CN103265501B - N-苯基-n’-苯磺酰基哌嗪衍生物的制造方法 - Google Patents

N-苯基-n’-苯磺酰基哌嗪衍生物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物及其中间体的有效的制造方法。本发明涉及式(III)表示的化合物的制造方法，其特征在于，在溶剂中，在钯化合物、有机磷化合物及碱的存在下，使式(I)表示的化合物与式(II)表示的化合物反应，(式中，R1、R2、R3、R4和R5分别独立地表示氢原子、卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基等)，(式中，R6、R7、R8、R9和R10分别独立地表示氢原子、卤原子、羟基、任选取代的杂芳基等；X为卤原子等)，(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10与上述同义)。

Description

N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物的制造方法
本申请是申请号为200880017377.0(国际申请号为PCT/JP2008/055845)、申请日为2008年3月27日、发明名称为“N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物的制造方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物的制造方法。
背景技术
已知N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物显示出各种药物活性。例如，专利文献1中公开了具有TXA2受体拮抗抑制活性且具有血小板聚集作用；专利文献2中公开了具有TXA2受体拮抗抑制活性，其适用的疾病为血栓症、心肌梗塞、动脉硬化症、高血压症；专利文献3中公开了具有羟类固醇脱氢酶抑制活性，其适用的疾病为2型糖尿病、骨质疏松症；专利文献4中公开了具有CRTH2受体拮抗抑制活性，其适用疾病为变应性鼻炎、哮喘。专利文献5中公开了具有DP受体拮抗抑制活性，其适用的疾病为变应性鼻炎、哮喘。但是，为了制造N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物，必需多阶段的工序。
专利文献1：欧洲专利申请公开第76996号说明书
专利文献2：日本特开平5-262751号公报
专利文献3：WO2006/105127号小册子
专利文献4：WO2006/056752号小册子
专利文献5：WO2007/037187号小册子
发明内容
本发明提供N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物及其中间体的高效率的制造方法。
本发明人等发现了：以下所示的N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物及其中间体的工业上高效率的制造方法，该方法能以简便、短工序和/或高收率进行制造。
即，本发明涉及，
1)式(III)表示的化合物的制造方法，其特征在于，在钯化合物、有机磷化合物及碱的存在下，使式(I)表示的化合物与式(II)表示的化合物反应，
[化1]
(式中，R1、R2、R3、R4和R5分别独立地表示氢原子、卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基)，
[化2]
(式中，R6、R7、R8、R9和R10分别独立地表示氢原子、卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基；
X为卤原子、任选取代的烷基磺酰氧基或任选取代的芳基磺酰氧基)，
[化3]
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10与上述同义)。
另外，本工序可以使用溶剂。当X为卤原子时，R6、R7、R8、R9及R10的卤原子各自独立地为比X反应性低的卤原子。
进而，本发明涉及以下所示的2)～23)。
2)根据1)所述的制造方法，其中包含以下工序，
工序A：使式(I)表示的化合物、钯化合物、有机磷化合物及碱反应；以及
工序B：添加式(II)表示的化合物，
[化4]
(式中，R1、R2、R3、R4和R5与1)中同义)，
[化5]
(式中R6、R7、R8、R9、R10及X与1)中同义)。
另外，各工序可使用溶剂进行。工序A可以在15～30℃下进行15分钟～2小时。
3)根据1)所述的制造方法，其中包含以下工序，
工序C：将钯化合物和有机磷化合物混合；
工序D：向工序C的混合物中添加式(I)表示的化合物和碱；以及
工序E：向工序D的混合物中添加式(II)表示的化合物，
[化6]
(式中，R1、R2、R3、R4和R5与1)中同义)，
[化7]
(式中，R6、R7、R8、R9、R10及X与1)中同义)。
此外，各工序可以使用溶剂进行。工序C可以在15～30℃下进行15分钟～2小时。
4)根据1)～3)中任一项所述的制造方法，其中钯化合物是乙酸钯。
5)根据1)～4)中任一项所述的制造方法，其中有机磷化合物是二金刚烷基丁基膦(diadamantylbutyl phosphine)。
6)根据1)、4)和5)中任一项所述的制造方法，其中在亚磺酸盐的存在下进行。
7)根据2)、4)和5)中任一项所述的制造方法，其中工序A在亚磺酸盐的存在下进行。
8)根据3)、4)和5)中任一项所述的制造方法，其中工序D在亚磺酸盐的存在下进行。
9)根据6)～8)中任一项所述的制造方法，其中亚磺酸盐是对甲苯亚磺酸钠。
10)根据1)～9)中任一项所述的制造方法，其中R4、R5、R6和R10为氢原子；R1、R2和R9分别独立地为氢原子、卤原子或烷基；R3为烷氧基或烷硫基；R7为羟基或任选取代的烷氧基；R8为卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基；X为卤原子。
11)根据1)～9)中任一项所述的制造方法，其中R1、R2、R4、R5、R6和R10为氢原子；R9为氢原子或卤原子；R3为烷氧基；R7为羟基；R8为卤原子、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基；X为卤原子。
12)式(VII)表示化合物的制造方法，其特征在于，包含以下工序，
工序F：通过1)～11)中任一项所述的制造方法得到式(IV)表示的化合物；以及
工序G：在碱存在下，使式(IV)表示的化合物与式(V)表示的化合物反应，得到式(VI)表示的化合物；
当R12为烷基时，进一步包含工序H：使式(VI)表示的化合物水解，
[化8]
(R1、R2、R3、R8和R9与1)中同义)，
[化9]
Y-R11-COOR12(V)
(式中，R11为亚烷基或亚烯基；R12为氢原子或烷基；Y为卤原子、任选取代的烷基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基)，
[化10]
(式中，R1、R2、R3、R8和R9与1)中同义；R11和R12与前述同义)，
[化11]
(式中，R1、R2、R3、R8和R9与1)中同义；R11与前述同义)。
此外，各工序可以使用溶剂进行。
13)根据12)所述的制造方法，其中Y为卤原子。
14)根据12)或13)所述的制造方法，其中R1、R2和R9分别独立地为氢原子、卤原子或烷基；R3为烷氧基或烷硫基；R8为卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基；R11为亚烷基。
15)根据12)～14)中任一项所述的制造方法，其中R1、R2和R9分别独立地为氢原子、卤原子或烷基；R3为烷氧基或烷硫基；R8为卤原子、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基；R11为亚甲基。
16)式(IX)表示的化合物的制造方法，其特征在于，包含以下工序，
工序I：通过1)～11)任一项所述的制造方法得到式(VIII)表示的化合物；以及
工序J：使式(VIII)表示的化合物与有机硼酸反应，
[化12]
(式中，R1、R2、R3和R9与1)中同义；Z为卤原子)，
[化13]
(式中，R1、R2、R3和R9与1)中同义；W为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)。
此外，各工序可以使用溶剂进行。
17)式(I)表示的化合物的制造方法，其特征在于，包含以下工序，
工序K：向哌嗪的溶液中，添加式(X)表示的化合物；
工序L：向反应液中添加水，用有机溶剂萃取；
工序M：向工序L得到的有机层中添加酸使成酸性，用水萃取；
工序N：向工序M得到的水层中添加碱使成碱性，使结晶析出，
[化14]
(式中，R1、R2、R3、R4和R5与1)中同义)，
[化15]
(式中，R1、R2、R3、R4和R5与1)中同义)。
此外，哌嗪的溶液为甲苯溶液时，工序K、L、M、N和P可以在以下条件下进行。工序K可以在45～80℃下进行1～4小时。工序L可以在45～80℃下进行。工序M可以使用1～4mol/L的盐酸作为酸，在45～80℃下进行。工序N可以使用1～4mol/L的氢氧化钠水溶液作为碱，在45～80℃下进行，使成为碱性。而且，可以在15～30℃下使结晶析出。
18)根据17)所述的制造方法，其中R1、R2、R4和R5为氢原子；R5为烷氧基。
19)式(XV)表示的化合物的制造方法，其特征在于，包含以下工序，
工序P：使式(XI)表示的化合物或其反应性衍生物与式(XII)表示的化合物反应，得到式(XIII)表示的化合物；
工序Q：使式(XIII)表示的化合物与酸反应，得到式(XIV)表示的化合物；以及
工序R：使式(XIV)表示的化合物闭环，
[化16]
(式中，X与1)中同义)，
[化17]
(式中，R15和R16分别独立地为氢原子或烷基；R17为烷基)，
[化18]
(式中，X与1)中同义；R15、R16和R17与上述同义)，
[化19]
(式中，X与1)中同义；R15和R16与上述同义)，
[化20]
(式中，X与1)中同义；R15和R16与上述同义)。
此外，各工序可以使用溶剂进行。
20)式(XVIII)表示的化合物的制造方法，其特征在于，包含以下工序，
工序S：使式(XVI)表示的化合物卤化，得到式(XVII)表示的化合物；以及
工序T：使式(XVII)表示的化合物与式：R20COONH4(式中，R20为氢原子或烷基)表示的化合物反应，
[化21]
(式中，X与1)中同义；R18为氢原子或烷基)，
[化22]
(式中，X与1)中同义；R18与上述同义；R19为卤原子)，
[化23]
(式中，X与1)中同义；R18和R20与上述同义)。
此外，各工序可以使用溶剂进行。
21)式(XIX)表示的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
[化24]
(式中，X与1)中同义；R21为任选取代的5元环杂芳基)。
以下说明各术语的含义。本说明书中，各术语以统一的含义使用，单独使用时、或者与其他术语组合使用时也以相同的含义使用。
本说明书中，“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选氟原子、氯原子和溴原子。
本说明书中，“烷基”包括碳原子数1～8的直链或支链的1价的烃基。例如，可以列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。优选的可以列举C1～C6烷基。更优选的可以列举C1～C4烷基。特别指定碳原子数时，是指具有该数的范围的碳原子数的“烷基”。
本说明书中，“烯基”包括，碳原子数为2～8，具有1个或2个以上的双键的直链或支链的1价的烃基。例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。优选的可以列举C2～C6烯基。更优选的可以列举C2～C4烯基。
本说明书中，“炔基”包括，碳原子数为2～8，具有1个或2个以上的三键的直链或支链的1价的烃基。例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-己炔基、2-庚炔基、2-辛炔基等。优选的可以列举C2～C6炔基。更优选的可以列举C2～C4炔基。
本说明书中，“环烷基”包括碳原子数为3～8的环烷基。例如，可以列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。优选的可以列举C3～C6环烷基。
本说明书中，作为“烷氧基”，可以列举：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、异己氧基、2-己氧基、3-己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。优选的可以列举C1～C6烷氧基。更优选的可以列举C1～C4烷氧基。特别指定碳原子数时，是指具有该数的范围的碳原子的“烷氧基”。
本说明书中，作为“烷硫基”，可以列举：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、正己硫基、异己硫基、2-己硫基、3-己硫基、正庚硫基、正辛硫基等。优选的可以列举C1～C6烷硫基。更优选的可以列举C1～C4烷硫基。特别指定碳原子数时，是指具有该数的范围的碳原子的“烷硫基”。
本说明书中，作为“烷基磺酰基”，可以列举：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、2-戊基磺酰基、3-戊基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基、2-己基磺酰基、3-己基磺酰基、正庚基磺酰基、正辛基磺酰基等。优选的可以列举C1～C6烷基磺酰基。更优选的可以列举C1～C4烷基磺酰基。
本说明书中，作为“烷氧基羰基”，可以列举：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。优选的可以列举C1～C4烷氧基羰基。特别优选的可以列举C1～C2烷氧基羰基。
本说明书中，“酰基”包括，烷基部分为前述“烷基”的烷基羰基或芳基部分为后述“芳基”的芳基羰基。“烷基”和“芳基”也可以分别被后述的“任选取代的烷基”和“任选取代的芳基”中示例的取代基取代。例如，可以列举：乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯酰基等。
本说明书中，“任选取代的氨基”包括，在1或2个位置任选被前述“烷基”、后述“芳基”、后述“杂芳基”、前述“酰基”、前述“烷氧基羰基”和/或前述“烷基磺酰基”取代的氨基。例如，可以列举：氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、苯甲基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基等。优选的可以列举：氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基等。
本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”包括，任选取代的氨基部分为前述“任选取代的氨基”的任选取代的氨基羰基。例如，可以列举：氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-苯甲基氨基甲酰基、N-乙酰基氨基甲酰基、N-甲基磺酰基氨基甲酰基等。优选的可以列举：氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基磺酰基氨基甲酰基等。
本说明书中，“亚烷基”是指碳原子数1～10的直链状或支链状的亚烷基，例如，可以列举：亚甲基、1-甲基亚甲基、1，1-二甲基亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1-二乙基亚乙基、1，2-二乙基亚乙基、1-乙基-2-甲基亚乙基、亚丙基(trimethylene)、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1-乙基亚丙基、2-乙基亚丙基、1，1-二乙基亚丙基、1，2-二乙基亚丙基、2，2-二乙基亚丙基、2-乙基-2-甲基亚丙基、亚丁基(tetramethylene)、1-甲基亚丁基、2-甲基亚丁基、1，1-二甲基亚丁基、1，2-二甲基亚丁基、2，2-二甲基亚丁基、2，2-二正丙基亚丙基等，特别优选的是碳原子数2～6的直链状或支链状的亚烷基。
本说明书中，“亚烯基”是指碳原子数2～10的直链状或支链状的亚烯基，例如，可以列举：亚乙烯基、1-甲基亚乙烯基、1-乙基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、1，2-二乙基亚乙烯基、1-乙基-2-甲基亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基-2-亚丙烯基、2-甲基-2-亚丙烯基、1，1-二甲基-2-亚丙烯基、1，2-二甲基-2-亚丙烯基、1-乙基-2-亚丙烯基、2-乙基-2-亚丙烯基、1，1-二乙基-2-亚丙烯基、1，2-二乙基-2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、1-甲基-2-亚丁烯基、2-甲基-2-亚丁烯基、1，1-二甲基-2-亚丁烯基、1，2-二甲基-2-亚丁烯基等。特别优选的是碳原子数2～6的直链状或支链状的亚烯基。
本说明书中，“芳基”包含单环状或稠环状芳香族烃。其可以与前述“环烷基”、后述“非芳香族杂环基”在所有可能的位置上稠合。芳基为单环和稠环的任一种时，也可以在所有可能的位置上键合。例如，可以列举：苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、四氢萘基、1，3-苯并二氧杂环戊二烯基(benzodioxolyl)、1，4-苯并二噁烷基(benzodioxanyl)等。优选的可以列举：苯基、1-萘基、2-萘基。更优选的可以列举苯基。
本说明书中，“非芳香族杂环基”包含，环内含有1个以上任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的非芳香族的5～7元环或它们2个以上缩合的环。例如，可以列举：吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、吡咯啉基(例如，3-吡咯啉基)、咪唑烷基(例如，2-咪唑烷基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉基)、吡唑烷基(例如，1-吡唑烷基、2-吡唑烷基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉基)、哌啶基(例如，哌啶子基、2-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基)、二氢吲哚基(例如，1-二氢吲哚基(1-indolinyl))、异二氢氮杂茚基(例如，1-异二氢氮杂茚基(1-isoindolinyl))、吗啉基(例如，吗啉代、3-吗啉基)等。
本说明书中，作为“杂芳基”包含，环内含有1个以上任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的5～6元的芳香环。其可以与前述“环烷基”、前述“芳基”、前述“非芳香族杂环基”或其他的杂芳基在可能的全部位置上缩合。杂芳基为单环和稠合环的任一种时，也可以在所有可能的位置上键合。例如，可以列举：吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、四唑基(例如，1H-四唑基)、噁二唑基(oxadiazolyl)(例如，1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑基)、吲嗪基(indolizinyl)(例如，2-吲嗪基、6-吲嗪基)、异吲哚基(例如，2-异吲哚基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如，3-吲唑基)、嘌呤基(例如，8-嘌呤基)、喹嗪基(quinolizinyl)(例如，2-喹嗪基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、5-喹啉基)、酞嗪基(例如，1-酞嗪基)、萘啶基(naphthyldinyl)(例如，2-萘啶基)、氢醌基(キノラニル，quinolanyl)(例如，2-氢醌基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基)、噌啉基(例如，3-噌啉基)、蝶啶基(例如，2-蝶啶基)、咔唑基(例如，2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如，2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如，1-吖啶基、2-吖啶基)、氧芴基(例如，1-氧芴基、2-氧芴基)、苯并咪唑基(例如，2-苯并咪唑基)、苯并异噁唑基(例如，3-苯并异噁唑基)、苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(benzoxadiazolyl)(例如，4-苯并噁二唑基)、苯并异噻唑基(例如，3-苯并异噻唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如，3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基)、二苯并噻吩基(例如，2-二苯并噻吩基)、苯并二噁茂基(benzodioxolyl)(例如，1，3-苯并二噁茂基)等。
本说明书中，“5元环杂芳基”包括，环内含有1个以上任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的5元的芳香环。例如，可以列举：吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如，2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(例如，1H-四唑基)、噁二唑基(例如，1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑基)等。
本说明书中，作为“芳基磺酰基”，可以列举：苯基磺酰基、萘基磺酰基等。
本说明书中，作为“任选取代的烷基”、“任选取代的烷氧基”、“任选取代的烷硫基”、“任选取代的烷基磺酰基”及“任选取代的烷氧基羰基”中的取代基，可以列举：环烷基、羟基、1～3个位置被选自取代基组A的取代基任选取代的烷氧基、巯基、烷硫基、卤原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、酰基、1～3个位置被选自取代基组B的取代基任选取代的芳基(例如，苯基)、1～3个位置被选自取代基组C的取代基任选取代的杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基)、1～3个位置被选自取代基组C的取代基任选取代的非芳香族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基)、烷基磺酰基等。它们可以在所有可能的位置上进行1～3个取代。
本说明书中，作为“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”及“任选取代的环烷基”中的取代基，可以列举：1～3个位置被选自取代基组D的取代基任选取代的烷基、环烷基、羟基、1～3个位置被选自取代基组A的取代基任选取代的烷氧基、巯基、烷硫基、卤原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、酰基、1～3个位置被选自取代基组B的取代基任选取代的芳基(例如，苯基)、1～3个位置被选自取代基组C的取代基任选取代的杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基)、1～3个位置被选自取代基组C的取代基任选取代的非芳香族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基)、烷基磺酰基等。它们可以在所有可能的位置上进行1个以上取代。
本说明书中，作为“任选取代的芳基”、“任选取代的芳基磺酰基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的5元环杂芳基”及“任选取代的非芳香族杂环基”中的取代基，可以列举：1～3个位置被选自取代基组D的取代基任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、羟基、1～3个位置被选自取代基组A的取代基任选取代的烷氧基、1～3个位置被选自取代基组B的取代基任选取代的芳基氧基(例如，苯氧基)、巯基、烷硫基、卤原子、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、酰基、烷基磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、1～3个位置被选自取代基组B的取代基任选取代的芳基(例如，苯基)、1～3个位置被选自取代基组C的取代基任选取代的杂芳基(例如，吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基)、1～3个位置被选自取代基组C的取代基任选取代的非芳香族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基)、烷基磺酰基等。它们可以在所有可能的位置上进行1个以上取代。
取代基组A包括卤原子、以及1～3个位置被选自取代基组B的取代基任选取代的苯基。
代基组B包括卤原子、烷基、烷氧基、氰基和硝基。
代基组C包括卤原子和烷基。
代基组D包括卤原子和烷氧基。
本说明书中，“其反应性衍生物”是指，式(XI)：
[化25]
(式中，X与1)中同义)
表示的化合物的羧基部分(C(＝O)OH)对应的卤化物(例如，C(＝O)Cl、C(＝O)Br)、酸酐(例如，与甲酸的混合酸酐C(＝O)-O-C(＝O)-H或与乙酸的混合酸酐C(＝O)-O-C(＝O)-CH3)、活性酯(例如，琥珀酰亚胺酯)等。
通式(I)表示的化合物中，R1～R5的优选取代基组以(Ia)～(If)表示。优选它们可能的组合化合物。
R1、R2、R4和R5分别独立地优选为(Ia)氢原子、卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基，进而更优选为(Ib)氢原子、卤原子或烷基，进而最优选为(Ic)氢原子。
R3优选为(Id)氢原子、卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基，进而更优选为(Ie)任选取代的烷氧基或任选取代的烷硫基，进而最优选为(If)烷氧基。
另外，通式(II)表示的化合物中，R6～R10及X的优选取代基组以(Ig)～(Is)表示。优选它们可能的组合化合物。
R6及R10分别独立优选为(Ig)氢原子、卤原子、烷基或羟基，进而更优选为(Ih)氢原子。
R7优选为(Ii)氢原子、卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基，进而更优选为(Ij)羟基或任选取代的烷氧基，进而最优选为(Ik)羟基。
R8优选为(Il)氢原子、卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基，进而更优选为(Im)卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基，进而进一步优选为(In)卤原子、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基，进而最优选为(Io)卤原子、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的杂芳基。
R9优选为(Ip)氢原子、卤原子、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、酰基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的非芳香族杂环基，进而更优选为(Iq)氢原子或卤原子。
X优选为(Ir)卤原子、任选取代的烷基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基，进而更优选为(Is)卤原子。
另外，通式(III)表示的化合物中，R1～R5及R6～R10的优选取代基组与前述(Ia)～前述(Iq)相同。优选它们可能的组合的化合物。
R1、R2、R4和R5分别独立地优选为前述(Ia)，进而更优选为前述(Ib)，进而最优选为前述(Ic)。
R3优选为前述(Id)，进而更优选为前述(Ie)，进而最优选为前述(If)。
R5及R10分别独立地优选为前述(Ig)，进而更优选为前述(Ih)。
R7优选为前述(Ii)，进而更优选为前述(Ij)，进而最优选为前述(Ik)。
R8优选为前述(Il)，进而更优选为前述(Im)，进而进一步优选为前述(In)，进而最优选为前述(Io)。
R9优选为前述(Ip)，进而更优选为前述(Iq)。
另外，通式(IV)表示的化合物中，R1～R3及R8～R9的优选取代基组与前述(Ia)～前述(If)及前述(Il)～前述(Iq)相同。优选它们可能的组合的化合物。
R1和R2分别独立地优选为前述(Ia)，进而更优选为前述(Ib)，进而最优选为前述(Ic)。
R3优选为前述(Id)，进而更优选为前述(Ie)，进而最优选为前述(If)。
R8优选为前述(Il)，进而更优选为前述(Im)，进而进一步优选为前述(In)，进而最优选为前述(Io)。
R9优选为前述(Ip)，进而更优选为前述(Iq)。
另外，通式(V)表示的化合物中，R11、R12及Y的优选取代基组以(It)～(Iy)表示。优选它们可能的组合的化合物。
R11优选为(It)亚烷基或亚烯基，进而更优选为(Iu)亚烷基，最优选为(Iv)亚甲基。
R12优选为(Iw)氢原子或烷基，进而更优选为(Ix)烷基。
Y优选为(Iy)卤原子、任选取代的烷基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基，进而更优选为(Iz)卤原子。
另外，通式(VI)表示的化合物中，R1～R3、R8～R9、R11及R12的优选取代基组与前述(Ia)～前述(If)、前述(Il)～前述(Iq)及前述(It)～前述(Ix)相同。优选它们可能的组合的化合物。
R1和R2分别独立地优选为前述(Ia)，进而更优选为前述(Ib)，进而最优选为前述(Ic)。
R3优选为前述(Id)，进而更优选为前述(Ie)，进而最优选为前述(If)。
R8优选为前述(Il)，进而更优选为前述(Im)，进而进一步优选为前述(In)，进而最优选为前述(Io)。
R9优选为前述(Ip)，进而更优选为前述(Iq)。
R11优选为前述(It)，进而更优选为前述(Iu)，进而最优选为前述(Iv)。
R12优选前述(Iw)，进而更优选为前述(Ix)。
另外，通式(VII)表示的化合物中，R1～R3、R8～R9及R11的优选取代基组与前述(Ia)～前述(If)、前述(Il)～前述(Iq)及前述(It)～前述(Iv)相同。优选它们可能的组合的化合物。
R1和R2分别独立地优选为前述(Ia)，进而更优选为前述(Ib)，进而最优选为前述(Ic)。
R3优选为前述(Id)，进而更优选为前述(Ie)，进而最优选为前述(If)。
R8优选为前述(Il)，进而更优选为前述(Im)，进而进一步优选为前述(In)，进而最优选为前述(Io)。
R9优选为前述(Ip)，进而更优选为前述(Iq)。
R11优选为前述(It)，进而更优选为前述(Iu)，进而最优选为前述(Iv)。
另外，通式(VIII)表示的化合物中，R1～R3、R9及Z的优选取代基组与前述(Ia)～前述(If)、前述(Ip)～前述(Iq)相同，以及以(IIa)表示。优选它们可能的组合的化合物。
R1和R2分别独立地优选为前述(Ia)，进而更优选为前述(Ib)，进而最优选为前述(Ic)。
R3优选为前述(Id)，进而更优选为前述(Ie)，进而最优选为前述(If)。
R9优选为前述(Ip)，进而更优选为前述(Iq)。
Z优选为(IIa)卤原子。
另外，通式(IX)表示的化合物中，R1～R3、R9及W的优选取代基组与前述(Ia)～前述(If)、前述(Ip)～前述(Iq)相同，以及以(IIb)～(IIc)表示。优选它们可能的组合的化合物。
R1和R2分别独立地优选为前述(Ia)，进而更优选为前述(Ib)，进而最优选为前述(Ic)。
R3优选为前述(Id)，进而更优选为前述(Ie)，进而最优选为前述(If)。
R9优选为前述(Ip)，进而更优选为前述(Iq)。
W优选为(IIb)任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，进而更优选为(IIc)任选取代的杂芳基。
另外，通式(X)表示的化合物中，R1～R5的优选取代基组与前述(Ia)～前述(If)相同。优选它们可能的组合的化合物。
R1、R2、R4和R5分别独立地优选为前述(Ia)，进而更优选为前述(Ib)，进而最优选为前述(Ic)。
R3优选为前述(Id)，进而更优选为前述(Ie)，进而最优选为前述(If)。
另外，通式(XI)表示的化合物中，X的优选取代基组以前述(Ir)～前述(Is)表示。优选它们可能的组合的化合物。
X优选为前述(Ir)，进而更优选为前述(Is)卤原子。
另外，通式(XII)表示的化合物中，R15～R17的优选取代基组以(IId)～(IIf)表示。优选它们可能的组合的化合物。
R15及R16分别独立地优选为(IId)氢原子或烷基，进而更优选为(IIe)氢原子。
R17优选为(IIf)烷基。
另外，通式(XIII)表示的化合物中，R15～R17及X的优选取代基组与前述(Ir)～前述(Is)及前述(IId)～前述(IIf)相同。优选它们可能的组合的化合物。
R15及R16分别独立地优选为前述(IId)，进而更优选为前述(IIe)。
R17优选为前述(IIf)。
X优选为前述(Ir)，进而更优选为前述(Is)卤原子。
另外，通式(XIV)表示的化合物中，R15～R16及X的优选取代基组与前述(Ir)～前述(Is)及前述(IId)～前述(IIe)相同。优选它们可能的组合的化合物。
R15及R16分别独立地优选为前述(IId)，进而更优选为前述(IIe)。
X优选为前述(Ir)，进而更优选为前述(Is)卤原子。
另外，通式(XV)表示的化合物中，R15～R16及X的优选的取代基组与前述(Ir)～前述(Is)及前述(IId)～前述(IIe)相同。优选它们可能的组合的化合物。
R15及R16分别独立地优选为前述(IId)，进而更优选为前述(IIe)。
X优选为前述(Ir)，进而更优选为前述(Is)卤原子。
另外，通式(XVI)表示的化合物中，R18及X的优选的取代基组与前述(Ir)～前述(Is)相同，以及以(IIg)表示。优选它们可能的组合的化合物。
R18优选为(IIg)氢原子或烷基，进而更优选为(IIh)氢原子。
X优选为前述(Ir)，进而更优选为前述(Is)卤原子。
另外，通式(XVII)表示的化合物中，R18、R19及X的优选的取代基组与前述(Ir)～前述(Is)及前述(IIg)～前述(IIh)相同，以及以(IIi)表示。优选它们可能的组合的化合物。
R18优选为(IIg)氢原子或烷基，进而更优选为(IIh)氢原子。
R19优选为(IIi)卤原子。
X优选为前述(Ir)，进而更优选为前述(Is)卤原子。
另外，通式(XVIII)表示的化合物中，R18、R20及X的优选的取代基组与前述(Ir)～前述(Is)及前述(IIg)～前述(IIh)相同，以及以(IIj)表示。优选它们可能的组合的化合物。
R18优选为(IIg)氢原子或烷基，进而更优选为(IIh)氢原子。
R20优选为(IIj)氢原子或烷基，进而更优选为(IIi)氢原子。
X优选为前述(Ir)，进而更优选为前述(Is)卤原子。
另外，通式(XIX)表示的化合物中，R21及X的优选的取代基组与前述(Ir)～前述(Is)相同，以及以(IIk)～(IIl)表示。优选它们可能的组合的化合物。
R21优选为(IIk)5元环杂芳基，进而更优选为(IIl)呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡唑基、噁二唑基或噻二唑基。
X优选为前述(Ir)，进而更优选为前述(Is)卤原子。
发明效果
本制造方法简便、工序短和/或效率高，作为N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物及其中间体的工业制造方法是有用的。
附图说明
图1是实施例1中得到的化合物(B-4)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
图2是实施例1中得到的化合物(I-1)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位：cps)，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
图3是实施例2中得到的化合物(B-7)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
图4是实施例2中得到的化合物(B-8)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
图5是实施例2中得到的化合物(I-2)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位：cps)，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
图6是实施例3中得到的化合物(B-10)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位：cps)，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
图7是实施例4中得到的化合物(B-13)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位：cps)，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
图8是实施例4中得到的化合物(B-14)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位：cps)，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
图9是实施例4中得到的化合物(I-4)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位：cps)，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
图10是实施例5中得到的化合物(B-18)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位：cps)，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
图11是实施例5中得到的化合物(B-19)的结晶的粉末X射线衍射图谱及其峰值。纵轴表示强度(单位：cps)，横轴表示衍射角(2θ，单位：度)。
具体实施方式
以下对作为本发明的制造方法的A制造方法～G制造方法进行说明。化合物具有不对称中心时，包括消旋体或光学活性体。
A制造方法
[化26]
(式中，R1、R2、R3、R4和R5与1)中同义)
起始化合物的式(X)表示的化合物可以使用市售品。
A制造方法是，从哌嗪和式(X)表示的化合物，经工序K、工序L、工序M、工序N及工序P的工序来制造式(I)表示的化合物的方法。
工序K是向哌嗪的溶液中添加式(X)表示的化合物的工序。
添加是指加入和/或反应。
相对于(X)表示的化合物，可以使用哌嗪1.5～5摩尔当量，优选2.5～3.5摩尔当量。
作为哌嗪的溶液的溶剂，可以单独或混合使用：二氯甲烷、氯仿、二噁烷、苯、甲苯、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮以及N，N-二甲基甲酰胺。优选四氢呋喃或甲苯，更优选甲苯。
添加式(X)表示的化合物时，在15℃～溶剂回流温度，优选45℃～80℃下1次加入或分适当的次数经15分钟～2小时加入，进而，可以在15℃～溶剂回流温度，优选45℃～80℃下反应15分钟～2小时。
加入含有式(X)表示的化合物的溶液时，在15℃～溶剂回流温度，优选45℃～80℃，经15分钟～2小时滴加，进而，可以在15℃～溶剂回流温度，优选45℃～80℃下反应15分钟～2小时。
溶剂为甲苯时，优选在60℃～70℃、优选经30分钟～1小时30分钟滴加，进而，优选在60℃～70℃、优选反应30分钟～1小时30分钟。
工序L是向反应液中添加水，用有机溶剂萃取的工序。
工序L优选在45℃～80℃下进行。溶剂为甲苯时，优选在55℃～65℃下进行。
作为有机溶剂，可以使用甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、己烷。优选甲苯。
工序M是向工序L得到的有机层中添加酸而成酸性，用水萃取的工序。
作为酸，可以使用盐酸、氢溴酸、硫酸或硝酸。优选盐酸，更优选1～4mol/L的盐酸，最优选2mol/L的盐酸。
工序M优选在45℃～80℃下进行。溶剂为甲苯时，优选在55℃～65℃下进行。
工序N是向工序M得到的水层中添加碱而成碱性，析出结晶的工序。
作为碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或它们的水溶液。优选氢氧化钠水溶液，更优选1～4mol/L的氢氧化钠水溶液，最优选2mol/L的氢氧化钠水溶液。
工序N优选在45℃～80℃下添加碱而成碱性。使用甲苯作为溶剂时，优选在55℃～65℃下进行。优选在15℃～30℃下析出结晶。
B制造方法
[化27]
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及X与1)中同义)
B制造方法是，使式(I)表示的化合物和式(II)表示的化合物在溶剂中、在钯化合物、有机磷化合物及碱的存在下反应来制造式(III)表示的化合物的方法。
另外，可以在溶剂中，在钯化合物、有机磷化合物、碱及亚磺酸盐的存在下进行。
可以使用A制造方法中得到的式(I)表示的化合物。
相对于式(I)表示的化合物，可以使用式(II)表示的化合物0.5～2摩尔当量，优选使用0.75～1.5摩尔当量。
相对于式(I)表示的化合物，可以使用钯化合物0.002～0.2摩尔当量，优选使用0.002～0.1摩尔当量。
相对于式(I)表示的化合物，可以使用有机磷化合物0.002～0.2摩尔当量，优选使用0.002～0.1摩尔当量。
相对于钯化合物，可以使用有机磷化合物1～8当量，优选使用1～2当量。
相对于式(I)表示的化合物，可以使用碱0.8～5摩尔当量，优选使用2～3摩尔当量。
反应温度可以在15℃～溶剂回流温度下进行。
反应时间可以进行1～24小时。
作为钯化合物，可以使用乙酸钯、氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯、[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁]二氯钯、二(三-邻甲苯基膦)二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、乙酰丙酮钯、钯碳、二氯二(乙腈)钯、二(苯基氰)氯化钯、(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)二氯化钯。优选乙酸钯。
作为溶剂，可以单独或混合使用以下溶剂：二氯甲烷、氯仿、二噁烷、苯、甲苯、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮以及N，N-二甲基甲酰胺。优选甲苯。
作为有机磷化合物，可以使用三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)黄嘌呤、三(叔丁基)膦、二(叔丁基)甲基膦、二金刚烷基丁基膦、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁、1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、1，4-二(二苯基膦基)丁烷、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘、三环己基膦、二苯基环己基膦、二环己基苯基膦、二苯基膦基二茂铁、2-(二-叔丁基膦基)联苯、三(叔丁基)鏻四苯基硼酸盐、二(叔丁基)甲基鏻四苯基硼酸盐。优选二金刚烷基丁基膦、三(叔丁基)膦。
另外，可以使用作为钯化合物和上述有机磷化合物的复合体的二(三-叔丁基膦)钯、二氯二(三苯基膦)钯、二氯二(三环己基膦)钯、二氯二(三-邻甲苯基膦)钯。
作为碱，可以使用叔丁醇钠、叔戊醇钠、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾及它们的水溶液。优选叔戊醇钠。
作为亚磺酸盐，可以使用甲烷亚磺酸钠、苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸钠。优选对甲苯亚磺酸钠。
作为向溶剂中添加式(I)表示的化合物、式(II)表示的化合物、钯化合物、有机磷化合物及碱的方法，可以使用a方法、b方法及c方法。
a方法是：将式(I)表示的化合物、式(II)表示的化合物、钯化合物、有机磷化合物及碱全部加入，根据需要加入亚磺酸盐，在60℃～溶剂回流温度下反应的方法。
b方法是在工序A后进一步包含工序B的方法：工序A为加入式(I)表示的化合物、钯化合物、有机磷化合物及碱，根据需要加入亚磺酸盐，在15～30℃下反应15分钟～2小时；工序B为加入式(II)表示的化合物，在60℃～溶剂回流温度下反应。
c方法是在工序C、工序D后进一步包含工序B的方法：工序C为加入钯化合物及有机磷化合物，在15～30℃下反应15分钟～2小时；工序D为加入式(I)表示的化合物及碱，根据需要加入亚磺酸盐；工序B为加入式(II)表示的化合物，在60℃～溶剂回流温度下反应。
优选b方法和c方法，更优选c方法。
b方法与a方法相比，可以在稳定的反应收率下进行。
c方法与b方法相比，在大量合成时可以在稳定的反应收率下进行。
此外，通过硅胶柱色谱法、重结晶和/或蒸馏等一般的方法，可以进行分离精制。另外，也可以不精制而直接用于下步反应。
C制造方法
[化28]
(式中，R1、R2、R3、R8及R9与1)中同义；R11及R12与12)同义)
C制造方法是，使B制造方法中得到的式(IV)表示化合物与式(V)表示的化合物在溶剂中、在碱存在下反应，制造式(VI)表示的化合物的方法。
相对于式(IV)表示的化合物，可以使用式(V)表示的化合物0.8～2摩尔当量，优选使用1.2～1.6摩尔当量。
相对于式(IV)表示的化合物，可以使用碱1～3摩尔当量，优选使用1.5～2.5摩尔当量。
反应温度可以在5℃～溶剂回流温度、优选75℃～85℃下进行。
反应时间优选30分钟～24小时。
如果需要，相对于式(V)表示的化合物，可以使用0.05～0.3摩尔当量的碘化钾。
作为溶剂，可以单独或混合使用以下溶剂：二氯甲烷、氯仿、二噁烷、苯、甲苯、己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮以及N，N-二甲基甲酰胺。优选N，N-二甲基甲酰胺。
作为碱，可以使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化铯。优选碳酸钾或碳酸铯。
R12为氢原子时，不必进行D制造方法，但R12为烷基时，可以将式(VI)表示的化合物水解得到式(VI)表示的化合物。
此外，通过硅胶柱色谱法、重结晶和/或蒸馏等一般的方法，可以进行分离精制。另外，也可以不精制而直接用于下步的反应。
D制造方法
[化29]
(式中，R1、R2、R3、R8及R9与1)中同义；R11及R12与12)中同义)
D制造方法是，将式(VI)表示的化合物在溶剂中、在碱存在下水解，制造式(VI)表示的化合物的方法。
相对于式(VI)表示的化合物，可以使用碱1～10摩尔当量，优选使用2～4摩尔当量。
反应温度可以采用5℃～溶剂回流温度、优选55℃～65℃。
反应时间优选30分钟～24小时。
作为溶剂，可以单独或混合使用以下溶剂：二噁烷、苯、甲苯、己烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和水。优选甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂。
作为碱，可以使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化锂及它们的水溶液。优选氢氧化钠水溶液。
此外，通过硅胶柱色谱法、重结晶和/或蒸馏等一般的方法，可以进行分离精制。另外，也可以不精制直接用于下步的反应。
E制造方法
[化30]
(式中，R1、R2、R3、R8及R9与1)中同义；R11及R12与12)中同义)
E制造方法是，在溶剂中使B制造方法中得到的式(VIII)表示的化合物与有机硼酸反应，制造式(IX)表示的化合物的方法。
相对于式(VIII)表示的化合物，可以使用有机硼酸0.5～3摩尔当量，优选使用0.8～1.5摩尔当量。
反应温度优选30℃～溶剂回流温度。
反应时间优选30分钟～24小时。
可以在钯化合物及有机磷化合物存在下进行。
作为钯化合物，可以使用上述钯化合物。优选乙酸钯。
作为有机磷化合物，可以使用上述有机磷化合物。优选三苯基膦。
作为钯化合物和有机磷化合物的复合体，可以使用上述B制造方法中记载的钯化合物和有机磷化合物的复合体。
作为有机硼酸，可以使用芳基硼酸及杂芳基硼酸。优选呋喃基硼酸及噻吩硼酸。
作为溶剂，可以单独或混合使用以下溶剂：二噁烷、苯、甲苯、己烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇及N，N-二甲基甲酰胺。优选二噁烷。
作为碱，可以使用碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾及它们的水溶液。优选碳酸钠水溶液。
此外，通过硅胶柱色谱法、重结晶和/或蒸馏等一般的方法可以进行分离精制。另外，也可以不精制直接用于下一反应。
F制造方法
[化31]
(式中，X与1)中同义；R15、R16及R17与19)中同义)
F制造方法是式(XV)表示的化合物的制造方法，包含以下工序：工序P：在溶剂中使式(XI)表示的化合物或其反应性衍生物与式(XII)表示的化合物反应，得到式(XIII)表示的化合物；工序Q：使工序P中得到的式(XIII)表示的化合物与酸反应，得到式(XIV)表示的化合物；工序R：使工序Q中得到的式(XIV)表示的化合物闭环。
工序P中，相对于式(XI)表示的化合物，可以使用式(XII)表示的化合物0.5～3摩尔当量，优选使用0.8～1.5摩尔当量。
作为溶剂，可以单独或混合使用以下溶剂：二噁烷、苯、甲苯、己烷、四氢呋喃及乙酸乙酯。
反应温度优选15℃～溶剂回流温度。
反应时间优选30分钟～24小时。
使用式(XI)表示的化合物时，可以使用N，N’-二环己基碳二亚胺作为缩合剂。
另外，(XV)表示的化合物的反应性衍生物为酰基氯衍生物时，可以在溶剂中与亚硫酰氯反应后，在碱存在下，与式(XII)表示的化合物反应。
作为碱，优选三乙胺。
工序Q中，可以使工序P中得到的式(XIII)表示的化合物与酸反应，得到式(XIV)表示的化合物。
相对于式(XIII)表示的化合物，可以使用酸2～50摩尔当量。
反应温度优选30℃～溶剂回流温度。
反应时间优选30分钟～24小时。
作为溶剂，可以单独或混合使用以下溶剂：二噁烷、苯、甲苯、己烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺及酸。
作为酸，可以使用盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸及对甲苯磺酸。
工序R中，使工序Q中得到的式(XIV)表示的化合物闭环，得到式式(XV)表示的化合物。
可以在六氯乙烷、三苯基膦及碱存在下进行。
相对于式(XIV)表示的化合物，可以使用六氯乙烷1～5摩尔当量。
作为碱，优选三乙胺，相对于式(XIV)表示的化合物，可使用2～10摩尔当量。
反应温度优选30℃～溶剂回流温度。
反应时间优选30分钟～24小时。
作为溶剂，可以单独或混合使用以下溶剂：二噁烷、苯、甲苯、己烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺及乙腈。
此外，通过硅胶柱色谱法、重结晶和/或蒸馏等一般的方法，可以进行分离精制。另外，也可以不精制直接用于下一反应。
G制造方法
[化32]
(式中，X与1)中同义；R18、R19及R20与20)中同义)
G制造方法是式(XVIII)表示的化合物的制造方法，包含以下工序S及工序T：工序S是在溶剂中将式(XVI)表示的化合物卤化，得到式(XVII)表示的化合物；工序T是使工序S中得到的式(XVII)表示的化合物与式R20COONH4表示的化合物反应。
工序S中，相对于式(XVI)表示的化合物，可以使用卤素0.5～2摩尔当量，优选使用0.8～1.2摩尔当量。
反应温度优选10～50℃。
反应时间优选30分钟～24小时。
作为卤素，可以使用氯和溴。优选溴。
作为溶剂，可以单独或混合使用以下溶剂：二氯甲烷、氯仿、二噁烷、苯、甲苯、己烷、四氢呋喃及N，N’-二甲基甲酰胺。
工序T中，相对于式(XVII)表示的化合物，可以使用式R20COONH4表示的化合物1～8摩尔当量，优选1.5～6摩尔当量。
反应温度优选30℃～溶剂回流温度。
反应时间优选30分钟～24小时。
作为式R20COONH4表示的化合物，优选甲酸铵或乙酸铵。
作为溶剂，可以单独或混合使用以下溶剂：二噁烷、苯、甲苯、己烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、式R20COOH表示的羧酸及水。优选式R20COOH表示的羧酸。
此外，通过硅胶柱色谱法、重结晶和/或蒸馏等一般的方法进行分离精制。另外，也可以不精制直接用于下一反应。
上述式(XV)表示的化合物及上述式(XVIII)表示的化合物等上述式中表示的化合物是N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物的重要中间体。
上述制造方法中生成的式(I)～式(XVIII)表示的化合物的结晶可以通过粉末X射线衍射得到X射线衍射图谱。
粉末X射线衍射的测定条件为管灯(tube lamp)CuKα射线、管电压40Kv、管电流40mA。
晶体用各衍射角或晶面间距(surface separation)值表征(dsinθ＝nλ：n为整数，d为晶面间距(单位：埃)，θ为衍射角(单位：度))。
本说明书中，“溶剂合物”包含例如与有机溶剂的溶剂合物、水合物等。形成与有机溶剂的溶剂合物时，可以与任意数目的有机溶剂分子配位。形成水合物时，可以与任意数目的水分子配位。优选水合物。
称为“本发明化合物”的情况也包含制药上可接受的盐或其溶剂合物。例如可以列举：与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土金属(镁、钙等)、铵、有机碱和氨基酸的盐，或者与无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)、及有机酸(乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的盐。这些盐可以使用通常的方法形成。
另外，本发明化合物并不局限于特定的异构体，包括所有可能的异构体或消旋体。
实施例
以下列举实施例和试验例进一步详细说明本发明，但本发明并不局限于这些。
实施例中，使用以下省略符号。
Me：甲基
DMSO：二甲基亚砜
MeOH：甲醇
参考例1中间体4-(异丙氧基苯磺酰基)哌嗪(B-4)的合成
[化33]
向哌嗪(A-2，22.7g，89.5mmol)的四氢呋喃(180mL)溶液中，室温下经30分钟滴加4-异丙氧基苯磺酰氯(A-3，21.0g，89.5mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。将反应液在室温下搅拌30分钟后，加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取，用食盐水洗涤有机层。将有机层用2mol/L盐酸(100mL)萃取。过滤不溶物后，用乙酸乙酯洗涤水层，用2mol/L氢氧化钠水溶液制成碱性。将析出的结晶溶解在乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为白色结晶得到4-(异丙氧基苯磺酰基)哌嗪(B-4、19.9g、收率78％)。
熔点：133.6～133.7℃
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，2.95(m，8H)，4.63(m，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H).
实施例1{2，3-二氟-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸(I-1)的合成
[化34]
中间体N-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪(B-4)的合成
[化35]
向哌嗪(A-2，44.0g，511mmol)的甲苯(280mL)溶液中，65℃下经1小时滴加4-异丙氧基苯磺酰氯(A-3，40.0g，170mmol)的甲苯(126mL)溶液。将反应液在65℃搅拌1小时后，加入水(196mL)，在60℃分液后，用食盐水洗涤有机层。将有机层在60℃用2mol/L盐酸(212mL)萃取。水层用甲苯洗净，在60℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液制成碱性。冷却至室温后，过滤生成的析出物，作为白色晶体得到4-(异丙氧基苯磺酰基)哌嗪(B-4、44.7g、收率92％)。
熔点及NMR的数据与参考例1中得到的化合物(B-4)一致。
粉末X射线衍射的结果示于表1及图1。
主要峰的衍射角：2θ＝5.0，10.2，14.6，19.0，23.5度
[表1]
第1工序2，3-二氟-5-溴苯酚(B-1)的合成
向2，3-二氟-5-溴苯甲醚(A-1，1.15g)的二氯甲烷(5mL)溶液中，冰冷却下滴加1mol/L三溴化硼-二氯甲烷溶液(7.5mL)，在冰冷却下搅拌2小时，室温下搅拌2小时。将反应液注入冰水中，加入浓盐酸搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应液，用氢氧化钠水溶液萃取有机层。用稀盐酸将水层制成酸性，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，作为油状物得到2，3-二氟-5-溴苯酚(B-1、850mg、收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：5.36(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91(ddd，J＝9.3Hz，6.3Hz，2.4Hz，1H)，6.97(ddd，J＝6.6Hz，2.4Hz，2.4Hz，1H).
第2工序2，3-二氟-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯酚(B-2)的合成
在氩气流下，在前述合成的中间体4-(对异丙氧基苯磺酰基)哌嗪(B-4、1.14g)、乙酸钯(22mg)、对甲苯亚磺酸钠(36mg)、叔戊醇钠(1.11g)的甲苯(7mL)悬浊液中，加入二金刚烷基丁基膦(72mg)，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下，向反应悬浊液中加入第1工序中得到的2，3-二氟-5-溴苯酚(B-1、700mg)、甲苯(3mL)，加热回流2小时。将反应液冷却至室温后，加入2mol/L盐酸(7mL)，甲苯萃取。有机层用水、食盐水洗净后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用柱色谱法精制所得的残渣，作为无色无定形物得到2，3-二氟-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯酚(B-2、1.28g、收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.14(m，8H)，4.63(qq，J＝6.0Hz，6.0Hz，1H)，5.48(brs，1H)，6.08-6.29(m，2H)，6.97(d，J＝9.3Hz，2H)，7.69(d，J＝9.3Hz，2H).
第3工序{2，3-二氟-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(B-3)的合成
向第2工序中得到的2，3-二氟-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯酚(B-2，412mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入碳酸钾(276mg)、碘化钾(17mg)、溴乙酸甲酯(189μL)，在室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，用稀盐酸、水、食盐水洗净，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用柱色谱法进行精制，作为淡紫色固体得到{2，3-二氟-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(B-3，452mg，收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.38(d，J＝6.0Hz，6H)，3.14(s，8H)，3.79(s，3H)，4.60-4.68(m，3H)，6.26(brs，1H)，6.30-6.37(m，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H).
第4工序{2，3-二氟-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸(I-1)的合成
向第3工序中得到的2，3-二氟-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基乙酸甲酯(B-3，367mg)的甲醇(3mL)-四氢呋喃(3mL)混合溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.14mL)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入二***，用水萃取。水层用稀盐酸调制成pH4，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，作为无色结晶得到{2，3-二氟-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸(I-1，265mg，收率74％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.38(d，J＝6.0Hz，6H)，3.00(brs，1H)，3.15(s，8H)，4.64(qq，J＝6.0Hz，6.0Hz，1H)，4.71(s，2H)，6.27(brs，1H)，6.32-6.39(m，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H).
粉末X射线衍射的结果示于表2和图2。
主要峰的衍射角：2θ＝9.4，15.9，16.1，17.9，21.0，21.2度
[表2]
实施例2{2-溴-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸(I-2)的合成
[化36]
第1工序2-溴-5-氨基苯甲醚(B-5)的合成
向2-溴-5-硝基苯甲醚(A-4，11.6g，50.0mmol)的甲醇(150mL)溶液中，加入铁(5.59g，100mmol)、氯化铵(5.35g，100mmol)、水(75.0mL)，在100℃搅拌6小时，将反应液进行硅藻土(Celite)过滤，滤液用水稀释后，加入稀盐酸制成酸性。用二***洗净后，向水层中加入氢氧化钠水溶液制成碱性。水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，作为茶色粉末得到2-溴-5-氨基苯甲醚(B-5，4.20g，收率42％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：3.8(brs，2H)，3.84(s，3H)，6.19(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，6.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H).
第2工序2-溴-5-碘苯甲醚(B-6)的合成
向第1工序中得到的2-溴-5-氨基苯甲醚(B-5，4.12g，20.4mmol)中加入浓盐酸(32.0mL)，在冰冷却下，经20分钟滴加硝酸钠(3.37g，48.8mmol)的水溶液(10.0mL)。进而，经20分钟滴加碘化钾(9.96g，61.0mmol)的水溶液(10.0mL)。在冰冷却下将反应液搅拌1小时后，用二***萃取。用硫代硫酸钠水溶液和水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到2-溴-5-碘苯甲醚(B-6，5.00g，收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：3.88(s，3H)，7.17(m，2H)，7.22(m，1H).
第3工序2-溴-5-碘苯酚(B-7)的合成
向第2工序中得到的2-溴-5-碘苯甲醚(B-6，5.00g，16.0mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中，在冰冷却下，经30分钟滴加1M三溴化硼-二氯甲烷溶液(32.0mL)。在冰冷却下搅拌1小时后，在室温下搅拌3小时。将反应液注入冰水中，加入浓盐酸在室温下搅拌1小时。用二***萃取，用氢氧化钠水溶液萃取有机层。在水层中加入稀盐酸制成酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为结晶得到2-溴-5-碘苯酚(B-7，4.30g，收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：5.48(s，1H)，7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.37(d，J＝1.8Hz，1H).
粉末X射线衍射的结果示于表3和图3。
主要峰的衍射角：2θ＝17.9，27.3，28.6度
[表3]
第4工序2-溴-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯酚(B-8)的合成
在氩气流下，向实施例1中得到的4-(对异丙氧基苯磺酰基)哌嗪(B-4，1.05g)、乙酸钯(22mg)、对甲苯亚磺酸钠(36mg)、叔戊醇钠(1.11g)的甲苯(7mL)悬浊液中，加入二金刚烷基丁基膦(72mg)，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应液中加入第3工序中得到的2-溴-5-碘苯酚(B-7，1.00g)、甲苯(2mL)，回流2小时。将反应液冷却至室温后，加入2mol/L盐酸(7mL)，用乙酸乙酯(10mL)稀释后，滤去不溶物，滤液进行甲苯萃取。将有机层用水、食盐水洗净后，用硫酸钠干燥。将减压蒸馏除去溶剂后得到的残渣用柱色谱法精制，作为白色结晶得到2-溴-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯酚(B-8，845mg，收率56％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.16(m，4H)，3.25(m，4H)，4.63(qq，J＝6.0Hz，6.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，6.40(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H).
粉末X射线衍射的结果示于表4和图4。
主要峰的衍射角：2θ＝6.1，12.2，17.5，19.0，19.4度
[表4]
第5工序{2-溴-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(B-9)的合成
向第4工序中得到的2-溴-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯酚(B-8，170mg，0.37mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中，加入碳酸钾(103mg，0.75mmol)、溴乙酸甲酯(0.042mL，0.45mmol)，室温下搅拌18小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用稀盐酸和水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为无色粉末得到{2-溴-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(B-9，150mg，收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.13-3.26(m，8H)，3.79(s，3H)，4.59-4.67(m，3H)，6.39-6.57(m，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H).
第6工序{2-溴-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸(I-2)的合成
向第5工序中得到的{2-溴-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(B-9，150mg，0.28mmol)的甲醇(2.0mL)-四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.43mL，0.85mmol)，室温下搅拌3小时。将反应液注入水中，用二***洗净。向水层中加入稀盐酸制成酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的粗结晶用乙酸乙酯/己烷进行重结晶，作为无色结晶得到{2-溴-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸(I-2，142mg，收率97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.30(d，J＝6.0Hz，6H)，2.95(brs，4H)，3.02(brs，4H)，4.71-4.79(m，3H)，6.42(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H).
粉末X射线衍射的结果示于表5和图5。
主要峰的衍射角：2θ＝9.6，18.2，19.9，20.6，21.6，22.0度
[表5]
实施例3{2-(3-呋喃基)-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸(I-3)的合成
[化37]
第1工序2-(3-呋喃基)-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯酚(B-10)的合成
向实施例2中得到的2-溴-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯酚(B-8，300mg)、3-呋喃基硼酸(111mg)、乙酸钯(5mg)、三苯基膦(23mg)的1，4-二噁烷(4mL)溶液中，在氩气流下加入2mol/L碳酸钠水溶液(2mL)，回流6小时。将反应液冷却至室温后，加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和食盐水洗净，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用柱色谱法精制，作为无色鳞状晶体得到2-(3-呋喃基)-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯酚(B-10，155mg，收率53％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.17(m，4H)，3.27(m，4H)，4.63(qq，J＝6.0Hz，6.0Hz，1H)，6.51(m，2H)，6.61(m，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.8Hz，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74(m，1H).
粉末X射线衍射的结果示于表6和图6。
主要峰的衍射角：2θ＝6.1，15.2，16.3，17.8，20.5，21.2，25.1度
[表6]
第2工序2-(3-呋喃基)-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(B-11)的合成
向第1工序中得到的2-(3-呋喃基)-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯酚(B-10，140mg，0.32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中，加入碳酸钾(87.3g，0.63mmol)、溴乙酸甲酯(0.036mL，0.38mmol)，室温下搅拌18小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用稀盐酸和水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，作为无色粉末得到2-(3-呋喃基)-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(B-11，110mg，收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.23(brs，4H)，3.27(brs，4H)，3.84(s，3H)，4.58-4.68(m，3H)，6.50(brs，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.46(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(s，1H).
第3工序
向第1工序中得到的2-(3-呋喃基)-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸甲酯(B-11，100mg，0.19mmol)的甲醇(2.0mL)-四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.29mL，0.58mmol)，室温下搅拌2小时。将反应液注入水中，用二***洗净。向水层中加入稀盐酸制成酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂。将得到的粗结晶用乙酸乙酯/己烷进行重结晶，作为无色粉末得到{2-(3-呋喃基)-5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-苯氧基}-乙酸(I-3，85mg，收率88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.29(d，J＝6.0Hz，6H)，2.97(brs，4H)，3.26(brs，4H)，4.79-4.70(m，3H)，6.52(d，J＝9.0Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.97(s，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，8.36(s，1H).
实施例4{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-噁唑基)-苯氧基}-乙酸(I-4)的合成
[化38]
第1工序4-氯-N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-羟基苯甲酰胺(B-12)的合成
向4-氯水杨酸(A-5，50.0g，290mmol)的乙酸乙酯(200mL)悬浊液中，在室温下加入亚硫酰氯(41.4g，348mmol)，加热回流3小时。将反应液冷却至室温，用四氢呋喃(50mL)稀释，在室温下滴加到氨基乙醛缩二甲醇(aminoacetoaldehyde dimethyl acetal)(42.6g，406mmol)、三乙胺(110mL，789mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中，在40℃将反应液搅拌1小时后，冷却至室温，加入水(300mL)用乙酸乙酯萃取。有机层用2mol/L盐酸、10％碳酸钾水溶液、水洗净。减压浓缩溶剂，得到4-氯-N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-羟基苯甲酰胺(B-12，60.9g)的粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.28(d，6H，J＝6.6Hz)，4.27(dqq，J＝7.8Hz，6.6Hz，6.6Hz，1H)，6.02(brs，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，12.52(brs，1H).
第2工序4-氯-2-羟基-N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺(B-13)的合成
向第1工序得到的粗产物(B-12，30.0g)的四氢呋喃(120mL)溶液中加入2mol/L盐酸(116mL，231mmol)，在60℃搅拌1小时15分钟。将反应液冷却至室温后，加入水(90mL)，用乙酸乙酯萃取，将有机层水洗2次。减压浓缩容剂，将残渣用二异丙醚进行重结晶，作为白色结晶得到4-氯-2-羟基-N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺(B-13，14.4g，第1和第2工序总收率：47％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：4.41(s，1H)，4.43(s，1H)，6.87(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.00(brs，1H)，7.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，9.78(s，1H)，12.13(brs，1H).
第3工序2-氯-2-(噁唑-2-基)苯酚(B-14)的合成
向第2工序得到的4-氯-2-羟基-N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺(B-13，1.00g，4.68mmol)和六氯乙烷(2.22g，9.36mmol)的乙腈(10mL)悬浊液中，室温下加入三苯基膦(2.46g，9.36mmol)，搅拌5分钟后，加入三乙胺(2.61mL，18.7mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时，在60℃搅拌1小时，进而加热回流6小时。将反应液冷却至室温后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水、水洗净。减压浓缩溶剂，残渣用甲醇/水进行重结晶，作为白色结晶得到2-氯-2-(噁唑-2-基)苯酚(B-14，779mg，收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：6.94(ddd，J＝8.4Hz，2.1Hz，0.3Hz，1H)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.25(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝0.9Hz，0.3Hz，1H)，11.37(brs，1H).
粉末X射线衍射的结果示于表7和图7。
主要峰的衍射角：2θ＝11.9，16.6，23.9，27.1度
[表7]
第4工序5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-噁唑基)-苯酚(B-15)的合成
在氩气流下，向实施例1得到的4-(对异丙氧基苯磺酰基)哌嗪(B-4，1.12g)、乙酸钯(24mg)、对甲苯亚磺酸钠(39mg)、叔戊醇钠(1.18g)的甲苯(7mL)悬浊液中，加入二金刚烷基丁基膦(77mg)，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下，向反应液中加入第3工序中得到的2-(2-噁唑基)-5-氯苯酚(B-14，700mg)、甲苯(3mL)，回流3小时。将反应液冷却至室温后，加入2mol/L盐酸(7.5mL)。过滤生成的析出物，作为淡茶色结晶得到5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-噁唑基)-苯酚(B-15，1.27g，收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.19(m，4H)，3.39(m，4H)，4.63(qq，J＝6.0Hz，6.0Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(m，1H)，7.63(m，1H)，7.67-7.71(m，3H).
粉末X射线衍射的结果示于表8和图8。
主要峰的衍射角：2θ＝3.8，7.6，15.9，18.9，19.2，24.6，25.5度
[表8]
第5工序{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-噁唑基)-苯氧基}-乙酸甲酯(B-16)的合成
在90℃搅拌第4工序得到的5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-噁唑基)-苯酚(B-15，200mg，0.45mmol)、碳酸钾(93mg，0.67mmol)、碘化钾(15mg，0.09mmol)、溴乙酸甲酯(0.064mL，0.68mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)溶液。在冰冷却下，向反应液中加入2mol/L盐酸(0.23mL)、MeOH(5.0mL)、水(5.0mL)。过滤所得的结晶，作为白色结晶得到{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-噁唑基)-苯氧基}-乙酸甲酯(B-16，212mg，收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.14(m，4H)，3.43(m，4H)，3.79(s，3H)，4.63(m，1H)，4.75(s，2H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，1H)，7.67-7.71(m，3H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H).
第6工序{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-噁唑基)-苯氧基}-乙酸(I-4)的合成
将第5工序得到的{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-噁唑基)-苯氧基}-乙酸甲酯(B-16，65mg，0.126mmol)、4mol/L氢氧化钠水溶液(80μL，0.315mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液搅拌一晚。向反应液中加入2mol/L盐酸(315μL)、水(2.0mL)，在冰冷却下搅拌30分钟。过滤生成的结晶，作为白色结晶得到{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-噁唑基)-苯氧基}-乙酸(I-4，50.6mg，收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.16(m，4H)，3.42(m，4H)，4.63(m，1H)，4.77(s，2H)，6.40(d，J＝2.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝9.0Hz，2.4Hz，1H)，6.98(d，J＝3.0Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.67-7.72(m，3H)，7.79(d，J＝3.0Hz，1H).
粉末X射线衍射的结果示于表9和图9。
主要峰的衍射角：2θ＝4.1，13.6，16.7，20.1，23.6度
[表9]
实施例5{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-异丙基氨基甲酰基-苯氧基}-乙酸(I-5)的合成
[化39]
第1工序4-碘水杨酸(B-17)的合成
向4-氨基水杨酸(A-6，5.00g)的浓盐酸(30mL)悬浊液中，在冰冷却下，经20分钟滴加亚硝酸钠盐(4.50g)的水溶液(12mL)。进而经15分钟滴加碘化钾(13.55g)的水溶液(12mL)，冰冷却下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(60mL)，搅拌后滤去不溶物。将滤液用硫代硫酸钠水溶液、水、食盐水洗净后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到4-碘水杨酸(B-17，4.97g)的粗产物。
第2工序2-羟基-4-碘化-N-异丙基-苯甲酰胺(B-18)的合成
向第1工序得到的粗产物(B-17，4.97g)、WSCD·HCl(5.42g)、HOBt(2.54g)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中，加入异丙胺(2.0mL)，室温下搅拌5小时。向反应液中加入1mol/L盐酸(100mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层用稀盐酸、水、食盐水洗净，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷，滤去不溶物。减压浓缩滤液，将得到的粗产物用柱色谱法精制，作为无色结晶得到2-羟基-4-碘化-N-异丙基-苯甲酰胺(B-18，1.67g，第1～第2工序的总收率：19％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.28(d，J＝6.6Hz，6H)，4.27(dqq，J＝7.8Hz，6.6Hz，6.6Hz，1H)，6.02(brs，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4Hz，1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，12.52(brs，1H).
粉末X射线衍射的结果示于表10和图10。
主要峰的衍射角：2θ＝9.3，20.9，21.6，24.2度
[表10]
第3工序2-羟基-4-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-N-异丙基-苯甲酰胺(B-19)的合成
在氩气流下，向实施例1得到的4-(对异丙氧基苯磺酰基)哌嗪(B-4，1.49g)、乙酸钯(18mg)、对甲苯亚磺酸钠(28mg)、叔戊醇钠(1.16g)的甲苯(7mL)悬浊液中，加入二金刚烷基丁基膦(57mg)，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下，向反应液中加入第2工序中得到的2-羟基-4-碘-N-异丙基-苯甲酰胺(800mg)、甲苯(3mL)，回流45分钟。将反应液冷却，加入2mol/L盐酸(8mL)。过滤生成的析出物，作为淡茶色结晶得到2-羟基-4-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-N-异丙基-苯甲酰胺(B-19，1.07g，收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.25(d，J＝6.6Hz，6H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.15(m，4H)，3.58(m，4H)，4.24(dqq，J＝7.8Hz，6.6Hz，6.6Hz，1H)，4.63(qq，J＝6.0Hz，6.0Hz，1H)，5.83(brd，J＝7.8Hz，1H)，6.35-6.38(m，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(d，J＝9.3Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，12.7(brs，1H).
粉末X射线衍射的结果示于表11和图11。
主要峰的衍射角：2θ＝4.3，4.6，8.7，11.6，19.3度
[表11]
第4工序{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-异丙基氨基甲酰基-苯氧基}-乙酸甲酯(B-20)的合成
在室温下将第3工序得到的2-羟基-4-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-N-异丙基-苯甲酰胺(B-19，170mg，0.37mmol)、碳酸铯(180mg，0.55mmol)、溴乙酸甲酯(0.052mL，0.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液搅拌3小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、稀盐酸、食盐水洗净。减压浓缩溶剂，残渣用硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)精制，得到{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-异丙基氨基甲酰基-苯氧基}-乙酸甲酯(B-20，195mg，收率定量)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.27(d，J＝6.6Hz，6H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.16(m，4H)，3.36(m，4H)，3.87(s，3H)，4.64(m，1H)，4.66(s，2H)，6.23(d，1H)，6.58(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，8.19(d，J＝7.5Hz，1H).第5工序{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-异丙基氨基甲酰基-苯氧基}-乙酸(I-5)的合成
将第4工序得到的{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-异丙基氨基甲酰基-苯氧基}-乙酸甲酯(B-20，190mg，0.36mmol)、4mol/L氢氧化钠水溶液(220μL，0.89mmol)的THF(1mL)-MeOH(1mL)溶液搅拌1晚。在反应液中加入2mol/L盐酸(1mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、食盐水洗净。减压浓缩溶剂，得到{5-[4-(4-异丙氧基苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-2-异丙基氨基甲酰基-苯氧基}-乙酸(I-5，165mg，收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.24(d，J＝6.3Hz，6H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，3.14(m，4H)，3.35(m，4H)，4.65(m，1H)，4.71(s，2H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝3.0Hz，2H)，7.66-7.72(m，3H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H).
使用与上述同样的方法，合成化合物I-6～I-43。结构式和物性示于表14～18。
[表12]
化合物号 R8 R9
I-6 Cl H
I-7 -NH-C(＝O)-Me H
I-8 -NH-C(＝O)-(呋喃-2-基) H
I-9 -NH-C(＝O)-Ph H
I-10 -NH-C(＝O)-CH2-OMe H
I-11 1，3，4-噁二唑-2-基 H
I-12 -NH-C(＝O)-(吡啶-2-基) H
I-13 -NH-C(＝O)-(吡啶-3-基) H
I-14 -NH-C(＝O)-(吡啶-4-基) H
I-15 Ph H
I-16 -NH-C(＝O)-(异噁唑-5-基) H
I-17 -NH-C(＝O)-OMe H
I-18 -NH-C(＝O)-(5-Me-异噁唑-3-基) H
I-19 5-Me-1，3，4-噁唑-2-基 H
I-20 -C(＝O)-NH(Ph) H
I-21 呋喃-2-基 H
I-22 -NH-C(＝O)-(异丙氧基) H
I-23 -NH-C(＝O)-(异丙基氨基) H
I-24 5-Me-噁唑-2-基 H
I-25 5-Me-1，3，4-噻二唑-2-基 H
I-26 -C(＝O)-NH2 H
I-27 -C(＝O)-NH(Me) H
I-28 -C(＝O)-NH(n-Pr) H
I-29 噁唑-5-基 H
I-30 噻二唑-2-基 H
I-31 -C(＝O)-NH(环丙基) H
I-32 噻唑-2-基 H
I-33 吡唑-1-基 H
I-34 噁唑-4-基 H
I-35 -C(＝O)-NH-CH2-(噻吩-2-基) H
I-36 -C(＝O)-NH-CH2-(吡啶-2-基) H
I-37 -C(＝O)-NH-CH2-(环丙基) H
I-38 -C(＝O)-NH-CH2-(呋喃-2-基) H
I-39 -C(＝O)-NH(噻唑-2-基) H
I-40 -C(＝O)-NH(1，3，4-噻二唑-2-基) H
I-41 -C(＝O)-NH(1-Me-吡唑-3-基) H
I-42 -C(＝O)-NH(3-环丙基吡唑-5-基) H
I-43 -C(＝O)-NMe2 H
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
产业上的可利用性
本发明发现了能以简便，短工序和/或好收率的方式制造N-苯基-N’-苯磺酰基哌嗪衍生物及其中间体的工业上有效的制造方法。

Claims (2)

1.式(XIX)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
式(XIX)中，X为卤原子。
2.式(XV)表示的化合物的制造方法，其特征在于，包含以下工序，
工序P：使式(XI)表示的化合物与式(XII)表示的化合物反应，得到式(XIII)表示的化合物；
工序Q：使式(XIII)表示的化合物与酸反应，得到式(XIV)表示的化合物；以及
工序R：使式(XIV)表示的化合物闭环，
式(XI)中，X与权利要求1中同义，
式(XII)中，R15和R16分别独立地为氢原子；R17为烷基，
式(XIII)中，X与上述同义；R15、R16和R17与上述同义，
式(XIV)中，X与上述同义；R15和R16与上述同义，
式(XV)中，X与上述同义；R15和R16与上述同义。
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