CN103263581A - 用于降血糖的双参胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于降血糖的双参胶囊。具体地，本发明公开了一种组合物，其由生理活性成分以及任选的生理学可接受载体制成，所述生理活性成分包括西洋参、丹参、栀子、黄精、黄芪等。本发明还公开了该组合物的制备方法，以及该组合物的用途。本发明组合物作为用于治疗和/或预防高血糖病症例如糖尿病高血糖病症的产品。

Description

用于降血糖的双参胶囊

技术领域

本发明涉及一种组合物，特别是涉及用于降血糖的双参胶囊，其组成中包括若干中药材例如西洋参、丹参、栀子、黄精、黄芪等，该组合物可以用于降血糖。本发明还涉及该组合物的制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是一种内分泌代谢紊乱性疾病，是威胁人类健康的四大致死性疾病之一。据统计目前全球有2型糖尿病患者1.3亿，我国达4000万。预测到2025年全球将增至3亿人，目前尚无根治办法。高血糖是糖尿病的主要特征，其危害主要分为急性危害（急性并发病）和慢性危害（慢性并发病）。

急性危害主要有酮症酸中毒、高渗性昏迷，主要是由于血糖过高及代谢紊乱所致，病情较急，需要急性抢救才能解除急性危害，如果抢救不及时则可导致死亡。慢性危害主要是由于长期高血糖引起的慢性并发症。长期高血糖对健康威胁更大，糖尿病患者主要死于慢性并发症，即便是很轻的长期高血糖对人体亦十分有害。例如，糖耐量降低（IGT）其血糖高于正常水平但未达到糖尿病的水平，这种轻度增高的血糖亦可以引起心血管并发症。有研究发现，40%的IGT有不同程序的心血管合并症。血糖达糖尿病水平时，其危害更大，血糖愈高危害愈大。糖尿病长期高血糖可以引起许多慢性并发症，如冠心病、中风、糖尿病肾病、糖尿病眼病、糖尿病神经病变等。

有研究发现，通过严格控制高血糖可以显著减少慢性并发病，发有人发现糖化血红蛋白（表示总体血糖指标）每下降1%，心血管并发症减少16-40%，肾脏并发症减少25-50%，眼部并发病减少19%-33%。由此可见，加强控制高血糖对减少糖尿病高血糖的危害十分重要。

尽管目前对于降低高血糖例如糖尿病性高血糖有诸多选择，然而提供一种安全性好的治疗选择，例如提供起效成分来自天然植物的植物组合物，例如药物组合物，对于本领域而言仍然是极具价值的。

发明内容

本发明的目的是为临床提供一种降低糖尿病高血糖的方法。本发明人发现，使用中药材西洋参、丹参、栀子、黄精、黄芪以及吡啶甲酸铬制备成的组合物对于降低糖尿病高血糖是非常有益的。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种组合物，其由生理活性成分以及任选的生理学可接受载体制成，所述生理活性成分包括西洋参、丹参、栀子、黄精、黄芪、吡啶甲酸铬。

根据本发明第一方面的组合物，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	50～600重量份、
栀子	50～600重量份、
		黄精	100～800重量份、
黄芪	100～800重量份、
		吡啶甲酸铬	0.01～1重量份。

根据本发明第一方面的组合物，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	100～500重量份、
栀子	100～500重量份、
		黄精	200～600重量份、
黄芪	200～600重量份、
		吡啶甲酸铬	0.02～0.2重量份。

根据本发明第一方面的组合物，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	150～300重量份、
栀子	150～300重量份、
		黄精	250～500重量份、
黄芪	250～500重量份、
		吡啶甲酸铬	0.03～0.1重量份。

根据本发明第一方面的组合物，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	150～250重量份、
栀子	150～250重量份、
		黄精	250～350重量份、
黄芪	250～350重量份、
		吡啶甲酸铬	0.05～0.08重量份。

根据本发明第一方面的组合物，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	200重量份、
栀子	200重量份、
		黄精	300重量份、
黄芪	300重量份、
		吡啶甲酸铬	0.06重量份。

根据本发明第一方面的组合物，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	115重量份、
		丹参	220重量份、
栀子	220重量份、
		黄精	330重量份、
黄芪	330重量份、
		吡啶甲酸铬	0.067重量份。

根据本发明第一方面的组合物，其中所述生理学可接受载体包括但不限于稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。在一个实施方案中，所述稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂各自独立地选自下列的一种或多种：淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、改性淀粉、交联聚维酮、可溶性淀粉、蔗糖、羧甲基淀粉钠、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸等。

根据本发明第一方面的组合物，其中所述丹参、栀子、黄精、黄芪是以提取物的形式加入到该组合物中的。在一个实施方案中，所述提取物是丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材是各自独立地或者共同地提取得到的提取物。在一个实施方案中，所述提取物是丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材是共同地提取得到的提取物。在一个实施方案中，所述提取物是丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材以水为溶剂提取得到的提取物。在一个实施方案中，所述提取物是丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材以4～15倍量(例如5～10倍量，例如6～10倍量，例如7～9倍量，例如约8倍量)的水煎煮提取1～5次（例如1次、2次、3次、4次或5次），每次0.1～10小时(例如0.5～5小时，例如0.5～3小时，例如0.5～2.5小时，例如0.5～2小时)，煎液浓缩干燥而得的提取物。

根据本发明第一方面的组合物，其中所述西洋参是以药材粉末的形式加入到该组合物中的。在一个实施方案中，所述西洋参是以粒度小于40目的粉末加入到该组合物中的。在一个实施方案中，所述西洋参是以粒度小于60目的粉末加入到该组合物中的。在一个实施方案中，所述西洋参是以粒度小于80目的粉末加入到该组合物中的。在一个实施方案中，所述西洋参是以粒度小于100目的粉末加入到该组合物中的。在一个实施方案中，所述西洋参是以粒度小于120目的粉末加入到该组合物中的。

根据本发明第一方面的组合物，其基本上是以包括如下步骤的方法制备的：

(1)取配方量的西洋参，置粉碎机中粉碎，过孔径小于40目(例如小于60目、小于80、小于100目、小于120目)筛，得细粉，备用；

(2)取配方量的丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材，置提取罐中，加药材总量4～15倍量(例如5～10倍量，例如6～10倍量，例如7～9倍量，例如约8倍量)的水煎煮提取1～5次（例如1次、2次、3次、4次或5次），过滤，将(合并的)滤液浓缩、干燥，必要时粉碎，得细粉；

(3)将配方量的吡啶甲酸铬、步骤(1)的细粉、和步骤(2)的细粉混合，加入任选的生理学可接受的载体，混合，即得，或者任选地进一步制备成适宜的制剂形式。

根据本发明第一方面的提取物，其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、散剂、糖浆剂等剂型。

根据本发明第一方面的提取物，其是单位剂量制剂，每个单位剂型中包含10～1000mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含25～800mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含10～1000mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含50～500mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含50～250mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含50～200mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含80～150mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含100～125mg的西洋参。

本发明第二方面提供了制备组合物的方法，所述组合物由生理活性成分以及任选的生理学可接受载体制成，所述生理活性成分包括西洋参、丹参、栀子、黄精、黄芪、吡啶甲酸铬，该方法包括以下步骤：

(1)取配方量的西洋参，置粉碎机中粉碎，过孔径小于40目(例如小于60目、小于80、小于100目、小于120目)筛，得细粉，备用；

(2)取配方量的丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材，置提取罐中，加药材总量4～15倍量(例如5～10倍量，例如6～10倍量，例如7～9倍量，例如约8倍量)的水煎煮提取1～5次（例如1次、2次、3次、4次或5次），每次0.1～10小时(例如0.5～5小时，例如0.5～3小时，例如0.5～2.5小时，例如0.5～2小时)，过滤，将(合并的)滤液浓缩、干燥，必要时粉碎，得细粉；

(3)将配方量的吡啶甲酸铬、步骤(1)的细粉、和步骤(2)的细粉混合，加入任选的生理学可接受的载体，混合，即得，或者任选地进一步制备成适宜的制剂形式。

本发明第二方面还提供了制备本发明第一方面所述组合物的方法，该方法包括以下步骤：

(1)取配方量的西洋参，置粉碎机中粉碎，过孔径小于40目(例如小于60目、小于80、小于100目、小于120目)筛，得细粉，备用；

(2)取配方量的丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材，置提取罐中，加药材总量4～15倍量(例如5～10倍量，例如6～10倍量，例如7～9倍量，例如约8倍量)的水煎煮提取1～5次（例如1次、2次、3次、4次或5次），每次0.1～10小时(例如0.5～5小时，例如0.5～3小时，例如0.5～2.5小时，例如0.5～2小时)，过滤，将(合并的)滤液浓缩、干燥，必要时粉碎，得细粉；

(3)将配方量的吡啶甲酸铬、步骤(1)的细粉、和步骤(2)的细粉混合，加入任选的生理学可接受的载体，混合，即得，或者任选地进一步制备成适宜的制剂形式。

根据本发明第二方面的方法，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	50～600重量份、
栀子	50～600重量份、
		黄精	100～800重量份、
黄芪	100～800重量份、
		吡啶甲酸铬	0.01～1重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	100～500重量份、
栀子	100～500重量份、
		黄精	200～600重量份、
黄芪	200～600重量份、
		吡啶甲酸铬	0.02～0.2重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	150～300重量份、
栀子	150～300重量份、
		黄精	250～500重量份、
黄芪	250～500重量份、
		吡啶甲酸铬	0.03～0.1重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	150～250重量份、
栀子	150～250重量份、
		黄精	250～350重量份、
黄芪	250～350重量份、
		吡啶甲酸铬	0.05～0.08重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	200重量份、
栀子	200重量份、
		黄精	300重量份、
黄芪	300重量份、
		吡啶甲酸铬	0.06重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述生理活性成分包括：

西洋参

115重量份、

丹参	220重量份、
		栀子	220重量份、
黄精	330重量份、
		黄芪	330重量份、
吡啶甲酸铬	0.067重量份。

根据本发明第二方面的方法，其中所述生理学可接受载体包括但不限于稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。在一个实施方案中，所述稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂各自独立地选自下列的一种或多种：淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、改性淀粉、交联聚维酮、可溶性淀粉、蔗糖、羧甲基淀粉钠、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸等。

根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、散剂、糖浆剂等剂型。

根据本发明第二方面的方法，其中所述组合物是单位剂量制剂，每个单位剂型中包含10～1000mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含25～800mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含10～1000mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含50～500mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含50～250mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含50～200mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含80～150mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含100～125mg的西洋参。

本发明第三方面提供了如下生理活性成分的组合在制备用于治疗和/或预防高血糖病症(例如糖尿病高血糖病症)的产品或组合物中的用途：西洋参、丹参、栀子、黄精、黄芪、吡啶甲酸铬。

本发明第三方面还提供了本发明第一方面所述组合物在制备用于治疗和/或预防高血糖病症(例如糖尿病高血糖病症)的产品或组合物中的用途。

根据本发明第三方面的用途，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	50～600重量份、
栀子	50～600重量份、
		黄精	100～800重量份、
黄芪	100～800重量份、

吡啶甲酸铬

0.01～1重量份。

根据本发明第三方面的用途，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	100～500重量份、
栀子	100～500重量份、
		黄精	200～600重量份、
黄芪	200～600重量份、
		吡啶甲酸铬	0.02～0.2重量份。

根据本发明第三方面的用途，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	150～300重量份、
栀子	150～300重量份、
		黄精	250～500重量份、
黄芪	250～500重量份、
		吡啶甲酸铬	0.03～0.1重量份。

根据本发明第三方面的用途，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	150～250重量份、
栀子	150～250重量份、
		黄精	250～350重量份、
黄芪	250～350重量份、
		吡啶甲酸铬	0.05～0.08重量份。

根据本发明第三方面的用途，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	100重量份、
		丹参	200重量份、
栀子	200重量份、
		黄精	300重量份、
黄芪	300重量份、
		吡啶甲酸铬	0.06重量份。

根据本发明第三方面的用途，其中所述生理活性成分包括：

西洋参	115重量份、
		丹参	220重量份、
栀子	220重量份、
		黄精	330重量份、
黄芪	330重量份、
		吡啶甲酸铬	0.067重量份。

根据本发明第三方面的用途，其中所述产品或组合物还包括生理学可接受载体。在一个实施方案中，所述生理学可接受载体包括但不限于稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。在一个实施方案中，所述稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂各自独立地选自下列的一种或多种：淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、改性淀粉、交联聚维酮、可溶性淀粉、蔗糖、羧甲基淀粉钠、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸等。

根据本发明第三方面的用途，其中所述丹参、栀子、黄精、黄芪是以提取物的形式加入到该产品或组合物中的。在一个实施方案中，所述提取物是丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材是各自独立地或者共同地提取得到的提取物。在一个实施方案中，所述提取物是丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材是共同地提取得到的提取物。在一个实施方案中，所述提取物是丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材以水为溶剂提取得到的提取物。在一个实施方案中，所述提取物是丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材以4～15倍量(例如5～10倍量，例如6～10倍量，例如7～9倍量，例如约8倍量)的水煎煮提取1～5次（例如1次、2次、3次、4次或5次），每次0.1～10小时(例如0.5～5小时，例如0.5～3小时，例如0.5～2.5小时，例如0.5～2小时)，煎液浓缩干燥而得的提取物。

根据本发明第三方面的用途，其中所述西洋参是以药材粉末的形式加入到该产品或组合物中的。在一个实施方案中，所述西洋参是以粒度小于40目的粉末加入到该产品或组合物中的。在一个实施方案中，所述西洋参是以粒度小于60目的粉末加入到该产品或组合物中的。在一个实施方案中，所述西洋参是以粒度小于80目的粉末加入到该产品或组合物中的。在一个实施方案中，所述西洋参是以粒度小于100目的粉末加入到该产品或组合物中的。在一个实施方案中，所述西洋参是以粒度小于120目的粉末加入到该产品或组合物中的。

根据本发明第三方面的用途，其中所述产品或组合物基本上是以包括如下步骤的方法制备的：

(1)取配方量的西洋参，置粉碎机中粉碎，过孔径小于40目(例如小于60目、小于80、小于100目、小于120目)筛，得细粉，备用；

(2)取配方量的丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材，置提取罐中，加药材总量4～15倍量(例如5～10倍量，例如6～10倍量，例如7～9倍量，例如约8倍量)的水煎煮提取1～5次（例如1次、2次、3次、4次或5次），过滤，将(合并的)滤液浓缩、干燥，必要时粉碎，得细粉；

(3)将配方量的吡啶甲酸铬、步骤(1)的细粉、和步骤(2)的细粉混合，加入任选的生理学可接受的载体，混合，即得，或者任选地进一步制备成适宜的制剂形式。

根据本发明第三方面的用途，其中所述产品或组合物是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、散剂、糖浆剂等剂型。

根据本发明第三方面的用途，其中所述产品或组合物是单位剂量制剂，每个单位剂型中包含10～1000mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含25～800mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含10～1000mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含50～500mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含50～250mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含50～200mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含80～150mg的西洋参，优选每个单位剂型中包含100～125mg的西洋参。

根据本发明第三方面的用途，其中所述产品或组合物给予哺乳动物(例如人，例如成人)的剂量以西洋参计为每天20～2000mg，例如每天25～1500mg，例如每天50～1000mg，例如每天75～500mg，例如每天100～400mg，例如每天100～300mg。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，所述组合物可以是药品、保健品、保健食品等。

在本发明中，除非所述及的语境明确含有另外的含义，否则提到的丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材具有本领域技术人员所知晓的一般定义，例如《中华人民共和国药典》所记载的定义。

在本发明中，术语“提取”可以是常温下的浸渍，或者是在升高的温度下的提取(例如煎煮和/或回流)，或者这些操作方式的结合。还可以进一步包括对提取物进行进一步处理，例如进一步进行纯化，例如除溶剂、沉淀除杂质、溶剂萃取、树脂吸附分离等。

如本文所述的，术语“提取物”将包括可用于实现本发明目的的任何纯度的提取物，本领域技术人员根据本发明精神可以理解本发明提取物的提取纯度可以在较大的范围内变化。例如本发明丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材提取获得的提取物，根据不同的工艺条件的差异，总计1kg的药材经提取可得到10g至500g之间任一量(例如50g至500g，例如50g至300g，例如100g至250g，例如150g至250g)，亦即不同纯度的提取物，本领域技术人员可根据不同需要，使用不同纯度的提取物来调配适合需要的组合物。在本发明的一些实施方案中，所述的提取物可以称为浸膏粉。

在本发明中，可以使用有效量的本发明组合物施用于有需要的受试个体。如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现预防和/或治疗本发明所述状况、障碍、病症或疾病的目的剂量。本领域技术人员根据本发明上下文，可以容易地确定本发明组合物的使用剂量。特别地，本据本发明，术语“有效量”可以理解为本发明组合物以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗和/或预防所述状况、障碍、病症或疾病的足够量。但应认识到，本发明组合物的总日用量可以由本领域技术人员在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的受试者，具体的预防有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体组合物；与本发明组合物组合使用或同时使用的其它治疗活性物质；及医疗领域公知的类似因素。

本发明提供包含与一种或多种无毒生理学可接受的载体配制在一起的组合物。所述组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服施用或供直肠施用，或者配制成供注射施用。

供口服施用的固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的生理学可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。

供口服施用的液体剂型包括生理学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性组分外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。

中医中糖尿病属于消渴病的范畴，多以阴虚火旺为其主要病机。本发明配方中的黄精、黄芪、西洋参可以益气养阴，栀子可清热除烦，丹参活血化瘀，共奏益气养阴、清热除烦、活血化瘀的功效，达到标本兼顾、攻补兼施之效。

在本发明组合物中，黄精味甘、性平，归脾、肺、肾经，有补中益气、滋肾润肺之功效，主要含有多种多糖、低聚糖、氨基酸等。

在本发明组合物中，黄芪具有补气升阳、益卫固表、托毒生肌、利水消肿的功能，主治气血虚弱、自汗、肾炎浮肿、蛋白尿等症。

在本发明组合物中，丹参具有活血化瘀之功效，有降血脂、降低血粘度、抑制血小板聚集和释放、抗血栓形成和改善微循环，修复损伤的血管内膜，从而改善肾脏的供血，保护肾脏的功能和肾腺功能的正常。

在本发明组合物中，西洋参系五加科人参属植物，由于其具有广泛的生物活性和独特的药理作用，多年来一直深受世界各国人民的喜爱。西洋参味甘、微苦，性凉，归心、肺、肾经，具有益肺阴，清虚炎，生津止渴之作用；其中的化学成分比较复杂，包括皂苷类、挥发油类、氨基酸类、糖类和聚炔类等。

在本发明组合物中，吡啶甲酸铬含有微量元素铬，其中吡啶甲酸是人和哺乳动物肝脏、肾脏内产生的氨基酸代谢产物,并大量存在于牛奶等食物中,其与Cr³⁺紧密结合成吡啶甲酸铬，可以被人体很好地吸收。因此吡啶甲酸铬是一种被***所允许的、能添加到保健食品中的功效成分。铬是一种重要的矿物质，它是碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢中胰岛素活性释放的必需物质，铬有助于改善心因性贪食症及忧郁倾向引起的甜食摄取过量。2005年8月，美国粮食与药物管理局(FDA)批准了吡啶甲酸铬的生产。

本发明组合物兼顾益气、养阴、补肾、清热、活血化瘀的整体观念，可从多层次对人体的正常代谢进行功能调节。尤其是发现本发明组合物用作降血糖特别是降低糖尿病性高血糖是相当有益的。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

在本发明中，如提及“威门牌降糖胶囊”，如未另外说明，是指实施例1所得胶囊剂，500mg/粒。

A、制备实施例部分

实施例1：制备本发明组合物

处方：

西洋参	115g、
		丹参	220g、
栀子	220g、
		黄精	330g、
黄芪	330g、
		吡啶甲酸铬	0.067g，
以及
		糊精	170g、
硬脂酸镁	2.5g。

制法：

1、将符合《中国药典》2000版一部收载的丹参、栀子、黄精、黄芪药材经挑拣、除去异物杂质，备用；将符合《中国药典》2000版一部收载的西洋参除去杂质后置粉碎机中粉碎，过80目筛，得细粉B备用。

2、取配方量的丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材，置于多功能提取罐中，加药材总量8倍量的水浸泡30min，再加热煎煮提取1小时，过滤(滤材为80目尼龙布)；药渣加药材8倍量的水加热煎煮提取1小时，过滤(滤材为80目尼龙布)；合并滤液静置12小时，取上清液，用板框压滤机(滤材为滤纸)压榨滤过，收集滤液；将滤液置真空浓缩罐中浓缩(真空度0.08MPa，温度80°C)至相对密度为1.20-1.25(60°C热测)，得稠膏；将稠膏置真空干燥箱加热至80°C干燥(真空度0.08MPa)，得干浸膏，粉碎，过80目筛，得细粉A(212.433g)。

3、将配方量的吡啶甲酸铬通过等量递加法混合到步骤1所得的细粉B中，得细粉C；再将细粉C与步骤2的细粉A以及硬脂酸镁置于混合机中，并加入配方量的糊精(使成500g)，混合均匀，过80目筛，得混合粉D。该混合粉D即可作为本发明的组合物。

进一步地，可以将混合粉D装胶囊；或者压制成片剂；或者直接装入铝箔袋，制成散剂；或者加水或者其它可口服的溶媒调制成口服液。这些制剂，特别是胶囊剂、片剂、散剂等，它们优选制成单位剂量制剂，例如每个单位制剂中含有的混合粉D为100mg、200mg、250mg、500mg、1000mg等。例如对于位制剂中含有的混合粉D为500mg的制剂，成年糖尿病性高血糖受试者的日用量可以是1～20粒胶囊，优选日用量2～15粒胶囊，优选日用量3～15粒胶囊，优选日用量3～9粒胶囊。本领域技术人员根据经验以及受试者的实际状态例如性别、体重、身体状况等因素而作适当调整。

实施例2：制备本发明组合物

处方：

西洋参	100g、
		丹参	600g、
栀子	50g、
		黄精	100g、
黄芪	800g、

吡啶甲酸铬

0.01g，

制法：按上述配方，参考实施例1的方法制备，但是其中不加其它糊精和硬脂酸镁。得到的混合粉末作为本发明的组合物。

实施例3：制备本发明组合物

处方：

西洋参	100g、
		丹参	50g、
栀子	600g、
		黄精	800g、
黄芪	100g、
		吡啶甲酸铬	1g，

制法：按上述配方，参考实施例1的方法制备，但是其中不加其它糊精和硬脂酸镁。得到的混合粉末作为本发明的组合物。

实施例4：制备本发明组合物

处方：

西洋参	100g、
		丹参	500g、
栀子	100g、
		黄精	600g、
黄芪	200g、
		吡啶甲酸铬	0.2g，

制法：按上述配方，参考实施例1的方法制备，但是其中不加其它糊精和硬脂酸镁。步骤1的西洋参过60目筛，步骤2中第一次水提使用6倍量的水煎煮0.5小时，第二次水提使用10倍量的水煎煮5小时。得到的混合粉末作为本发明的组合物。

实施例5：制备本发明组合物

处方：

西洋参	100g、
		丹参	100g、
栀子	500g、

黄精	200g、
		黄芪	600g、
吡啶甲酸铬	0.02g，

制法：按上述配方，参考实施例1的方法制备，但是其中不加其它糊精和硬脂酸镁。步骤1的西洋参过120目筛，步骤2中第一次水提使用10倍量的水煎煮3小时，第二次水提使用5倍量的水煎煮0.5小时。得到的混合粉末作为本发明的组合物。

实施例6：制备本发明组合物

处方：

西洋参	100g、
		丹参	300g、
栀子	300g、
		黄精	250g、
黄芪	500g、
		吡啶甲酸铬	0.1g，

制法：按上述配方，参考实施例1的方法制备，但是其中不加其它糊精和硬脂酸镁。得到的混合粉末作为本发明的组合物。

实施例7：制备本发明组合物

处方：

西洋参	115g、
		丹参	150g、
栀子	150g、
		黄精	500g、
黄芪	250g、
		吡啶甲酸铬	0.03g，

制法：按上述配方，参考实施例1的方法制备，但是其中不加其它糊精和硬脂酸镁。得到的混合粉末作为本发明的组合物。

实施例8：制备本发明组合物

处方：

西洋参

100g、

丹参	150g、
		栀子	150g、
黄精	350g、
		黄芪	350g、
吡啶甲酸铬	0.05g，

制法：按上述配方，参考实施例1的方法制备，但是其中不加其它糊精和硬脂酸镁。得到的混合粉末作为本发明的组合物。

实施例9：制备本发明组合物

处方：

西洋参	100g、
		丹参	250g、
栀子	250g、
		黄精	250g、
黄芪	250g、
		吡啶甲酸铬	0.08g，

制法：按上述配方，参考实施例1的方法制备，但是其中不加其它糊精和硬脂酸镁。得到的混合粉末作为本发明的组合物。

实施例10：制备本发明组合物

处方：

西洋参	100g、
		丹参	200g、
栀子	200g、
		黄精	300g、
黄芪	300g、
		吡啶甲酸铬	0.06g，

制法：按上述配方，参考实施例1的方法制备，但是其中不加其它糊精和硬脂酸镁。得到的混合粉末作为本发明的组合物。

比较例1：处方和制法：除了不加吡啶甲酸铬以外，其它处方组成和制法与实施例1相同。

比较例2：处方和制法：除了将西洋参替换为人参以外，其它处方组成和制法与实施例1相同。

比较例3：处方和制法：除了不加黄精以外，其它处方组成和制法与实施例1相同。

试验例1：本发明组合物的降血糖药效学研究

(1)材料：药物：本发明实施例1的组合物(500mg/粒胶囊)。试剂：葡萄糖测定盒(国家生物制品检定所)，四氧嘧啶(Sigma公司)。动物：SD大鼠，体重200-220g，昆明种小白鼠。

(2)急性毒性试验：取合格小白鼠20只，雌雄各半，采用灌胃法，分别给小白鼠喂本发明组合物（5g/kg/天），给药后立即观察动物中毒症状的各种表现和记录死亡动物。结果显示，雌雄小鼠在给药前禁食16h后和给药后，小鼠没有出现毒性反应的异常症状，小鼠活动没有明显变化，第二天小鼠活动状况与饮食情况良好，整个观察期间小鼠没有出现饮食、活动等不良反应和死亡，观察期结束后处死动物全部存活，小鼠经解剖和尸检试验，结果动物内脏器官无明显异常。

(3)对正常大鼠血糖的影响：大鼠随机分为5组，每组6只，第1组为盐酸苯乙双胍(0.1g/kg)组，第2组为生理盐水对照组，其余3组分别为本发明实施例1、2、3组合物的给药组，剂量为2g(总药材)/kg/天，临用前用生理盐水混悬。先测空腹血糖值为给药前值(0d)，然后连续灌胃6天，给药体积为1m1/100g体重。给药后的第三天、第六天测动物的空腹血糖值，与生理盐水组比较，计算血糖下降百分率。结果显示，本发明实施例1、2、3组合物对正常大鼠血糖的影响与生理盐水对照组相比无显著性差异。结果见表1。

表1：本发明组合物对正常大鼠血糖的影响(mmol/L，n=6)

(4)对四氧嘧啶高血糖大鼠血糖的影响：给予空腹24h的大鼠四氧嘧啶(30mg/kg，iv1.5s内注射完)，48h后测空腹血糖值，由此建立四氧嘧啶糖尿病模型。建模合格的动物分为10组，每组6只，第一组为盐酸苯乙双胍(0.1g/kg)组；第二组为生理盐水对照组；五个给药组分别为本发明实施例1组合物、实施例2组合物、实施例3组合物、实施例4组合物、实施例5组合物的给药组，剂量为2g(总药材)/kg/天，临用前用生理盐水混悬；另外三个给药组分别为对照例1组合物、对照例2组合物、对照例3组合物，剂量为2g(总药材)/kg/天，临用前用生理盐水混悬。连续灌胃8天，给药体积为1ml/100g体重，给药后的第四天、第八天测动物的空腹血糖值，与生理盐水组比较，以给药各时间点改变值的平均值与生理盐水组各时间点改变值的平均值进行t检验。本发明组合物对四氧嘧啶高血糖大鼠分别连续口服给药8天后，能明显降低血糖水平，结果见表2。

表2：本发明组合物对四氧嘧啶所致高血糖大鼠血糖水平的影响(mmol/L,n=6)

此外，经统计学检验，实施例1-5的各试验组在造模后，血糖水平与生理盐水组相比p<0.05，有统计学差异，而各对照例样品无统计学差异。

试验例2：本发明组合物的临床效果考察

以下试验例通过试食本发明组合物来考察其临床效果

(1)对象与方法：试药为实施例1的组合物，为500mg/粒的胶囊剂，对照组安慰剂为外观相同的胶囊，内容物为糊精。

(2)受试者选择：选择经饮食控制或口服降糖药治疗后病情较稳定，不需要更换药物品种及剂量，仅服用维持量的成年II型糖尿病病人，空腹血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)和餐后2h血糖≥11.1mmol/L(200mg/dl)；也可选择7.8mmol/L≥空腹血糖≥6.7mmol/L(120mg/dl)和11.1mmol/L(200mg/dl)≥餐后2h血糖≥7.8mmol/L的高血糖人群。

排除标准：年龄在18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女；有严重心、肝、肾等并发症，或合并有其它严重原发性疾病，精神病患者；不合作者，资料不全无法判断功效者。

试验设计与试食方法：100例受试者，随机分为试食组与对照组，采用自身对照与两组间对照设计。试食者原服用降糖药物品种及剂量不变，试食组加食实施例1组合物，对照组服用安慰剂，均为每次3粒，每日3次。要求试食者长期坚持饮食控制，按不同劳动强度和体型进食。

仪器与试剂：F-820型血球计数仪，MIDIRON尿十项分析仪(德国产)，RA1000全自动生化分析仪(美国产)，生化试剂盒全部由中生公司提供。

观察指标：

各项指标于试食实验开始及结束时各测试一次，试食第15天加测空腹血糖一次。

功效性观察：

症状观察：

详细询问病史，了解患者饮食情况，活动量，观察主要临床症状：多食、多饮、乏力等。按症状轻重(重症3分、中度2分、轻症1分)在试食前后统计积分值，并就其主要症状改善(每一症状改善2分显效，改善1分为有效)，观测症状改善率。

空腹血糖及餐后2小时血糖检测。

尿糖尿酮体检测。

血脂(总胆固醇TC、甘油三脂TG)检测。

安全性观察：

血、尿、便常规检查：

红细胞计数，血红蛋白，白细胞计数，尿常规、便常规检查。

生化指标测定：

血清白蛋白ALB，总蛋白TP，心肝肾功能(谷草转氨酶AST，谷丙转氨酶ALT，尿素UREA，肌苷CRE)。

腹部B超，心电图，X线胸部透视。

数据处理和结果判定：

用统计软件STATE6.0计算分析数据。凡自身对照资料采用配对t检验，两组均数比较采用成组t检验，后者需进行方差齐性检验，对非正态分布或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态方差齐性后，用转换的数据进行t检验；若转换数据仍不能满足正态方差齐性要求，改用t，检验或秩和检验；但变异系数太大如(CV＞50%)的资料应用秩和检验。功效指标用X²检验。

功效判定标准：有效：基本症状明显改善，血糖较试食前下降≥10%

无效：基本症状无明显改善，血糖下降未达到上述标准。

结果：

一般资料：

共观察100例，实施例1组合物组男性24例，女性26例，年龄最小38岁年龄最大65岁，平均56.16岁，平均病程5.26年；对照组男性22例，女性28例，年龄最小43岁，最大65岁，平均54.46岁，平均病程4.87年

两组观察前一般情况比较：

表3.观察前一般情况比较(X±SD)

表4试食者服用降糖药物情况

由表3、表4可见，两组试食前各项指标无明显差异，具有可比性。

降糖功效：临床观察

表5.试食前后临床症状的变化

表6.功效比较

组间对照#P＜0.05

空腹及餐后血糖比较：

表7.两组试食前后空腹血糖比较(mmol/L，X±SD)

自身对照*P＜0.05**P＜0.01  组间对照#P＜0.05

一个月后，威门牌降糖胶囊组空腹血糖下降0.98mmol/L，对照组空腹血糖下降0.14mmol/L，两组比较有明显差异。

表8.两组试食前后餐后2小时血糖比较(mmol/L，X±SD)

自身对照**P＜0.01  组间对照#P＜0.05

一个月后，实施例1组合物组餐后2小时血糖下降1.28mmol/L，自身对照差异显著，对照组餐后2小时血糖下降不明显，两组比较有明显差异。

尿糖、尿酮体比较：

血脂变化情况：

表10试食前后血脂变化比较(X±SD)

血液安全指标观察：

表11试食前后血尿便安全指标变化比较(X±SD)

两组试食前后，血、尿(除尿糖外)、便常规、血生化检测各项指标无明显变化。

总结，

试食实施例1组合物一个月后空腹血糖下降0.98±0.97mmol/L餐后血糖平均下降1.32±1.17mmol/L，其中有效31例，总有效率62.00%。对照组餐后血糖下降不明显，其中有效5例，总有效率10.00%，两组比较有显著差异，说明实施例1组合物有辅助降血糖功能。

实施例1组合物对试食者多食、多饮、乏力等主要症状有改善作用。

试食实施例1组合物后，血红蛋白、红细胞、白细胞、血清总蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌苷、尿素、尿常规(尿糖除外)、便常规等各项检查指、标基本在正常范围，胆固醇、甘油三脂变化不明显，说明本品对试食者身体健康无不良影响。

Claims (10)

1.一种组合物，其由生理活性成分以及任选的生理学可接受载体制成，所述生理活性成分包括西洋参、丹参、栀子、黄精、黄芪、吡啶甲酸铬。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述生理活性成分包括：

西洋参 100重量份、 丹参 50～600重量份、 栀子 50～600重量份、 黄精 100～800重量份、 黄芪 100～800重量份、 吡啶甲酸铬 0.01～1重量份。

3.根据权利要求1的组合物，其中所述生理活性成分包括：

西洋参 100重量份、 丹参 100～500重量份、 栀子 100～500重量份、 黄精 200～600重量份、 黄芪 200～600重量份、 吡啶甲酸铬 0.02～0.2重量份。

4.根据权利要求1的组合物，其中所述生理活性成分包括：

西洋参 100重量份、 丹参 150～300重量份、 栀子 150～300重量份、 黄精 250～500重量份、 黄芪 250～500重量份、 吡啶甲酸铬 0.03～0.1重量份。

5.根据权利要求1的组合物，其中所述生理活性成分包括：

西洋参 100重量份、 丹参 150～250重量份、 栀子 150～250重量份、 黄精 250～350重量份、 黄芪 250～350重量份、 吡啶甲酸铬 0.05～0.08重量份；

或者，其中所述生理活性成分包括：

西洋参 115重量份、 丹参 220重量份、 栀子 220重量份、 黄精 330重量份、 黄芪 330重量份、 吡啶甲酸铬 0.067重量份。

6.根据权利要求1的组合物，其特征在于：

所述生理学可接受载体选自稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂；

所述丹参、栀子、黄精、黄芪是以提取物的形式加入到该组合物中的；和/或

所述提取物是丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材以水为溶剂提取得到的提取物。

7.根据权利要求1至6任一项的组合物，其基本上是以包括如下步骤的方法制备的：

(1)取配方量的西洋参，置粉碎机中粉碎，过孔径小于40目筛，得细粉，备用；

(2)取配方量的丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材，置提取罐中，加药材总量4～15倍量的水煎煮提取1～5次，过滤，将滤液浓缩、干燥，必要时粉碎，得细粉；

(3)将配方量的吡啶甲酸铬、步骤(1)的细粉、和步骤(2)的细粉混合，加入任选的生理学可接受的载体，混合，即得，或者任选地进一步制备成适宜的制剂形式。

8.根据权利要求1至7任一项的组合物，其是呈片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、散剂、糖浆剂等剂型。

9.制备权利要求1至8任一项的组合物的方法，该方法包括以下步骤：

(1)取配方量的西洋参，置粉碎机中粉碎，过孔径小于40目筛，得细粉，备用；

(2)取配方量的丹参、栀子、黄精、黄芪四味药材，置提取罐中，加药材总量4～15倍量的水煎煮提取1～5次，每次0.1～10小时，过滤，将滤液浓缩、干燥，必要时粉碎，得细粉；

(3)将配方量的吡啶甲酸铬、步骤(1)的细粉、和步骤(2)的细粉混合，加入任选的生理学可接受的载体，混合，即得，或者任选地进一步制备成适宜的制剂形式。

10.权利要求1至8任一项的组合物在制备用于治疗和/或预防高血糖病症例如糖尿病高血糖病症的产品或组合物中的用途。