CN103254151A - 苯并异噻唑类5-LOX和mPGES-1抑制剂及应用 - Google Patents
苯并异噻唑类5-LOX和mPGES-1抑制剂及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种作为5-脂氧合酶(5-LOX)和***素E合成酶(mPGES-1)的双功能抑制剂的苯并异噻唑类化合物，具有式IV所示结构，其中：R1、R2、R3各自代表氢、烷基、烷氧基或卤素，或者R2与R1或R3成环，联合代表1，3-丁二烯亚基。这类化合物对5-LOX与mPGES-1的体外和全血的酶活测试，证实其5-脂氧合酶和***素E合成酶的双功能抑制剂活性，可用于制备治疗和预防各种炎症的药物。
Description
技术领域
本发明涉及治疗和预防各种炎症的药物，特别涉及作为5-脂氧合酶(5-LOX)和***素E合成酶(mPGES-1)双功能抑制剂的苯并异噻唑类化合物，及其制备方法，以及该化合物在制备治疗和预防各种炎症药物中的应用。
背景技术
炎症是具有血管***的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，当这种防御反应过度激活或失去控制时，炎症因子就会攻击损伤人体自身组织，引发疾病，严重时可能危及生命。炎症的产生是一个多分子参与调控的复杂过程，在药物研发的前期考虑所选择的药物靶标在疾病整体网络中的作用，研发多靶标药物有望减少毒副作用，对于炎症的治疗有着重要意义。
花生四烯酸(AA)代谢网络是产生炎症因子的网络，在AA代谢网络中，磷脂被磷脂酶A2(PLA2)水解释放出花生四烯酸，随后通过两条代谢路径：(一)通过环氧合酶(COX)的作用生成各种***素(PGs)，该通路产生炎症的关键酶有COX-2、***素E合成酶(mPGES-1)；(二)通过5-脂氧合酶(5-LOX)的作用生成白三烯(LTs)、脂质过氧化物，产生炎症的关键酶有5-LOX、白三烯A4水解酶(LTA4H)。研究表明，这两条通路间存在着相互影响，单一抑制一条通路将导致炎症因子通过另一条通路表达。设计同时作用于该网络中的两条通路中的多功能抑制剂可有以下优点：
一、同时抑制两条代谢途径产生的炎症因子白三烯和***素，增加抗炎效果，避免了因一条代谢途径的抑制导致另一条代谢途径的激活的情况。
二、多功能抑制剂对单一酶的抑制效果较单功能抑制剂小，所引起的副作用也较小(例如双功能抑制剂达布菲隆，抑制效果与已上市药物吲哚美辛相当，已被证明不具有肠胃毒性)。
5-脂氧合酶(EC 1.13.11.34)是代谢花生四烯酸产生炎症介质白三烯类化合物的关键酶(Radmark，O.；Samuelsson，B.，Regulation of 5-lipoxygenase enzyme activity.Biochem.Bioph.Res.Co.2005，338(1)，102-110.)。5-LOX的调节对炎症相关疾病的发生和发展有重要的作用，该酶被认为是抗炎药物设计的重要靶标之一。齐留通(zileuton)是目前惟一进入临床研究并作为处方药使用的5-LOX抑制剂(Lehnigk，B.；Rabe，K.F.；Dent，G.；Herst，R.S.；Carpentier，P.J.；Magnussen，H.，Effects of a5-lipoxygenase inhibitor，ABT-761，on exercise-induced bronchoconstriction and urinaryLTE4in asthmatic patients.Eur.Respir.J.1998，11(3)，617-623.)，用于治疗哮喘相关的疾病。
***素E合成酶(EC 5.3.99.3)是代谢花生四烯酸产生炎症介质***素类化合物的关键酶(Friesen，R.W.；Mancini，J.A.，Microsomal prostaglandin E-2synthase-1(mPGES-1)：A novel anti-inflammatory therapeutic target.J.Med.Chem.2008，51，(14)，4059-4067.)。mPGES-1在1999年被发现，它位于***素类炎症介质产生通路的最末端，仅在炎症诱导下才上调表达量，mPGES-1被认为是可避免毒副作用的炎症药物靶标，目前还没有mPGES-1抑制剂进入临床试验。
发明内容
本发明的目的是提供一种苯并异噻唑类化合物，作为同时抑制5-脂氧合酶和***素E合成酶的双功能抑制剂。
本发明的另一目的在于提供上述苯并异噻唑类化合物的制备方法。
本发明的目的还在于提供上述苯并异噻唑类化合物在制备用于治疗和预防各种炎症药物中的应用。
本发明建立了5-脂氧合酶(5-LOX)的比较模建模型，用分子动力学模拟和已知抑制剂的分子对接优化该模型后，在Specs化合物库中进行5-LOX抑制剂的虚拟筛选，然后结合化合物与***素E合成酶(mPGES-1)结构模型的分子对接结果，对化合物骨架进行结构优化，设计并合成了一类苯并异噻唑类化合物，并对该苯并异噻唑类化合物进行5-LOX和mPGES-1的体外和全血的酶活测试，证实其5-脂氧合酶和***素E合成酶的双功能抑制剂活性。
本发明所提供的苯并异噻唑类化合物具有如下结构通式：
其中，R1、R2、R3相同或不同，各自独立代表氢、烷基、烷氧基、卤素，或者R2与R1或R3成环，联合代表1，3-丁二烯亚基。
上述烷基优选为C1～C6的直链或支链烷基，更优选C1～C3的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基。
上述烷氧基优选为C1～C6的直链或支链烷氧基，更优选C1～C3的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基和丙氧基。
上述通式化合物的具体例子有：
1)3-(3-甲基苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑(PKUMDL_AAL_101)：R1＝R3＝H，R2＝CH3；
2)3-苯胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑(PKUMDL_AAL_102)：R1＝R2＝R3＝H；
3)3-(4-甲氧基苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑(PKUMDL_AAL_103)：R1＝R2＝H，R3＝OCH3；
4)3-(3，4-二甲氧基苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑(PKUMDL_AAL_104)：R1＝H，R2＝R3＝OCH3；
5)3-(1-萘基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑(PKUMDL_AAL_105)：R3＝H，R2与R3成环为1，3-丁二烯亚基；
6)3-(3-氯苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑(PKUMDL_AAL_106)：R1＝R3＝H，R2＝Cl；
7)3-(3-溴苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑(PKUMDL_AAL_107)：R1＝R3＝H，R2＝Br。
本发明的苯并异噻唑类化合物可通过如下方法制备：
6-硝基-1，1，3-三氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑经氯化反应生成式II所示的中间体3-氯-6-硝基-1，1-二氧代-苯并异噻唑，该中间体与式III所示的各种取代苯胺反应，得到目标产物(式IV)。其中R1、R2、R3相同或不同，各自独立代表氢、烷基、烷氧基、卤素，或者R2与R1或R3成环，联合代表1，3-丁二烯亚基。
本发明的苯并异噻唑类化合物对5-LOX与mPGES-1的酶活测试和全血测试结果表明，这类化合物对5-脂氧合酶和***素E合成酶具有抑制作用，是5-脂氧合酶和***素E合成酶的双功能抑制剂。
将本发明的苯并异噻唑类化合物或其药用盐作为有效成分，添加常规药物载体，可制备用于治疗或预防各种炎症的药物。
附图说明
图1是化合物PKUMDL_AAL_101与5-LOX结构模型的分子对接图。
图2是化合物PKUMDL_AAL_101与mPGES-1结构模型的分子对接图。
具体实施方式：
以下实施例用于说明本发明，表示实践本发明的方法，其对本发明的范围无任何限制。本领域技术人员可能找到对于他们而言显而易见的实现本发明的其他方法，均应认为那些方法被包括在本发明的范围之内。
实施例1、5-LOX抑制剂的虚拟筛选和双功能抑制剂设计
一、构建5-LOX的比较模建模型
目前没有直接用于5-LOX抑制剂筛选的晶体结构。已知的兔源15-LOX的结构活性口袋的柔性较大，存在“open”和“close”两种构象，其活性口袋只有“close”构象的状态下才有足够的空间结合小分子抑制剂。我们在兔源15-LOX(PDB entry：2P0M)“close”构象的基础上，建立了5-LOX的比较模建模型，并用分子动力学模拟和已知抑制剂的分子对接优化该模型。
二、5-LOX抑制剂的虚拟筛选
基于经过优化的比较模建模型，利用分子对接与药效团匹配结合的方法，对包含约二十万化合物的Specs数据库进行虚拟筛选。将数据库大致平均地分为四组，使用程序DOCK 6.0将所有化合物刚性对接到5-LOX模型的底物结合口袋，从每组中选出对接打分最高的9,999个分子。使用程序PSCORE从蛋白结构生成药效团，将选出的39,996个化合物的对接构象与药效团进行匹配，选出匹配打分最高的4,347个分子。使用程序AutoDock 4.0将这些化合物进行柔性对接(Lamarckian遗传算法，能量评估次数25,000,000，运行20次)，选出预测结合自由能最大的1,000个化合物，根据它们的预测结合构象，最后人工挑选出105个化合物。
三、5-LOX抑制剂设计
将虚拟筛选得到的化合物3-(3-甲基苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑(PKUMDL_AAL_101)与5-LOX的结构模型进行分子对接(见图1)，结果表明抑制剂与5-LOX具有如下相互作用：两个芳香环系分别占据底物结合口袋的两个疏水空腔，并由柔性链连接；芳香环系1为苯并五元环，所在空腔带有正电，芳环上柔性链连接原子间位的负电性基团与口袋具有库伦吸引，并和组氨酸600产生氢键，形成特异性结合；芳香环系2为苯环衍生物或萘环。
四、mPGES-1抑制剂设计
将化合物PKUMDL_AAL_101与mPGES-1的结构模型进行对接(见图2)，结果显示由于mPGES-1的口袋宽阔、疏水表面积大，能够与抑制剂的芳香环系发生疏水相互作用，同时芳环1上的负电性基团与口袋中的精氨酸126生成氢键，形成特异性结合。
通过上述分子对接结果，设计如下5-LOX与mPGES-1双功能抑制剂通式：
其中，R1、R2、R3相同或不同，各自独立代表氢、烷基、烷氧基、卤素，或者R2与R1或R3成环，联合代表1，3-丁二烯亚基。
实施例2、双功能抑制剂的合成
下面以化合物3-(3-甲基苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑(PKUMDL_AAL_101)为例描述此类双功能抑制剂的合成方法。
试剂及条件：(a)SOCl2，DMF(cat.)，Dioxane，110℃，1.5h；(b)NEt3，THF，rt，4～6h.
氩气保护下，在干燥的圆底烧瓶中加入0.23g(1mmol)6-硝基-1，1，3-三氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑及10mL 1，4-二氧六环(Dioxane)，搅拌使固体完全溶解后，加入0.36g(3mmol)氯化亚砜(SOCl2)的0.5mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液，110℃加热回流1.5h反应完成，减压蒸出溶剂及过量氯化亚砜，即得中间体3-氯-6-硝基-1，1-二氧代-苯并异噻唑，无需纯化直接进行下一步反应。向含有中间体的圆底烧瓶中依次加入15mL四氢呋喃，0.3g(3mmol)三乙胺及0.11g(1mmol)间甲苯胺，室温搅拌，TLC检测，6h反应完成。减压蒸出四氢呋喃，残余固体用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得淡黄色晶体0.22g，产率70％。
采用上述方法制备其他苯并异噻唑类化合物，所合成的其他化合物名称如下：
PKUMDL_AAL_102：3-苯胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑
PKUMDL_AAL_103：3-(4-甲氧基苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑
PKUMDL_AAL_104：3-(3，4-二甲氧基苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑
PKUMDL_AAL_105：3-(1-萘基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑
PKUMDL_AAL_106：3-(3-氯苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑
PKUMDL_AAL_107：3-(3-溴苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑
上述化合物的物理常数和光谱数据列入表1，其中在核磁共振波谱仪VarianMercury 400M(DMSO溶剂，TMS参比)上得到1H NMR光谱数据，在VG-ZAB-HS上得到质谱数据。熔点用北京泰克仪器有限公司X-4数字显示显微熔点测定仪测定，本系列化合物的熔点均高于300℃。
表1.目标化合物的的物理常数和光谱数据
---表示未测到。
实施例3、荧光分光光度法测定5-LOX的体外活性
荧光分光光度法的测活原理是基于5-LOX的反应中间产物5-HPETE可以将荧光显色剂H2DCFDA氧化生成高荧光活性的分子DCF，其激发波长为500nm，发射波长为520nm。测活时，先将5-LOX酶加入测活缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.5，0.2mM ATP，0.1mM dithiothreitol(二硫苏糖醇，DTT)，0.1mM EDTA，0.5mM CaCl2)中，于96孔板中25℃温育10min平衡。加入显色剂H2DCFDA(终浓度为10μM)和花生四烯酸AA底物(终浓度为25μM)起始反应，并用荧光酶标仪监测荧光产物DCF的生成量随时间的变化(激发波长为500nm，发射波长为520nm)。实验采用初始速率法，以少于10％荧光显色剂反应时的荧光强度变化率作为反应的初始速率。所有实验均在25℃下完成，测活体系为220μl。
当测定小分子化合物对酶的抑制作用时，小分子需要用DMSO溶解，并且要先和酶一起于25℃预孵育10min后再加入底物起始反应。当体系中含有DMSO时，DMSO的终浓度(v/v)一般为5％，不能超过10％，否则会引起酶失活。测定小分子的抑制率时底物AA的浓度为25μM。
实施例4、酶联免疫吸附法测定mPGES-1的体外活性
mPGES-1的酶活性是通过定量测定mPGES-1催化底物PGH2转化产生的PGE2来表征的。催化产生的PGE2量使用PGE2酶联免疫吸附试剂盒(Cayman)来测定。测定方法参见试剂盒说明书。测活时，先将底物PGH2加入到4℃恒温的96孔板里。加入100μl酶引发反应。4℃反应1min后，加入150μl终止液(50mM FeCl2和100mM柠檬酸)终止反应。溶液经稀释后使用PGE2酶联免疫吸附试剂盒测定产物PGE2的含量。需要注意的是，底物PGH2高温下不稳定容易分解，使用时要一直置于4℃恒温环境中。
当测定小分子化合物对酶的抑制作用时，小分子需要用DMSO溶解，并且要先和酶一起于4℃预孵育15min后再加入到底物中起始反应。当体系中含有DMSO时，DMSO的终浓度(v/v)一般为2％，不能超过10％，否则会引起酶失活。测定小分子的抑制率时底物PGH2的浓度为17μM。
实施例5、化合物的全血活性测试
我们测定了化合物在人全血(Human Whole Blood，HWB)中对两个通路的抑制活性，得到抑制剂在真实体系中的作用。在人全血活性测试中，通过在新鲜的、抗凝的人血液中加入外源性试剂刺激炎症通路中相关酶的活性或表达，测定花生四烯酸代谢产物的量，从而表征抑制剂的活性。
一、化合物对5-LOX抑制效果的全血活性测试
5-LOX全血活性测试的原理是在新鲜的、加入抗凝剂的人血液中采用钙离子载体A23187制备全血炎症模型。A23187载体是一种移动性离子载体，它的功能是运输钙离子、镁离子等二价阳离子。在运输阳离子进入细胞的同时，将两个氢离子带至细胞外，可以刺激5-LOX通路的活性，通过酶联接免疫吸附剂测定(Enzyme-Linked Immunosorbnent Assay，ELISA)方法测定5-LOX通路的下游代谢产物白三烯B4(LTB4)的含量，采用Cayman Chemical公司提供的LTB4的ELISA试剂盒完成。
测活时，根据需处理的血液量，事先将适量肝素(heparin)加入灭菌的EP管中，涂抹均匀，其在血液中的终浓度为10～20U.I./ml。收集两周内未服用NSAIDs的健康志愿者的静脉全血，以heparin抗凝，快速分装到1.5ml的EP管中，每管500μl，EP管中事先加好2μl抑制剂的DMSO溶液或者2μl DMSO作为V0，于37℃，150转振荡孵育20min，再加入2μl A23187(或者DMSO作为空白)，于37℃适度震荡孵育30min，放到冰上停止反应，于4℃，3000g离心5min收集上层血浆，每管约能得到血浆200-250μl，进行下一步LTB4含量的ELISA方法测定。如果不立刻使用血浆，应于-80℃保存。
二、化合物对mPGES-1抑制效果的全血活性测试
mPGES-1全血活性测试的原理是在新鲜的、加入抗凝剂的人血液中采用脂多糖制备全血炎症模型。脂多糖是发现于大肠杆菌外膜的一种大分子，是一种内毒素，可以诱发强烈的免疫反应。通过酶联接免疫吸附剂测定(Enzyme-LinkedImmunosorbnent Assay，ELISA)方法测定mPGES-1的酶反应产物***素E2(PGE2)的含量，采用Cayman Chemical公司提供的PGE2的ELISA试剂盒完成。
测活时，根据需处理的血液量，事先将适量heparin加入灭菌的EP管中，涂抹均匀，其在血液中的终浓度为10～20U.I./ml。收集两周内未服用NSAIDs的健康志愿者的静脉全血，以heparin抗凝，用排枪快速分装到96孔板中，每孔100μl，EP管中事先加好1μl抑制剂的DMSO溶液或者1μl DMSO作为V0，于37℃，400转振荡孵育15min，再加入2μl脂多糖(或者40mM PBS+100mM NaCl缓冲液作为空白)，于37℃适度震荡孵育24h。放到冰上停止反应，于4℃，3000g离心5min收集上层血浆，每管约能得到血浆10-20μl，进行下一步PGE2含量的ELISA方法测定。如果不立刻使用血浆，应于-80℃保存。
针对实施例2合成的7个5-脂氧合酶和***素E合成酶的苯并异噻唑类双功能抑制剂，采用实施例3、4、5的方法进行5-脂氧合酶和***素E合成酶的酶活测试和全血测试，每个化合物进行三次平行测试，结果见表2。
表2.化合物的活性测试
表2中，阳性参照zileuton是5-脂氧合酶的抑制剂，阳性参照MF63是***素E合成酶的抑制剂。
在此系列中，大部分化合物都保持双功能活性。苯环间位引入的疏水基团对两个酶都有影响，卤素与甲基的作用相当，但甲氧基的引入使得活性显著降低。当苯环变为萘环时，对两个酶抑制活性均有显著提高，说明了疏水基团的重要作用。在体外对两个酶均有抑制的PKUMDL_AAL_105，没有测到全血抑制活性，可能跟在全血中与其他蛋白结合或者动力学行为受影响所致。
以上酶活测试和全血测试结果表明，本发明的化合物可同时抑制5-脂氧合酶和***素E合成酶，是未见报道的新型5-脂氧合酶和***素E合成酶的双功能抑制剂。将本发明的苯并异噻唑类化合物或其药用盐作为有效成分，添加常规药物载体，可制备用于治疗或预防各种炎症的药物。
本发明的苯并异噻唑类化合物的药用盐是指药学上可接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，或是与柠檬酸、琥珀酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。
常规药物载体指无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、佐剂、包裹材料或其他制剂辅料。根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型。
Claims (11)
1.一种苯并异噻唑类化合物，结构通式如下：
其中，R1、R2、R3相同或不同，各自代表氢、烷基、烷氧基或卤素，或者R2与R1或R3成环，联合代表1，3-丁二烯亚基。
2.如权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述烷基为C1～C6的直链或支链烷基；所述烷氧基为C1～C6的直链或支链烷氧基。
3.如权利要求2所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述烷基为C1～C3的直链或支链烷基；所述烷氧基为C1～C3的直链或支链烷氧基。
4.如权利要求1所述的苯并异噻唑类化合物，其特征在于，所述苯并异噻唑类化合物是下列化合物之一：3-(3-甲基苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑、3-苯胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑、3-(4-甲氧基苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑、3-(3，4-二甲氧基苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑、3-(1-萘基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑、3-(3-氯苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑和3-(3-溴苯基)胺基-6-硝基-1，1-二氧化苯并异噻唑。
5.权利要求1～4任一所述苯并异噻唑类化合物的制备方法，如下反应式所示：
式I所示6-硝基-1，1，3-三氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑经氯化反应生成式II所示的中间体3-氯-6-硝基-1，1-二氧代-苯并异噻唑，该中间体与式III所示的取代苯胺反应，得到式IV的苯并异噻唑类化合物；其中，R1、R2、R3相同或不同，各自代表氢、烷基、烷氧基或卤素，或者R2与R1或R3成环，联合代表1，3-丁二烯亚基。
6.权利要求1～4任一所述苯并异噻唑类化合物作为5-LOX和mPGES-1抑制剂的用途。
7.权利要求1～4任一所述苯并异噻唑类化合物在制备治疗或预防炎症的药物中的应用。
8.一种药物组合物，含有权利要求1～4任一所述苯并异噻唑类化合物或其药用盐，并含有药物载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药用盐为所述苯并异噻唑类化合物与无机酸形成的盐，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药用盐为所述苯并异噻唑类化合物与有机酸形成的盐，所述有机酸包括柠檬酸、琥珀酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸、甲磺酸。
11.如权利要求8～10任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物载体包括无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、佐剂、包裹材料。
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| CN (1) | CN103254151B (zh) |
Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN105085401A (zh) * | 2015-08-17 | 2015-11-25 | 北京大学 | 六氢吲唑类15-脂氧合酶激活剂及应用 |
| CN108586294A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-09-28 | 王若锴 | 一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用 |
| CN112480062A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-12 | 陕西中医药大学 | 一种5-脂氧合酶激活蛋白活性抑制剂及其制备方法 |
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2012
- 2012-11-23 CN CN201210484443.3A patent/CN103254151B/zh active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN103254151B (zh) | 2015-10-28 |
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