CN103260661A

CN103260661A - 杆状体和医疗器械

Info

Publication number: CN103260661A
Application number: CN2011800608238A
Authority: CN
Inventors: 克劳斯·迪林; 约阿希姆·乔治·普费尔
Original assignee: MARVIS TECHNOLOGIES GmbH
Current assignee: Duering Klaus; Mawis Intervened In Ltd By Share Ltd
Priority date: 2010-10-18
Filing date: 2011-10-18
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2031-10-18
Also published as: CN105664334B; EP2629813B1; BR112013009470B1; JP2016152937A; WO2012052159A1; BR112013009470A2; US11752240B2; US20130289533A1; CN105664334A; CN103260661B; US9656004B2; EP2826496B1; EP2629813A1; JP5913334B2; JP2014501545A; US20170232158A1; EP2826496A1; EP2450067A1

Abstract

本发明涉及一种医疗器械。尤其，本发明涉及一种可通过磁共振成像MRI检测的医疗器械。

Description

杆状体和医疗器械

技术领域

本发明涉及一种杆状体和医疗器械。尤其，本发明涉及一种可被磁共振成像（MRI）检测到的医疗器械。

背景技术

WO2007/000148A2公开了一种用于医疗器械的设计的杆状体（诸如导管或导丝）。该杆状体由一个或多个细丝和围绕该细丝的非铁磁性基质材料构成。由形成MRI伪影的颗粒制成的掺杂剂包含在基质材料中。

在因特网http://en.wikipedia.org/wiki/Magnetic_Resonance_lmaging上可发现MRI的详细描述。

DE10107750A1描述了一种被认为适合MRI的导丝。该导丝包括由金属远部制成的芯。由非导电的聚合物材料制成的线布置在外罩和芯之间。该聚合物材料被认为是利用玻璃纤维或碳纤维得以强化。然而，碳纤维为导电体因此它们不能被用在MRI中。

从EP1206945A1得知其它的医疗器械。这些医疗器械配备有顺磁性金属化合物和/或顺磁性金属使得这些医疗器械在MRI中可见。

EP0659056B1公开了一种适于样本的MRI的造影剂。该造影剂包括具有正磁化率特征的颗粒和具有负磁化率特征的颗粒的悬浮液。调节这两种颗粒的相对量使得正磁化率抵消负磁化率以至所得到的悬浮液的磁化率基本上为零。这基本上消除了全部的图像伪影且几乎清晰地将信号或伪影界定于对象自身。

WO87/02893公开了一种用于MRI的成像增强和频谱增强的聚螯合物质。这些物质包括不同络合物，其中金属离子（尤其钆离子）为固定的。

在Daniel Storch的标题为“Neue,radioaktiv markierte Magnet-Resonanz-aktiveSomatostatinanaloga zur besseren Diagnose und zielgerichteten Radionuklidtherapievon neuroendokrinen Tumoren”（Basel,2005）的博士论文（就职论文）的章节1.6.1中说明了钆（III）络合物的弛豫效能。位于钆（III）离子附近的水分子的顺磁弛豫是由钆（III）离子的不成对电子所导致的、MRI扫描仪的核自旋和波动的局部磁场之间的偶极子-偶极子相互作用的结果。围绕顺磁中心（即钆（III）离子）的磁场随着距离的增加而减少。因此，必须使质子极其接近金属离子。对于钆（III）络合物，这意味着水分子被运送到金属离子的第一配位层中。这些“内层”的水分子与周围的水分子进行交换，通过这种方式传递顺磁效应。

DE10040381C1公开了具有残留糖的含氟烷基的络合物。这些络合物可具有顺磁性金属离子使得它们可在磁共振成像中用作造影剂。这些金属离子尤其可是原子数为21至29、42、44和58至70的元素的二价离子或三价离子。例如，适宜的离子为铬（III）离子、铁（II）离子、钴（II）离子、镍（II）离子、铜（II）离子、镨（III）离子、钕（III）离子、钐（III）离子和镱（III）离子。因为钆（III）离子、铒（III）离子、镝（III）离子、钬（III）离子、铒（III）离子、铁（III）和锰（II）离子的强磁矩，因此这些离子是特别优选的。

EP1818054A1公开了使用钆螯合物以标记细胞。

US6,458,088B1描述了一种用于MRI的导丝，该导丝包括玻璃体。该玻璃体具有由聚合材料制成且另外可通过纤维增强的保护层。可由金属型材（例如镍钛诺合金）制造导丝远端。该金属型材的长度应明显地短于磁共振磁场的波长。

WO2005/120598A1公开了一种包括PEEK（聚醚醚酮）芯的导管导丝。该芯覆盖有涂层。该涂层包含造影剂。该造影剂为粒度小于10μm的铁粉。

WO97/17622公开了一种包含非导电体的医疗器械，该非导电体覆盖有由导电材料制成的超薄涂层，使得该医疗器械在MRI中可见而不会不适当地影响图像。

WO99/060920A2和WO2002/022186A1分别描述了一种用于医疗器械的涂层，该涂层包括络合在涂层中的顺磁离子。顺磁离子尤其为钆。该涂层在MRI中可见。

WO2009/141165A2公开了一种可***人体内或动物体内的医疗器械。该医疗器械具有一主体，该主体包括具有差的导电性且由基质材料和非金属细丝构成的至少一个杆状体。这些杆状体仅对应于WO2007/000148A2中描述的杆状体。

杆状体掺杂有X射线标记颗粒且医疗器械还包括MR标记。MR标记可通过另一杆状体或通过固定的活性MR标记而设置在医疗器械的表面区域上。

这样的杆状体非常有利于用在医疗器械中，该医疗器械可通过使一个或多个这样的杆状体嵌入包络聚合物中而容易地制造，其中杆状体可包含不同的掺杂材料。通过使用不同类型的杆状体，可设计和制造具有不同的掺杂材料（=标记）的医疗器械。因此，相对于在X-射线或MRI检查中的可见性，这些医疗器械具有不同的性质。这些不同的医疗器械可通过极其相同的制造方法且在相同的生产运行中通过简单地更换一个或多个杆连续地进行制造。因此，即使这些医疗器械以较少的数量进行制造，也可以经济地制造不同类型的医疗器械。

在Shu Chen等的“Engineered Biocompatible Nanoparticles for in Vivo ImagingApplications”（American Chemical Society2010，132，15022-15029）中，描述了使用FePt纳米颗粒作为用于MRI的造影剂。

发明内容

本发明的一个目的在于进一步改进用于嵌入医疗器械的基质材料中的这样的杆状体。

本发明的另一目的在于提供这样的杆状体或包括至少一个这样的杆状体的医疗器械，该医疗器械可比已知的医疗器械更安全地使用。

本发明的另一目的在于提供具有最佳标记的这样的杆状体或医疗器械。

本发明的另一目的在于提供一种可***到人体或动物体中且在MRI检查中广泛应用的医疗器械。

本发明的另一目的在于一种具有牢固地附着在外表面的涂层的医疗器械。

独立权利要求的主题解决了这些目的中的一个或多个目的。在从属权利要求中指出了有利的实施方式。

在整个说明书中，在广义上使用的术语“医疗器械”指任何医学装置、工具、仪器或其他物体。本发明的医疗器械尤其用作任意类型的导丝、导管（包括血管导管和非血管导管、食管导管、腹膜导管、硬膜外导管、肾造口术用导管）、管、导尿管导子、口针、支架、植入物、移植物、活组织检查针、穿刺针、套管、腔内医疗器械、气管内管和切除装置。医疗器械可被引入或植入“目标”或“目标对象”内。目标或目标对象为人体或动物体的全部或一部分。本发明的医疗器械尤其可被放入目标（对象）的腔内。这些腔尤其为血管、神经元路径、任意器官（全部或部分）或组织（全部或部分）。本发明的医疗器械还可用作提供MRI功能和/或适于其它医疗器械的附件。

根据第一方面，杆状体包括：

-一种或多种非金属细丝，和

-非铁磁性基质材料，

其中，基质材料围绕和/或粘接所述细丝，和用于在X射线或磁共振成像过程中产生信号的标记颗粒，

其中所述非金属细丝中的至少一个非金属细丝为高强度纤维。

ht-纤维为高强度纤维。高强度纤维的典型示例为芳族聚酰胺纤维和UHMWPE纤维（超高分子量聚乙烯纤维）。高强度纤维具有至少20cN/tex的拉伸强度。可选地，高强度纤维的拉伸强度（抗断强度）至少23cN/tex，尤其为至少30cN/tex。

高强度纤维是高度柔性的且具有高的拉伸强度。从而，确保即使在医疗介入期间杆在人体或动物体内断裂，断裂的部分仍通过高强度纤维连接且能够被安全地抽出。

此外，高强度纤维提供杆具有一定的刚性。然而，玻璃纤维比高强度纤维较硬，使得具有高强度纤维和玻璃纤维的杆是优选的。这样的杆可根据刚性与柔性以及根据扭转刚度最佳地进行调节。

根据本发明的第二方面，杆状体包括：

-一种或多种非金属细丝，和

-非铁磁性基质材料，

其中基质材料围绕和/或粘接该细丝、以及用于在X射线或磁共振成像过程中产生信号的标记颗粒。该杆状体的特征在于所述一种或多种非金属细丝沿着杆状体的大部分进行延伸。

这样的长细丝在纵向上给予杆状体高强度。

非金属细丝为非导电细丝，以便它们可在MRI测量期间使用。总之，在本发明中使用的术语“非金属细丝”不包括任何导电细丝（如细金属丝或碳细丝）。

有利地，细丝形成包括多个彼此平行布置的细丝的粗纱。

然而，杆状体的细丝也可以形成细纱线，这意味着细丝为带斜纹的和/或被编带。

根据本发明的另一方面，医疗器械包括一个或多个杆状体，以及包络聚合物，每个杆状体包括：

-一种或多种非金属细丝，和

-非铁磁性基质材料，

其中，基质材料围绕和/或粘接该细丝、以及用于在X射线或磁共振成像过程中产生信号的标记颗粒，一个或多个杆状体嵌入该包络聚合物中，其中线（线）嵌入基质材料或包络聚合物内，其中线比非金属细丝更为柔性。

医疗器械以及杆状体在横向方向上的刚度必须处于一定的范围内，该范围允许容易地引导医疗器械穿过人体或动物体的给定的腔，例如血管。因此，横向刚度受限且在可极端条件下杆中的非金属细丝可发生断裂。在这样的情况下，杆的断裂部分仍可通过线连接，借此所述包络聚合物额外地保持完整。该医疗器械仍可以作为一个部分从体腔内安全移走，而没有将部件遗失在血流或遗失在身体组织中的风险。因此，线表示一种用于增加的医疗器械的安全性的部件。

线优选地为具有高的拉伸强度的细线。合适的线为直径优选地为0.05mm至0.2mm的细丝，如聚酰胺细丝、高强度纤维、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）细丝、人造纤维细丝（例如HL纤维）、棉细丝、麻细丝。如果该线包含一种或多种高强度纤维，则这些高强度纤维可同时作为杆状体的非金属细丝。当然，可以将线设置在医疗器械中，而独立于与所述医疗器械的杆状体。

根据本发明的另一方面，医疗器械包含：

多个杆状体，每个杆状体包含：

-一种或多种非金属细丝，和

-非铁磁性基质材料，

其中，所述基质材料围绕和/或粘接该细丝、以及用于在X射线或磁共振成像过程中产生信号的标记颗粒，以及

包络聚合物，杆状体嵌入该包络聚合物中，

其中杆状体相对于医疗器械的中心布置在不同的位置处，且定位在更接近于该医疗器械的中心的杆状体包含非金属细丝，其比定位成离该医疗器械的中心较远的杆状体的非金属细丝具有更高的拉伸模量。

这样的一种医疗器械结合了高柔性和高强度：该医疗器械的中心部分中的杆中的非金属细丝具有比在较***部分中的杆中的非金属细丝的强度更高的强度。

根据另一方面，医疗器械包含细长体，例如由聚合物材料制成的导丝、导管或管，该聚合物材料围绕被动-负MRI标记，其包括用于在磁共振成像过程中产生伪影的标记颗粒，其中该被动-负MRI标记仅位于医疗器械的中央部分。

由于标记位于中央部分，该医疗器械被不含有任何MRI标记的周围部分所覆盖。因此，在MRI标记和医疗器械的外表面之间存在一定的距离。在使用中，MRI标记与围绕医疗器械的水分子保持这样的距离。该距离越大，在MRI成像过程中的伪影则越小。

被动-负MRI标记到医疗器械的外表面的距离优选地为至少0.1mm、更优选地至少0.2mm、或至少0.3mm。

这样一种医疗器械可包含非金属细丝且所述聚合物材料形成围绕和/或粘接该细丝的非铁磁基质材料。

这样一种医疗器械还可包含上文所述的包含所述MRI标记的杆状体。

这样一种医疗器械可为具有杆状体的导丝，该杆状体包含被动-负MRI标记且被定位在导丝的中央。

这样一种医疗器械还可为具体至少一种杆状体的导管或管，该杆状体包含被动-负MRI标记且被定位在导管或管的内部，或者该导管或管包括至少两个同心层，其中仅最里面的层包含被动-负MRI标记。

如果医疗器械表现为具有至少两个同心层的所述导管或管，所述层中的一个层可通过扭转、编带、或编织成空间结构的非金属细丝而增强。这样一种空间结构特别优选地与高强度纤维结合。高强度纤维是柔性的且具有高的拉伸强度。由于在这样一种空间结构中，细丝分布在医疗器械的主体内的不同方向，高的拉伸强度还导致由纤维和基质材料组成的复合材料的高刚度。

根据本发明的另一方面，医疗器械包括：

-用于增强医疗器械的多个杆状体，和

-包络聚合物，杆状体嵌入该包络聚合物内，

其中，所述医疗器械包含用于在MRI过程产生伪影的标记颗粒，且包络聚合物为柔软聚合物或橡胶材料或聚氯乙烯（PVC）。

根据本发明这个方面的杆状体可根据本发明的其他方面而体现，和/或非金属增强细丝可为玻璃纤维。

标记可并入杆和/或并入包络聚合物内。

根据本发明的该另一方面的具体的包络聚合物的弛豫时间显著地短于水的弛豫时间，但明显地长于硬质聚合物（例如环氧树脂）的弛豫时间。因此，与硬质聚合物不同，由于具有合适的参数设定和短的回波时间（优选地<100ms、更优选地<50ms、甚至更优选地<10ms、且更优选地<1ms），该包络聚合物可在MRI过程中可见。特别是，该包络聚合物的质子可利用MRI回波时间来检测，该MRI回波时间不同于用来检测水的质子的MRI回波时间。因此，通过使用两种不同的回波时间，可以记录具有相同视角的同一个物体的两个不同的图像，其中一个图像清晰地显现医疗器械（通过测量包络聚合物中的质子的弛豫）而另一个图像显现身体组织（通过测量包含在身体组织或血液中的水和脂类中质子的弛豫）。两个图像可被叠加使得医生在一个图像中得到组合的信息。由于检测柔软聚合物中的质子，而不是围绕医疗器械的水分子中的质子，可实现更为受限的且明显地更为清晰地伪影，该伪影几乎限制于医疗器械的实际直径。

该包络聚合物的T1弛豫时间优选地为1ms至100ms、更优选地为1ms至500ms、且最优选地1ms至1000ms；而T2弛豫时间优选地为0.1ms至1ms、更优选地0.1ms至5ms、最优选地0.1ms至10ms。

在本发明的另一实施方式中，医疗器械在其表面具有牢固粘附的涂层。该涂层优选地为光滑的。牢固粘附的涂层材料通过使包络聚合物与一种或多种具有官能团（优选地羧基或氨基）的化合物相混合而得到。优选地，通过挤压过程实现将杆嵌入该改性的包络聚合物内。随后，表面官能团（优选地羧基/氨基）分别与其它官能团（优选地氨基/羧基）起反应，以得到共价键，优选地酰胺键。剩余的官能团（例如剩余的羧基/胺基）然后通过交联剂化学交联。

上文所述的本发明的不同方面可彼此组合。

附图说明

基于附图中示出的实施方式，将更详细地说明本发明，其中：

图1a示出根据本发明的杆状体的透视图；

图1b示出根据图1a的杆状体的剖视图；

图2a和图2b示出根据本发明的导丝的剖视图；

图3a和图3b示出根据本发明的导管的剖视图；

图4a至图4h示出由测试设备通过MR或X射线成像而形成的图像；

图5是医疗器械的列表；

图6和图7示出使用测试样品或测试样品的组合通过MR成像而形成的图像。

具体实施方式

本发明原型中的一些原型可利用芳族聚酰胺纤维而实现。在下面的本发明的详细描述中，术语“芳族聚酰胺纤维”和“芳族聚酰胺细丝”被用作高强度纤维（ht-fiber）的同义词。由于芳族聚酰胺纤维的拉伸强度，而选择芳族聚酰胺纤维。因此，对于本领域技术人员而言显而易见的是，芳族聚酰胺纤维可被具有相同的拉伸强度或者甚至更好的拉伸强度的其它非导电纤维所替代。

本发明的第一方面涉及一种杆状体1（在下文中：杆），该杆状体1形成用于制造医疗器械的中间产品。根据本发明的杆状体是在WO2007/000148A2和WO2009/141165A2中所描述的杆状体的进一步改进。因此，可充分参考这些公开文献，且这些文献通过引用并入文中。

杆1包括一个或多个非金属细丝2和非铁磁性基质材料3（在下文中：基质）。非金属细丝2为非导电细丝。导电细丝将导致在MR成像期间由磁场和RF场引发的导丝中的电流以及导丝的加热。这种杆可包含金属颗粒，但这些颗粒必须彼此隔开使得它们不会形成大于10cm至15cm的导电部分、优选地形成至多5cm至10cm的导电部分。基质材料包围细丝和/或粘接细丝。杆1通常掺杂有用于在X-射线或MR成像过程中产生信号的标记颗粒。这些颗粒嵌入基质3中。然而，没有任何标记颗粒的未掺杂杆1也是满足需要的。

杆1的基本特性和优点在于不同的杆1可掺杂有不同的标记颗粒，然而在医疗器械内不同的掺杂杆和/或未掺杂杆1可被合并。下面，在根据本发明的医疗器械的不同版本的描述中，将更详细地解释这一点。仅仅利用不同掺杂的杆，在X射线或MR成像过程中具有不同特性的各种医疗器械可在相同的过程中通过一杆替换另一杆而容易地且高成本效益地进行制造

图1a以透视图示意性地示出杆1。杆1的细丝2为沿着杆1的纵向方向定向的长细丝2。这些细丝2沿着杆1的主要部分延伸。这意味着细丝2的长度至少为杆1的长度的一半。优选地，细丝2的长度沿着杆1的整个长度延伸或者沿着杆1的整个长度的至少80%延伸。

这样的长细丝2在纵向方向上给杆1提供了高的强度。包含这些杆的医疗器械经常被设计成导入血管、器官（例如心脏、肝脏、肾或肺）或脑中。因此，在将这些医疗器械导入体腔中期间或当将这些医疗器械从体腔内取出时，可在这些医疗器械的纵向方向上施加强力。该力被杆1吸收。

另一方面，医疗器械必须具有一定的柔性以使其沿着体腔的曲线前进。通过将细丝2布置在杆1的纵向方向上，所获得的杆既在纵向方向上具有高稳定性/强度、又在横向方向上具有合适的柔性。

细丝2通常由玻璃纤维制成。强化纤维也可能是陶瓷纤维、聚酰胺或芳族聚酰胺，例如

纤维，只要纤维在纵向方向和横向方向上提供必需的强度。还可以使用其它类型的纤维，只要该纤维不具有导电性。导电材料的长纤维不能够被并入在MRI过程中使用的医疗器械中。

可利用不同性质的玻璃纤维。这些不同的性质称为E-玻璃（E=导电的）、S-玻璃（S=强度）、R-玻璃（R=阻抗）、M-玻璃（M=模量）、D-玻璃（D=介电的）、C-玻璃（C=腐蚀）、ECR-玻璃（E-玻璃抗腐蚀的）。在下表中示出了E-玻璃、D-玻璃和R-玻璃或S-玻璃的拉伸强度、拉伸模量和延伸率：

Saint-Gobain提供了商品名称为的具有甚至更高强度的玻璃纤维，即拉伸强度6000MPa、拉伸模量78GPa和延伸率7.7%。

彼此平行布置的多个细丝2的组合被称为粗纱。杆1利用微拉挤工艺进行制造。由此，这样的粗纱与基质材料拉挤在一起，在基质材料中可包含标记颗粒。细丝的数量对杆的机械性能具有巨大的影响。

纱线可替代粗纱用于制造杆1。在这样的纱线中，细丝2带斜纹或被编带。然而，由于纱线的带斜纹的或编带的结构可导致杆表面上的相应的结构，故粗纱是优选地。具有光滑表面而不是这样结构的表面的杆是优选的，因为在后续挤压过程中更易于使用该杆以得到相应的医疗器械的光滑表面。

玻璃纤维通常量化和表征为“Tex”（其指g/m）。用在杆1中的细丝2通常在10Tex至100Tex的范围中，更优选地在30Tex至70Tex的范围中。杆的直径通常在0.10mm至0.30mm的范围内。

基质材料（优选地为环氧树脂）的量限定了所包含的标记颗粒的能力。因此，优选地具有均匀分布或优选地位于杆的圆周部分的多个细丝，以给杆提供高的机械强度，而不必占用杆的横截面面积的大部分。细丝的数目越小，则杆的机械强度越弱。如果细丝的较少数目被细丝的较大直径补偿，这更适用。因此，优选地细丝的数目至少为4，或者更多，例如至少为6或至少为10。

根据本发明的另一方面，除了细丝2外，杆1还包括线4。线4嵌入基质材料3内。线4由具有比细丝2的柔性更高的柔性的材料组成，该细丝例如为聚酰胺细丝、芳族聚酰胺细丝、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）细丝、人造纤维细丝（例如HL纤维）、棉细丝或麻细丝。线4沿着整个杆延伸且在杆的纵向方向上定向。这样的线即使弯曲也不会断裂。另一方面，具有与细丝2相同横截面面积的这样的线4的纵向强度通常小于细丝2的纵向强度。

如果杆1或包含这样的杆1的医疗器械断裂，则断裂部分仍通过线4连接。由此，确保了即使在医疗干预期间在人体或动物体内发生这样的断裂，断裂的部分可被安全地取出。线4有利地布置在杆1的中央。

芳族聚酰胺细丝具有线和非金属细丝的功能。因此，包含具有平行地、扭转地、编带、编织地或以另一组装形式布置的芳族聚酰胺细丝的一个杆的医疗器械是优选地。扭转的、编成辫状的、编织的细丝形成空间结构，该空间结构优选与柔性细丝（例如芳族聚酰胺细丝）相结合。

芳族聚酰胺细丝为柔软的且具有高的拉伸强度。由于在这样的空间结构中，细丝在医疗器械的主体内的不同方向上延伸，故该细丝的高的拉伸刚性还导致分别由纤维或细丝以及基质材料构成的复合材料的高刚度。

在下文中，说明了包含多个杆1的医疗器械的机械结构：

图2a和图2b分别示出导丝5的剖视图。这样的导丝5为经常***血管内的医疗器械，因此，优选地，导丝的远端处的柔性尖端易于进入到人体或动物体的某一位置处。如果导丝的位置是正确的，则其它医疗器械可沿着该导丝前进。

根据本发明的医疗器械（尤其是导丝）包括多个杆1和包络聚合物6。包络聚合物6优选地为生物相容性材料。这种生物相容性材料在市场上可得到，例如商品名称为或Tecoflex^TM的材料。Tecoflex^TM材料是一种基于聚氨酯（PU）的弹性聚合物材料。

是一种由SEBS（苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-弹性体）制成的热塑性弹性体，其主要用于医疗目的。Mediprene由瑞典的Elasto AB提供。例如，其它合适的聚合物为聚乙烯、聚丙烯、EVA、PVP和硅酮。包络聚合物也可由其它生物相容性材料制成，例如软质生物相容性聚合物材料或橡胶材料或软质PVC。

柔性的且弹性的包络聚合物6使医疗器械具有某种形状且包围杆。因此，医疗器械由多复合材料组成、包括作为一种增强材料的杆1以及作为嵌入和粘附材料的包络聚合物6。医疗器械的机械特性主要由杆1的机械特性、数目、尺寸和布置所限定。

在优选的实施方式中，通过将包络聚合物与具有一个或多个官能团（优选地为氨基和/或羧基）的化合物混合（即，机械混合）而对该包络聚合物进行改性。优选地，这些化合物为聚羧酸（例如聚丙烯酸）、聚乙烯胺、聚乙烯亚胺、丙烯醛-丙烯酸共聚物或聚丙烯胺。特别优选地是

的化合物和聚羧酸。更优选地，聚羧酸的钠盐溶液（例如POC AS5060，Evonik Industries，Essen，德国）与

聚合物相混合以得到在中的POC量为5%、10%、20%、30%或40%或大于40%(w/w)。在这之间的所有量也是合适的且可被使用。该改性的包络聚合物然后用在挤压过程中以使杆嵌入且粘合。在挤压后，位于表面的自由羧基优选地与聚乙烯胺或其它聚氨基聚合物反应以产生酰胺键。然后剩余的自由氨基优选地与短链（例如C₁-C₆）的亲水性的α-ω同型双功能交联剂交联以得到在医疗器械表面上的牢固粘附的（优选地光滑的）涂层。这些改性的表面适于包含在下文中限定和描述的被动-正标记（例如钆（Gd）离子或络合物、或铈（Ce）离子或络合物、镨（Pr）离子或络合物、钕（Nd）离子或络合物、钷（Pm）离子或络合物、钐（Sm）离子或络合物、铕（Eu）离子或络合物、铽（Tb）离子或络合物、镝（Dy）离子或络合物、钬（Ho）离子或络合物、铒（Er）离子或络合物、铥（Tm）离子或络合物、镱（Yb）离子或络合物和镥（Lu）离子或络合物。

根据在图2a中示出的实施方式，存在中心杆1/1和***杆1/2。中心杆定位在导丝5的中心。***杆1/2定位在中心杆1/1的周向以及导丝5的侧表面。该实施方式包括彼此等间距分开的6个***杆1/2。中心杆1/1的细丝含量为66Tex。中心杆的直径为大约0.20mm至0.30mm。***杆1/2的细丝含量为33Tex且直径为大约0.17mm至0.20mm。导丝5的直径为大约0.81mm（0.032英寸）。在该导丝的更硬的形式中，导丝的直径增加至大约0.88mm（0.035英寸）。细丝含量可增加到至少100Tex（对于中心杆1/1）以及增加至至少45Tex（对于***杆1/2）。

在图2a中示出的实施方式还包括两根线4，其嵌入包络聚合物6中。这些线4具有与上文所述的嵌入杆1内的线4相同的目的和功能。如果线4嵌入包络聚合物6内，则不必使用具有这样的线4的杆1。

在包络聚合物6中提供线4允许使用直径较大的线4作为包括在杆1内的线4。然而，制造除了具有杆之外还具有线的医疗器械更为困难。这样的医疗器械通过共挤压来制造，其中包络聚合物6与杆1和线4一起进行挤压。

图2b示出导丝5的另一实施方式，导丝5包括一个中心杆1/1和三个***杆1/2。在该导丝5中，三根线4嵌入包络聚合物6内。中心杆1/1的细丝含量为33Tex且直径为约0.20mm。***杆1/2也具有33Tex的细丝含量且具有约0.17mm的更小直径。导丝5的整个直径为0.81mm。与图2a的导丝相比，根据图2b的实施方式的导丝5的刚度较低。对于中心杆1/1和***杆1/2，细丝含量可减少到至少12Tex或者更低。

在图2a和图2b中示出的实施方式仅仅为示例。本发明的优点在于由于医疗器械的复合结构，机械特性（例如导丝的机械特性）可通过改变几何形状（即杆1/1和杆1/2的数目、尺寸和位置）分别地适于所需的介入应用。此外，导丝可不包含中心杆1/1，而仅包含***杆1/2。最低限度地，导丝仅包含一个杆。

事实上，存在仅根据其机械特性进行分类的以下种类的导丝：

1)硬导丝或超硬导丝

硬导丝或超硬导丝的直径为0.88mm到0.97mm（0.035英寸至0.038英寸）。中心杆1/1的纤维含量为66Tex或更高，其中多达约100Tex可是合适的。设置至少5个、优选地至少6个或者更多的***杆1/2。杆的纤维含量在20Tex至40Tex的范围内。优选地，包络聚合物6由肖氏硬度为至少40D、优选地为60D且更优选地为72D的聚合物制成。

2）标准导丝

标准导丝的直径通常在0.81mm至0.88mm（0.032英寸至0.035英寸）的范围内。优选地，中心杆的纤维含量为20Tex至40Tex。优选地，标准导丝包括2个至4个***杆1/2。优选地，***杆的纤维含量为20Tex至40Tex。包络聚合物可由软的、中硬度的或硬的聚合物材料制成。包络聚合物越软，则杆1/1和杆1/2必须被设计得更硬。由于***杆1/2的周边位置，***杆的刚度的小幅度增加显著地增加导丝的整体刚度。

因此，通过选择不同的***杆，导丝的整体刚度可容易地在大范围内调整。

3)标准微导丝

标准微导丝的直径大约为0.36mm至0.41mm（0.014英寸至0.016英寸）。中心杆的纤维含量优选地为15Tex至33Tex、更优选地为20Tex至25Tex。微导丝优选地包含1个至3个***杆。***杆的纤维含量优选地为大约10Tex至20Tex。包络聚合物优选地由肖氏硬度低于72D、更优选地低于60D且甚至更优选地低于40D的聚合物材料制成。根据另一实施方式，标准微导丝仅包含一个杆，这个杆的纤维含量优选地为50Tex至100Tex、更优选地为55Tex至80Tex。该杆包含被动-正MRI标记，例如铁（Fe）颗粒。基质中的被动-正MRI标记的浓度在1:10至1:100的范围内、优选地在1:40至1:60的范围内。优选地，被动-正MRI标记颗粒的粒度为大约40μm至大约65μm。

4)超柔性微导丝

超柔性微导丝的直径为大约0.25mm至0.36mm（0.010英寸至0.014英寸）、且优选地为0.28mm至0.33mm（0.011英寸至0.013英寸）。该超柔性微导丝没有中心杆。它包含2个或3个***杆。优选地，***杆的玻璃纤维含量为10Tex至20Tex。优选地，包络聚合物由肖氏硬度低于60D且更优选地低于40D的聚合物制成。

5)硬微导丝

硬微导丝的直径为大约0.25mm至0.46mm（0.010英寸至0.018英寸）。该硬微导丝由一个杆1组成，而不具有任何包络聚合物。优选地，杆的纤维含量为大约30Tex至120Tex，且尤其是60Tex至100Tex。为了避免断裂导丝的***，优选地该硬微导丝包含至少一个芳族聚酰胺细丝。优选地，硬微导丝包含至少一种芳族聚酰胺细丝和至少一种玻璃纤维，且尤其是，多种芳族聚酰胺细丝和多种玻璃纤维。不同细丝在一个杆中的这种组合确保了杆在断裂之后不会***，且具有由玻璃纤维产生的足够高的刚度。

导丝的这些种类为典型的示例。如上文所提到的，杆的强化纤维（特别是玻璃纤维）可具有不同的质量。如果使用分别具有较高的刚度或较高的强度的玻璃纤维，则可通过由导丝的其它材料、或杆的数目、或杆的布置、或杆的实施方式（尤其关于杆的纤维含量和直径）造成的机械特性而相应地适应该刚度。上文示例说明了，由于多复合结构，医疗器械可被设计有广泛的机械特性。这些机械特性与如下文进一步描述的在X-射线和/或MR成像过程中的可见性无关。

如果具有中心杆和***杆的导丝弯曲，则***杆比中心杆更为伸长和压缩。为了改善导丝的柔性，使***杆中比中心杆中具有更可伸缩的玻璃纤维是合适的，即，***杆的玻璃纤维的拉伸模量比中心杆的玻璃纤维的拉伸模量更低。这意味着中心杆具有高刚度而***杆具有高弹性使得导丝具有必要的柔性和刚度。

根据本发明的医疗器械（尤其是导丝）可包括柔性尖端。这样的柔性尖端可单独制造且通过聚合物焊接而附接到医疗器械上。该单独制造的柔性尖端由弹性的且可焊接的聚合物（例如聚氨酯）制成。弹性尖端通过化学焊接或热焊接连接到杆。柔性尖端的刚度可从与医疗器械（例如导丝）连接的端到该柔性尖端的另一端（远端）增加。优选地，在连接端处的刚度与医疗器械（例如导丝）的刚度类似。这可通过例如沿着从连接端到远端的方向减少柔性尖端的直径而实现。

在另一实施方式中，医疗器械（例如导丝）的柔性尖端优选地通过以下步骤制造：

-研磨导丝的一端处的周向层，使得在导丝的所研磨的部分中除去包络聚合物的至少外部部分。中心杆的一部分或***杆也可通过研磨除去。如果导丝不具有包络聚合物，则通过研磨除去杆的至少一部分。

-导丝的研磨部分涂覆有柔性聚合物材料以形成柔性尖端。柔性聚合物材料可在远端延伸超出研磨部分使得该柔性尖端包括极其柔软的端部和由杆材料增强的中间部分。柔性聚合物可为任意类型的柔性聚合物，例如PEBAX3533SA01med。

远端的柔性尖端的长度优选地为5cm至30cm，更优选地8cm至20cm，且特别优选地为10cm至15cm。

不管柔性尖端是否单独制造且附接到杆，或者柔性尖端是否通过涂覆杆的芯部分而制造，优选地柔性尖端具有直径从连接端到远端逐渐减小的锥体形状。柔性尖端可设置有X-射线和/或MR标记。标记可为下文描述的被动标记中的一种，其与尖端的材料混合或其涂覆在尖端上。

MRI标记的浓度可以这样的方式被设计：柔性尖端使MRI伪影比医疗器械的剩余部分具有较高、相同的或较低的亮度。

通常，在根据本发明的医疗器械中使用非导电部件，因为该非导电部件在MRI期间产生大的伪影且导致医疗器械被加热。然而，由于伪影，尖端可清晰地与医疗器械的剩余部件区分开，故在柔性尖端中设置金属颗粒或金属芯是合适的。当然。必须承认尖端的伪影干扰在尖端附近的图像。因此，在柔性尖端中具有根据下文描述的实施方式的标记的组合也是合适的。尖端还可通过短的玻璃纤维来增强。

通过减少柔性尖端的中心芯的直径也可实现柔性尖端的倾斜度和刚度，其中该芯由比柔性尖端的主要材料更硬的材料制成。

图3a和图3b分别示出导管7的剖面图。这样的导管7具有管的形式，其中导管壁由包括杆1和包络聚合物6的复合材料制成。与导丝5内的布置相比，由于杆1更远离导管的中心，故较少数目的杆1和/或不那么硬的杆1在横向方向上足以得到与相应的导丝5相同的强度。

根据图3a的实施方式包括三个杆1，每个杆1的细丝含量均为33Tex且直径约0.17mm至0.20mm。图3b的实施方式包括六个杆1。在这两个实施方式中，至少一个线4嵌入包络聚合物6内。

根据本发明的导管的设计可被分类成以下两组：

1)标准导管（5F到6F）

导管的直径通常由单位“French”定义，其中3French对应于1mm。根据本发明的直径为5F到6F（1.66mm到2.00mm）的导管具有在0.20mm至0.30mm范围内的壁厚度。导管包括杆，杆的纤维含量为约20Tex至40Tex，且优选地为25Tex至35Tex。杆的数目在3个到8个的范围内，优选地为3个、5个或6个。

2)微导管（2F至4F）

微导管的直径为2F至4F（0.66mm至1.33mm），壁厚度在0.10mm至0.25mm的范围内。杆的纤维含量为约10Tex至20Tex。

在导管中，杆以比在导丝中更宽的间距彼此隔开。因此，弯曲导管使杆弯曲得比在导丝中的弯曲更为强烈。因此，导管的杆应具有良好的弹性性能。用于导管的杆的纤维优选地由具有至少65GPa、优选地至少70GPa的高拉伸模量（E-模量）的材料（尤其是玻璃纤维制成。

导管的可替选实施方式包含编带到包络聚合物内的杆。

管或导管的另一可替选实施方式包括至少两个同心层，其中不同层可具有相同的厚度或不同的厚度，至少两个层由不同的聚合物或不同的聚合物级构成。这些聚合物可选自任意聚合物材料，例如聚氨酯（例如Tecoflex^TM）、聚乙烯、聚丙烯、EVA、PVP、硅酮、PEBAX或PEEK。这类管或导管包括至少一个MRI标记。这些层中的一个层可设置有被动-负MRI标记。优选地，只有最里面的层包括被动-负MRI标记。可替选地，内层和/或外层可涂覆有被动-正MRI标记。

该实施方式可以可选地设置有非金属细丝。细丝可被扭转、编带、或编织成空间结构，尤其是嵌入聚合物材料中的管状结构。利用这样的空间结构，优选地细丝包括高强度纤维。高强度纤维和玻璃纤维的组合允许大范围调节导管或管的刚性。

图5示出列出多种医疗器械的表。该表包括四列。在第一列中，限定了医疗器械的类型。在第二列中，描述了医疗器械的设计。医疗器械的设计通过杆的数目和特征以及通过包络聚合物的描述而限定。在第三列中，说明了杆的细丝含量和相应的直径。第四列为相应的医疗器械的合适的介入应用提供了示例。

在图5的表中列出的医疗器械提供了由在该表中给出的该医疗器械的设计以及杆的设计所限定的某些机械特性。医疗器械的可见性可通过使杆和/或包络聚合物掺杂有下文所公开的合适的标记颗粒而单独调节且不受机械特性支配。

除了导丝和导管外，该表还公开了穿刺针，该穿刺针为细而短的空心针。穿刺针（B）不一定包括杆但可实现为由环氧树脂制成且利用玻璃纤维增强的细的空心管。这样的穿刺针可被认为是空心杆，其中该穿刺针可以与上文描述的杆相同的方式进行掺杂。包含多个平行布置的长玻璃纤维的粗纱在嵌入环氧树脂以形成穿刺针之前可变平。由此，可实现非常小的壁厚度。

也可通过使细杆嵌入硬基质中而制造穿刺针。这样的基质可为例如环氧树脂。细杆和环氧树脂被共同微拉挤以制造穿刺针。

不管穿刺针是否实现为由环氧树脂制造且利用玻璃纤维增强的细空心管，或者该穿刺针是否通过变平的玻璃纤维在环氧树脂中的共微拉挤而进行制造，在穿刺针的远端处的壁优选地具有细且尖的边缘。该边缘可通过聚合物的硬层（特别硬的环氧树脂）覆盖穿刺针的端部来设置。在该层下，穿刺针的玻璃纤维被安全覆盖和保护。

杆、基质材料和/或玻璃纤维增强的环氧树脂可利用在下文所公开的杆和医疗器械的示例中所描述任何标记进行掺杂。也可是标记的任意组合。同样，穿刺针的外表面上可设置有上文描述的包含钆粒子的涂层。这样的涂层也可被设置在空心穿刺针的内表面上。

上文描述的医疗器械的包络聚合物由生物相容性材料（例如基于聚氨酯（PU）的弹性聚合物材料）或者由SEBS（苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-弹性体）制成的热塑性弹性体制成。其它合适的聚合物为例如聚乙烯、聚丙烯、EVA、PVP和硅酮。如下文进一步描述，较软的聚合物材料与MRI标记组合是有利的。如果较软的聚合物材料用作包络聚合物，则杆必须设计得较硬以补偿较软的包络聚合物。

在下文中，对在原型中进行测试的X射线标记进行说明：

·类型1：给导丝5的一个杆1/1或导管7或另一器械的一个杆掺杂钨纳米颗粒。

·类型2：给包络聚合物掺杂5%至80%的硫酸钡、优选地20%至40%硫酸钡、更优选地40%硫酸钡。

·类型3：类型1和类型2的组合。

如果没有进行不同的具体说明，则在钨纳米颗粒的情况下，掺杂颗粒与基质材料3（优选地为环氧树脂）的重量比优选地为1:1至2:1；在铁微粒的情况下，掺杂颗粒与基质材料3（优选地为环氧树脂）的重量比优选地为1:5至1:100、更优选地为1:10至1:70、最优选地为1:30至1:60，且在钨微粒情况下，掺杂颗粒与基质材料3（优选地为环氧树脂）的重量比优选地为1:1至4:1、更优选地为2:1至3:1。在下文中，基质材料3与掺杂颗粒的重量比被称作“浓度”。

钨微粒也可被设置在包络聚合物中。利用钨微粒作为X-射线标记，包络聚合物更好地维持其弹性且变得比掺杂有硫酸钡不易碎。因此，如果钨微粒用于作为X-射线标记掺杂包络聚合物（例如聚氨酯），则钨微粒是非常有利的。

X-射线标记可被包括在上文列出的全部医疗器械中以得到可与出售的现有医疗器械相比的在X-射线血管造影以及类似的X-射线成像过程中的可见性，该现有的医疗器械包括例如金属芯和金属编织层。X-射线标记的浓度取决于医疗器械的设计，尤其分别是对于类型1来说取决于环氧树脂的体积，以及对于类型2来说取决于包络聚合物5的体积，或者取决于这些的组合。对于计算机断层摄影（CT）中的可视化，推荐较少量的标记颗粒和/或不太强的不透射线的标记颗粒。例如，在导丝原型中，一个杆仅掺杂有浓度为2:1的钨纳米颗粒已经被证实对于CT来说是足够的。在图4a中示出了放置在水体模中的掺杂有浓度为2:1的钨纳米颗粒的且直径为0.20mm的单个杆的图像。该图像示出杆的清晰的且明显的图像。

例如用于导丝和导管的X-射线血管造影标记的示例：

1)在一个或多个杆中的浓度为2:1至1:1的钨纳米颗粒以及在包络聚合物中的40%的硫酸钡；

2)在一个或多个杆中的浓度为2:1至1:1的钨纳米颗粒以及在包络聚合物中的20%的硫酸钡。

其他适宜的X-射线标记为钡（Ba）、钽（Ta）、锇（Os）、镨（Pr）、铂（Pt）、金（Au）和铅（Pb）。

图4b示出使用水体模通过X-射线血管造影采集的图像。该图像被赋予编号1-4，其中图像示出以下的样本或器械：

图像1：掺杂有浓度为2:1的钨纳米颗粒且直径为0.2mm的单杆。

图像2：导丝，其具有在包络聚合物中的40%的硫酸钡，掺杂有浓度为2:1的钨纳米颗粒且直径为0.20mm的中心杆（33Tex），和掺杂有浓度为1:10的铁微粒（<150μm）且直径为0.17mm的三个***杆（33Tex）；导丝的直径为0.81mm（0.032英寸）。

图像3：具有镍钛诺合金芯和包络聚合物的泰尔茂（Terumo）参照导丝（规格:REF-GA32263M）；直径为0.81mm（0.032英寸）。

图像4:导丝，其具有在包络聚合物中的40%的硫酸钡、直径为0.20mm的未掺杂的中心杆、以及掺杂有浓度为1:10的铁微粒（<150μm）的三个***杆（33Tex）。***杆的直径为0.17mm且导丝的直径0.81mm（0.032:英寸）。

图像2至图像4清晰且精确地示出各自的导丝。杆的图像相当模糊。这表明：当在X-射线血管造影中进行一次X-射线曝光时，钨纳米颗粒不足以用于一次X-射线曝光。然而，在X-射线血管造影中掺杂有钨的杆对信号强度的贡献是显著的且有用的。

在下文中，说明了在原型中测试的MRI标记：

用于掺杂杆和/或包络聚合物的MRI标记为铁磁性颗粒、顺磁性颗粒和抗磁性颗粒。铁磁性颗粒和顺磁性颗粒具有正磁化率的特征。在下文中这样的颗粒被称作被动-正标记。抗磁性颗粒具有负磁化率特征且因此被称为被动-负标记。被动-负标记为例如硫酸钡和铅。被动-正标记为铁（Fe）、铁氧化物（FeO、Fe₂O₃、Fe₃O₄）、钴（Co）、镍（Ni）、钼（Mo）、锆（Zr）、钛（Ti）、锰（Mn）、铷（Rb）、铝（Al）、钯（Pd）、铂（Pt）、铬（Cr）或铬氧化物（CrO₂）。这些标记由于其磁化率特征而对与杆或医疗器械直接相邻的磁场产生影响。该局部磁场影响了在相邻水分子包含的质子的弛豫时间。在文献中，还存在MRI标记的其它分类。例如，参考Kanischka Ratnayaka等的评论文章“Interventional cardiovascularmagnetic resonance:still tantalizing”（Journal of Cardiovascular MagneticResonance，12月29日，2008）；其中，通过MRI标记对图像的影响（是否通过磁场的局部变形而引起负反差（黑点）或者是否通过增强的局部信号而引起正反差（亮点））来限定MRI标记，然而，为了描述本发明，优选地根据物理特性（即，磁化率特性）来限定MRI标记。

铁-铂合金纳米颗粒（FePt NPs）也可被用作被动-负MRI标记。在Shu Chen等的“Engineered Biocompatible Nanoparticles for in Vivo Imaging Applications”中，描述了使用FePt NP作为用于MRI的造影剂。

被动MRI标记通过磁场的局部变形引起负反差（黑点）或者通过增强的局部信号引起正反差（亮点）。铁磁性颗粒和顺磁性颗粒（例如铁、铁氧化物、镍、铝和其它）被称为被动负标记，其产生来自有意磁化率伪影的信号缺失。由于钆、镝和类似金属减少相关水分子的质子自旋弛豫时间，所以钆、镝和类似金属为被动正标记。由于这些MRI标记的具体特性以及对与杆或医疗器械直接相邻的水分子中的质子的磁特性（尤其弛豫时间）的影响，因此这些MRI标记可通过常见的水-质子调节后的MRI序列而被检测。

在MRI***中测试杆和医疗器械的原型。在这些测试中，杆和医疗器械放置在水浴（水体模）中使得它们被水完全包围和覆盖。该水体模被放入MR扫描仪的磁场中。在MRI***中存在标准的测量条件（“MR序列”）以用于检测水-质子在局部磁场中的位置和特性。利用这些标准序列，测试包含不同MRI标记的杆和医疗器械。在Siemens Magnetom Symphony1.5Tesla MR扫描仪上利用的标准MRI序列基本上为：

1)T1加权序列

SE2D，TR/TE=420/14ms，层厚：2.0mm，FOV=400x400mm，矩阵：512x256，相位FOV：100%，采样百分率：50%，带宽：90Hz/px，翻转角：90°，TA=111s，总层数：15，层之间的间距：2.2mm（10%），相位编码步骤：256

2)T2加权序列

TSE（SE）2D，TR/TE=3690/104ms，层厚：1.9mm，FOV=400x400mm，矩阵：512x307，相位FOV：100%，采样百分率：60%，带宽：130Hz/px，翻转角：180°，TA=90s，总层数：15，层之间的间距：2.09mm（10%），相位编码步骤：345(307)，回波链长度（快速因子）：15

3)VIBE序列

GRE/FLASH3D，TR/TE=4.3/2.05ms，层厚：1.0mm，FOV=400x300mm，矩阵：256x134，平均值:2，相位FOV：75%，采样百分率：69.79%，带宽：490Hz/px，翻转角：12°，TA=14s，总层数：16，相位编码步骤：134，板厚：16

4)梯度回波序列（GRE）

GRE/FLASH2D，TR/TE=700/12ms，层厚：2.5mm，FOV=400x400mm，矩阵：512x256，相位FOV：100%，采样百分率：50%，带宽：65Hz/px，翻转角：30°，TA=179s，总层数：15，层之间的间距：2.75mm（10%），相位编码步骤：256

5)实时序列

2D SSFP,>1帧/s，TR/TE=2.2/4.7ms，层厚：5mm，FOV=224x224mm，矩阵：224x224，翻转角：60°，体素尺寸：1x1mm。

图4c示出四个图像A1、A2、B1和B2，这四个图像使用水体模通过T2加权序列而得到。图像A1和图像A2示出掺杂有浓度为1:20的铁氧化物纳米颗粒的单杆；图像B1和图像B2示出具有掺杂有浓度为2:1的钨纳米颗粒且直径为0.20mm的中心杆（33Tex）和掺杂有浓度为1:20的铁氧化物纳米颗粒（<50nm）且直径为0.17mm的三个***杆（33Tex）的导丝。导丝的直径为0.81mm（0.032英寸）。在图像A1和图像B1中，杆或导丝分别被布置成正交于磁场B₀。获取图像A2和图像B2，其中，杆或导丝分别被布置成平行于磁场B₀。与图像A1和图像B1相反，图像A2和图像B2中的杆和导丝的伪影非常弱。因此，当杆或导丝被布置成正交于MR扫描仪的磁场B₀，其提供了良好的结果。然而，如果包含纳米颗粒的杆或导丝被布置成平行于MR扫描仪的磁场B₀，则除了位移伪影外，它们不提供任何合理的信号。纳米颗粒均匀分布在杆的基质材料中。由于小纳米颗粒的高数量，相邻纳米颗粒之间的距离非常小。假设由于该小的距离，磁矩彼此耦合使得所有的纳米颗粒作为沿着杆或医疗器械的纵向方向延伸的一个磁棒。如果是这种情况，则因为磁场集中在杆或包括杆的医疗器械的内部，故与杆或医疗器械直接相邻的磁场仅非常微弱地受到纳米颗粒的磁力的影响。然而，如果医疗器械被布置成正交于MR扫描仪的磁场B₀，则磁纳米颗粒也彼此耦合且可被看做虚拟的磁棒。然而，该磁棒被布置成垂直于杆的纵向方向。在每个虚拟磁棒的端部，磁场被集中使得与杆或医疗器械直接相邻的磁场受到纳米颗粒的磁力的强烈影响。因此，掺杂有纳米颗粒（尤其是铁氧化物纳米颗粒）的杆只有被布置成正交于MR扫描仪的磁场B₀时才可见。包含这样的杆的医疗器械可用于开放式磁铁MR扫描仪，这是因为在这些开放式磁铁MR扫描仪中，医疗器械主要在与磁场B₀正交的方向上使用。这样的杆或这样的医疗器械在开放式磁铁MR扫描仪中产生几乎没有伪影的非常清晰且精确的图像。

然而，如今大多数安装的MR扫描仪基于环形磁铁，其中如果医疗器械被布置成平行于磁场B₀，则它们也应该是可检测到的。因此，各个标记颗粒之间的距离应该足够高以避免这样的耦合且还在与磁场B₀平行的方向上产生良好的信号。为了实现这样的距离且具有足够高的掺杂效果，标记颗粒的尺寸应该较大。

测试分别掺杂有直径为4μm至6μm的铁颗粒和掺杂有利用150μm的筛筛分的铁颗粒的杆以及包含这样的杆的导丝测试样品。这些导丝测试样品包括聚合物管，其中杆被放置成在成像过程中模拟导丝。导丝测试样品还包括掺杂有浓度为2:1的钨纳米颗粒的一个杆（直径0.20mm）。

在图4d和图4e中示出由这些测试所产生的图像。图4d的图像示出掺杂有直径为4μm至6μm的铁颗粒的杆（图像A1和图像A2），以及掺杂有利用150μm的网筛筛分的铁颗粒的杆（图像B1和图像B2）。在图像A1和图像B1中，测试样品布置成与磁场B₀正交。在图像A2和图像B2中，测试样品布置成与磁场B₀平行。在水体模中利用T2加权序列进行测试。图4E的图像A1和图像A2中示出相应的具有掺杂有铁微粒（直径4μm至6μm、浓度1:10）的一个杆（直径0.17mm）的导丝测试样品的图像；图像B1和图像B2中示出具有掺杂有利用150μm的网筛筛分的铁微粒（浓度1:10）的杆（直径0.17mm）的导丝测试样品的图像。这些图像通过应用实时序列且使用主动脉体模而形成。在图像A1和图像B1中，导丝测试样品布置成与磁场B₀正交，在图像A2和图像B2中，导丝测试样品布置成与与磁场B₀平行。从图像可以看出，测试样品是可见的而与这些测试样品布置成与磁场B₀正交还是与磁场B₀平行无关。铁是强铁磁体。因此，铁使在医疗器械附近的水分子中的质子在水-质子调节的MR序列中可见。铁形成强伪影且由此导致比器械本身更为广阔的器械图像。如果医疗器械或杆分别布置成与MRI成像***的磁场B₀正交，则情况更是如此。

关于利用被动MRI标记进行掺杂，目的在于具有a)强信号和b)有限的且清晰的信号。然而，信号越强，则使图像清晰度降低的伪影越大。优选地，在平行方向（足够强）和正交方向（不广阔）上的信号应当被适度地平衡。

发现了影响信号的强度和清晰度的下列效应：

-标记的浓度越高，则信号越强。

-颗粒越大，则在平行方向的成像和正交方向的成像之间的平衡越好。然而，颗粒的尺寸受杆和/或医疗器械的制造方法限制。最合适的颗粒尺寸在1μm至150μm的范围中。优选地，颗粒的尺寸为至少1μm、至少2μm、至少5μm、至少10μm或至少50μm。利用通过150μm的网筛筛分的颗粒也实现好的结果。此外，大约80μm至130μm的网筛也是合适的。

-多个掺杂杆比包含相同数量的标记颗粒或甚至更高数量的标记颗粒的单个杆提供更强的信号。图4f示出两个导丝测试样品，其中，一个导丝测试样品（图像B1和图像B2）包括掺杂有浓度为2:1的钨纳米颗粒且直径为0.20mm的一个杆以及掺杂有浓度为1:10的通过150μm的网筛筛分的铁颗粒且直径为0.17mm的三个杆；另一导丝测试样品（图像A1和图像A2）包括相同类型的杆，但仅具有掺杂有钨纳米颗粒的一个杆和掺杂有铁颗粒一个杆。图4g的图像A1和图像A2中示出具有掺杂有钨纳米颗粒（浓度2:1）的一个杆（直径0.20mm）和掺杂有通过150μm的网筛筛分的铁微粒（浓度1:10）的一个杆（直径0.17mm）的导丝测试样品的图像；以及图像B1和图像B2中示出具有掺杂有钨纳米颗粒（浓度2:1）的一个杆（直径0.20mm）和掺杂有通过150μm的网筛筛分的铁微粒（浓度1:100）的三个杆（直径0.17mm）的导丝测试样品的图像。这些图像通过应用实时序列以及使用主动脉体模而形成。尽管相对于根据图4g的图像B1和图像B2的较低掺杂杆，根据图4g的图像A1和图像A2的较高掺杂杆含有10倍数量的标记颗粒，但三个较低掺杂杆一起比一个较高掺杂杆产生更强的信号。这可解释为：多个掺杂杆在医疗器械中进一步分离，使得对磁场的影响范围覆盖更广阔的区域。因此，更多的体素（其被MR扫描仪检测）受到多个杆的影响。总之，与仅具有一个掺杂杆的导丝相比，更多的体素变黑。较多的变黑的体素意味着在视觉上更广阔的且更强的信号。

标记颗粒或杆各自与周围水分子的距离影响信号的清晰度和强度。标记颗粒与相邻水分子之间的距离越大，磁场对这些水分子的影响越弱。换句话说，包络聚合物（在医疗器械中利用该包络聚合物覆盖杆）的层越厚，信号将越清晰。因此，杆在医疗器械中的位置对信号的清晰度具有强烈的影响。

图6示出使用水体模通过T2加权序列得到的图像A和图像B。图7示出利用梯度回波序列（GRE）得到的类似的图像A和图像B。在两个图中，图像A和图像B示出下列用数字1至7编号的样品：

1.杆状体，33Tex，OD为0.17mm(=外径)（无包络聚合物）；

2.杆状体,66Tex，OD为0.24mm（无包络聚合物）；

3.硬导丝，OD为0.88mm；

4.标准导丝，OD为0.81mm；

5.微导丝，OD为0.31mm；

6.标准导丝，OD为0.81mm；***ID为1.5mm（=内径）且OD为2.3mm的管内；

7.标准导丝，OD为0.81mm；***ID为0.94mm且OD为1.45mm的管内；

所有导丝样品包含掺杂有直径为40μm至63μm且浓度为1:50的铁颗粒的杆。标准导丝包含具有33Tex玻璃纤维的中心杆。硬导丝包含具有66Tex玻璃纤维的中心杆。微导丝包含具有被薄包络聚合物（PU）覆盖的66Tex玻璃纤维的杆。必须注意，基质材料的量与玻璃纤维的量近似成比例。因此，具有66Tex玻璃纤维的杆比具有33Tex玻璃纤维的杆包含更多的基质材料。由于基质材料中的标记的浓度总是相同，故具有66Tex玻璃纤维的杆绝对比具有33Tex玻璃纤维的杆包含更多的标记颗粒。

样品6和样品7包含***到管中的导丝。该管被密封使得没有水能够渗入导丝和管壁之间的空隙中。样品6包围相关的空隙。在样品7中，管和导丝之间的空隙小。

在图像A中，样品相对于磁场B₀纵向布置，而在图像B中，样品布置成正交于磁场B₀。

杆（样品1和样品2）示出宽伪影。此外，仅具有薄包络聚合物的微导丝（样品5）也示出宽伪影。通过标准导丝和硬导丝产生的伪影明显较小。

样品6的较大的空隙导致黑伪影，该黑伪影添加至MRI标记的伪影，使得样品的图像与具有小空隙的样品7相比更暗。

通过比较样品4和样品7，可以看出覆盖仅具有小的空隙的导丝的管减少了伪影的宽度。

这些结果表明：与各个杆相比，导丝（样品3和样品4）和管（样品7）的包络聚合物减少了伪影的宽度。这是由包围相应的样品的水分子和被动-负MRI标记颗粒之间的较大距离所造成的。距离越大，伪影越小。

由于医疗器械中的杆状体中的大部分相对于医疗器械的中心布置在不同的位置，故优选的是定位成更远离医疗器械的中心的杆状体不含被动-负MRI标记。该原理优选地以这样的方式体现在导丝中：包括被动-负MRI标记的杆状体定位在导丝的中心。如果导丝包括多个杆状体，则如果不位于中心的杆状体不包含被动-负MRI标记，则该导丝是有用的。

该原理也可应用于导管。如果导管包括具有被动-负MRI标记的至少一个杆状体，则该杆状体定位在导管的内部。不具有被动-负MRI标记的杆状体可定位成更接近导管的周向表面。这样的导管或管也可实现为至少两个同心层，其中仅最里面的层包含被动-负MRI标记。

伪影的宽度主要通过被动-负MRI标记与医疗器械的周向表面的距离来确定，这是因为在MRI中检测到的标记对周围的水分子的磁影响取决于该距离。由于围绕医疗器械的外表面的水分子确定伪影的外部边界，而不是在导管或管的内腔中的水分子确定伪影的外部边界，故这对于导管和管也是有效的。包含被动-负MRI标记的部分和医疗器械的外周向表面之间的距离优选地为至少0.1mm，更优选地为至少0.2mm，且更优选地为至少0.3mm。

可利用这些效果的不同组合以实现上文提到的使信号强且清晰的目标。实际上，颗粒的尺寸应该足够大以平衡在平行于MR扫描仪的磁场B₀的方向和垂直于MR扫描仪的磁场B₀的方向上检测到的信号。

当标记颗粒的绝对量保持相当低且分布在多个***杆中时，可实现强的且同等有限的且清晰的信号。

另一可能性在于以以下方式实现医疗器械，该医疗器械具有中心杆或掺杂有被动MRI标记且被定位成最接近医疗器械中心的杆，并且具有***未掺杂杆（其不含有被动MRI标记）或掺杂有X-射线标记的杆。图4h包括图像A和图像B，其中，在每个图像中示出三个单独的杆1、杆2和杆3，每个杆（直径0.17mm）均掺杂有铁微粒（<150μm、浓度1：10）。杆2未被覆盖。杆1被厚的环氧树脂层覆盖，使得该样品的总直径为0.9mm。杆3被厚的聚氨酯聚合物层覆盖。该样品的总直径也为大约0.9mm。图像A示出正交于磁场B₀布置的杆，图像B示出平行于磁场B₀布置的杆。在图像A中，可清晰到看到未覆盖的杆比其它两个覆盖的杆导致更广阔的信号。由于杆1和杆3被包络聚合物覆盖，故医疗器械外的磁场畸变被削弱。结果，当标记颗粒位于靠近医疗器械的外边界的***杆中时，与适度增厚的层相比，仅周围水分子的相对小的层受杆中的铁颗粒的影响。受影响的水分子的层越厚，所产生的信号/伪影越宽。总之，医疗器械的MR图像是其实际直径的倍数。在医疗器械的中心杆包含MRI标记颗粒的情况下，得到足够强的且清晰的图像，该图像仅具有极少地大于该医疗器械的实际直径的直径。

医疗器械的这些设计基于被动-负标记颗粒引起的磁场对直接临近医疗器械而存在的水分子中的质子的影响。

得到强的、有限的且清晰的信号的另一方法是调整MR序列。如果包络聚合物中质子的弛豫回波而不是在周围的水分子中的质子的弛豫回波被检测到，则可得到几乎限于医疗器械的实际直径的非常清晰的图像。例如对于穿刺针或活组织检查针的尖端（其中对于小的目标区域（例如，癌组织区域）的该器械的绝对精确的操作是必须的），这是最优选的。硬的聚合物材料（例如环氧树脂或上文提到的聚氨酯（PU）或由SEBS制成的热塑性弹性体）包含多个质子，但是在硬的聚合物中由于材料的刚度这些质子的弛豫时间非常短以利用目前建立的MR序列和扫描仪来检测。替代这些相对硬的聚合物材料，较软的聚合物材料可被用作根据本发明的医疗器械的包络聚合物。在较软的聚合物中，质子稍微更有柔性且具有稍微更长的弛豫时间。因此，这些质子可利用现有的MR扫描仪和MR序列软件来检测。例如，PVC材料或橡胶材料适合用于该目的。橡胶材料由于交联聚合物链而提供了足够高的稳定性，但橡胶材料的质子仍具有足够长的弛豫时间。这样的橡胶材料在MR扫描仪中的使用在2008年在多伦多举行的第16届ISMRM（国际核磁医学会，The International Society forMagnetic Resonance in Medicine）会议中的R.Umathum等的“Rubber Materials forActive Device Tracking”的摘要中进行描述。这样的橡胶材料也可被挤压，其中该橡胶材料的硫化在挤压后进行。

还存在已知的橡胶状固体水凝胶，例如聚乙烯醇水凝胶（PVA-H），该PVA-H具有非常好的可见性。然而，这样水凝胶的强度低。导丝的另一设计包括这样的橡胶状固体水凝胶的芯，该芯被包络聚合物所包围。在包络聚合物中，可并入一个或多个杆。在这样的导丝中，机械稳定性主要由管状的包络聚合物限定。在MR扫描仪中，导丝的芯提供信号。可通过使导丝的芯掺杂或者通过包络聚合物中的掺杂杆来影响该信号。

使用软质聚合物或橡胶聚合物作为医疗器械的包络聚合物或者使用软质聚合物、橡胶或橡胶状固体水凝胶制成的芯的一个优点在于：弛豫时间足够长以在MR扫描仪中被检测到。由于该弛豫时间与水的弛豫时间明显不同，故这些材料可通过比水的回波时间更短的回波时间被检测到，从而产生两个可叠加的图像。由此，医疗器械可被清楚地示出（例如以特定选择的颜色）且与身体组织和血液（其通常以黑色、白色和灰色阴影示出）不同。另外，使用者可单独选择两个图像中的一个图像以独立地显示在屏幕上。因此，通过叠加两个图像可控制医疗器械在身体中的位置，但是还可以仅具有身体组织的图像，该身体组织的图像不被医疗器械干扰。

例如，如果导丝包括上文描述的较软的聚合物作为包络聚合物，而相应地使用的导管包含较硬的聚合物作为形成壁的聚合物，则可实现用于在MRI引导的介入中医疗器械的可视化的另一优点。在该情况下，利用短回波时间检测导丝，产生近乎精确地界定其边界的清晰的信号。利用检测由周围水分子所造成的伪影的较长的回波时间来检测导管。这两种器械可以不同的颜色呈现，这非常容易地实现区分导丝和导管。

下列的MRI标记颗粒用于掺杂杆和包络聚合物：

·钨纳米颗粒：美国元素（American Elements）；钨纳米粉末，99%，<100μm（通常40nm至60nm），球形的；产品代码：W-M-01-NP

·钨微粒：西格玛奥瑞奇（Sigma-Aldrich）；钨，粉末，99.9%，12μm；产品代码：267511

·铁微粒：Riedel de Haen（Sigma-Aldrich），<150μm；产品代码：12312

·铁微粒：Roth,4μm至6μm；产品代码：3718.0

·铁氧化物纳米颗粒：Sigma-Aldrich，<50nm；产品代码：544884

·硫酸钡（例如，市场上可买到的“Tecoflex with BaS04”或“Mediprene withBaS04”)

下列材料可用于制造杆和医疗器械：

·抗高温环氧树脂

·Tecoflex^TM是基于聚氨酯（PU）的弹性聚合物材料。

·

是由SEBS（苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯-弹性体）制成的热塑性弹性体，其主要用于医疗目的。Mediprene由瑞典的Elasto AB提供。

·玻璃纤维

·芳族聚酰胺纤维

医疗器械通过共挤压制造，其中，包络聚合物与杆一起进行挤压。由于杆在共挤压期间不应变形，因此杆由抗高温材料制成。然而，如果包络聚合物基于橡胶材料，则可降低挤压温度，使得基质材料对温度的要求相应地降低且除了抗高温环氧树脂外的其它树脂材料也是合适的。这些其它的树脂材料可为普通的环氧树脂、PVC或合成橡胶。

附图标记列表：

1 杆状体

1/1 中心杆

1/2 ***杆

2 细丝

3 基质聚合物

4 线

5 导丝

6 包络聚合物

7 导管

Claims

1.一种杆状体，包括：

-一种或多种非金属细丝，和

-非铁磁性基质材料，

其中，所述基质材料围绕和/或粘接所述细丝、以及用于在X-射线或磁共振成像过程中产生信号的标记颗粒，

其中，至少一种所述非金属细丝为高强度纤维。

2.根据权利要求2所述的杆状体，其中，所述非金属细丝包括至少一种玻璃纤维，优选地包括多种玻璃纤维和多种高强度纤维。

3.一种杆状体，尤其是根据权利要求1或2所述的杆状体，所述杆状体包括：

-一种或多种非金属细丝，和

-非铁磁性基质材料，

其中，所述一种或多种非金属细丝沿着所述杆状体的大部分进行延伸，且优选地所述非金属细丝的长度为所述杆的长度的至少一半。

4.根据权利要求1至3中的任一项所述的杆状体，其特征在于，所述非金属细丝彼此平行布置。

5.根据权利要求1至4中的任一项所述的杆状体，其特征在于，所述非金属细丝包括玻璃纤维和/或聚酰胺和/或芳族聚酰胺纤维。

6.一种医疗器械，包括：

一个或多个根据权利要求1至5中的任一项所述的杆状体；以及

包络聚合物，所述杆状体嵌入所述包络聚合物内。

7.一种医疗器械，尤其是根据权利要求6所述的医疗器械，包括：

一个或多个杆状体，每个所述杆状体包括：

-一种或多种非金属细丝，和

-非铁磁性基质材料，

其中，所述基质材料围绕和/或粘接所述细丝、以及用于在X-射线或磁

共振成像过程中产生信号的标记颗粒，和

包络聚合物，所述一个或多个杆状体嵌入所述包络聚合物内，其中，线嵌入所述基质材料内或嵌入所述包络聚合物内，其中所述线比所述非金属细丝更为柔性。

8.一种医疗器械，尤其是根据权利要求6或7所述的医疗器械，包括：

多个杆状体，每个所述杆状体包括：

-一种或多种非金属细丝，和

-非铁磁性基质材料，

其中，所述基质材料围绕和/或粘接所述细丝、以及用于在X-射线或磁共振成像过程中产生信号的标记颗粒，和

包络聚合物，所述杆状体嵌入所述包络聚合物内，

其中，所述杆状体相对于所述医疗器械的中心布置在不同的位置处，且布置成更接近于所述医疗器械的中心的所述杆状体包括非金属细丝，所述非金属细丝比定位在更远离所述医疗器械的中心的所述杆状体的非金属细丝具有更高的拉伸模量。

9.一种医疗器械，尤其是根据权利要求6至8中的任一项所述的医疗器械，其中，所述医疗器械包括由聚合物材料制成的细长体，所述聚合物材料包围被动-负MRI标记，所述被动-负MRI标记包括用于在磁共振成像过程中产生伪影的标记颗粒，其中所述被动-负MRI标记仅位于所述医疗器械的中心部分，其中所述被动-负MRI标记到所述医疗器械的外表面的距离优选地为至少0.1mm。

10.根据权利要求9所述的医疗器械，其中，所述医疗器械包括非金属细丝，所述聚合物材料形成非铁磁性基质材料，其中所述基质材料围绕和/或粘接所述细丝。

11.根据权利要求8至10中的任一项所述的医疗器械，包括：

杆状体，每个所述杆状体包括：

-一种或多种非金属细丝，和

-非铁磁性基质材料，

包络聚合物，所述杆状体嵌入所述包络聚合物内，其中，所述杆状体相对于所述医疗器械的中心布置在不同的位置处，且定位在更远离所述医疗器械的中心的所述杆状体不包含被动-负MRI标记。

12.根据权利要求8至11中的任一项所述的医疗器械，其中，所述医疗器械为导丝，所述导丝具有杆状体，所述杆状体包括被动-负MRI标记且定位在所述导丝的中心处；或者所述医疗器械为导管或管，所述导管或管具有至少一个杆状体，所述至少一个杆状体包括被动-负MRI标记且定位在所述导管的内部，或者所述导管或管具有至少两个同心层，其中仅有最里面的所述层包括被动-负MRI标记。

13.根据权利要求12所述的医疗器械，其中，所述医疗器械表现为具有至少两个同心层的所述导管，所述层中的一个层通过非金属细丝增强，所述非金属细丝被扭转、编带或编织成空间结构，其中所述非金属细丝优选地包括高强度纤维。

14.根据权利要求6至13中的任一项所述的医疗器械，其中，所述MRI标记选自铁磁性颗粒和顺磁性颗粒，优选地所述颗粒尺寸在1μm至150μm的范围内、更优选地铁微粒的颗粒尺寸在1μm至150μm的范围内。

15.根据权利要求6至14中的任一项所述的医疗器械，所述医疗器械包括：

-多个杆状体，所述多个杆状体用于增强所述医疗器械，和

-包络聚合物，所述杆状体嵌入所述包络聚合物内，

其中，所述医疗器械包括用于在磁共振成像过程中产生伪影的标记颗粒，且所述包络聚合物为柔软聚合物或橡胶材料或PVC。