CN103270025A - 用于制备罗苏伐他汀盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S,6E)-二羟基-庚-6-烯酸的可药用盐的方法、其中间体及用于制备所述中间体的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S,6E)-二羟基-庚-6-烯酸的可药用盐的方法、其中间体及用于制备所述中间体的方法。
式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S,6E)-二羟基-庚-6-烯酸
是一种已知的国际非专利药品名称为罗苏伐他汀的可药用活性成分。罗苏伐他汀通过抑制肝中的酶2-羟基-2-甲基-戊二酰辅酶-A还原酶，从而降低胆固醇的生物合成速率和血浆中的胆固醇水平来发挥其药理学活性。式(I)的罗苏伐他汀用于治疗脂类代谢疾病，比如高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。
背景技术
式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-庚-6-烯酸是现有技术已知的化合物，其与包括式(IV)的铵盐和钙盐的某些可药用盐一起首次描述于欧洲专利No.521471中。
公布的国际专利申请WO01060804公开了罗苏伐他汀的结晶的铵盐、甲基铵盐、乙基铵盐、二乙醇铵盐、三-(羟基甲基)-甲基铵盐、苄基铵盐和4-甲氧基苄基铵盐。所述申请中公开的用于制备甲基铵盐的方法包括使式(I)的罗苏伐他汀与甲胺在甲醇中反应，过滤且用乙腈洗涤滤过的盐。其它铵盐是通过如下方法制备的：酸化在含水乙腈或水-乙酸乙酯双相溶剂***中的甲基铵盐，且使如此得到的罗苏伐他汀酸与相应胺反应。
公布的国际专利申请WO2005051921的主题是一种使用罗苏伐他汀异丙基铵或环己基铵盐纯化式(IV)的罗苏伐他汀钙盐的多步骤方法。在含水乙腈溶剂中酸化式(IV)的罗苏伐他汀钙盐，并且用乙酸乙酯萃取如此得到的式(I)的罗苏伐他汀。此后，在乙腈或乙酸乙酯中，将罗苏伐他汀转化成异丙基铵或环己基铵盐。所述铵盐在水溶液中转化成钠盐，使用现有技术中已知的方法将其转化成罗苏伐他汀钙盐。
公布的国际专利申请WO2005077916一般性公开了罗苏伐他汀铵盐，其中阳离子不是铵、甲基铵、乙基铵盐、二乙醇铵盐、(三-羟基甲基)-甲基铵盐、苄基铵盐和4-甲氧基苄基铵。公开了晶体和非晶形式的罗苏伐他汀环己基-、二环己基-、异丙基-、二异丙基-和(S)-1-甲基苄基铵盐。所述铵盐是在乙酸乙酯溶剂中由式(I)的罗苏伐他汀开始制备的。
在公布的国际专利申请WO2006136407中，公开了一种用于制备非晶体形式的式(IV)的罗苏伐他汀钙盐的方法，其使用与有机铵阳离子形成的式(II)的罗苏伐他汀盐
作为起始原料。该申请公开和要求一些罗苏伐他汀铵盐，比如吡咯（pyrrollidinium）、哌啶鎓(piperidinium)、吗啉鎓(morpholinium)、金刚烷基铵、N,N-二环己基铵、N-甲基-环己基铵、叔辛基铵盐。所述铵盐是从罗苏伐他汀酯或式(VII)的罗苏伐他汀内酯开始
通过使所述化合物与相应胺在水溶液中或在水和四氢呋喃的混合物中反应而制备的。在实施例中公开了一些有机铵盐的制备，包括式(IIa)的罗苏伐他汀叔丁基铵(TBA)盐
然而，没有公开罗苏伐他汀TBA盐的任何物理-化学或分析数据。根据在上述申请中公开的方法，式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐没有直接用作制备式(IV)的罗苏伐他汀钙盐的起始原料。
公布的国际专利申请WO2007125547公开了用于制备式(I)的罗苏伐他汀或式(II)的罗苏伐他汀铵盐的“一锅”法。铵盐是通过如下方法制备的：使式(VIII)的罗苏伐他汀缩酮叔丁酯进行酸性水解，
且接着进行碱性水解，将如此得到的式(VI)的罗苏伐他汀钠盐
转化成式(I)的罗苏伐他汀，并且使罗苏伐他汀与相应胺反应。铵盐形成是在乙腈中进行的。
公布的国际专利申请WO2007000121公开了一种制备非晶形或结晶形式的式(IV)的罗苏伐他汀钙盐的方法，其特别地由与伯胺形成的罗苏伐他汀酰胺开始制备。在60℃的温度下，在四氢呋喃水溶液中，用无机碱-氢氧化锂-水解对应于通式(III)的罗苏伐他汀甲基酰胺17小时，
其中R4为甲基，R5为氢。
在公布的国际专利申请WO2007125547中，已经描述了使用碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠碱性水解与仲胺形成的罗苏伐他汀酰胺。在罗苏伐他汀的酰胺中，特别地提及二异丙基酰胺。通过酸化，接着使用有机碱转化成相应铵盐，将所得到的碱金属盐转化成式(I)的罗苏伐他汀。最后，所述铵盐转化成式(VI)的钠盐，其最终转变成式(IV)的钙盐。该申请进一步公开了式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐的结晶形式，其以X射线衍射图表征。然而，所公开的纯化方法复杂，在萃取和TBA盐的结晶期间需要一些有机溶剂，需要分批引入有机溶剂且除了最后一次以外在每次加入之后需要蒸发除去溶剂。
公布的国际专利申请WO2008044243涉及用于制备式(IV)的罗苏伐他汀钙盐的一锅法，其包括通过在乙二醇中与氢氧化钠水溶液煮沸来碱性水解罗苏伐他汀叔丁基酰胺或罗苏伐他汀二异丙基酰胺。将如此得到的碱金属盐在水-乙酸乙酯溶剂***中用酸处理，并且通过与相应有机碱反应，将如此得到的式(I)的罗苏伐他汀转化成有机铵盐。此后，罗苏伐他汀的铵盐转化成钠盐，将其转化成式(IV)的罗苏伐他汀钙盐。
公布的国际专利申请WO2005123082涉及包含罗苏伐他汀和阿西莫司的组合药物制剂。在罗苏伐他汀的许多其它盐形式中，提及了罗苏伐他汀锌盐。然而，罗苏伐他汀锌盐的物理-化学参数、其制备方法、所述盐的化学计量法都没有公开。
式(V)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐：
以及其制备方法和物理-化学性质都首次公开在公布的国际专利申请WO2007119085中。
公布的国际专利申请WO2008015563涉及从式(IX)的罗苏伐他汀叔-丁基酯
或从罗苏伐他汀叔丁基铵盐开始制备式(V)的罗苏伐他汀锌（2∶1)盐，其包括首先将任一起始原料转化成式(VI)的罗苏伐他汀钠盐。
公布的国际专利申请WO2009047577涉及一种用于制备式(V)的罗苏伐他汀锌盐的方法，其中使用式(I)的罗苏伐他汀、其钠盐或烷基酯、式(VII)的罗苏伐他汀内酯或罗苏伐他汀缩酮叔丁基酯作为起始原料。
在公布的国际专利申请WO2010082072中，公开了使用乙酸乙酯-水溶剂***将式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐转化成式(IV)的罗苏伐他汀钙盐或式(V)的罗苏伐他汀锌盐的方法。
根据现有技术，已知属于他汀类的化合物容易在室温下转化成其内酯形式。其中，公布的国际专利申请WO2005077916公开了在甲苯的沸点温度下，在pH3，在六小时之内罗苏伐他汀二异丙基铵盐转化成罗苏伐他汀内酯。在这样的条件下，在第一步骤中，罗苏伐他汀铵盐(和类似的钙盐)转化成式(I)的罗苏伐他汀，接着完全转化成式(VII)的罗苏伐他汀内酯。甚至在室温下在有机溶剂中内酯化也以显著反应速率发生的观察结果得到实验数据的支持。已经发现内酯杂质的浓度快速地超过ICH Guidelines规定的极限值。进一步，实验证据已经证实内酯化速率在酸性水介质中比在有机溶剂中高好几倍。
在上述的大部分方法中，通式(II)的罗苏伐他汀铵盐是由得到的式(I)的罗苏伐他汀在酸性介质中制备的。这些方法的常见缺点除了在技术中的过多步骤之外，在酸性介质中内酯化速率高，导致产率降低且产物受到污染。
在根据上述方法的罗苏伐他汀铵盐转化成式(IV)的罗苏伐他汀钙盐或式(V)的罗苏伐他汀锌盐期间，内酯杂质的浓度通常保持不变，因此通式(II)的中间体中存在的内酯杂质将在药物物质以及最终药物产品中出现。
在由通式(III)的罗苏伐他汀酰胺开始的现有技术方法中，酰胺水解在碱金属-或碱土金属-氢氧化物的存在下进行，并且反应在有机溶剂中进行。按这种方式，在第一步期间，形成与特定碱金属或碱土金属的罗苏伐他汀盐，其需要进一步纯化。然而，因为现有技术中没有纯化罗苏伐他汀的碱金属或碱土金属盐的已知合适的方法，可以通过将罗苏伐他汀的碱金属或碱土金属盐转化成其铵盐且通过结晶纯化该铵盐来有利地进行纯化。接着，使纯化的铵盐与碱金属氢氧化物反应，得到罗苏伐他汀的碱金属盐，优选式(VI)的罗苏伐他汀钠盐，在最后一步中，通过与无机钙化合物反应将其转化成罗苏伐他汀钙盐。
总之，从通式(III)的罗苏伐他汀酰胺开始的现有技术已知的方法在技术上包括另外的步骤，因此降低了制备方法的效率和经济性，试剂和溶剂对环境有害，且可能的副产物增加了产物的污染。也可以得出结论：最终产物的纯度极大地受到在制备方法中使用的通式(II)的罗苏伐他汀铵盐纯度的影响。
现有技术中没有公开有关适用于将通式(III)的罗苏伐他汀酰胺直接地分别转化成通式(II)的罗苏伐他汀铵盐、式(IV)的罗苏伐他汀钙盐或式(V)的罗苏伐他汀锌盐的方法。
发明内容
我们的研发工作的目的是提供一种适于将与伯胺或仲胺形成的通式(III)的罗苏伐他汀酰胺直接转化成通式(II)的罗苏伐他汀铵盐的方法。
更特别地，我们的目的是提供一种制备通式(II)的罗苏伐他汀铵盐的方法，其适于制备式(IV)的罗苏伐他汀钙盐或式(V)的罗苏伐他汀锌盐。我们发现这类特别优选的盐包括式(IIa)的罗苏伐他汀叔丁基铵(TBA)盐和式(IIb)的罗苏伐他汀正-丁基铵(NBA)盐的结晶形式和非晶形形式。
一个进一步的目的是通过在加工期间选择合适的反应条件防止杂质形成，特别是内酯形成。
根据本发明，实现了上述目的。
现有技术已知酰胺，类似于酯，可以使用酸性或碱性催化剂水解。然而，在酰胺的情况下，反应需要比在酯的情况下更严格的反应条件。在单独的水的存在下，不会发生酰胺水解。酰胺水解需要存在强(无机)碱或酸，和长期加热(March′s Advanced Organic Chemistry,5th edition,Michael B.Smith and Jerry March,Ed.;Wiley,2007,p.474-476)。
我们非常令人惊奇地发现，可以在不存在强无机碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物下进行通式(III)的罗苏伐他汀酰胺的水解，其中R4和R5独立地代表氢或包含1至6个碳原子的饱和的直链、支链或环状烷基，或者R4和R5与其连接的氮一起形成包含一个氮的饱和的5-、6-或7-元饱和的杂环基。我们观察到这样的起始原料与有机胺反应，并且在该反应中，在水或含水-有机溶液中获得通式(II)的相应罗苏伐他汀铵盐。反应混合物的后处理可以通过在真空中蒸发简单地进行，因此，可以以良好收率和高纯度获得通式(II)的罗苏伐他汀铵盐。
发明详述
根据本发明的第一个方面，提供一种用于制备式(IV)的罗苏伐他汀钙盐的方法，其包括使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺
其中R4和R5独立地代表氢或包含1至6个碳原子的饱和的直链、支链或环状烷基，或者R4和R5与其连接的氮一起形成包含一个氮的5-、6-或7-元饱和的杂环基；在水中或者在水与水可溶混性有机溶剂的均相混合物中，与通式(X)的化合物反应，
其中R1、R2和R3独立地代表氢或包含1至6个碳原子的饱和的直链、支链或环状烷基，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成包含一个氮的饱和的5-、6-或7-元饱和的杂环基，且R3代表氢；并且以已知的方法，将如此得到的通式(II)的罗苏伐他汀铵盐，其中R1、R2和R3独立地代表氢或包含1至6个碳原子的饱和的直链或支链烷基或环烷基，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成包含一个氮的饱和的5-、6-或7-元杂环基，且R3代表氢；转化成罗苏伐他汀钙盐。
根据所述方法的一个优选的实施方案，通过如下方法制备式(IV)的罗苏伐他汀钙盐：使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺，其中R4和R5的含义为如上定义的，在水中或者在水和水混溶性有机溶剂的均相混合物中，与叔丁胺反应，并且以已知的方法，将如此直接得到的式(IIa)的罗苏伐他汀叔丁基铵(TBA)盐转化成罗苏伐他汀钙盐。
根据所述方法的一个进一步优选的实施方案，提供一种用于制备式(IV)的罗苏伐他汀钙盐的方法，其包括使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺-其中R4和R5的含义为如上定义的-在水中或者在水与水可溶混性有机溶剂的均相混合物中，与正丁胺反应，且根据本领域已知的方法，将如此直接得到的式(IIb)的罗苏伐他汀正丁基铵盐转化成式(IV)的罗苏伐他汀钙盐。
根据本发明的第二个方面，提供一种用于制备式(V)的罗苏伐他汀锌盐的方法，其包括使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺
其中R4和R5独立地代表氢或包含1至6个碳原子的饱和的直链、支链或环状烷基，或者R4和R5与其连接的氮一起形成包含一个氮的5-、6-或7-元饱和的杂环基，在水中或者在水与水可溶混性有机溶剂的均相混合物中，与通式(X)的化合物反应，
其中R1、R2和R3独立地代表氢或包含1至6个碳原子的饱和的直链、支链或环状烷基，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成包含一个氮的饱和的5-、6-或7-元饱和的杂环基，而R3代表氢；并且以已知的方法，将如此得到的通式(II)的罗苏伐他汀铵盐，其中R1、R2和R3独立地代表氢或包含1至6个碳原子的饱和的直链或支链烷基或环烷基，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成包含一个氮的饱和的5-、6-或7-元杂环基，且R3代表氢，转化成罗苏伐他汀锌盐。
根据所述方法的一个优选的实施方案，使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺-其中R4和R5的含义为如上定义的-在水中或者在水与水可溶混性有机溶剂的均相混合物中，与正丁胺反应，且根据本领域已知的方法，将如此直接得到的式(IIb)的罗苏伐他汀正丁基铵盐转化成式(V)的罗苏伐他汀锌盐。
用于制备式(V)的罗苏伐他汀锌盐的方法的一个进一步优选的实施方案包括使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺-其中R4和R5的含义为如上定义的-与叔丁胺在水中或者在水与水可溶混性有机溶剂的均相混合物中反应，且根据本领域已知的方法将如此直接得到的式(IIa)的罗苏伐他汀叔丁基铵盐转化成式(V)的罗苏伐他汀锌盐。
本发明的一个进一步的目的是一种用于制备对应于通式(II)的与胺形成的罗苏伐他汀化合物的方法，式（II）中R1、R2和R3独立地代表氢或包含1至6个碳原子的饱和的直链、支链或环状烷基，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成包含一个氮的5-、6-或7-元饱和的杂环基，且R3代表氢，该方法包括在水中或在水和水不混溶性有机溶剂的均相混合物中，使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺，其中R4和R5独立地代表氢或包含1至6个碳原子的饱和的直链、支链或环状烷基，或者R4、R5与它们连接的氮一起形成包含一个氮的5-、6-或7-元饱和的杂环基；与通式(X)的化合物反应，其中R1、R2和R3独立地代表氢或包含1至6个碳原子的饱和的直链、支链或环状烷基，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成包含一个氮的5-、6-或7-元饱和的杂环基，且R3代表氢；并且分离如此得到的通式(II)的化合物。
根据本发明的一个更进一步的方面，提供用于制备式(IIa)的罗苏伐他汀叔丁基铵(TBA)盐的一步法，其由通式(III)的罗苏伐他汀酰胺开始-其中R4和R5的含义为如上定义的-通过式(III)的化合物与叔丁胺在水中或者在水与水可溶混性有机溶剂的均相混合物中反应制备。
根据本发明的一个更进一步的方面，提供用于制备式(IIb)的罗苏伐他汀正丁基铵(NBA)盐的一步法，其由通式(III)的罗苏伐他汀酰胺开始-其中R4和R5的含义为如上定义的-通过式(III)的化合物与正丁胺在水中或者在水与水可溶混性有机溶剂的均相混合物中反应制备。
在本说明书中，表述包括1∶1摩尔比的罗苏伐他汀阴离子和铵阳离子的“式(II)的罗苏伐他汀盐”或“式(II)的罗苏伐他汀铵盐”化合物、其非晶形形式和结晶形式、水合物和溶剂化物是指其中R1、R2和R3独立地代表氢或包含1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者R1和R2与其连接的氮一起形成包含一个氮原子的5-、6-或7-元饱和的杂环基，且R3为氢。
在本说明书中，表述“通式(III)的罗苏伐他汀酰胺”或“式(III)的罗苏伐他汀酰胺”指通式(III)的化合物，包括其非晶形形式或结晶形式、水合物或溶剂化物，其中R4和R5彼此独立地代表氢或包含1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成包含一个氮原子的5-、6-或7-元饱和的杂环基。
表述“罗苏伐他汀正-丁基酰胺”指式(IIIa)的化合物(3R,5S,6E)-N-丁基-7-{4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基}-3,5-二羟基庚-6-烯酰胺。表述“罗苏伐他汀N,N-二甲基酰胺”指式(IIIb)的化合物(3R,5S,6E)-7-{4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基}-3,5-二羟基-N,N-二甲基庚-6-烯酰胺。表述“罗苏伐他汀吡咯烷基酰胺”指式(IIIc)的N-{5-[(lE,3S,5R)-3,5-二羟基-7-氧代-7-吡咯烷-1-基-庚-1-烯-1-基]-4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-嘧啶-2-基}-N-甲基甲磺酰胺。
在本说明书中，表述“式(IV)的罗苏伐他汀钙盐”的包含2:1摩尔比的罗苏伐他汀阴离子和钙(II)阳离子的化合物，包括其非晶形形式和结晶形式、水合物和溶剂化物。
在本说明书中，表述“式(V)的罗苏伐他汀锌盐”为包括2∶1摩尔比的罗苏伐他汀阴离子和锌(II)阳离子的化合物，包括其非晶形形式和结晶形式、水合物和溶剂化物。
在本说明书中，表述“水与水可混溶性溶剂的均相混合物”指在没有存在任何溶解的化合物的情况下，具有一个相(一个溶剂层)的溶剂混合物，并且该溶剂混合物由水与水可混溶性溶剂组成。
在本说明书中，表述“具有1至6个碳原子的脂族醇”指具有一至六个碳原子的一羟基饱和的脂族醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等。
在根据本发明的方法中，通式(III)的罗苏伐他汀酰胺-其中R4和R5的含义为如上定义的-在一个反应步骤中直接转化成通式(II)的罗苏伐他汀铵盐，优选地转化为式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐或式(IIb)的罗苏伐他汀NBA盐。
根据本发明的方法是通过如下进行的：使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺—其中R4和R5的含义为如上定义的—在水中或者在水与水混溶性溶剂的均相混合物中，优选在与包含1至6个碳原子的水溶性醇的混合物中，最优选地在水中，在80至140℃，优选地在110至130℃的温度下，与1至30摩尔当量，优选20摩尔当量的式(X)的伯胺或仲胺—其中R1、R2和R3的含义为如上定义的—，优选地与叔丁胺或正丁胺反应16至30小时。在反应之后，通过蒸发除去水，且结晶残余物。如此得到的式(II)的粗罗苏伐他汀盐-其中R1、R2和R3的含义为如上定义的-可以任选地通过研磨、结晶或其组合纯化。
根据本发明的方法的优点在于在水介质中，任选地在不存在有机溶剂下，进行水解，因此环境暴露低且不会引起有机溶剂的花费。在反应混合物的后处理期间，直接分离式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐和式(IIb)的罗苏伐他汀NBA盐，而没有任何进一步的步骤。令人惊奇地是，分别以高产率(约90%)获得罗苏伐他汀TBA和NBA盐。出人意料地观察到，尽管反应温度高，但是即使是粗产物分别以良好纯度(超过92%)获得罗苏伐他汀TBA和NBA盐。在纯化(研磨、重结晶)之后，产物的纯度高于99.5%，其满足ICH的要求。可以使用式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐和式(IIb)的罗苏伐他汀NBA盐作为制备式(IV)的罗苏伐他汀钙盐和式(V)的罗苏伐他汀锌盐的中间体。
我们发现根据反应混合物后处理和产物分离的环境，可以得到现有技术中已知的形式I罗苏伐他汀TBA或得到形式II罗苏伐他汀TBA盐的式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐。如根据实施例1方法“D”的方法制备和表征的结晶形式II罗苏伐他汀TBA盐是新的。结晶形式II罗苏伐他汀盐在不同的溶剂中具有有利的溶解度，且可以以高纯度制备。其也可以用于分别制备式(IV)和(V)的罗苏伐他汀盐。
已经通过粉末X射线衍射分析表征结晶形式II罗苏伐他汀TBA盐。结果显示在实施例1的标题“方法D”中。在用铜KαX射线源测定的结晶形式II罗苏伐他汀TBA盐的粉末X射线衍射图中，最强反射出现在18.654度2Θ(±0.2度2Θ)。超过在18.654度的基本反射强度60%的反射出现在15.803和18.654度2Θ(±0.2度2Θ)。可以在11.282、15.803和18.654度2Θ(±0.2度2Θ)测量到具有高于基本反射30%的相对强度的反射。
因此，根据本发明的方法，在不存在对环境有害的溶剂下，以用于工业制备的简单容易可采用的方式，使用水溶剂将与伯胺或仲胺形成的罗苏伐他汀酰胺直接转化成高纯度的通式(II)的罗苏伐他汀铵盐。
具体实施方案
通过下述实施例阐述本发明的更详细内容，而不以任何方式将本发明限于实施例。
实施例1
由罗苏伐他汀正-丁基酰胺开始制备罗苏伐他汀叔丁基铵盐
方法“A”：向800cm3的高压釜中加入16.1g(0.03mol)的罗苏伐他汀正-丁基酰胺、644cm3的水和43.9g(63.3cm3；0.60mol)的叔-丁胺。将该反应混合物在120℃下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，用2-丙醇稀释，且真空蒸发。将残余物在叔丁基甲基醚和庚烷(2:5，v/v)的混合物中搅拌，并过滤晶体。如此，得到16.2g(99%)的罗苏伐他汀TBA盐。将粗盐在乙腈/2-丙醇(8.6:1，v/v)混合物中煮沸，接着在室温下进一步搅拌，过滤，洗涤且干燥。将如此得到的产物在乙腈中煮沸，向煮沸的混合物中加入2-丙醇，用碳脱色且过滤。将沉淀的晶体过滤，且用乙腈洗涤。得到10.9g(66%)的罗苏伐他汀TBA盐，其具有的纯度(如通过高效液相色谱HPLC确定的)大于99.5%。
方法“B”：向具有800cm3体积的高压釜中装入16.1g(0.03mol)的罗苏伐他汀正丁基酰胺、644cm3的水/乙醇(9:1，v/v)溶剂混合物和43.9g(63.3cm3；0.60mol)的叔丁胺。将反应混合物在120℃下搅拌24小时。将该混合物冷却至室温，用2-丙醇稀释且真空蒸发。将蒸发的残余物在叔-丁基甲基醚和庚烷(2:5，v/v)的混合物中搅拌，且过滤晶体。如此，得到16.7g(100%)的罗苏伐他汀TBA盐。将粗盐在乙腈和2-丙醇(8.6∶1，v/v)的混合物中煮沸，在室温下搅拌，过滤，洗涤且干燥。将如此得到的产物在乙腈中煮沸，向正煮着的混合物中加入2-丙醇，用碳脱色且过滤。过滤沉淀的晶体，用乙腈洗涤。以这种方法，得到10.7g(64%)的罗苏伐他汀TBA盐，其具有的纯度(如通过HPLC测定)大于99.5%。
方法“C”：向具有800cm3体积的高压釜中装入16.1g(0.03mol)的罗苏伐他汀正丁基酰胺、644cm3的水和43.9g(63.3cm3；0.60mol)的叔丁胺。将反应混合物在110℃的温度下搅拌28小时。将该混合物冷却至室温，用2-丙醇稀释，且真空蒸发。将蒸发的残余物在乙腈/2-丙醇(8.6:1，v/v)中煮沸，进一步在室温下搅拌，过滤，洗涤且干燥。将如此得到的产物在乙腈中煮沸，加入2-丙醇，用碳脱色且过滤。过滤沉淀的晶体，用乙腈洗涤。如此，得到10.3g(65%)的罗苏伐他汀TBA盐，其具有的纯度(如通过HPLC测定)大于99.5%。
方法“D”：向具有800cm3体积的高压釜中装入16.1g(0.03mol)叔的罗苏伐他汀正丁基酰胺、644cm3的水和43.9g(63.3cm3；0.60mol)的叔丁胺。将反应混合物在120℃的温度下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，用2-丙醇稀释，且真空蒸发。在叔丁基甲基醚-庚烷混合物(2:5，v/v)中搅拌残余物，并且过滤晶体。如此，得到16.2g(99%)的粗罗苏伐他汀TBA盐。将该粗盐在乙腈和2-丙醇(8.6∶1，v/v)的混合物中煮沸，在室温下搅拌，过滤，洗涤且干燥。将如此得到的产物悬浮在水中，加入叔丁胺(13cm3)。将该混合物静置4天且过滤。使母液再静置三天，且将沉淀的产物过滤，洗涤和干燥。以这种方法，得到4.33g(25%)II型罗苏伐他汀叔丁基铵盐，其具有图1的粉末X射线衍射图。
X射线衍射的装置和测量条件
装置∶BRUKER D8 ADVANCE粉末衍射仪
放射线∶
电压∶40kV
阳极电流∶30mA
附件∶-反射镜
Soller-狭缝
采样器，转移位置
检测器∶LynxEye
测量：连续Θ/Θ扫描：4-352θ°
阶幅∶0.02°
样品∶未处理的(没有粉碎)，在室温下测量
将式(IIa)的II型罗苏伐他汀TBA盐的X射线衍射信号概述在表1中。
表1
| 峰 | 角度 | d值 | 强度 |
| 编号 | 2-θ(度) | 埃 | % |
| 1 | 5.481 | 16.11132 | 8.1 |
| 2 | 5.957 | 14.82335 | 7.1 |
| 3 | 10.529 | 8.39561 | 27.0 |
| 4 | 11.282 | 7.83634 | 31.4 |
| 5 | 15.457 | 5.72793 | 16.8 |
| 6 | 15.803 | 5.60353 | 69.9 |
| 7 | 16.231 | 5.45656 | 13.7 |
| 8 | 16.682 | 5.31014 | 10.9 |
| 9 | 18.651 | 4.75363 | 100 |
| 10 | 19.05 | 4.65489 | 28.5 |
| 11 | 19.832 | 4.47316 | 31.4 |
| 12 | 20.512 | 4.32646 | 28.1 |
| 13 | 21.098 | 4.20759 | 12.5 |
| 14 | 22.492 | 3.94978 | 24.1 |
| 15 | 27.205 | 3.27526 | 14.6 |
| 16 | 30.409 | 2.93708 | 9.7 |
实施例2
从罗苏伐他汀N,N-二甲基酰胺开始制备罗苏伐他汀叔丁基铵盐
方法“A”：向具有50cm3体积的高压釜中装入0.89g(1.75mmol)的罗苏伐他汀N,N-二甲基酰胺、35.6cm3的水和2.56g(3.7cm3；3.5mmol)的叔丁胺。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，用乙醇分批稀释反应混合物，且真空蒸发。将蒸发残余物在叔丁基甲基醚和庚烷(2:5v/v，4cm3)的混合物中搅拌，且过滤晶体。如此，得到0.87g(90%)的罗苏伐他汀TBA。从乙腈/2-丙醇中重结晶粗盐。得到0.58g(60%)的罗苏伐他汀TBA盐，其具有的纯度(HPLC)大于99.5%。
方法“B”：向具有50cm3体积的高压釜中装入0.89g(1.75mmol)的罗苏伐他汀N,N-二甲基酰胺、35.6cm3的水-乙醇9:1(v/v)溶剂混合物和2.56g(3.7cm3；3.5mmol)的叔丁胺。将反应混合物在120℃下搅拌16小时，冷却并且在室温下，分批加入乙醇，且蒸发混合物。将蒸发残余物在***-己烷混合物(1:1，v/v)中搅拌，且过滤晶体。从乙腈/2-丙醇的混合物(2∶1，v/v)中重结晶如此得到的产物。得到0.58g(60%)的罗苏伐他汀TBA盐，其具有的纯度(如通过HPLC测定)大于99.5%。
实施例3
从罗苏伐他汀吡咯烷基酰胺开始制备罗苏伐他汀叔丁基铵盐
向具有50cm3体积的高压釜中装入0.88g(1.65mmol)的罗苏伐他汀吡咯烷基酰胺、35.2cm3的水和2.41g(3.5cm3；3.3mmol)的叔丁胺。将该混合物在120℃下搅拌16小时，冷却至室温，分批用乙醇稀释，且真空蒸发。将残余物在***-己烷(1∶1，v/v)的混合物中搅拌，且过滤晶体。从乙腈/2-丙醇(2∶1，v/v)中重结晶如此得到的产物。得到产率0.55g(60%)的罗苏伐他汀TBA，其具有的纯度（如通过HPLC评价）大于99.5%。
实施例4
从罗苏伐他汀正丁基酰胺开始制备罗苏伐他汀正丁基铵盐
向具有800cm3体积的高压釜中装入16.1g(0.03mol)的罗苏伐他汀正丁基酰胺、644cm3的水和43.9g(63.3cm3；0.60mol)的正丁胺。将该混合物在120℃下搅拌24小时，冷却，在室温下用2-丙醇稀释，且真空蒸发。将残余物在乙酸乙酯中煮沸，同时搅拌，使其冷却至室温。过滤晶体。如此，得到14.8g(89%)的罗苏伐他汀NBA盐。在室温下，将粗盐在乙酸乙酯中搅拌，过滤，洗涤且干燥。将如此干燥的产物在乙酸乙酯中煮沸，此后在室温下在相同溶剂中搅拌，过滤，洗涤且干燥。得到9.32g(56%)的罗苏伐他汀NBA盐，其具有的纯度(如通过HPLC测定)大于99.5%。
实施例5
从罗苏伐他汀正丁基酰胺制备罗苏伐他汀锌盐(经罗苏伐他汀叔丁基铵盐中间体)
在20-25℃下，向避光的装置中装入6.15g(0.011mol)根据实施例1，方法A制备的罗苏伐他汀TBA盐，和370cm3的水，盐溶解。此后，建立氩气氛，在20-25℃下，滴加2.15g(0.012mol)的硫酸锌一水合物在17.8cm3的蒸馏水中的溶液。将该悬浮液冷却至5-10℃，过滤且用蒸馏水洗涤。在5-10℃下，在氩气氛下，将湿产品在蒸馏水中搅拌41小时，过滤该产物，用蒸馏水洗涤几次，且在避光的真空中干燥。产率4.60g(81%)。
实施例6
从罗苏伐他汀正丁基酰胺制备罗苏伐他汀钙盐(经罗苏伐他汀叔丁基铵盐)
在室温下，将1.67g(3.0mmol)根据实施例1方法A制备的罗苏伐他汀TBA盐放入避光的装置中的10ml水和15ml乙酸乙酯的混合物中，同时强力搅拌。在完全溶解之后，在15分钟期间内，5次将1.5ml(5x7.5mmol)的饱和氯化钙溶液滴加入双层溶液中。在加入之后，将反应混合物再搅拌1小时。分离上层乙酸乙酯，用5ml的2.0M氯化钙溶液洗涤，且用水洗涤两次。通过共沸蒸馏干燥有机层。蒸发乙酸乙酯层，并且将白色残余物溶于无水乙酸乙酯中。将该溶液在42-45℃下搅拌5分钟，且在50mbar压力下蒸干。将环己烷加入到干残余物中，并且充分搅拌该悬浮液。干燥固体，用无水环己烷洗涤，且在50℃的温度下真空干燥。产率，1.30g(87%)。
参照实施例1
从罗苏伐他汀乙酯制备罗苏伐他汀吡咯烷基酰胺
向100cm3的圆底烧瓶中装入5.20g(10.0mmol)的罗苏伐他汀乙酯、15cm3的乙醇、3.55g(4.1cm3；50.0mmol)的吡咯烷和少量对甲苯磺酸晶体。将反应混合物在室温下搅拌8小时，并且过滤沉淀的固体。如此，得到4.73g(89%)的标题产物。
Mp.：162-164℃
测定(HPLC)∶约99%
1.参照实施例2
从罗苏伐他汀乙酯制备罗苏伐他汀N,N-二甲基酰胺
向100cm3体积的圆底烧瓶中装入5.20g(10.0mmol)的罗苏伐他汀乙酯、15cm3的乙醇、27.4cm3(24.7g/100cm3；150mmol)的二甲胺的乙醇溶液和少量对甲苯磺酸晶体。将反应混合物在室温下搅拌8小时，且真空蒸发。从***中结晶残余物，过滤晶体，洗涤且干燥。如此，得到4.58g(93%)的标题产物。
Mp.：76-78℃
测定(HPLC)∶约97%
参照实施例3
从罗苏伐他汀甲酯制备罗苏伐他汀正丁基酰胺
向250-cm3体积的圆底烧瓶中装入9.91g(20.0mmol)的罗苏伐他汀甲酯、30cm3的乙醇、7.31g(9.9cm3；100mmol)的正丁胺和少量对甲苯磺酸晶体。将反应混合物在室温下搅拌8小时，且真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸钠溶液洗涤，干燥且蒸发。从***-己烷中结晶残余物，过滤晶体。如此，得到10.10g(94%)的标题化合物。
熔点，106-109℃
测定(HPLC):99.5%
Claims (18)
1.用于制备通式(II)的罗苏伐他汀铵盐的方法，
其中R1、R2和R3独立地代表氢或包含1至6个碳原子的直链、支链或环状饱和的烷基，或者NR1R2一起代表具有5、6或7个碳原子和一个氮原子的饱和杂环基，
所述方法包括使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺
其中R4和R5彼此独立地代表氢或包含1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者NR4R5一起代表具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基，
在水中或者在水与水可溶混性有机溶剂的均相混合物中，优选地在具有1至6个碳原子的脂肪醇和水的混合物中，与通式(X)的胺反应，
其中R1、R2和R3彼此独立地代表氢或直链、支链或环状烷基，或者R1和R2与它们连接的氮形成具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于起始原料为式(IIIa)的罗苏伐他汀正-丁酰胺
3.根据权利要求1的方法，其特征在于起始原料为式(IIIb)的罗苏伐他汀N,N-二甲基酰胺
4.根据权利要求1的方法，其特征在于起始原料为式(IIIc)的罗苏伐他汀吡咯烷基酰胺
5.根据权利要求1的方法，该方法包括使用通式(X)的化合物，其中R1为1-丁基或2,2-二甲基乙基，且R2和R3分别为氢。
6.根据权利要求1的方法，其中对于每摩尔通式(III)的化合物，使用1至30，优选20摩尔当量的通式(X)的化合物。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于在80与140℃之间，优选地在110与130℃之间的温度下进行反应。
8.用于制备式(IV)的罗苏伐他汀钙盐的方法，
该方法包括
a)使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺，其中R4和R5独立地代表氢或包含1至6个碳原子的直链、支链或环状饱和的烷基，或者NR4R5一起形成具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基，
在水中或者在水与水可溶混性有机溶剂的均相混合物中，优选地在水中或者在具有1至6个碳原子的脂肪醇和水的混合物中，与通式(X)的胺反应，其中R1、R2和R3独立地代表氢或包含1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基，
b)将在步骤a)中得到的通式(II)的罗苏伐他汀铵盐，其中R1、R2和R3彼此独立地代表氢或包括1至6个碳原子的直链、支链或环状饱和的烷基，或者R1和R2与它们连接的氮一起形成具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基，转化成式(IV)的罗苏伐他汀钙盐或其水合形式。
9.根据权利要求8的方法，该方法包括使用通式(X)的化合物，其中R1为2,2-二甲基乙基，R2和R3为氢。
10.根据权利要求8的方法，该方法包括使用通式(X)的化合物，其中R1为1-丁基，R2和R3为氢。
11.用于制备式(V)的罗苏伐他汀锌(2:1)盐的方法，
该方法包括
a)使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺，其中R4和R5彼此独立地代表氢或具有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者NR4R5一起代表具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基，
在水中或者在水与水可溶混性有机溶剂的均相混合物中，优选地在水和具有1至6个碳原子的脂肪醇的混合物中，与通式(X)的胺反应，其中R1、R2和R3彼此独立地代表氢或具有一至六个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基；
b)将在步骤a)中得到的通式(II)的罗苏伐他汀铵盐，其中R1、R2和R3彼此独立地代表氢或具有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基，转化成式(IV)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于对于通式(X)的化合物，使用其中R1为2,2-二甲基乙基，R2和R3各自为氢的化合物。
13.根据权利要求11的方法，其特征在于对于通式(X)的化合物，使用其中R1为1-丁基，R2和R3各自为氢的化合物。
14.式(IIa)的结晶形式II罗苏伐他汀叔丁基铵盐，其特征在于使用CuKα放射线测定的下述X射线衍射线(±0,2°2Θ)：18.654度2Θ。
15.式(IIa)的结晶形式II罗苏伐他汀叔丁基铵盐，其特征在于使用CuKα放射线测定的下述X射线衍射线(±0,2°2Θ)：18.654和15.803度2Θ。
16.式(IIa)的结晶形式II罗苏伐他汀叔丁基铵盐，其特征在于使用CuKα放射线测定的下述X射线衍射线(±0,2°2Θ)：11.282、15.803和19.832度2Θ。
17.用于制备结晶形式II的式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐的方法，
该方法包括
a)使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺，其中R4和R5彼此独立地代表氢或具有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者其中NR4R5一起代表具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基，在水中或者在水与水可溶混性溶剂的均相混合物中，优选地在水和具有1至6个碳原子的脂肪醇的混合物中，与通式(X)的胺反应，其中R1、R2和R3彼此独立地代表氢或具有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基；
b)通过结晶纯化在步骤a)中得到的粗罗苏伐他汀TBA盐；
c)混合如此得到的纯化的式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐的水性悬浮液与叔丁胺，和
d)分级结晶式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐结晶形式(II)。
18.用于制备通式(IIa)的罗苏伐他汀TBA盐的方法，
该方法包括：
使通式(III)的罗苏伐他汀酰胺，其中R4和R5彼此独立地代表氢或具有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者其中NR4R5一起代表具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基，在水中或者在水与水可溶混性溶剂的均相混合物中，优选地在水和具有1至6个碳原子的脂肪醇的混合物中，与通式(X)的胺反应，其中R1、R2和R3彼此独立地代表氢或具有1至6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或者其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成具有一个氮原子的饱和的5、6或7-元杂环基。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104529908A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-22 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 |
| CN110642790A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-01-03 | 山东理工职业学院 | 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 |
Families Citing this family (2)
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|---|---|---|---|---|
| HU230987B1 (hu) * | 2010-11-29 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| EA201891817A1 (ru) * | 2016-02-11 | 2019-07-31 | Стихтинг Катхолике Юниверситейт | Новый класс соединений для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1906175A (zh) * | 2003-11-24 | 2007-01-31 | 特瓦制药工业有限公司 | 罗苏伐他汀的结晶铵盐 |
| WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN101208307A (zh) * | 2005-06-24 | 2008-06-25 | 力奇制药公司 | 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法 |
| CN101490015A (zh) * | 2006-04-13 | 2009-07-22 | 埃吉斯药物股份公开有限公司 | 瑞舒伐他汀锌盐 |
| WO2010081861A1 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of rosuvastatin |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| IL131044A (en) * | 1997-01-28 | 2003-07-31 | Plus Chemicals Bv | Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates |
| NO991045L (no) * | 1998-03-05 | 1999-09-06 | Synthon Bv | FremgangsmÕte ved fremstilling av simvastatin og/eller dets derivater |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| JP3737801B2 (ja) * | 2000-10-05 | 2006-01-25 | テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ | プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウム、並びにそれを含む組成物 |
| CA2450820C (en) * | 2001-08-16 | 2011-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| CA2546701C (en) | 2003-11-24 | 2010-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| WO2005077916A1 (en) | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| CN1709257A (zh) | 2004-06-16 | 2005-12-21 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 治疗高血脂症的组合物 |
| CZ299215B6 (cs) | 2005-06-29 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenovékyseliny |
| WO2008015563A2 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Salts of rosuvastatin and processes for their preparation |
| US8404841B2 (en) | 2006-10-09 | 2013-03-26 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
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| HU230987B1 (hu) * | 2010-11-29 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
-
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2013
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1906175A (zh) * | 2003-11-24 | 2007-01-31 | 特瓦制药工业有限公司 | 罗苏伐他汀的结晶铵盐 |
| CN101208307A (zh) * | 2005-06-24 | 2008-06-25 | 力奇制药公司 | 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法 |
| CN101490015A (zh) * | 2006-04-13 | 2009-07-22 | 埃吉斯药物股份公开有限公司 | 瑞舒伐他汀锌盐 |
| WO2007125547A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-08 | Manne Satyanarayana Reddy | Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2010081861A1 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of rosuvastatin |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104529908A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-22 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 |
| CN110642790A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-01-03 | 山东理工职业学院 | 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 |
| CN111454216A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-07-28 | 山东理工职业学院 | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
| CN111518034A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-08-11 | 山东理工职业学院 | 他汀类化合物及其中间体的制备方法 |
| CN110642790B (zh) * | 2019-10-21 | 2021-02-23 | 山东理工职业学院 | 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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