄膜中。将烧瓶置于高真空中整夜，导致形成产物，其是白色泡沫(87mg)。1H NMR(CDCl3)δppm7.76(d,2H)，7.67(s,2H)，7.58(d,2H)，4.8-4.7(m,1H)，4.6-4.2(m,3H)，4.12(d,1H)，3.72(d,1H)，1.5-1.4(m,1H)，1.08(m,2H)，0.86(m,2H)。LC/MS停留时间=3.710分钟，MS计算值(C23H17Cl3F4N2O2)534.03，测量值535.0M+H。
实施例3：3-氟-N-甲基-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300772
使用类似于实施例2的方法制备该化合物，使用异氰酸甲酯代替环丙烷甲酰氯。得到124mg(94%)。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,2H)，7.66(s,2H)，7.56(d,2H)，4.49-4.40(m,2H)，4.28-4.17(m,3H)，4.10(d,1H)，3.70(d,1H)，2.86(d,3H)。LC/MS停留时间=3.559分钟，MS计算值(C21H16Cl3F4N3O2)523.02，测量值524.0M+H。
实施例4：N-乙基-3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300781
使用类似于实施例2的方法制备该化合物，使用异氰酸乙酯代替环丙烷甲酰氯。得到130mg(96%)。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,2H)，7.66(s,2H)，7.56(d,2H)，4.49-4.38(m,2H)，4.27-4.15(m,3H)，4.10(d,1H)，3.70(d,1H)，3.31(m,2H)，1.18(t,3H)。LC/MS停留时间=3.638分钟，MS计算值(C22H18Cl3F4N3O2)537.04，测量值538.0M+H。
实施例5：N-环丙基-3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300782
使用类似于实施例2的方法制备该化合物，使用异氰酸环丙酯代替环丙烷甲酰氯。得到130mg(94%)。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,2H)，7.66(s,2H)，7.56(d,2H)，4.55-4.40(m,3H)，4.28-4.19(m,2H)，4.10(d,1H)，3.70(d,1H)，2.65(m,1H)，0.78(m,2H)，0.55(m,2H)。LC/MS停留时间=3.647分钟，MS计算值(C23H18Cl3F4N3O2)549.04，测量值550.0M+H。
制备10：3-(4-(二乙氧基甲基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将氯化铯(71.4g，290mmol)在四氢呋喃(600mL)中浆化，加热到65℃并保持2.5小时，然后冷却至室温。在单独的烧瓶中，将4-溴苯甲醛二乙基缩醛(100g，386mmol)溶解在四氢呋喃(750mL)中。加入镁屑(5.9g，241mmol)和二溴乙烷(0.5mL)，将混合物加热回流2.5小时，直到所有的镁都已反应。去除热，并将格氏溶液在冰浴中冷却。氯化铯/四氢呋喃淤浆在冰浴中冷却到0℃。分批加入格氏试剂，混合物于0℃搅拌45分钟。分批加入溶解于四氢呋喃(200mL)中的N-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁酮(41.3g，241mmol)，将反应于0℃搅拌30分钟。反应用饱和碳酸钠溶液(500mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2000mL)稀释。有机相用水(3×500mL)洗涤，分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到黄色的油，重120g，其使用正相色谱纯化(600g SiO2柱，作为在25ml二氯甲烷中的溶液装柱，在正庚烷中的10%叔丁基甲基醚到100%叔丁基甲基醚，经60分钟，150mL/分钟，55mL馏分，使用'Threshold OR Slope'法)，得到浅黄色油，称重65g，其NMR显示为所需的缩醛产品。1HNMR(CDCl3)δppm：7.50(4H)，5.50(1H)，4.15(2H)，4.30(2H)，3.55(4H)，1.50(9H)，1.25(6H)；m/z(ESI)252[M+H-Boc]+。
制备11：(E)-3-羟基-3-(4-((羟基亚氨基)甲基)苯基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004300801
将制备10的产物(54g，195mmol)溶解在甲醇(800mL)和水(400mL)中。分批加入盐酸羟胺(14g，200mmol)，混合物于室温搅拌60分钟。将反应混合物蒸发以去除过量甲醇。水性残余物用乙酸乙酯(3000mL)萃取，分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到深黄色浓浆，重49g。1HNMR(CDCl3)δppm：8.15(1H)，7.60(2H)，7.50(2H)，4.20(4H)，1.52(9H)；m/z(ESI)193[M+H-Boc]+。
制备12：3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将制备11的产物(56g，192mmol)溶解在乙酸乙酯(1000mL)中，并于室温搅拌。分批加入N-氯琥珀酰亚胺(29.9g，224mmol。60分钟后，向反应混合物中加入碳酸氢钾(57.5g，575mmol)、水(5mL)和1,3-二氯-2-氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(49.7g，192mmol)。混合物于室温搅拌整夜。反应用水(750mL)淬灭，用乙酸乙酯(1500mL)稀释，将层振荡以溶解所有固体，分离，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至淤浆(约1升体积)。加入己烷(1升)，将混合物振荡并过滤，得到白色滤饼，其通过用另外的300mL己烷洗涤并在泵上干燥，得到白色固体，重52g。1HNMR(DMSO-D6)δppm：7.80(2H)，7.75(2H)，7.62(2H)，4.32(2H)，4.05(4H)，1.40(9H)；m/z(ESI)449[M+H-Boc]+,547[M-H]+
制备13：3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇
Figure BDA00003011004300811
向制备12的产物(52g，95mmol)在甲醇(650mL)中的淤浆中加入浓盐酸水溶液(38mL)。混合物边搅拌边加热。在50℃左右，淤浆开始溶解——形成回流的溶液。回流2小时之后，将反应冷却至室温，并减压蒸发，用甲苯追赶(chasing)，得到白色固体，将其用甲苯(1000mL)浆化，并减压过滤。滤饼用己烷(500mL)洗涤，随后在真空烘箱中于50℃干燥，得到白色固体，重42g。1HNMR(DMSO-D6)δppm：7.80(6H)，4.30(4H)，4.12(2H)；m/z(ESI)449[M+H]+,447[M-H]+
制备14：3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004300812
参考文献：J.Org.Chem.2010,75,3401-3411。将三氢氟酸三乙胺(5.3g，32.8mmol)溶解在二氯甲烷(97mL)中。加入三乙胺(2.3mL，16.4mmol)，并将溶液冷却至-78℃。向被冷却的混合物中加入XtalFluor-E(5.6g，24.6mmol)，然后加入制备12的产物(9g，16.4mmol)。这得到了稠浆。去掉冷却，并将混合物边搅拌边温暖到室温。将淤浆溶解，得到浅棕色溶液。在于室温搅拌整夜后，通过加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)将反应淬灭。随后分层，分离。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到棕色的油，重9g1HNMR(CDCl3)δppm：7.75(2H)，7.60(2H)，7.55(2H)，4.45(2H)，4.25(2H)，4.15(1H)，3.70(1H)，1.50(9H)；m/z(ESI)451[M+H-Boc]+,549[M-H]+。
制备15：5-(3,5-二氯苯基)-3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑
向3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备14)在甲醇(10mL)中的溶液中加入HCl的甲醇溶液(10mL of1.25M)。反应混合物温暖到65℃并保持1.5小时。反应通过旋转蒸发器浓缩，得到粘性的油。加入CH2Cl2，形成沉淀。减压去除挥发物，得到573mg标题化合物，其是白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.8-9.6(br s,2H)7.9-7.8(m,3H)，7.75(d,2H)，7.63(d,2H)，4.64-4.29(m,6H)。)。LC/MS停留时间=3.039分钟，MS计算值(C19H14Cl2F4N2O)432.04，测量值433.0M+H。
实施例6：环丙基(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮
向5-(3,5-二氯苯基)-3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(制备15，65mg)在2mL CH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(50μL)，然后加入环丙烷甲酰氯(19mg)。将反应于室温搅拌30分钟。加水(5mL)。反应用另外的5mL CH2Cl2稀释，于室温搅拌5分钟，然后通过相分离管。收集CH2Cl2层，并浓缩。粗材料被吸附在二氧化硅上，并在12g二氧化硅柱上色谱分离，用在庚烷中的0%到100%乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有所需材料的馏分并将其浓缩。将Et2O(～1/2mL)加入到所得薄膜中。将烧瓶置于高真空中整夜，导致形成白色泡沫。得到67mg(98%)所需产物。1H NMR(CDCl3)δppm7.76(d,2H)，7.63-7.51(s,4H)，7.45(s,1H)，4.8-4.7(m,1H)，4.6-4.3(m,3H)，4.12(d,1H)，3.74(d,1H)，1.6-1.4(m,1H)，1.07(m,2H)，0.86(m,2H)。LC/MS停留时间=3.654分钟，MS计算值(C23H18Cl2F4N2O2)500.07，测量值501.0M+H。
实施例7：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮
Figure BDA00003011004300832
使用类似于实施例6的方法制备该化合物，使用异丁酰氯代替环丙烷甲酰氯。得到146mg(95%)。1H NMR(CDCl3)δ7.76(d,2H)，7.58-7.51(m,4H)，7.45(m,1H)，4.71-4.58(m,1H)，4.56-4.32(m3H)，4.12(d,1H)，3.73(d,1H)，2.53(m,1H)，1.22-1.14(m,6H)。LC/MS停留时间=3.660分钟，MS计算值(C23H20Cl2F4N2O2)502.08，测量值503.0M+H。
实施例8：3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300841
使用类似于实施例6的方法制备该化合物，使用异氰酸甲酯代替环丙烷甲酰氯。得到118mg(96%)。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,2H)，7.61-7.51(m,4H)，7.44(m,1H)，4.50-4.39(m,2H)，4.28-4.16(m,3H)，4.10(d,1H)，3.71(d,1H)，2.87(d,3H)。LC/MS停留时间=2.965分钟，MS计算值(C21H17Cl2F4N3O2)489.06，测量值490.0M+H。
实施例9：3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300842
使用类似于实施例6的方法制备该化合物，使用异氰酸乙酯代替环丙烷甲酰氯。得到123mg(97%)。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,2H)，7.59-7.50(m,4H)，7.44(m,1H)，4.50-4.38(m,2H)，4.27-4.14(m,3H)，4.10(d,1H)，3.71(d,1H)，3.31(m,2H)，1.18(t,3H)。LC/MS停留时间=3.018分钟，MS计算值(C22H19Cl2F4N3O2)503.08，测量值504.0M+H。
实施例10：N-环丙基-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300851
使用类似于实施例6的方法制备该化合物，使用异氰酸环丙酯代替环丙烷甲酰氯。得到124mg(96%)。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,2H)，7.58-7.51(m,4H)，7.44(m,1H)，4.55-4.39(m,3H)，4.29-4.19(m,2H)，4.10(d,1H)，3.71(d,1H)，2.65(m,1H)，0.77(m,2H)，0.55(m,2H)。LC/MS停留时间=3.026分钟，MS计算值(C23H19Cl2F4N3O2)515.08，测量值516.0M+H。
制备16：5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑
Figure BDA00003011004300852
根据制备12、14和15制备该产物，使用1,3-二氯-2-氟-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯。1H NMR(DMSO-d6)δ10.0-9.6(br s,2H)7.9-7.7(m,6H)，4.68-4.24(m,6H)。LC/MS停留时间=3.020分钟，MS计算值(C19H13Cl2F5N2O)450.03，测量值450.9M+H。
实施例11：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丙-1-酮
Figure BDA00003011004300861
根据实施例6的方法，由制备16的化合物制备该化合物，使用以丙炔氯代替环丙烷甲酰氯。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d,2H)，7.60(d,2H)，7.54(d,2H)，4.66-4.30(m,4H)，2.22(m,1H)，1.19(m,3H)。LC/MS停留时间=3.611分钟，MS计算值(C22H17Cl2F5N2O2)506.6，测量值507.0M+H。
实施例12：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丁-1-酮
Figure BDA00003011004300862
向丁酸(50mg)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(200mg)，然后加入三乙胺(150μL)。所得溶液于环境温度搅拌15分钟，然后一次性加入5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑盐酸盐(制备16，100mg)。反应于环境温度搅拌16小时。真空去除溶剂，残余物在水(10mL)和CH2Cl2(10mL)之间分配。收集有机相并浓缩。粗材料被吸附在二氧化硅上，并在12g二氧化硅柱上色谱分离，用在庚烷中的0%到100%乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有所需材料的馏分并将其浓缩。将Et2O(～1/2mL)加入到所得薄膜中。将烧瓶置于高真空中整夜，导致形成白色泡沫。得到86mg(80%)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(d,2H)，7.61(d,2H)，7.55(d,2H)，4.68-4.33(m,4H)，4.12(d,1H)，3.72(d,1H)，2.19(m,2H)，1.73(m,2H)，1.01(m,3H)。LC/MS停留时间=3.688分钟，MS计算值(C23H19Cl2F5N2O2)520.07，测量值521.0M+H。
实施例13：2-环丙基-1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮
Figure BDA00003011004300871
根据实施例12的方法从制备16的化合物制备该化合物，以环丙基乙酸代替丁酸。得到73mg(67%)。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d,2H)，7.60(d,2H)，7.54(d,2H)，4.67-4.33(m,4H)，4.10(d,1H)，3.70(d,1H)，2.03(m,2H)，1.09(m,1H)，0.61(m,2H)，0.20(m,2H)。LC/MS停留时间=3.694分钟，MS计算值(C24H19Cl2F5N2O2)532.07，测量值533.0M+H。
实施例14：3-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-氧丙腈
Figure BDA00003011004300872
根据实施例12的方法从制备16的化合物制备该化合物，以氰基乙酸代替丁酸。得到88mg(55%)。1H NMR(CDCl3)δ7.77(d,2H)，7.60(d,2H)，7.55(d,2H)，4.79(m,1H)，4.71-4.40(m,3H)，4.11(d,1H)，3.71(d,1H)，3.40(s,2H)。LC/MS停留时间=3.533分钟，MS计算值(C22H14Cl2F5N3O2)517.04，测量值539.9M+H+Na+。
实施例15：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮
Figure BDA00003011004300881
根据实施例12的方法从制备16的化合物制备该化合物，以2-(甲硫基)乙酸代替丁酸。得到208mg(94%)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(d,2H)，7.60(d,2H)，7.55(d,2H)，4.72(m,1H)，4.61-4.34(m,3H)，4.11(d,1H)，3.71(d,1H)，3.15(s,2H),2.26(s,3H)。LC/MS停留时间=3.637分钟，MS计算值(C22H17Cl2F5N2O2S)538.03，测量值538.9M+H+。
实施例16：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲氧基乙酮
Figure BDA00003011004300882
根据实施例6的方法从制备16的化合物制备该化合物，以甲氧基乙酰氯代替环丙烷甲酰氯。得到114mg(88%)。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d,2H)，7.60(d,2H)，7.54(d,2H)，4.82-4.68(m,1H)，4.66-4.34(m,3H)，4.15-4.04(m,3H)，3.71(d,1H)，3.42(s,3H)。LC/MS停留时间=3.543分钟，MS计算值(C22H17Cl2F5N2O3)522.05，测量值523.0M+H。
实施例17：环丁基(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮
Figure BDA00003011004300891
根据实施例6的方法从制备16的化合物制备该化合物，以环丁烷甲酰氯代替环丙烷甲酰氯。得到115mg(88%)。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,2H)，7.59(d,2H)，7.51(d,2H)，4.59-4.26(m,4H)，4.10(d,1H)，3.71(d,1H)，3.12(m,1H)，2.38(m,2H)，2.16(m,2H)，2.07-1.87(m,2H)。LC/MS停留时间=3.743分钟，MS计算值(C24H19Cl2F5N2O2)532.07，测量值533.0M+H。
实施例18：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮
Figure BDA00003011004300892
根据实施例6的方法从制备16的化合物制备该化合物，以异丁酰氯代替环丙烷甲酰氯。得到166mg(90%)。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d,2H)，7.60(d,2H)，7.53(d,2H)，4.70-4.29(m,4H)，4.10(d,1H)，3.71(d,1H)，2.51(m,1H)，1.17(m,6H)。LC/MS停留时间=3.685分钟，MS计算值(C23H19Cl2F5N2O2)520.07，测量值521.0M+H。
实施例19：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮
Figure BDA00003011004300901
根据实施例6的方法从制备16的化合物制备该化合物，以3,3,3-三氟丙酰氯代替环丙烷甲酰氯。得到96mg(70%)。1H NMR(CDCl3)δ7.76(d,2H)，7.60(d,2H)，7.53(d,2H)，4.76-4.65(m,1H)，4.61-4.38(m,3H)，4.10(d,1H)，3.71(d,1H)，3.09(m,2H)。LC/MS停留时间=3.712分钟，MS计算值(C22H14Cl2F8N2O2)560.03，测量值561.0M+H。
实施例20：N-环丙基-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300902
根据实施例6的方法从制备16的化合物制备该化合物，以异氰酸环丙酯代替环丙烷甲酰氯。得到126mg(94%)。1H NMR(CDCl3)δ7.73(d,2H)，7.60(d,2H)，7.56(d,2H)，4.56-4.39(m,3H)，4.29-4.18(m,2H)，4.10(d,1H)，3.70(d,1H)，2.65(m,1H)，0.78(m,2H)，0.55(m,2H)。LC/MS停留时间=3.233分钟，MS计算值(C23H18Cl2F5N3O2)533.07，测量值534.0M+H。
实施例21：3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300911
根据实施例6的方法从制备16的化合物制备该化合物，以异氰酸甲酯代替环丙烷甲酰氯。得到44mg(94%)。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d,2H)，7.59-7.53(m,4H)，4.45(d,1H)，4.39(d,1H)，4.23(d,1H)，4.21(d,1H)，4.24-4.17(m,3H)，4.08(d,1H)，3.68(d,1H)，2.83(d,3H)。LC/MS停留时间=3.001分钟，MS计算值(C21H16Cl2F5N3O2)507，测量值508M+H。
实施例22：3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300912
根据实施例6的方法从制备16的化合物制备该化合物，以异氰酸乙酯代替环丙烷甲酰氯。得到44mg(91%)。1H NMR(CDCl3)δ7.71(d,2H)，7.59-7.53(m,4H)，4.44(d,1H)，4.39(d,1H)，4.24-4.17(m,3H)，4.08(d,1H)，3.68(d,1H)，3.33-3.26(m,2H)，1.16(t,3H)。LC/MS停留时间=3.531分钟，MS计算值(C22H18Cl2F5N3O2)521，测量值522M+H。
实施例23：3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300921
将三乙胺(0.070mL，0.492mmol)加入到氮杂环丁烷盐酸盐(制备16，0.200g，0.410mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。随后，加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.308mL，2.05mmol)，反应混合物于室温搅拌整夜。加入饱和Na2CO3水溶液(5mL)，将反应混合物搅拌5分钟。分离有机相，用盐水洗涤并干燥(无水Na2SO4)。减压蒸发掉溶剂，得到米白色固体。残余物通过色谱纯化[Teledyne Isco CombiFlash Rfsystem，24g硅胶RediSep Rf cartridge，CH2Cl2到CH2Cl2-MeOH(95:5)，经10CV梯度洗脱]，得到纯化的所需化合物，其是白色固体(0.089g，44%)。LC/MS Rt=3.378分钟，m/z494[M+H]+
制备17：3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇
Figure BDA00003011004300922
根据制备12和制备13的方法制备，使用1,2-二氯-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯。
制备18：5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑。
Figure BDA00003011004300923
根据制备12、14和15的方法制备，使用1,2-二氯-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.20(1H)，7.93(1H)，7.86(2H)，7.75(2H)，4.62-4.36(6H)；m/z(CI)501([M+H]+。
实施例24：环丙基(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮
Figure BDA00003011004300931
根据实施例6的方法从制备17的化合物制备该化合物，以环丙基甲酰氯(cycloproplylcarboxyl chloride)代替环丙烷甲酰氯(cyclopropanecarbonyl chloride)。得到112mg(88%)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d,1H)，7.85(d,1H)，7.71(m,2H)，7.62(m,2H)，4.51(m,2H)，4.29(m,2H)，4.16(d,1H)，3.95(s,1H)，3.73(d,1H)，1.47(m,1H)，1.01(m,2H)，0.82(m,2H)。LC/MS停留时间=3.564分钟，MS计算值(C24H18Cl2F6N2O3)566.06，测量值567.0M+H。
实施例25：环丁基(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮
根据实施例6的方法从制备17的化合物制备该化合物，以环丁烷甲酰氯代替环丙烷甲酰氯。得到111mg(85%)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d,1H)，7.85(d,1H)，7.70(m,2H)，7.58(m,2H)，4.37-4.21(m,4H)，4.15(m,1H)，4.04(d,1H)，3.72(m,1H)，3.10(m,1H)，2.33(m,2H)，2.12(m,2H)，2.06-1.83(m,2H)。LC/MS停留时间=3.650分钟，MS计算值(C25H20Cl2F6N2O3)580.08，测量值581.0M+H。
实施例26：3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
根据实施例6的方法从制备18的化合物制备该化合物，以异氰酸甲酯代替环丙烷甲酰氯。得到132mg(94%)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(m,1H)，7.85(m,1H)，7.73(d,2H)，7.57(d,2H)，4.50-4.39(m,2H)，4.28-4.11(m,4H)，3.72(d,1H)，2.86(d,3H)。LC/MS停留时间=3.090分钟，MS计算值(C22H16Cl2F7N3O2)557.05，测量值558.0M+H。
实施例27：3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
根据实施例6的方法从制备18的化合物制备该化合物，以异氰酸乙酯代替环丙烷甲酰氯。得到141mg(98%)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(m,1H)，7.85(m,1H)，7.74(d,2H)，7.57(d,2H)，4.49-4.38(m,2H)，4.27-4.11(m,4H)，3.72(d,1H)，3.31(m,2H)，1.18(t,3H)。LC/MS停留时间=3.133分钟，MS计算值(C23H18Cl2F7N3O2)571.01，测量值572.0M+H。
实施例28：N-环丙基-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300951
根据实施例6的方法从制备18的化合物制备该化合物，以异氰酸环丙酯代替环丙烷甲酰氯。得到142mg(97%)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(m,1H)，7.85(m,1H)，7.74(d,2H)，7.56(d,2H)，4.55-4.38(m,3H)，4.29-4.19(m,2H)，4.16(d,1H)，3.72(d,1H)，2.64(m,1H)，0.78(m,2H)，0.55(m,2H)。LC/MS停留时间=3.152分钟，MS计算值(C24H18Cl2F7N3O2)583.07，测量值584.0M+H。
实施例29：3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
根据实施例6的方法从制备17的化合物制备该化合物，以异氰酸乙酯代替环丙烷甲酰氯。得到50mg(94%)。1H NMR(CDCl3)δ7.94(s,1H)，7.83(s,1H)，7.68(d,2H)，7.62(d,2H)4.21-4.11(m,6H)，3.90(s,1H)，3.70(d,1H)，3.26(q,2H)，1.13(t,3H)。LC/MS停留时间=3.179分钟，MS计算值(C23H19Cl2F6N3O3)569，测量值570M+H。
实施例30：N-环丙基-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300961
根据实施例6的方法从制备17的化合物制备该化合物，以环丙烷甲酰氯。得到51mg(94%)。1H NMR(CDCl3)δ7.94(s,1H)，7.83(s,1H)，7.68(d,2H)，7.62(d,2H)，4.49(s,1H)4.23-4.18(m,4H)，4.13(d,1H)，3.70(d,1H)，3.3.8(s,1H)，2.63-2.59(m,1H)，0.76-0.72(m,2H)，0.53-0.49(m,2H)。LC/MS停留时间=3.481分钟，MS计算值(C24H19Cl2F6N3O3)581，测量值582M+H。
制备19：3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇
Figure BDA00003011004300962
根据制备12和制备13的方法制备，使用1,3-双(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯。
制备20：5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑。
Figure BDA00003011004300963
根据制备12、14和15的方法制备，使用1,3-双(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.36(1H)，8.22(2H)，7.87(2H)，7.76(2H)，4.62-4.42(6H)；m/z(CI)501([M+H]+。
实施例31：3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300971
根据实施例6的方法从制备20的化合物制备该化合物，以异氰酸甲酯代替环丙烷甲酰氯。得到131mg(94%)。1H NMR(CDCl3)δ8.10(s,2H)，7.98(s,1H)，7.75(d,2H)，7.57(d,2H)，4.50-4.39(m,2H)，4.28-4.17(m,4H)，3.76(d,1H)，2.86(d,3H)。LC/MS停留时间=3.015分钟，MS计算值(C23H17F10N3O2)557.12，测量值558.0M+H。
实施例32：3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300972
根据实施例6的方法从制备20的化合物制备该化合物，以异氰酸乙酯代替环丙烷甲酰氯。得到131mg(92%)。1H NMR(CDCl3)δ8.10(s,2H)，7.98(s,1H)，7.75(d,2H)，7.57(d,2H)，4.50-4.39(m,2H)，4.27-4.16(m,4H)，3.76(d,1H)，3.31(m,2H)，1.18(t,3H)。LC/MS停留时间=3.089分钟，MS计算值(C24H19F10N3O2)571.13，测量值572.0M+H。
实施例33：3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
根据实施例6的方法从制备20的化合物制备该化合物，以异氰酸环丙酯代替环丙烷甲酰氯。得到141mg(96%)。1H NMR(CDCl3)δ8.10(s,2H)，7.98(s,1H)，7.75(d,2H)，7.57(d,2H)，4.55-4.39(m,3H)，4.28-4.18(m,3H)，3.77(d,1H)，2.65(m,1H)，0.78(m,2H)，0.55(m,2H)。LC/MS停留时间=3.086分钟，MS计算值(C25H19F10N3O2)583.13，测量值584.0M+H。
实施例34：3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
根据实施例6的方法从制备19的化合物制备该化合物，以异氰酸环丙酯代替环丙烷甲酰氯。得到119mg(89%)。1H NMR(CDCl3)δ8.10(s,2H)，7.97(s,1H)，7.71(m,2H)，7.64(m,2H)，4.57(d,1H)，4.28-4.16(m,6H)，3.77(d,1H)，2.61(m,1H)，0.74(m,2H)，0.52(m,2H)。LC/MS停留时间=2.989分钟，MS计算值(C25H20F9N3O3)581.14，测量值582.0M+H。
制备21：3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇
根据制备12和制备13的方法制备，使用1-氯-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯。
制备22：5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑。
Figure BDA00003011004300992
根据制备12、14和15的方法制备，使用1-氯-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯。1H NMR(DMSO-d6)δppm：8.10(1H)，7.99(1H)，7.87-7.85(3H)，7.75(2H)，4.62-4.37(6H)；m/z(CI)467([M+H]+。
实施例35：3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004300993
根据实施例6的方法从制备21的化合物制备该化合物，以异氰酸乙酯代替环丙烷甲酰氯。得到121mg(90%)。1H NMR(CDCl3)δ7.84(s,1H)，7.77(m,1H)，7.74-7.68(m,3H)，7.66-7.62(m,2H)，4.22-4.13(m,6H)，3.74(d,1H)，3.30(m,2H)，1.16(t,3H)。LC/MS停留时间=3.312分钟，MS计算值(C23H20ClF6N3O3)535.11，测量值536.0M+H。
实施例36：3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004301001
根据实施例6的方法从制备22的化合物制备该化合物，以异氰酸乙酯代替环丙烷甲酰氯。得到133mg(99%)。1H NMR(CDCl3)δ7.84(s,1H)，7.79-7.68(m,4H)，7.57(d,2H)，4.49-4.38(m,2H)，4.27-4.12(m,4H)，3.74(d,1H)，3.32(m,2H)，1.18(t,3H)。LC/MS停留时间=3.571分钟，MS计算值(C23H19ClF7N3O2)537.11，测量值538.0M+H。
实施例37：3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004301002
根据实施例6的方法从制备22的化合物制备该化合物，以异氰酸环丙酯代替环丙烷甲酰氯。得到131mg(95%)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(s,1H)，7.79-7.68(m,4H)，7.56(d,2H)，4.55-4.39(m,3H)，4.29-4.20(m,2H)，4.16(d,1H)，3.74(d,1H)，2.65(m,1H)，0.78(m,2H)，0.55(m,2H)。LC/MS停留时间=3.574分钟，MS计算值(C22H17ClF7N3O2)549.11，测量值550.0M+H。
实施例38：3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
Figure BDA00003011004301011
根据实施例6的方法从制备22的化合物制备该化合物，以异氰酸甲酯代替环丙烷甲酰氯。得到126mg(96%)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(s,1H)，7.79-7.68(m,4H)，7.57(d,2H)，4.50-4.39(m,2H)，4.28-4.12(m,4H)，3.74(d,1H)，2.86(d,3H)。LC/MS停留时间=3.487分钟，MS计算值(C22H17ClF7N3O2)523.09，测量值524.0M+H。
实施例39：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮
Figure BDA00003011004301012
向5-(3,5-二氯苯基)-3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(制备15,200mg，0.462mMol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.192mL)，然后加入乙酸酐(50.2μL)。将反应于室温搅拌整夜。溶液用水稀释并搅拌10分钟。混合物通过ISCO相分离器。将氮气流吹送到有机物上，然后于高压下放置以形成白色泡沫200mg(91%产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm2.01(s,3H)3.73(d,1H)3.92(qd,1H)4.12(d,1H)4.32-4.56(m,3H)4.59-4.70(m,1H)7.46(t,1H)7.52-7.59(m,4H)7.76(d,2H)，LC/MS停留时间=3.510min；MS计算值(C21H16Cl2F4N2O2)474.052，测量值475.0M+H。
实施例40：环丙基(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮
Figure BDA00003011004301021
根据实施例6的方法从制备16的化合物制备该化合物，以异氰酸环丙酯代替环丙烷甲酰氯。产率：87%玻璃状固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm0.85(t,Hz,2H)1.06(dd,2H)1.42-1.51(m,1H)3.71(d,1H)4.11(d,1H)4.28-4.82(m,4H)7.53-7.64(m,4H)7.75(d,2H)LC/MS停留时间=3.675分钟；MS计算值(C23H17Cl2F5N2O2)518.059，测量值519M+H。
实施例41：2-环丙基-1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮
Figure BDA00003011004301022
根据实施例12的方法从制备15的化合物制备该化合物，以2-环丙基乙酸代替丁酸。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm0.04-0.04(m,2H)0.41(d,2H)0.86-0.92(m,1H)1.95(d,2H)3.51(d,1H)3.90(d,1H)4.12-4.46(m,4H)7.24(t,1H)7.30-7.37(m,4H)7.54(d,2H)，LC/MS停留时间=3.682分钟；MS计算值(C24H20Cl2F4N2O2)514.084，测量值515.0[M+H]+。
实施例42：3-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-氧丙腈
Figure BDA00003011004301023
根据实施例12的方法从制备15的化合物制备该化合物，以2-氰基乙酸代替丁酸，得到玻璃样固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm3.41(s,1H)3.73(d,1H)4.12(d,1H)4.41-4.72(m,4H)4.76-4.86(m,1H)7.46(t,1H)7.54-7.58(m,4H)7.78(d,2H)；MS计算值(C22H15Cl2F4N3O2)499.048，测量值500.0[M+H]+。
实施例43：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮
Figure BDA00003011004301031
根据实施例6的方法从制备15的化合物制备该化合物，以3,3,3-三氟丙酰氯代替环丙烷甲酰氯。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm3.09(q,2H)3.64(d,1H)4.10(d,1H)4.39-4.63(m,4H)7.37(t,1H)7.44-7.46(m,4H)7.76(d,2H)；MS计算值(C22H15Cl2F7N2O2)543.266，测量值544.0[M+H]+。
实施例44：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲氧基乙酮
Figure BDA00003011004301032
根据实施例6的方法从制备15的化合物制备该化合物，以2-甲氧基乙酰氯代替环丙烷甲酰氯，得到白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm3.44(s,3H)3.73(d,1H)4.09-4.14(m,3H)4.37-4.63(m,3H)4.65-4.85(m,1H)7.43-7.49(m,1H)7.51-7.60(m,4H)7.76(d,2H)；MS计算值(C22H18Cl2F4N3O3)505.295，测量值m/z(ESI)506.0[M+H]+。
实施例45：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丙-1-酮
Figure BDA00003011004301041
根据实施例6的方法从制备15的化合物制备该化合物，以丙炔氯代替环丙烷甲酰氯，得到白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm1.14-1.25(m,3H)2.24(m,2H)3.73(d,1H)4.11(d,1H)4.32-4.67(m,4H)7.46(t,1H)7.52-7.60(m,4H)7.76(d,2H)；MS计算值(C22H18Cl2F4N2O2)489.296，测量值m/z(ESI)490.0[M+H]+。
实施例46：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丁-1-酮
根据实施例6的方法从制备15的化合物制备该化合物，以丁炔氯代替环丙烷甲酰氯，得到白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm1.01(t,3H)1.73(m,2H)2.19(m,2H)3.73(d,1H)4.11(d,1H)4.33-4.66(m,4H)7.46(t,1H)7.53-7.58(m,4H)7.76(d,2H)；MS计算值(C23H20Cl2F4N2O2)503.323，测量值m/z(ESI)503.0[M+H]+。
实施例47-82
在以下条件下制备下表1中的实施例：
将异噁唑啉苯基氮杂环丁烷(0.05mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.5mL)中。将其加入各种酸(0.2mmol)中，随后加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲-六氟磷酸盐(0.10mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)和Et3N(0.5mmol)中的溶液中。所得混合物于环境温度振荡16小时。真空蒸馏去除溶剂，粗产物通过制备HPLC纯化(Waters，Gemini NXC1821×100mm5μm，移动相A=在水中的0.1%TFA，移动相B=乙腈，在8分钟内从30%B到100%的线性梯度，保留1分钟，20mL/分钟，通过质量收集峰)。下面提供的停留时间(RT)用以下分析方法得到：Agilent1200，柱=Gemini NX C184.6×50mm3μm，移动相A=在水中的0.1%TFA，移动相B=乙腈，在5分钟内从30%B到100%的线性梯度，保留1分钟，1.5mL/分钟。
Figure BDA00003011004301051
表1
Figure BDA00003011004301052
Figure BDA00003011004301061
Figure BDA00003011004301062
是连接点，RT=停留时间
以下的表1的实施例(47-82)的IUPAC名称包括：5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丁基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(47)；5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(48)；5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(49)；3-[4-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(50)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(51)；3-[4-(1-乙酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(52)；3-[3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙腈(53)；1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇(54)；1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇(55)；3-{4-[3-氟-1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(56)；3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-1-异丁炔基氮杂环丁-3-醇(57)；1-丁炔基-3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-3-醇(58)；5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(59)；2-[3-(4-{5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-2-氧乙醇(60)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(61)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丁基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(62)；3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙酰胺(63)；3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙酰胺(64)；1-[(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇(65)；5-(3,5-二氯苯基)-3-{4-[3-氟-1-(3-甲基丁酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(66)；3-(4-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(67)；3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-1-丙炔基氮杂环丁-3-醇(68)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(69)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(1H-吡唑-3-基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(70)；4-{2-[3-(4-{5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-2-氧乙基}吡啶(71)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(72)；5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(73)；3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(74)；3-[4-(1-乙酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(75)；5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(76)；3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙腈(77)；4-[(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]吡啶(78)；5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(79)；3-{4-[1-(环戊基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(80)；5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(81)；和1-(环丙基羰基)-3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-3-醇(82)。
制备23：3-溴-4-碘苯甲酸甲酯
将4-氨基-3-溴-苯甲酸甲酯(5.0g，22.0mmol，得自Aldrich)在丙酮(35mL)中的溶液用6M HCl(35mL)处理。将溶液冷却至0℃，用溶解在10ml水中的NaNO2(1.84g，26.1mmol)逐滴处理。在搅拌2小时之后，于0℃，将反应用溶解在20ml水中的碘化钾(5.47g，32.6mmol)慢慢处理。将反应混合物温暖到室温，并搅拌1小时。反应混合物用水稀释，并用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物经色谱分离(80g Redi-Sep柱)，用100%庚烷到20:80EtOAc:庚烷洗脱，得到中间体(4.1g，55%)，其是固体。1HNMR(CDCl3)：8.27(1H)，7.98(1H)，7.64(1H)，3.94(3H)。
制备24：(3-溴-4-碘苯基)甲醇
Figure BDA00003011004301082
将3-溴-4-碘苯甲酸甲酯(制备23，4.3g，12.6mmol)在CH2Cl2中的溶液在N2下冷却至-78℃。将DIBAL-H慢慢加入到溶液中，将该溶液于-78℃搅拌45分钟，随后使其达到室温。接下来，将反应混合物用1M HCL(40mL)稀释，并搅拌30分钟。反应用水进一步稀释，并用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到中间体(3.2g，82%)，其是固体。1HNMR(CDCl3)：7.85(1H)，7.67(1H)，7.02(1H)，4.65(2H)，1.76(1H,OH)。
制备25：3-溴-4-碘苯甲醛
Figure BDA00003011004301091
将(3-溴-4-碘苯基)甲醇(制备24,3.1g，9.9mmol)在CH2Cl2/水(2:1，225mL)中的溶液用NaHCO3(915mg，10.9mmol)、NaBr(1060mg，10.2mmol)和TEMPO自由基(40mg，0.2mmol)处理。所得混合物冷却至0℃，并逐滴加入NaOCl溶液(0.8mL，10%水溶液)。将反应混合物放置以达到室温，同时进行搅拌。30分钟后TLC显示约50%转化为极性较弱的点。以相同当量的试剂重复顺序。TLC25:75EtOAc:庚烷仍显示未反应的起始材料。分离反应混合物，有机相用1.0x Dess-Marting高碘烷(2.1g，4.9mmol)处理，同时搅拌。10分钟之后TLC显示完全转化为极性较弱的点。有机相用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到橙色固体。粗材料用色谱分离(80g Redi-Sep柱)，用100%庚烷到50:50EtOAc/庚烷洗脱，得到中间体(2.7g，87%)，其是白色固体。1HNMR(CDCl3)：9.94(1H)，8.10(2H)，7.50(1H)。
制备26：(E/Z)-3-溴-4-碘苯甲醛肟
Figure BDA00003011004301092
向3-溴-4-碘苯甲醛(制备25,1000mg，3.2mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入NH2OH.HCl(345mg，4.8mmol)和水(10mL)。将反应加热到50℃并保持1小时，随后于室温搅拌18小时。反应混合物真空浓缩去除EtOH。将水加入到残余物中，并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到中间体(1035mg，98%)，其是玻璃状物。M/z(CI)=326[M+H]+。
制备27：3-(3-溴-4-碘苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑
Figure BDA00003011004301101
向(E/Z)-3-溴-4-碘苯甲醛肟(1000mg，3.1mmol)的DMF(25mL)溶液中分批加入NCS(制备26,500mg，3.7mmol)。将反应于室温搅拌18小时。TLC50:50EtOAc:庚烷显示极性稍小的点，没有起始材料。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(2×50mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到氯肟中间体(1056mg，96%)，其是固体。接下来，向氯肟(1000mg，2.8mmol)和1,2,3-三氯-5-(1,1,1-三氟丙-2-烯-2-基)苯(765mg，2.8mmol)的乙酸乙酯(70mL)溶液中加入碳酸氢钾(310mg，3.1mmol)。将混合物于室温搅拌至少48小时。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物色谱分离(80g Redi-Sep柱)，用100%庚烷到20:80EtOAc:庚烷洗脱，得到中间体(1.53g，92%)，其是固体。1HNMR(CDCl3)：7.95(1H)，7.88(1H)，7.65(2H)，7.33(1H)，4.07(1H)，3.67(1H)。
制备28：1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇
Figure BDA00003011004301102
于-40℃在含有在THF(25mL)中的3-(3-溴-4-碘苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(制备27，1000mg，1.67mmol)的经烘箱干燥的烧瓶中慢慢加入异丙基氯化镁(1.7mL的2.0M溶液)。反应于约-40℃在氮气下搅拌1.5小时。慢慢加入1-二苯甲基氮杂环丁-3-酮(520mg，在4mL THF中)。反应于-40℃继续搅拌30分钟，将其温暖到室温。搅拌于室温继续进行2小时。用饱和NH4Cl淬灭反应，并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗材料用色谱分离(40g Redi-Sep柱)，用100%庚烷到60:40EtOAc:庚烷洗脱，收集中间体(615mg，52%)，其是玻璃状物。1HNMR(CDCl3)：7.87(1H)，7.66-7.63(3H)，7.45(4H)，7.36-7.21(7H)，4.39(1H)，4.07(1H)，3.73-3.58(5H)，3.06(1H)；m/z(CI)711([M+H]+。
制备29：3-(4-(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)-3-溴苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑
Figure BDA00003011004301111
将三氢氟酸三乙胺(0.3mL，1.7mmol)和三乙胺(0.11mL，0.8mL)溶解于二氯甲烷(30mL)中，并冷却至-78℃。向经冷却的混合物加入XtalFluor-E(310mg，1.4mmol)，然后加入1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇(制备28，600mg，0.8mmol)。去除冷却，将混合物温暖到室温并搅拌2小时。将反应倾倒入饱和碳酸钠水溶液(100mL)并分离有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。粗材料用色谱分离(40GRedi-Sep柱)，用100%庚烷到20:80EtOAc:庚烷洗脱，得到中间体(523mg，87%)，其是玻璃状物。1HNMR(CDCl3)δppm：7.90(1H)，7.69-7.66(3H)，7.47-7.21(11H)，4.46(1H)，4.08(1H)，3.90-3.66(5H)；m/z(CI)713([M+H]+。
制备30：3-(3-溴-4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑
Figure BDA00003011004301121
于0℃向3-(4-(1-二苯甲基-3-氟氮杂环丁-3-基)-3-溴苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(制备29,515mg，0.76mmol)在MeCN/DCM(5：1,60mL)中的溶液中氯甲酸1-氯乙酯(275uL,2.5mmol)。将反应加热回流3小时，然后使其冷却到室温，同时搅拌18小时。接下来，将反应混合物真空浓缩，重新溶解在无水MeOH(50mL)中，并回流1小时。将反应冷却，减压浓缩，并将二***加入到残余物中。将所得沉淀过滤、用二***漂洗并风干，得到中间体(365mg，87%)，其是固体。M/z(CI)713([M+H]+。
实施例83：(3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮
Figure BDA00003011004301122
根据实施例6的方法从制备30的化合物制备。1H NMR(CDCl3)δppm：7.98(1H)，7.71(1H)，7.66(2H)，7.53(1H)，4.96-4.46(4H)，4.09(1H)，3.70(1H)，1.49(1H)，1.11-0.77(4H)；m/z(CI)615([M+H]+。
实施例84：2-(1-(环丙烷羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基腈
Figure BDA00003011004301123
向(3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮(实施例83,35mg，0.06mmol)在DMF中的溶液中加入ZnCN(15mg，0.12mmol)，将反应用N2吹扫脱气。加入Pd(PPh3)4(4mg，0.003mmol)，并将反应混合物在微波照射下于150℃加热15分钟。接下来，反应混合物用水稀释，并用EtOAc(75mL)萃取。有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物用色谱分离(12g Redi-Sep柱)，用100%庚烷到60:40EtOAc:庚烷洗脱，得到最终产物(18mg，56%)，其是固体。1H NMR(CDCl3)δppm：8.08(1H)，8.00(1H)，7.70(1H)，7.66(2H)，4.98-4.52(4H)，4.12(1H)，3.73(1H)，1.49(1H)，1.10-0.81(4H)；m/z(CI)560([M+H]+。
实施例85：5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟-1-(甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑
Figure BDA00003011004301131
向5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(制备22,95mg，0.2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.15mL，1.1mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。将内容物搅拌30分钟，于此时加入甲磺酰氯(25mg，0.2mmol)，并将反应于室温搅拌18小时。接下来，将反应于氮气吹扫下浓缩至～3mL，并直接注入到24g Redi-Sep柱上。粗材料用色谱分离，用100%庚烷到30:70EtOAc:庚烷洗脱，得到最终产物(95mg，94%)，其是固体。1HNMR(CDCl3)δppm：7.85(1H)，7.79-7.77(3H)，7.72(1H)，7.64(2H)，4.50-4.42,(2H)，4.34-4.27(2H)，4.18(1H)，3.76(1H)，3.03(3H)；m/z(CI)545([M+H]+。
制备31：2-溴-4-(二乙氧基甲基)-1-氟苯
Figure BDA00003011004301132
在配有搅拌棒的10mL小瓶中装入1g3-溴-4-氟-苯甲醛、2mL原甲酸三乙酯和5mL无水乙醇。然后加入50mg四丁基三溴化铵，将反应混合物于环境温度搅拌整夜。TLC显示完全转化为极性稍小的产物。将粗反应倾倒入NaHCO3中，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机物经MgSO4干燥，经二氧化硅垫过滤。在真空下减少溶剂，并分理出无色的油(1g)。二乙基缩醛中间体原样用于下一步骤中。74%产率。
制备32：1-二苯甲基-3-(2-溴-4-(二乙氧基甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈
Figure BDA00003011004301141
将2-溴-4-(二乙氧基甲基)-1-氟苯(制备31,1g)和1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲腈(2.7g)溶解于无水THF(4mL)中。然后一次性加入全部KHMDS(2.2g)。溶液立即变为暗棕色。反应于室温搅拌整夜。LC-Ms确认完全转化为所需产品：[433]～3.31分钟和[505]～3.62分钟。两个峰均对应于所需产品：其一是醛，另一个是缩醛。将粗反应混合物浓缩为油并装载在80g SiO2筒上时，然后用在庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脱。收集所需馏分并真空浓缩。将所得油悬浮在甲醇中并超声处理30秒，将所得的白色粉末过滤并原样用于下一步骤中。55%产率。LC-MS[505]。
制备33：3-(2-溴-4-(二甲氧基甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈
将得自制备32的产物(500mg)溶解在乙腈中，并将反应混合物冷却至0℃，然后一次性加入氯甲酸氯乙酯(0.2mL)。将反应混合物加热回流2小时。LC-MS显示所需风形成于～2.329分钟[339]，但仍残留一些起始材料。加入另一当量的氯甲酸氯乙酯，并将反应混合物于回流下继续搅拌1小时。TLC显示完成。将粗反应真空浓缩，并将所得的滑过女色的油溶解在MeOH中并再加热回流30分钟。TLC显示完全转化为基线的点。将反应浓缩为油，并加入20mL二***。然后将胶状物超声处理15分钟，将固体过滤并分析。LC-MS([311]～2.036min)确认了所需产品，尽管由于在甲醇中回流乙基缩醛现在是甲基缩醛。原样用于下一步骤中。假设定量产率。
制备34：3-(2-溴-4-(二甲氧基甲基)苯基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004301151
将制备33的产物(300mg)和boc酸酐(252mg)在CH2Cl2(4mL)中混合并加入Hunig’s碱(500μL)。将反应混合物于室温持续搅拌1小时，然后进行TLC(50/50乙酸乙酯/庚烷)，显示完全。将粗混合物浓缩为油，并在25g SiO2柱上色谱分离，用在庚烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脱。收集所需馏分并真空浓缩。LC-MS和NMR确认所需产物[m/z411]，原样用于下一步骤。醛和二甲氧基缩醛的混合物。
制备35：3-(2-溴-4-((羟基亚氨基)甲基)苯基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004301152
将制备34的产物(320mg)加入到4mL MeOH中，并加入1mL水，然后加入盐酸羟胺(85mg)。将反应混合物于室温搅拌，30分钟之后LC-MS显示形成了新的峰2.976分钟，没有离子化。60分钟之后，LC-MS显示几乎没有进展，所以将混合物加热到65℃并保持10分钟。LC-MS现在显示完全转化为所需物质[446]～3.165分钟。将粗反应浓缩为最少量(白色悬浮液)，然后用乙酸乙酯/NaHCO3萃取。乙酸乙酯层经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，所得胶状物用NMR分析。显示所需产品300mg，原样用于下一步骤。
制备36：3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00003011004301161
将来自制备35的肟(130mg)与在乙酸乙酯中的N-氯琥珀酰亚胺(50mg)混合，将反应混合物于55℃搅拌15分钟。LC-MS确认形成了所需产物(起始材料全部消耗)。向反应中加入三氯苯乙烯(95mg)，然后加入KHCO3(63mg)。将反应混合物于室温持续搅拌整夜。LC-MS显示完成。混合物经MgSO4垫过滤，将黄色溶液浓缩，得到固体。LC-MS确认所需物质[553]～4.059分钟。将固体装载在25g二氧化硅柱上，并用0-100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。将所需馏分浓缩并收集白色粉末。95mg。46%产率。
制备37：3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈
Figure BDA00003011004301171
将来自制备36的产物(90mg)溶解在无水甲醇中。加入HCl的甲醇溶液(300μL)并温暖到65℃。3小时之后，LC-MS显示所需产物[m/z553]～3.195分钟。然后将混合物浓缩至干，并向固体中加入二***(6mL)。所得悬浮液经超声处理10分钟，然后过滤出白色细粉。将其原样用于下一步骤。LC-MS确认所需产物[553]。75mg。98%产率。
实施例86：3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈
Figure BDA00003011004301172
将制备37的产物(75mg)溶解在CH2Cl2(5mL)中并加入Hunig’s碱(74mg，97μL)。将反应于室温搅拌1分钟，随后加入环丙烷甲酰氯(18.4mg，16μL)，并将混合物搅拌15分钟。LC-MS显示形成所需产物[m/z621]～3.73分钟。将混合物浓缩并装载在25g SiO2柱上，用在庚烷中的乙酸乙酯梯度洗脱(0-50%，经8CV)。分离所需馏分并真空浓缩。60mg，62%产率。NMR400Mhzδppm：7.99(s,1H)，7.74(d,1H)，7.64(s,2H)，7.49(d,1H)，5.05(m,1H)，4.73(m,2H)，4.65(m,1H)，4.08(d,1H)，3.68(d,1H)，1.41(m,1H)，1.10-1.06(m,2H)，0.91-0.86(m,2H)；LC-MS：[m/z621]3.73分钟。
实施例87：1-(环丙烷羰基)-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈
Figure BDA00003011004301181
将实施例86的化合物(60mg)溶解在THF(2mL)中，然后逐滴加入在THF中的Rieke Zn(2mL的0.7N溶液)。然后将混合物超声处理5分钟。LC-MS(THF+数滴乙酸)显示约50%转化率。加入另外4当量的Zn，并再次超声处理15分钟。LC-MS显示反应混合物约90%转化率。然后加入约200μL乙酸，将反应混合物搅拌2分钟，然后通过硅藻土过滤。将溶液真空浓缩，剩下的油溶解在乙酸乙酯中，并用NaHCO3洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。剩下的油通过反相色谱纯化。得到55mg。LC-MS确认所需产物[m/z542]。NMR400MHzδppm：7.78(d,2H)，7.67(d,2H)，7.66(s,2H)，4.99(m,1H)，4.71(m,1H)，4.53(m,1H)，4.39(m,1H)，4.10(d,1H)，3.71(d,1H)，1.45-1.39(m,1H)，1.10-1.06(m,2H)，0.91-0.86(m,2H)。
制备38：3-(4-甲酰基-苯基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：
Figure BDA00003011004301182
向搅拌中的活性锌(5.636g，86.19mmol，2当量)在干DMF(20mL)中的悬浮液中加入预先溶解在干DMF(5mL)中的二溴甲烷(1.89g，10.77mmol,0.25当量)，将反应混合物在氮气氛下于70℃加热30分钟。30分钟后，将反应冷却至室温。向所得的反应混合物中加入预先溶解在干DMF(5mL)中的氯三甲基甲硅烷(1.12g，10.77mmol和0.25当量)，搅拌15分钟，然后加入预先溶解在干DMF(30mL)中的3-碘-N-Boc-氮杂环丁烷(15.24g，53.86mmol,1.25当量)，将反应混合物在氮气氛下于40℃加热30分钟。将反应混合物超声处理30分钟，在超声处理期间锌粉均匀地悬浮以保持浑浊的反应混合物。向经超声处理的反应混合物(锌化物)中加入预先溶解在干DMF(42mL)中的4-碘苯甲醛(10g，43.099mmol,1当量)，然后加入三-2-呋喃基膦(1.1g，4.73mmol,0.1当量)和三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(1.18g，1.292mmol,0.03当量)。所得反应混合物在氮气氛下于70℃加热18小时。用使用在己烷中的10%乙酸乙酯进行的TLC监控反应进展，并在UV光(254nm)中视觉观察。新点和起始材料的标志分别为0.3和0.7。在起始材料的最大消耗之后(18小时)，将反应混合物用饱和氯化铵(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到棕色的液体(15g，粗)。粗化合物通过柱色谱纯化，使用100-200目数的硅胶。所需化合物用在己烷中的10%乙酸乙酯洗脱，得到6.5g(57.79%)棕色液体。1H NMR和LC-MS是一致的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.40(s,9H)，3.86-3.89(m,3H)，4.26-4.29(m,2H)，7.57(d,J=8.04Hz,2H)，7.90(d,J=8.16Hz,2H)，9.99(s,1H)。LC-MS(m/z)：=262.30(M+H)。
***锌的活化：将锌粉(5g)与10%HCl溶液(20mL)一起于室温搅拌5分钟并倾析。该程序重复两次并通过Buchner漏斗过滤，用水(3×25mL)、丙酮(2×20mL)洗涤，真空良好干燥，得到活化锌(2g)。
制备39：3-[4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向搅拌中的3-(4-甲酰基-苯基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备38，6.5g，24.904mmol,1当量)在乙醇:水(1:1，120mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(2.5g，37.356mmol,1.5当量)，然后加入醋酸钠(3.67g，44.82mol,1.8当量)。所得反应混合物于室温搅拌0.5小时。用使用在己烷中的10%乙酸乙酯进行的TLC监控反应进展，并在UV光(254nm)中视觉观察。新点和起始材料的标志分别为0.32和0.67。在起始材料消耗之后，减压蒸发掉溶剂，并用DCM(3×25mL)萃取。蒸发掉挥发物得到浅黄色固体(6.5g，94.51%)。LC-MS和1H NMR是一致的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)，3.81(broad s,3H)，4.42(broad s,2H)，7.36(d,J=8Hz,2H)，7.57(d,J=8Hz,2H)，8.12(s,1H)，11.19(s,1H)。LC-MS(m/z)：=277.30(M+H)。
制备40：3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：
Figure BDA00003011004301201
向搅拌中的3-[4-(羟基亚氨基-甲基)-苯基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备39,1g，3.62mmol,1.0当量)在DMF(6.0mL)中的溶液中加入NCS(725.26mg，5.43mmol,1.5当量)，加热到50℃并保持1小时。用使用在二氯甲烷中的5%甲醇的TLC监控反应进展。在起始材料消耗后，将反应冷却至0℃，然后加入碳酸氢钾(543.18mg，5.43mmol,1.5当量)和预先溶解在DMF(4.0mL)中的1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-vinyl)-苯(1.04g，4.345mmol,1.2当量)的溶液。所得反应在氮气氛下于室温搅拌16小时。用使用在己烷中的20%乙酸乙酯的TLC监控反应进展，并在UV光(254nm)中视觉观察。所需产物的标记是0.6且起始材料是0.5。在起始材料消耗后，将反应混合物用水(40mL)淬灭，用二***(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到(1.50g，粗)。通过柱色谱(在中性氧化铝上)使用在己烷中的10%乙酸乙酯作为洗脱液的进一步纯化得到了米白色固体1.3g(69.84%)。1H NMR和LC-MS是一致的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39(s,9H)，3.84(m,3H)，4.25-4.38(m,4H)，7.47(d,J=8Hz,2H)，7.62(d,J=1Hz,2H)，7.71(d,J=8Hz,2H)，7.81(t,J=2Hz,1H)。LC-MS(m/z)：=513(M-H)。
制备41：3-(4-氮杂环丁-3-基-苯基)-5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑盐酸盐
于0℃向搅拌中的3-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备40,1g，1.94mmol,1当量)在MeOH(10mL)中的溶液中吹入HCl(g)0.5小时，然后将反应混合物于70℃回流0.5小时。通过TLC监控反应进展，在起始材料完全消耗后，将反应混合物减压蒸发至干，得到1.15g(粗)，将其用甲基叔丁基醚(10mL×2)洗涤，得到1.1g(95.21%)。1H-NMR和LC-MS是一致的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.05(t,J=8Hz,2H)，4.15-4.21(m,1H)，4.24-4.39(m,4H)，7.55(d,J=8Hz,2H)，7.62(d,J=1Hz,2H)，7.74(d,J=8Hz,2H)，7.81(t,J=2Hz,1H)，8.99(bs,2H)。LC-MS(m/z)：=415(M+H)。
制备42：3-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑盐酸盐
Figure BDA00003011004301212
以类似于制备40和41的方法从制备39的化合物制备，以1,2,3-三氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯代替1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.06(t,J=17Hz,2H)，4.15-4.19(m,1H)，4.24-4.29(m,2H)，4.35(t,J=18Hz,2H)，7.55(d,J=8Hz,2H)，7.74(d,J=8Hz,2H)，7.84(s,2H)，9.004(bs,2H)。LC-MS(m/z)：=488.90(M+H)。
实施例88：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮
Figure BDA00003011004301221
以类似于实施例6的方法从制备41的化合物制备该化合物，以异丁炔氯代替环丙烷甲酰氯。1HNMR(DMSO-d6)δppm：7.81(1H)，7.72(2H)，7.63(2H)，7.49(2H)，4.59-3.81(8H)，1.0(6H)；m/z(ES+APCI正)485[M+H]+。
实施例89：2-甲基-1-(3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮
Figure BDA00003011004301222
以类似于实施例6的方法从制备42的化合物制备该化合物，以异丁炔氯代替环丙烷甲酰氯。1HNMR(DMSO-d6)δppm：7.84(2H)，7.72(2H)，7.50(2H)，4.59-3.84(8H),1.0(6H)；m/z(ES+APCI正)519[M+H]+。
实施例90：环丙基(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮
Figure BDA00003011004301223
以类似于实施例6的方法从制备41的化合物制备该化合物，以异丁炔氯代替环丙烷甲酰氯。1HNMR(DMSO-d6)δppm：7.81(1H)，7.72(2H)，7.63(2H)，7.51(2H)，4.66-3.16(8H)，0.72(4H)；m/z(ES+APCI正)483[M+H]+。
实施例91：环丙基(3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮
Figure BDA00003011004301231
以类似于实施例6的方法从制备42的化合物制备该化合物，以异丁炔氯代替环丙烷甲酰氯。1HNMR(CDCl3)δppm：7.84(2H)，7.71(2H)，7.51(2H)，4.69-3.18(8H)，0.72(4H)；m/z(ES+APCI正)517[M+H]+。
实施例92：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)乙酮
以类似于实施例1的方法从制备41的化合物制备该化合物。1HNMR(CDCl3)δppm7.81(1H)，7.72(2H)，7.63(2H)，7.51(2H)，4.53-3.80(7H)，1.80(3H)；m/z(ES+APCI正)457[M+H]+。
实施例93：1-(3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)乙酮
Figure BDA00003011004301233
以类似于实施例1的方法从制备42的化合物制备该化合物。1HNMR(CDCl3)δppm：7.84(2H)，7.71(2H)，7.50(2H)，4.53-3.83(7H)，1.80(3H)；m/z(ES+APCI正)491[M+H]+。
制备43-将硫化物氧化为亚砜：
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮(实施例162)
将(偏)过碘酸钠(49mg，0.23mmol)在1:1甲醇/水(6mL)中的溶液用冰浴冷却，并通过滴管逐滴加入1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮(102mg，0.19mmol)在甲醇(～2mL)中的溶液。形成沉淀，并将反应在冰浴中搅拌且原地慢慢温暖到环境温度整夜。当完成时，将反应在水(5mL)和CH2Cl2(5mL)之间分配。水相用另外的CH2Cl2(2×5mL)分配。收集有机相并浓缩。粗材料被吸附在二氧化硅上，并在12g二氧化硅柱上色谱分离，用在庚烷中的0%到100%乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有所需材料的馏分并将其浓缩。CH2Cl2(～100μL)加入到所得薄膜中。将烧瓶置于高真空中整夜，导致形成白色泡沫。得到90mg(86%)。LC/MS停留时间=3.317分钟，MS计算值(C22H17Cl2F5N2O3S)554.03，测量值555.0M+H+。
制备44：通过平行化学的酰胺偶联
将异噁唑啉苯基氮杂环丁烷(0.05mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.5ml)；将其加入各种酸(0.1mmol)中，然后加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六-氟磷酸盐在二甲基甲酰胺(0.5ml)和三乙胺(0.5mmol)中的溶液中。所得混合物于环境温度振荡16小时。溶剂通过在真空下蒸馏去除，粗产物通过制备HPLC纯化。通过该制备方法制备的实施例如下所示：
将3-(4-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(0.05mmol)溶解在二甲基甲酰胺(0.5mL)；将其加入到丁酸(0.1mmol)中，然后加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐在二甲基甲酰胺(0.5mL)和三乙胺(0.5mmol)中的溶液中。所得混合物于环境温度振荡16小时。溶剂在真空下通过蒸馏去除，粗产物通过制备HPLC纯化，得到3.2mg1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)丁-1-酮。MH+537；停留时间9.83分钟。
制备45：通过平行化学的脲形成
Figure BDA00003011004301251
将异噁唑啉苯基氮杂环丁烷(0.05mmol)在DMF(1mL)中的溶液用三乙胺(0.20mmol)处理。加入各种异氰酸酯(0.055mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物于环境温度搅拌16小时。溶剂在真空下通过蒸馏去除，粗产物通过制备HPLC纯化。通过该制备方法制备的实施例如下所示：
Figure BDA00003011004301252
将3-(4-(氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(0.05mmol)溶解在DMF(1mL)中；加入三乙胺(0.20mmol)，然后加入异氰酸酯基甲烷。所得溶液于环境温度搅拌16小时。溶剂在真空下通过蒸馏去除，粗产物通过制备HPLC纯化，得到3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(11.2mg)MH+540.1；停留时间6.14分钟。
制备46：叠氮形成
可根据以下用于3-(4-(3-叠氮-1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(中间体例如，163)的方法制备叠氮中间体。
Figure BDA00003011004301261
向1.19g(1.88mmol，1.0当量)1-二苯甲基-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-醇在17mLCH2Cl2中的溶液中加入500μL(2.8mmol，1.5当量)二异丙基-乙胺，通过注射器净化，然后加入438mg(2.5mmol，1.3当量)甲磺酸酐固体。于室温搅拌3.5小时之后，将一份反应混合物置于1.0mL甲醇中，并通过LC/MS分析。色谱显示起始材料被消耗。反应用20mL CH2Cl2和20mL饱和NaHCO3溶液稀释。搅拌2小时之后，通过Biotage相分离筒分层。有机层减压浓缩，得到1.29g(96%产率)的中间体1-二苯甲基-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-基甲磺酸盐，其是浅黄色固体。将227mg1-二苯甲基-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-3-基甲磺酸盐(0.35mmol，1.0当量)样品和72.1mg叠氮化钠(1.1mmol，3.1当量)称重入100mL烧瓶，向其中加入3mL无水DMSO。于室温搅拌1.5小时之后，反应用30mL CH2Cl2和15mL饱和NaHCO3溶液稀释。将该混合物搅拌1小时之后，通过Biotage相分离筒分层。水层用另外的CH2Cl2漂洗，合并的有机层利用N2气流蒸发浓缩。所得的粗油经由硅胶柱色谱纯化，用100%CH2Cl2洗脱。蒸发合适的馏分，得到144.5mg产品，3-(4-(3-叠氮-1-二苯甲基氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑，(63%产率)，其是玻璃状黄色固体。ms656[M+H],HPLC停留时间：3.600分钟。
制备47：对映体的手性制备：
作为从外消旋混合物分离单个对映体的例子，外消旋实施例18在手性柱上根据以下HPLC手性拆分分离以提供实施例177：Berger分析SFC，柱-手性IC4.6×250mm5μ，移动相(A)是CO2，移动相(B)是在甲醇中的0.1%TEA。在12分钟内的5%B到65%B的线性梯度，3mL/分钟，在100巴下。制备SFC在以下设备上进行：Berger Multigram，带有IC 30×250mm5μ柱，移动相(A)为CO2，移动相(B)为甲醇，isocratic25%B，100mL/分钟和120巴。实施例172是得自外消旋物实施例19的单个对映体。实施例176是来自外消旋物24的单个对映体。
用于获得表2、3和4的停留时间和物质的HPLC条件是基于以下方法。相应表中的每个停留时间列为“a”、“b”、“c”、“d”、“e”或“f”。每个字母符号是指独立的HPLC条件和方法。对于方法“a”，质谱(MS)数据用具有大气压化学离子化的Agilent质谱仪获得。方法：AcquityHPLC，色谱于50℃在Waters BEH C18柱(2.1×50mm,1.7μm)上进行。移动相为二元梯度的水(含有0.1%三氟乙酸)和乙腈(5-100%乙腈，在5分钟运行时间内)，于254nm。对于方法“b”，HPLC色谱在GeminiNX-50×4.60mm,5μ柱上进行。移动相为二元梯度的10mM醋酸铵缓冲液(pH=4.6)和乙腈(10-100%乙腈梯度，在12分钟运行时间内，流速为1mL/分钟)，于254nm。对于方法“c”，HPLC色谱在GeminiNX-50×4.60mm,5μ柱上进行。移动相为二元梯度的10mM醋酸铵缓冲液(pH=4.6)和乙腈(50-100%乙腈梯度，在4.5分钟运行时间内，流速为1mL/分钟)，于254nm。对于方法“d”，HPLC色谱在带有ZQ MS-ESI+和Gemini NX C184.6×100,5μ柱的Waters Alliance2795上进行。移动相为二元梯度的水(含有0.05%三氟乙酸)和乙腈(50-95%乙腈梯度，在12分钟运行时间内，流速为1mL/min)，于254nm。对于方法“e”,HPLC色谱在带有ZQ MS-ESI+和Gemini NX C184.6×150,5μ柱的WatersAlliance2795上进行。移动相为二元梯度的水(含有0.1%三氟乙酸)和乙腈(50-95%乙腈梯度，在12分钟运行时间内，流速1mL/min)，于254nm。对于方法“f”，SFC色谱在Berger2-EP5μm4.6x250mm柱上进行。移动相为二元梯度的CO2和在MeOH中的0.1%三乙胺(在MeOH中的5-65%0.1%TEA梯度，在9分钟运行时间内，流速3mL/min)。
使用类似于本文所述的方法制备式(2c)化合物(实施例94-185)，如表2中所述。
Figure BDA00003011004301281
表2
Figure BDA00003011004301282
Figure BDA00003011004301301
Figure BDA00003011004301312
是连接点。
^代表在手性柱上拆分的单个对映体，
nd=未测定
HPLC方法a、b、c、d和e如本文所定义。
以下的表2的实施例(94-185)的名称包括：
1-异丁炔基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-3-醇(94)；3-{4-[3-氟-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(95)；3-{4-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(96)；3-[4-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(97)；3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(98)；3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(99)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(100)；2-[3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-2-氧乙醇(101)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环戊基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(102)；3-[4-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(103)；
5-(3,5-二氯苯基)-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(104)；1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇(105)；5-(3,5-二氯苯基)-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(106)；3-{4-[1-(环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(107)；3-[4-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(108)；5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(109)；3-[4-(1-丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(110)；3-[4-(1-丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(111)；2-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]-2-氧乙醇(112)；1-{[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]羰基}环丙醇(113)；5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-{1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(114)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(115)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(116)；3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]-3-氧丙腈(117)；1-{[3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]羰基}环丙醇(118)；5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(119)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(120)；3-[4-(1-丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(121)；5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(122)；1-[(3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇(123)；3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(124)；3-(4-{1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(125)；3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(126)；3-{4-[1-(环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(127)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(128)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(129)；1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇(130)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(131)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(132)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{1-[(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)羰基]-3-氟氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(133)；3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-醇(134)；5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[3-氟-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(135)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)羰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(136)；N-[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]甲酰胺(137)；4-[(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]哒嗪(138)；1-[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]-1H-1,2,4-***(139)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(甲磺酰基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(140)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(1H-吡唑-1-基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(141)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(1,3-噁唑-5-基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(142)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[1-(2,2-二氟丙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(143)；1-{[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]羰基}氮杂环丁-3-醇(144)；1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙-2-醇(145)；3-[4-(1-丁-3-烯酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(146)；2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-N,N-二甲基-2-氧乙磺酰胺(147)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(3-氟-1-{[(三氟甲基)硫]乙酰基}氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(148)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(2-甲氧基丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(149)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{1-[(2,2-二氟环丙基)羰基]-3-氟氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(150)；3-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-3-氧丙-1-醇(151)；(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-4-氧丁-2-醇(152)；4-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-4-氧丁-2-醇(153)；3-{4-[3-氯-1-(环丙基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(154)；3-{4-[3-氯-1-(环丙基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(155)；5-(3-氯苯基)-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(156)；3-{4-[5-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-1-(环丙基羰基)-氮杂环丁-3-醇(157)；3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(158)；(2S)-1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-1-氧丙-2-醇(159)；(2R)-1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-1-氧丙-2-醇(160)；(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-4-氧丁-2-醇(161)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(甲基亚磺酰基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(162)；3-{4-[3-叠氮-1-(环丙基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(163)；3-[4-(3-叠氮-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(164)；S-[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]硫代乙酸酯(165)；5-(3-氟苯基)-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(166)；5-(3-氯苯基)-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(167)；5-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(168)；3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢异噁唑(169)；5-(3-氯-5-氟苯基)-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(170)；3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(171)；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮(172)；3-{4-[1-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(173)；3-{4-[1-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(174)；3-{4-[1-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(175)；1-(环丙基羰基)-3-{4-[(5R)-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-3-醇(176)；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑(177)，{[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]磺酰基}乙腈(178)，1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-3-甲磺酰基-丙-1-酮(179)，1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-乙酮(180)，2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-氧-乙磺酸二甲酰胺(181)，2-苯磺酰基-1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-乙酮(182)，1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲磺酰基-丙-1-酮(183)，环丙烷甲酸(1-环丙烷羰基-3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-3-基)-酰胺(184)和(3-氨基-3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-环丙基-甲酮(185)。
使用类似于本文所述的方法，制备式(2d)化合物(实施例186-205)并在表3中阐述。
Figure BDA00003011004301361
表3
Figure BDA00003011004301372
是连接点。
nd=未测定
HPLC方法a、b、c、d和e如本文所定义。
以下的表3的实施例(186-205)的IUPAC名称包括：
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺(186)；N-环丙基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺(187)；N-环丙基-3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺(188)；3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-羟基-正丙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(189)；3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-羟基-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(190)；N-乙基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺(191)；3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(192)；3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(193)；3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-N-乙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(194)；3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-N-乙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(195)；3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(196)；3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-N-环丙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(197)；N-环丙基-3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺(198)；N-环丙基-3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(199)；3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(200)；3-氟-N,N-二甲基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺(201)；3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(202)；3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺(203)；3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N-氧杂环丁-3-基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(204)；和3-叠氮-N,N-二甲基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺(205)。
使用类似于本文所述的方法，制备式(2e)化合物(实施例206-218)并在表4中阐述。
Figure BDA00003011004301381
表4
Figure BDA00003011004301382
HPLC方法a、b、c、d和e如本文所定义。
以下的表4的实施例(206-218)的IUPAC名称包括：
2-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈(206)；2-(1-乙酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈(207)；5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-[3-氟-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基腈(208)；5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基腈(209)；5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基腈(210)；5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-乙醇酰基氮杂环丁-3-基)苯基腈(211)；2-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈(212)；2-[1-(环丁基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈(213)；2-[1-(环戊基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈(214)；5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-[3-氟-1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基腈(215)；2-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈(216)；5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-戊酰基氮杂环丁-3-基)苯基腈(217)；和
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]-氮杂环丁-3-基}苯基腈(218)。
实施例219：2-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]吡啶
使用上述方法，从6-溴烟碱醛和3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备2-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]吡啶。ms533.80[M-H],HPLC停留时间6.41分钟。HPLC method“b”。1H NMR(400MHz，CDCl3)d0.79-0.86(m,2H)，1.03-1.05(m,2H)，1.44-1.47(m,1H)，3.70(d,J=16.88Hz,1H)，4.10(d,J=17.28Hz,1H)，4.34-4.52(m,2H)，4.61(dd,J=9.48,22.36Hz,1H)，4.84(dd,J=9.56,20.32Hz,1H)，7.63(s,2H)，7.65(s,1H)，8.07-8.11(m,1H)，8.85(s,1H)。
实施例220：(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮
Figure BDA00003011004301402
根据实施例12的方法从制备16的化合物制备该化合物，以噻丁烷-3-甲酸1-氧化物代替丁酸。得到133mg(70%)。1HNMR(CDCl3)δ7.69(d,2H)，7.58(d,2H)，7.47(m,2H)，4.67-4.32(m,4H)，4.09(d,1H)，3.91-3.64(m,4H)，3.60-3.33(m,2H)。LC/MS停留时间=3.355分钟，MS计算值(C23H17Cl2F5N2O3S)566.03，测量值567.0M+H+。
实施例221：(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮
Figure BDA00003011004301411
将(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮(30mg)在甲醇(2mL)中的溶液加入到用冰浴冷却的过硫酸氢钾(160mg)在水(1mL)中的溶液中。将反应慢慢温暖到环境温度，然后于环境温度搅拌16小时。减压去除大部分甲醇，然后将剩余的水相用DCM(2×5mL)萃取。收集有机相并浓缩。粗材料被吸附在二氧化硅上，并在4g二氧化硅柱上色谱分离，用在庚烷中的0%到100%乙酸乙酯梯度洗脱。合并含有所需材料的馏分并将其浓缩。将烧瓶置于高真空中整夜，导致形成白色泡沫。得到15.7mg(51%)。1H NMR(DMSO-D6)δ7.82(m,4H)，7.69(m,2H)，4.67(d,2H)，4.46-4.29(m,8H)，3.56-3.43(m,1H)。LC/MS停留时间=3.455分钟，MS计算值(C23H17Cl2F5N2O4S)582.02,ndM+H+。
实施例222：1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙烷-1-硫醇
Figure BDA00003011004301412
将1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮(500mg，1.9mmol)溶解在甲苯(35mL)中。加入Lawesson's试剂(790mg，1.9mmol)，将反应混合物加热回流2小时，然后冷却至室温并将其搅拌整夜。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩。来自滤液的粗残余物用色谱分离(40g Redi-Sep柱)，用100%庚烷到25:75EtOAc:庚烷洗脱，得到产品(415mg，80%)，其是固体。1HNMR(CDCl3)：7.77(2H)，7.61(2H)，7.54(2H)，4.68(4H)，4.12(1H)，3.72(1H)，2.88(1H)，1.28(6H)；m/z(CI)537([M+H]+。
实施例223：(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺
Figure BDA00003011004301421
于0℃将1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙烷-1-硫醇(325mg，0.6mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中并加入三氟甲磺酸甲酯(130μL,1.2mmol)。将反应温暖到室温，并搅拌3小时。接下来，将溶液冷却至0℃，并逐滴加入氰酰亚胺(cyanimide)(54mg，1.2mmol)和Hunig's碱(220μL,1.2mmol)在THF中的溶液。将反应温暖到室温，并搅拌1小时。将水加入溶液中，反应用CH2Cl2萃取。有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗材料用色谱分离(24g Redi-Sep柱)，用100%庚烷到50:50EtOAc:庚烷洗脱，得到产物(104mg，31%)，其是固体。1HNMR(CDCl3)：7.79(2H)，7.61(2H)，7.54(2H)，4.68(4H)，4.12(1H)，3.72(1H)，3.44(1H)，1.38(6H)；m/z(CI)545([M+H]+。
根据本文所述的方法和方案制备实施例224和225。
实施例224：(1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮
实施例225：1-(3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮
Figure BDA00003011004301431
所选择的本文所述化合物的NMR数据在表5中陈述。
表5.所选化合物的NMR数据
Figure BDA00003011004301432
Figure BDA00003011004301441
Figure BDA00003011004301451
除了前面的225个实施例之外，以下化合物可根据前述方案和制备来制备，并且被本发明所涵盖。这些式(1)化合物包括：
2,2-二氯-1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氟-2-甲基丙-1-酮；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-(甲硫基)丙-1-酮；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-(甲磺酰基)丙-1-酮；(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(氮杂环丁-3-基)甲酮；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-酮；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙-1-酮；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)丙-1-酮；(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-(甲磺酰基)环丙基)甲酮；5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-(3-氟-1-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3-二氟丙-1-酮；2-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-N-甲基-2-氧乙磺酰胺；2-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-N-异丙基-2-氧乙磺酰胺；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙酮；1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(氮杂环丁-2-基)甲酮；
N-(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)乙酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-巯基-2-甲基丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙-1-酮；
3-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2,2-二甲基-3-氧丙腈；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3-二氟丙-1-酮；
S-(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)硫代乙酸酯；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-2-(甲硫基)丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙烷-2-磺酰胺；
1-(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙-2-基)脲；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-氟-3-{4-[5-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3,4-二氟-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{4-[5-(3-氯-5-氟苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(4-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-氟-3-{4-[5-三氟甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
2-(1-(环丙烷羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基腈；
环丙基(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-氟-3-{5-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-氟-3-(5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-氟-3-{5-[5-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(3,4-二氟-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-{5-[5-(3-氯-5-氟苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(E)-N-(1-(3-(5-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
环丙基(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3,3,3-三氟-1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-氟-3-(4-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-1,2-二氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(甲磺酰基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；
1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
(3-氟-3-{5-[5-三氟甲基-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-吡啶-2-基}-氮杂环丁-1-基)-氮杂环丁-3-基-甲酮；
(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)甲酮；and
(E)-N-(1-(3-氟-3-(5-(5-(三氟甲基)-5-(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺,其立体异构体,其药学或兽医学可接受的盐。
生物实验
根据下面所述的检测方法来检测本发明化合物对蚤、蜱、蝇和/或海虱的生物活性。
角蝇(Haematobia irritans)喂食实验
将式(1)化合物溶解于DMSO中，并将等分试样加入到在用膜覆盖的皮氏培养皿中的柠檬酸化的牛血中。将约10只角蝇放入每个皮氏培养皿中并加盖。使角蝇在经处理的血细胞上进食。将角蝇保持在于80°F和最少约50%相对湿度。在约2和24小时的时候对角蝇进行检测以测定击倒率和死亡率。终点数据记录为90%致死量(LD90)，以μg/mL计。在该实验中，实施例8-10、28、32-34、36、38、54、160、168-69、171、209和221证实了LD90≤0.3μg/mL。此外，在该实验中，实施例3-5、11、13-16、20-22、26-27、31、37、40、42、45、56、59、84-85、87、95、99、117、137、141、145、148、152-53、158、162、200、206-07、220和224证实了LD90≤1μg/mL。此外，在该实验中，实施例1、2、6,12、46、60、65、69、77、98、108、112、133、135、138、140、142-44、147、154、163、170、179、187、193、197、199、201-02、204、216、219、222和225证实了LD90≤3μg/mL。
厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)局部实验
将式(1)化合物溶解于丙酮中，并取1μL置于被麻醉的厩螫蝇的胸部上。将厩螫蝇于室温复苏并温育24小时。于2和24小时的时候检查厩螫蝇以测定击倒率和死亡率。终点数据记录为90%致死量(LD90)，以μg/蝇计。在该实验中，实施例1和11证实了LD90of≤0.01μg/蝇。此外，在该实验中，实施例2、9、12和99证实了LD90of≤0.03μg/蝇。此外，在该实验中，实施例6、16、26、28、33、36、37和98证实了LD90of≤0.1μg/蝇。此外，在该实验中，实施例3、14、19、27、46、84、91和188证实了LD90≤1μg/蝇。
蚤(Ctenocephalides felis)膜喂食实验-成年
将式(1)化合物溶解于DMSO中，并将等分试样加入到在预温暖到37℃的用膜覆盖的皮氏培养皿中的柠檬酸化的牛血中。含有约30-35只成年蚤的喂食管被放置在皮氏培养皿上。使蚤进食约2小时。在约2和24小时的时候观察蚤的击倒率和/或死亡。终点数据记录为90%致死量(LD90)，以μg/mL计。在该实验中，实施例10证实了LD90≤0.03μg/mL。此外，在该实验中，实施例27和36证实了LD90≤0.1μg/mL。此外，在该实验中，实施例4-5、11、19、23、28、32-33、38、84、104、117、131、137、141、160-161、167-169、175、215-216和221证实了LD90≤0.3μg/mL。此外，在该实验中，实施例1-3、6-8、12-16、20-22、26、31、37、40-41、43、45-56、59-60、68、72-77、82、91、95-101、103、106-107、109-110、113、116、119-121、123-126、128-130、132-133、135、138、140、145-146、148、152-153、158、162-164、170、173-174、176、197-199、201-202、205-210、212-213、218-220和222-223证实了LD90≤1μg/mL。此外，在该实验中，实施例17、24-25、29-30、34-35、39、42、44、57-58、61-65、67、69-70、79-81、87、89、94、102、105、108、111-112、114-115、118、122、127、134、136、139、142-144、147、154-157、165-166、171、179、186-196、200、203-204、211、214-215、217和224-225证实了LD90≤3μg/mL。
软蜱(Ornithidorus turicata)血喂食实验
将式(1)化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并将等分试样加入到在用膜覆盖的皮氏培养皿中的柠檬酸化的牛血中。然后将皮氏培养皿置于加热盘上。将约5只稚虫阶段的蜱置于膜上，加盖并使其进食。取出进食过的蜱并将其置于含有沙的皮氏培养皿中。在约24、48和72小时的时候观察进食过的蜱的麻痹和/或丝网。终点数据记录为ED100和/或LD100，以μg/mL计。正对照物是氟虫腈，使用DMSO作为负对照物。在该实验中，实施例11、19、40、169和175证实了ED100≤0.003μg/cm2。此外，在该实验中，实施例2-8、10-17、20-21、26-28、32-34、36-38、41-48、50-54、56、59-60、65-66、68、70、72-74、76、84、95-99、103、131、133、135、141-143、145-146、155、158、165、168、171、173-174、202、206、209-210、212-213、215-216、218-219和221证实了ED100≤0.03μg/cm2。在该实验中，实施例1、9、22,-25、29-31、35、39、49、55、57-58、67、69、71、75、77、82、87、104、117、136-140、144、148、152-154、160、170、187-188、203-204、207、211、214、217、220和223证实了ED100≤0.3μg/cm2。此外，在该实验中，实施例18、89和91证实了ED100≤1μg/cm2。此外，在该实验中，实施例86证实了ED100≤3μg/cm2。
桡足动物(Lepeophtheirus salmonis)生物实验
将两种式(1)化合物溶解于海水中。负对照物是海水，且正对照物是苯甲酸甲氨基阿维菌素。将10只成年前/成年三文鱼虱曝露24小时。监控鱼虱的致死率，终点数据记录为基于100%无运动能力的有效浓度%(EC100)。在该实验中，实施例19和177的EC100值为50ppb。
对比数据：蚤喂食实验
在蚤喂食实验中如上所述般测试对比化合物T1和T2，并且分别与实施例39和43比较。化合物T1(WO2008/122375)和T2(US2009/0156643)代表最接近的示例性技术。数据表示24小时时间段。终点数据记录为90%致死量(LD90)，以μg/mL计。在该实验中，实施例39和43的LD90分别为≤3和≤1μg/cm2。对比化合物T1和T2的LD90值均>30μg/cm2。
Figure BDA00003011004301631

Claims (21)

1.式(1)化合物：
Figure FDA00003011004200011
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基包含1到4个各自独立选自N、O和S的杂原子；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、-ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是各自任选被至少一个卤素取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基，其中所述烷基和烷基环烷基被氰基或至少一个卤素取代基任选取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环基，当化学上可行时，上述基团中的每个被至少一个选自以下的取代基任选取代：羟基、氰基、卤素或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环基，上述基团中的每个被至少一个选自以下的取代基任选取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5中每个的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基能被至少一个选自以下的取代基任选地独立取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中R4和R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：氰基、卤素、氧代、=S、=NR7、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；和
p是整数0、1或2；
及其药学或兽医学可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(2a)、(2b)或(6a)
、
Figure FDA00003011004200022
或
Figure FDA00003011004200023
其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素、羟基和C1-C6卤代烷基；
R2是卤素、氰基、羟基、-C(O)NRaRb或-OR；和
R3是氢、卤素、羟基、N3或氰基；
及其药学或兽医学可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、氟、氯、溴和-CF3；
R2是卤素、氰基、羟基或-C(O)NRaRb；
R3是氢、氟、氯、羟基、N3或氰基；和
R4是-C(O)R5、-C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-C(S)R5、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5或-C(NR7)NRaR5，及其兽医学可接受的盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
R2是氰基或-C(O)NRaRb；
R3是氢、氟、羟基、N3或氰基；
R4是-C(O)R5、-C(O)NRaR5或-C(NR7)R5；和
其药学或兽医学可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，选自：
1-(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)乙酮；
环丙基(3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
3-氟-N-甲基-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-乙基-3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-氟-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
环丙基(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丁-1-酮；
2-环丙基-1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮；
3-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-氧丙腈；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-(甲硫基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲氧基乙酮；
环丁基(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
N-环丙基-3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
环丙基(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮；
环丁基(3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮；
3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-N-环丙基-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮；
环丙基(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)甲酮；
2-环丙基-1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮；
3-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3-氧丙腈；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲氧基乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)丁-1-酮；
5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丁基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-乙酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙腈；
1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
3-{4-[3-氟-1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-1-异丁炔基氮杂环丁-3-醇；
1-丁炔基-3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-3-醇；
5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
2-[3-(4-{5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-2-氧乙醇；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丁基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙酰胺；
3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙酰胺；
1-[(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
5-(3,5-二氯苯基)-3-{4-[3-氟-1-(3-甲基丁酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(4-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-1-丙炔基氮杂环丁-3-醇；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(1H-吡唑-3-基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
4-{2-[3-(4-{5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-2-氧乙基}吡啶；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-乙酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-3-氧丙腈；
4-[(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]吡啶；
5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环戊基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-(环丙基羰基)-3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-3-醇；
(3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(环丙基)甲酮；
2-(1-(环丙烷羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基腈；
5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(3-氟-1-(甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(2-溴-4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-(环丙烷羰基)-3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
2-甲基-1-(3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮；
环丙基(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
环丙基(3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)乙酮；
1-(3-(4-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)氮杂环丁-1-基)乙酮；
1-异丁炔基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-3-醇；
3-{4-[3-氟-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
2-[3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]-2-氧乙醇；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环戊基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯苯基)-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
5-(3,5-二氯苯基)-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
2-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]-2-氧乙醇；
1-{[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]羰基}环丙醇；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-(4-{1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]-3-氧丙腈；
1-{[3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁-1-基]羰基}环丙醇；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(1-丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-[(3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(4-{1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{1-[(甲硫基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-[(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-1-基)羰基]环丙醇；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{1-[(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)羰基]-3-氟氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-醇；
5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-{4-[3-氟-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)羰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
N-[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]甲酰胺；
4-[(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)羰基]哒嗪；
1-[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]-1H-1,2,4-***；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(甲磺酰基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(1H-吡唑-1-基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(1,3-噁唑-5-基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[1-(2,2-二氟丙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-{[3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基]羰基}氮杂环丁-3-醇；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-1-氧丙-2-醇；
3-[4-(1-丁-3-烯酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-N,N-二甲基-2-氧乙磺酰胺；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(3-氟-1-{[(三氟甲基)硫]乙酰基}氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-{4-[3-氟-1-(2-甲氧基丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{1-[(2,2-二氟环丙基)羰基]-3-氟氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基-3-氧丙-1-醇；
(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-4-氧丁-2-醇；
4-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-4-氧丁-2-醇；
3-{4-[3-氯-1-(环丙基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[3-氯-1-(环丙基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3-氯苯基)-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[5-(3-氯-4,5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-1-(环丙基羰基)-氮杂环丁-3-醇；
3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-[3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
(2S)-1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-1-氧丙-2-醇；
(2R)-1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-1-氧丙-2-醇；
(2S)-4-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-4-氧丁-2-醇；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-(4-{3-氟-1-[(甲基亚磺酰基)乙酰基]氮杂环丁-3-基}苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[3-叠氮-1-(环丙基羰基)氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-[4-(3-叠氮-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
S-[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]硫代乙酸酯；
5-(3-氟苯基)-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3-氯苯基)-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
5-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢异噁唑；
5-(3-氯-5-氟苯基)-3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-酮；
3-{4-[1-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
3-{4-[1-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]苯基}-5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
1-(环丙基羰基)-3-{4-[(5R)-5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁-3-醇；
5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-[4-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑；
{[2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-氧乙基]磺酰基}乙腈；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-3-甲磺酰基-丙-1-酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙磺酰基)-乙酮；
2-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-氧-乙磺酸二甲酰胺；
2-苯磺酰基-1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-乙酮；
1-(3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲磺酰基-丙-1-酮；
环丙烷甲酸(1-环丙烷羰基-3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-3-基)-酰胺；
(3-氨基-3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-环丙基-甲酮；
3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-羟基-正丙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-羟基-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-乙基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-{4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-N-乙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}-N-乙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-N-环丙基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-{4-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
N-环丙基-3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-氟-N,N-二甲基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N,N-二甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N-(3,3,3-三氟丙基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-(4-{5-[3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基}苯基)-3-氟-N-氧杂环丁-3-基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
3-叠氮-N,N-二甲基-3-{4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
2-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
2-(1-乙酰基-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-[3-氟-1-(3,3,3-三氟丙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-丙炔基氮杂环丁-3-基)苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-异丁炔基氮杂环丁-3-基)苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-乙醇酰基氮杂环丁-3-基)苯基腈；
2-(1-丁炔基-3-氟氮杂环丁-3-基)-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
2-[1-(环丁基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
2-[1-(环戊基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-[3-氟-1-(甲氧基乙酰基)氮杂环丁-3-基]苯基腈；
2-[1-(环丙基乙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-(3-氟-1-戊酰基氮杂环丁-3-基)苯基腈；
5-[5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2-{3-氟-1-[(甲硫基)乙酰基]-氮杂环丁-3-基}苯基腈；
2-[1-(环丙基羰基)-3-氟氮杂环丁-3-基]-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]吡啶；
(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1-氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)(1,1-二氧化硫代环丁-3-基)甲酮；
1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基丙烷-1-硫醇；
(1-(3-(4-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-3-氟氮杂环丁-1-基)-2-甲基亚丙基)氰酰胺；
(1-(3-氟-3-{4-[5-(3,4,5-三氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-氮杂环丁-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮；和
1-(3-{4-[5-(3,4-二氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯基}-3-氟-氮杂环丁-1-基)-2-甲磺酰基-乙酮，
其立体异构体，其药学和兽医学可接受的盐。
6.一种药物或兽医学组合物，包括治疗量的式(1)化合物：
Figure FDA00003011004200181
其中
A是苯基、萘基或杂芳基，其中所述杂芳基含有各自独立地选自N、O和S的1到4个杂原子；
R1a、R1b和R1c各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)NH2、-SF5或-S(O)pR；
R2是卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、硝基、羟基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-S(O)pR或-OR；
R3是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、-C(O)NH2、硝基、-SC(O)R、-C(O)NRaRb、C0-C3烷基NRaR4、-NRaNRbR4、-NRaORb、ONRaRb、N3、-NHR4、-OR或-S(O)pR；
R4是氢、C1-C6烷基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、-C(O)R5、-C(S)R5、-C(O)NRaR5、-C(O)C(O)NRaR5、-S(O)pRc、-S(O)2NRaR5、-C(NR7)R5、-C(NR7)NRaR5、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C0-C6烷基C3-C6环烷基、C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基；
R6是氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRaRb、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代烯基或C2-C6卤代炔基；
R7是氢、C1-C6烷基、羟基、氰基、硝基、-S(O)pRc或C1-C6烷氧基；
R是各自被至少一个卤素任选取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基或C0-C3烷基C3-C6环烷基；其中所述烷基和烷基环烷基被氰基或至少一个卤素取代基任选取代；
Rb是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环基，上述基团中的每个在化学上可行时被至少一个选自以下的取代基任选取代：羟基、氰基、卤素或-S(O)pR；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基C3-C6环烷基、C0-C3烷基苯基、C0-C3烷基杂芳基或C0-C3烷基杂环基，上述基团中的每个被至少一个选自以下的取代基任选取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pR、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rb、-SCN或-C(O)NRaRb；
R4和R5中每个的C1-C6烷基或C0-C6烷基C3-C6环烷基能被至少一个选自以下的取代基任选地独立取代：氰基、卤素、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、-S(O)pRc、-SH、-S(O)pNRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-SC(O)Rc、-SCN或-C(O)NRaRb；和
其中R4和R5的C0-C6烷基苯基、C0-C6烷基杂芳基或C0-C6烷基杂环基部分还能被至少一个选自以下的取代基任选取代：氰基、卤素、氧代、=S、=NR7、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-SH、-S(O)pR和C1-C6卤代烷氧基；
n是整数0、1或2，当n是2时，每个R2可彼此相同或不同；和
p是整数0、1或2；
及其药学或兽医学可接受的盐。
7.如权利要求6所述的药物或兽医学组合物，还包含药物或兽医学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
8.如权利要求6或7所述的药物或兽医学组合物，还包括至少一种其它兽医学药剂。
9.如权利要求8所述的药物或兽医学组合物，其中所述其它兽医学药剂选自：阿巴美丁、双氢除虫菌素、阿维菌素、莫昔克丁、甲氨基阿维菌素、乙酰氨基阿维菌素、司拉克丁、多拉克丁、奈马克丁、阿苯哒唑、堪苯哒唑、芬苯哒唑、氟苯哒唑、甲苯哒唑、奥吩达唑、奥苯达唑、帕苯达唑、四咪唑、左咪唑、双羟萘酸噻吩嘧啶、奥克太尔、莫仑太、茚虫威、氯氰碘柳胺、三氯苯咪唑、氯舒隆、福诺得、氯硝柳胺、吡喹酮、依西太尔、2-得曲恩特、pyripole、pyrafluprole、氟丙氧脲、螺虫乙酯、虫酰肼、多杀菌素、乙基多杀菌素、吡虫啉、呋虫胺、烯啶虫胺、thibendiamide、氯虫苯甲酰胺、茚虫威、三氟甲吡醚、嘧螨醚、pyrifluquinazon、米尔倍霉素肟、米尔倍霉素、DEET、得米地曲、阿米曲拉、氟虫腈、昆虫生长调节剂、氯菊酯和除虫菊酯或其混合物。
10.如权利要求9所述的药物或兽医学组合物，其中所述其它兽医学药剂是米尔倍霉素肟。
11.如权利要求9所述的药物或兽医学组合物，其中所述其它兽医学药剂是莫昔克丁。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物在制备药物中的用途。
13.权利要求1-6中任一项所述的化合物在制备治疗或控制动物的寄生物感染或侵袭的药物中的用途，包括将所述药物施用给所述动物。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述动物是伴侣动物或家畜。
15.如权利要求13所述的用途，其中所述伴侣动物是狗。
16.如权利要求13所述的用途，其中所述家畜是牛。
17.如权利要求13所述的用途，其中所述动物是鸟。
18.如权利要求13所述的用途，其中所述动物是鱼。
19.如权利要求13-18中任一项所述的用途，其中所述化合物通过局部、口服或注射施用。
20.如权利要求13-18中任一项所述的用途，其中所述化合物局部施用。
21.如权利要求13-18中任一项所述的用途，其中所述化合物口服施用。
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