CN103251648B - 治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物及其制备方法 - Google Patents

治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物及其制备方法，该药物含有有效成分铁基蒙脱石,所述的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）是用水溶性铁盐溶液浸泡或洗脱药用蒙脱石得到;本发明有效成分加药用辅料或不加药用辅料制成的药剂,经过胃肠道给药,有效成分与患者的消化道内的磷酸盐结合成不溶性的物质,经消化道排出体外,从而降低慢性肾衰患者体内的磷酸盐,达到治疗血磷酸盐过多症的目的。同时铁基蒙脱石解离余下的未与磷酸盐相结合的铁离子,被人体吸收,补充了体内的铁离子,起到了治疗慢性肾衰病人缺铁性贫血的目的,上述药物还可以作为慢性肾衰病人血磷酸盐过多症和缺铁性贫血症的预防剂。

Description

治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物及其制备方法,属于医药技术领域。
背景技术
高磷血症是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症,是引起继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷沉积变化、维生素D代谢障碍、肾性骨病的重要因素。与冠状动脉、心瓣膜钙化等严重心血管并发症密切相关。近年研究发现,新型的磷结合剂镧制剂,能有效降低血清磷水平,并不引起继发骨损害和高钙血症,是一种相对较安全的磷结合剂,尤其适用于长期血液透析患者高磷血症的治疗。一般来说,作为高磷血症治疗剂,可以使用氢氧化铝凝胶或碳酸钙、醋酸钙及碳酸镧水合物以及司维拉姆。
在呈现高磷血症的慢性肾机能不全的病态下，有时发生缺铁性贫血或代谢性酸中毒等，在这样的状态下若给氢氧化铝凝胶则会使贫血进一步恶化。此外,中国专利文献CN100398112C（申请号200610043267.4）公开了一种治疗血磷酸盐过多症的药物及其制备方法,包括药物有效成份为聚苯乙烯磺酸镧以及药用辅料制成的药剂;然而聚苯乙烯磺酸镧通过人体消化道进行离子交换也吸收铁,从而抑制了通过肠道铁的吸收,使透析病人血、组织中的铁浓度和白细胞比容值降低,因而使透析病人缺铁性贫血加剧。同样,WO94/27621公开了借助于含氨基的聚合物来结合铁离子的方法;但是,有氨基的聚苯乙烯类和丙烯酸类树脂若原样给药,会出现缺铁性贫血的现象。中国专利文献CN1102393C（申请号96193918.4）公开了含有选择的碳酸镧水合物的药物组合物,以及中国专利文献CN102573807A（申请号201080041895.3）公开了柠檬酸铁剂型治疗高磷酸盐血症的方法；但上述两种方法都会产生对肾衰患者胃肠道的刺激副作用。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供一种铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）治疗慢性肾衰病人血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的药物,本发明还提供该药物的制备方法。
发明概述
本发明采用以铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）为药物的有效成份,加以合适的药用辅料或不加药用辅料制成药剂,经过胃肠道给药,本发明的有效成份与患者的消化道内的磷酸盐结合成不溶性的物质,经消化道排出体外,从而降低慢性肾衰患者体内的磷酸盐,达到治疗高磷血过多症的目的。
蒙脱石是由颗粒极细的含水铝硅酸盐构成的层状矿物,上下为硅氧四面体所组成的三层片状结构的黏土矿物，在晶体构造层间含一些交换阳离子，有较高的离子交换容量，本发明基于利用蒙脱石的阳离子交换性能。层间可交换阳离子，主要为Na+、Ca2+，其次有K+、Li+等。对蒙脱石层间可交换阳离子进行改性处理,将蒙脱石改性成铁基蒙脱石；铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）在体内解离出游离的铁离子和蒙脱石,其中的铁离子与体内磷酸盐相结合形成不溶性的物质排出体外，而解离出的蒙脱石不被人体所吸收,起到了治疗高磷血过多症的目的。同时,铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）解离余下的未与磷酸盐相结合的铁离子,被人体吸收,补充了体内的铁离子,起到了治疗慢性肾衰病人缺铁性贫血的目的。本发明的药物还可用于作为慢性肾衰病人高磷血症治疗和缺铁性贫血症的预防剂。
发明详述
本发明的技术方案如下：
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物,包括药物有效成份,和/或药用辅料，所述药物有效成份是铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石），铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）在药物中的重量百分比为20～100%;所述的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中含铁离子的重量百分比为3.0～12.0%;所述的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）是用水溶性铁盐溶液浸泡或洗脱药用蒙脱石得到,其中所述水溶性铁盐溶液是葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁或硫酸亚铁水溶液,所述药用蒙脱石选自钙基蒙脱石（Ca-蒙脱石）、钠基蒙脱石(Na-蒙脱石)或镁基蒙脱石（Mg-蒙脱石）。药用蒙脱石为本领域常规原料,市购产品。
根据本发明,优选的,所述的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）在药物中的重量百分比为50～100%。
根据本发明,优选的,所述的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中含铁离子的重量百分比为5.0～9.0%。
根据本发明,优选的,所述的水溶性铁盐溶液的浓度为5～15wt%。
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法,步骤如下：
（1）取药用蒙脱石加入无离子水中,用盐酸酸化处理,调pH值为2.0～3.5、在搅拌下进行超声处理10～30分钟;静置、分层后分出上层水分,然后再补加与分出水分相同体积的无离子水进行水洗,再分出上层水分,反复进行若干次水洗至洗液pH为6.5～7.5,然后采用板框压滤,收集固体物料,干燥至含水量≤10wt%;然后用粉碎机粉碎,粉碎至粒径≤45μm,过325目筛;进行氯化物检查,与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较,不得更浓（0.025%）；
（2）用水溶性铁盐溶液浸泡或洗脱步骤（1）处理后的药用蒙脱石,用无离子水洗至pH值为6.5～7.5,再将未交换的多余的铁离子洗净,过滤,将固体真空干燥至含水量≤10wt%,然后用粉碎机粉碎,粉碎至粒径≤45μm,过325目筛,得铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）；对铁基蒙脱石中的铁含量进行检测,所得铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中的铁离子的重量百分含量为3.0～12.0%；
（3）将步骤（2）制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）作为药用有效成份制成散剂、胶囊剂、片剂、干混悬剂、混悬液或颗粒剂。
根据本发明,优选的,所述的步骤（1）中超声处理的超声频率为30～40KHz。
根据本发明,优选的,所述的步骤（2）中用水溶性铁盐溶液在0～40℃温度下浸泡或洗脱,放置浸泡5～72小时或洗脱5～72小时。进一步优选的,用水溶性铁盐溶液在20～30℃浸泡或洗脱,放置浸泡24～48小时或洗脱24～48小时。放置浸泡或洗脱的时间与水溶性铁盐的浓度有关,可根据可溶性盐的浓度调整浸泡放置或洗脱时间。
根据本发明,优选的,所述的步骤（3）中将铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）粉碎至粒径≤45μm,过325目筛;作为药用有效成份,直接制成散剂,不加药用辅料；
或者,将铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）粉碎至粒径≤45μm,过325目筛;作为药用有效成份,添加药用辅料制成散剂、胶囊、片剂、干混悬剂、混悬液或颗粒剂。所述的药用辅料是医药领域中所使用的任意一种,药用辅料添加量按常规技术。
根据本发明,优选的，所述的步骤（3）铁基蒙脱石中铁离子重量百分含量为5.0%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%或9.0%。
本发明所用水为无离子水。
本发明所述的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中的铁离子的重量百分比一般为3.0～9.0%,也可以低于3.0%；由于低于3.0%需要增加口服的药物用量,本发明进一步优化了铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中的铁离子重量百分含量为5.0～9.0%。
本发明的试验证明：铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）可以通过胃肠道给药治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症以及透析病人由此引起的缺铁性贫血。
本发明治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的成人日口服用量以铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）的重量计算为4.0～9.0g为易,特殊体质的患者可以视情况遵医嘱。
本发明的有益效果是：
1、本发明治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物在人体的胃、小肠、大肠及整个消化道内都有良好的去磷酸盐的作用,铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）在体内解离出游离的铁离子和蒙脱石,其中的铁离子与体内磷酸盐相结合形成不溶性的物质而排出体外,余下的铁离子被消化道吸收,起到治疗缺铁性贫血的作用。
2、本发明所述铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）和适宜的辅料以及本发明所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备成本比较低,可以减少患者的经济负担,取得良好的社会效益。
3、本发明所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物口服后,经胃肠道给药,可以治疗高磷血过多症及缺铁性贫血症的症状。
附图说明
图1为蒙脱石标准品X-射线衍射图谱,横坐标为2θ（°），纵坐标为强度（任意单位）。
图2为实施例1步骤（1）中处理后的蒙脱石的X-射线衍射谱图,横坐标为2θ（°），纵坐标为强度（任意单位）。
图3为实施例1步骤（2）制备得到的铁基蒙脱石的X-射线衍射谱图，横坐标为2θ（°），纵坐标为强度（任意单位）。
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图对本发明做进一步说明,但不限于此。
其中,所用水溶性铁盐溶液浓度均为质量百分比。实施例1～8所用蒙脱石为钙基蒙脱石（Ca-蒙脱石）。
实施例中原辅料说明：
原辅料名称 生产企业 执行标准
蒙脱石 山东仙河药业有限公司 WS1-(X-165)-2004Z
硫酸亚铁 安吉豪森药业有限公司 中国药典2010版二部
琥珀酸亚铁 成都利尔药业有限公司 中国原料药质量标准汇编
葡萄糖酸亚铁 广州远东制药有限公司 中国药典2010版二部
富马酸亚铁 上海旭东海普药业有限公司 中国药典2010年版二部
乳酸亚铁 通化吉通药业有限公司 中国原料药质量标准汇编
无离子水 山东司邦得制药有限公司 中国药典2010版二部
盐酸 湖南尔康制药有限公司 中国药典2010版二部
实施例1、
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法,步骤如下：
（1）称取蒙脱石200g,投入带有搅拌的超声波发生器内,然后投入已量取的无离子水2000g,进行搅拌,搅拌转速为30r/min,用5N盐酸酸化处理至pH2.0,再用频率为30KHz超声波进行超声30分钟;静置分层10h后,分出上层水分;再加入投料量的无离子水进行浸泡,然后再静置分层10h后,分出上层水分；反复多次无离子水浸泡,至浸泡液pH为6.5；压滤,干燥得到蒙脱石,水分质量含量5.6%,粉碎过325目筛。
对上述得到的蒙脱石样品进行X-射线粉末衍射实验；取4g上述得到的蒙脱石研磨成细粉;取细粉适量,置于载样架上,将载样架放入干燥器（含饱和氯化钠溶液，20℃时相对湿度约75%）中约12小时后取出,将载样架上的样品压平,按照X-射线粉末衍射法（中国药典2010年版二部附录IX F）测定,在衍射角（2θ）2°至80°的范围内扫描。图2为本实施例制备的蒙脱石的X-射线衍射谱图。与蒙脱石标准品X-射线衍射图谱（图1）中的蒙脱石特征峰〔衍射角（2θ）分别约为5.8°、19.8°和61.9°〕一致,表明在用5N药用盐酸调pH至2.0条件下未对蒙脱石化学结构发生破坏。
（2）称取步骤（1）制备的蒙脱石100g,投入带有搅拌反应釜内,然后投入已量取的无离子水500g,在转速为30r/min搅拌下,搅拌40min后加入浓度为15wt%硫酸亚铁溶液800ml,保持温度30℃继续搅拌12小时后；静置24小时,分出上层水分后,再用投入量的同体积无离子水反复洗涤至pH6.5,继续洗涤直至将多余的铁离子洗净为止,压滤,真空干燥得到铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,水分质量含量5.3%。粉碎过325目筛，得到粉状的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）；经检测铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中铁的重量百分含量为7.8%。
（3）将步骤（2）制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）作为散剂,直接使用。
对上述得到的铁基蒙脱石样品进行X-射线粉末衍射实验,图3为本实施例制备的铁基蒙脱石的X-射线衍射谱图。与蒙脱石标准品X-射线衍射图谱（图1）中的蒙脱石特征峰〔衍射角（2θ）分别约为5.8°、19.8°和61.9°〕一致。
效果实验1、
为了进一步证明本发明治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物在人体消化道内的去磷酸盐作用,分别配制人工胃液、小肠液、大肠液基础液,进行试验如下：
①试验溶液1:取NaCl8g溶解在1000ml蒸馏水中,用盐酸调pH至3；
②试验溶液2:取NaCl8g溶解在1000ml蒸馏水中,用盐酸调pH至6.8；
③试验溶液3：取NaCl8g溶解在1000ml蒸馏水中,用盐酸调pH至7.8；
④试验溶液4：取无水Na2HPO415g溶解在1000ml蒸馏水中,过滤,制备成基础液,测定磷酸盐的含量。
取试验溶液1、2、3分别加入定量的实施例1制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）和试验溶液4,使铁离子与磷酸盐的摩尔比为3︰1,在37℃条件下充分搅拌,每隔一定的时间3、5、7、9min取一定的试验溶液,过滤,测定其磷酸盐的含量,计算试验溶液中被去除的磷酸盐的百分比,试验结果见表1。
表1试验溶液去除磷酸盐统计表
从表1试验结果中分析得出结论：铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）在人工胃液、小肠液、大肠液中去除磷酸盐的效果较好。进一步说明铁基蒙脱石在人体的胃、小肠、大肠整个消化道内都有较好的去除磷酸盐的作用,因此确定铁基蒙脱石在治疗血磷酸盐过多症方面有较好的临床意义。
实施例2、
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法,步骤如下：
（1）称取蒙脱石300g,投入带有搅拌的超声波发生器内,然后投入已量取的无离子水3000g,然后进行搅拌,搅拌转速为30r/min,用5N盐酸酸化处理至pH2.6,再用频率为40KHz超声波进行超声20分钟,静置分层10h后,分出上层水分；再加入投料量的无离子水进行浸泡，然后再静置分层10h后,分出上层水分；反复多次无离子水浸泡,至浸泡液pH为6.5；压滤,干燥得到蒙脱石,水分质量含量9.1%,粉碎过400目筛。
（2）称取步骤（1）制备的蒙脱石200g,投入带有搅拌反应釜内,然后投入已量取的无离子水1500g,在转速为30r/min搅拌下,搅拌4小时后；湿法装柱（柱直径:柱高度=1:6），保持柱温30℃,用浓度为15wt%硫酸亚铁溶液1500ml洗脱,洗脱1次、2次或3次不等,洗脱时间为36小时；然后用无离子的水洗至pH7.0,继续洗涤直至将多余的游离铁离子洗净为止；取出铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）真空干燥至水分质量含量8.0%。粉碎过325目筛，得到粉状的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,经检测铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中铁的重量百分含量为8.7%。
（3）取步骤（2）制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,按照常规药用辅料的量以及适宜的湿润剂制得颗粒装入常规胶囊或肠溶胶囊得到胶囊剂,具体方法按本领域现有常规技术制成。
效果实验2、
铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）对慢性肾衰（CRF）高磷血症的治疗作用试验。
（1）药物:实施例2制备的铁基蒙脱石,置于研钵中研成细粉,待用。
（2）动物:金黄地鼠等级为普通级,由山东大学实验动物中心提供,体重120g±20g。
试验如下:
取金黄地鼠体重120g±20g,数量30只,随机分组:
①正常对照组10只,继续用饲料喂养2周后每日以2ml/120g自来水灌胃；
②模型对照组10只,每日给0.5%腺嘌呤2ml/120g灌胃；
③治疗组10只,给0.5%腺嘌呤2ml/120g灌胃,2周后每日灌胃铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）300mg/kg。
以上动物均连续灌胃6周,第6周从大鼠采血,分别检测血磷(P)含量,结果见表2。
表2慢性肾衰高磷血症试验结果
模型对照组与正常对照组6周比（p<0.05）；用治疗组与模型对照6周比（p<0.05）。
结论：铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）能够降低高磷血症大鼠的血磷。
效果实验3、
铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）对慢性肾衰所致贫血治疗作用的药效试验。
（1）药物:铁基蒙脱石,实施例2制备的铁基蒙脱石,置于研钵中研成细粉,待用。
（2）动物:金黄地鼠,等级为普通级,由山东大学实验动物中心提供,体重120g±20g。
试验如下：
取健康雄性大鼠体重120g±20g,数量30只,随机分组：
①正常对照组10只,继续用饲料喂养,2周后每日以2ml/120g自来水灌胃；
②模型对照组10只,每日给0.5%腺嘌呤2ml/120g灌胃；
③治疗组10只,给0.5%腺嘌呤2ml/120g灌胃,2周后每日灌胃铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）300mg/kg。
以上动物均连续灌胃6周,第6周从大鼠采血,对动物RBC、HB、HCT、EPO、SP、ALB分别试测,结果见表3、表4。
表3慢性肾衰贫血RBC、HB、HCT试验结果
表4慢性肾衰贫血EPO、SP、ALB试验结果
结论：铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）对腺嘌呤所致的大鼠慢性肾衰贫血模型RBC、HB、HCT下降有一定程度的改善,差异有统计学意义,对EPO、SP、ALB也有一定程度的改善。
实施例3、
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法,步骤如下：
（1）称取蒙脱石400g,投入带有搅拌的超声波发生器内,然后投入已量取的无离子水4000g，然后进行搅拌,搅拌转速为30r/min,用5N盐酸酸化处理至pH3.0,再用频率为40KHz超声波进行超声10分钟,静置分层10h后,分出上层水分;再加入投料量的无离子水进行浸泡，然后再静置分层10h后,分出上层水分；反复多次无离子水浸泡,至浸泡液pH为6.5；压滤,干燥得到蒙脱石,水分质量含量7.6%,粉碎过400目筛。
（2）称取步骤（1）制备的蒙脱石200g,投入带有搅拌反应釜内,然后投入已量取的无离子水1000g,在转速为30r/min搅拌下,搅拌4小时后；湿法装柱（柱直径:柱高度=1:6），保持柱温30℃,用浓度为10wt%琥珀酸亚铁溶液5000ml洗脱,洗脱时间36小时;然后用无离子的水洗涤至pH6.8,继续洗涤直至将多余的游离铁离子洗净为止；取出铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）真空干燥水分质量含量5.0%。粉碎过325目筛,得到粉状的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）。经检测铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中铁的重量百分含量为7.4%。
（3）取步骤（2）制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,按照常规药用辅料的量以及适宜的湿润剂制得颗粒,再压片得到片剂。具体方法按本领域现有常规技术制成。
实验3、
浸泡或洗脱温度及时间对铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中铁离子含量的影响实验。
本发明治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法中,制备得到铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中的含铁离子量收率高低,与水溶性铁盐定量的条件下,蒙脱石与水溶性铁盐反应温度和时间有关,时间越长制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中的含铁离子量越多,即收率则越高；反之则越少,即收率则越低。温度越高,制备得到的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中含铁离子量相应较多,即收率越高；反之则少,即收率越低,试验数据如表5、表6所示。
表5中1、2、3、4为蒙脱石与琥珀酸亚铁1：6（重量比）,在不同条件下得到的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,按照本发明所述的方法不同时间进行制备,试验结果见表5。
表5制备铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）不同时间比较
表6中1、2、3、4为蒙脱石与琥珀酸亚铁1：6（重量比），在不同条件下得到的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石），按照本发明所述的方法不同温度进行制备,试验结果见下表6。
表6制备铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）不同温度比较
上述表5、表6中所表述的制备温度可以是0～50℃,由于温度越低反应时间则需要相应延长,对于工业化生产不利,因此一般采用30～40℃为佳。
实施例4、
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，步骤如下：
（1）称取蒙脱石500g,投入带有搅拌的超声波发生器内,然后投入已量取的无离子水5000g，然后进行搅拌，搅拌转速为30r/min,用5N盐酸酸化处理至pH3.5,再用频率为40KHz超声波进行超声25分钟；静置分层10h后,分出上层水分；再加入投料量的无离子水进行浸泡，然后再静置分层10h后,分出上层水分；反复多次无离子水浸泡，至浸泡液pH为6.5；压滤,干燥得到蒙脱石,水分质量含量8.8%,粉碎过400目筛。
（2）称取步骤（1）制备的蒙脱石200g,投入带有搅拌反应釜内,然后投入已量取的无离子水1000g,在转速为30r/min搅拌下,搅拌4小时后；湿法装柱（柱直径:柱高度=1:6），保持柱温20℃,用浓度为8.0wt%富马酸亚铁溶液6000ml洗脱,洗脱时间24小时；然后用无离子的水洗涤至pH7.0,继续洗涤直至将多余的游离铁离子洗净为止;取出铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）真空干燥水分质量含量6.5%。粉碎过325目筛，得到粉状的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,经检测铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中铁的重量百分比含量为7.1%。
（3）取步骤（2）制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石），按照常规药用辅料的量混合均匀制得干混悬剂，具体方法按本领域现有常规技术制成。
实施例5、
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，步骤如下：
（1）称取蒙脱石300g,投入带有搅拌的超声波发生器内,然后投入已量取的无离子水3000g，然后进行搅拌，搅拌转速为30r/min,用5N盐酸酸化处理至pH2.8,再用频率为35KHz超声波进行超声15分钟；静置分层10h后,分出上层水分；再加入投料量的无离子水进行浸泡，然后再静置分层10h后,分出上层水分；反复多次无离子水浸泡，至浸泡液pH为6.5；压滤,干燥得到蒙脱石,水分质量含量9.0%,粉碎过400目筛。
（2）称取步骤（1）制备的蒙脱石150g,投入带有搅拌反应釜内,然后投入已量取的无离子水750g,在转速为30r/min搅拌下,搅拌40min后加入浓度为5wt%的葡萄糖酸亚铁溶液4500ml,保持温度35℃继续搅拌4小时后;静置36小时,分出上层水分后,再用投入量的同体积无离子水反复洗涤至pH7.2,继续洗涤直至将多余的铁离子洗净为止,压滤,真空干燥水分质量含量7.9%，得到铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,真空干燥水分质量含量7.8%。粉碎过325目筛，得到粉状的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,经检测铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中铁的重量百分比为8.2%。
（3）取步骤（2）制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,按照常规量加入药用辅料和水混合均匀制得混悬液。具体方法按本领域现有常规技术制成。
效果实验5、
铁基蒙脱石对胆汁酸的吸附试验。
药物：铁基蒙脱石,实施例5制备的铁基蒙脱石,置于研钵中研成细粉,待用。
考来烯胺,市购,南京厚生药业有限公司有售。
胆汁酸,市购,上海恒远生物科技有限公司有售。
胆汁酸标准样品(Sigma公司)；
试验如下：
将2ml含有铁基蒙脱石试样（2mg/ml）的混悬液与等量的含有降胆敏试样（2mg/ml）的混悬液分别加入2ml浓度为5mmol/L的胆汁酸水溶液中,在37℃条件下搅拌0.5小时后，用微孔滤膜（0.45um）过滤,测定滤液中的胆汁酸量。
检测仪器：1100型高效液相色谱-质谱联用仪(Agilent公司),配备四元梯度泵,100位自动进样器,荧光检测器,在线真空脱气机,大气压化学电离源(APCI);HypersilC18色谱柱(4.6mm×200mm,5μm,中国科学院大连化学物理研究所)。
检测试剂：1,2-苯并-3,4-二氢咔唑-9-乙基对甲苯磺酸酯；
无水乙腈(禹城化学试剂厂),用P2O5干燥后蒸馏处理；
二甲基亚砜经减压蒸馏后备用；
柠檬酸钾、酒石酸钠等均为分析纯；
实验利用1,2-苯并-3,4-二氢咔唑-9-乙基对甲苯磺酸酯作为柱前衍生化试剂,对衍生化条件和色谱分离条件进行了优化,并施以柱后在线质谱鉴定,测定血清中胆汁酸的含量，结果如表7所示。
表7
由表7中所示，用于降低Ⅱa型高脂血症，高胆固醇血症考来烯胺药物对胆汁酸有吸附作用，而铁基蒙脱石对胆汁酸完全没有吸附作用。
实施例6、
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法,步骤如下：
（1）称取蒙脱石500g,投入带有搅拌的超声波发生器内,然后投入已量取的无离子水5000g，然后进行搅拌，搅拌转速为30r/min,用5N盐酸酸化处理至pH2.4,再用频率为40KHz超声波进行超声30分钟；静置分层10h后,分出上层水分；再加入投料量的无离子水进行浸泡，然后再静置分层10h后,分出上层水分；反复多次无离子水浸泡，至浸泡液pH为6.5；压滤,干燥得到蒙脱石,水分质量含量3.9%,粉碎过400目筛。
（2）称取步骤（1）制备的蒙脱石160g,投入带有搅拌反应釜内,然后投入已量取的无离子水800g,在转速为30r/min搅拌下,搅拌4小时后。湿法装柱（柱直径:柱高度=1:6），保持柱温30℃,用浓度为5wt%的葡萄糖酸亚铁溶液4600ml洗脱,洗脱1次、2次或3次不等,洗脱时间为36小时；然后用无离子的水洗涤至pH7.0,继续洗涤直至将多余的游离铁离子洗净为止；取出铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）真空干燥水分质量含量7.3%。粉碎过325目筛，得到粉状的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,经检测铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中铁的重量百分含量为7.3%。
（3）取步骤（2）制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石），加入粉状药用辅料混合均匀制得散剂,具体方法按本领域现有常规技术制成。
实施例7、
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，步骤如下：
（1）称取蒙脱石500g,投入带有搅拌的超声波发生器内,然后投入已量取的无离子水5000g，然后进行搅拌，搅拌转速为30r/min,用5N盐酸酸化处理至pH3.2,再用频率为40KHz超声波进行超声30分钟；静置分层10h后,分出上层水分；再加入投料量的无离子水进行浸泡，然后再静置分层10h后,分出上层水分；反复多次无离子水浸泡，至浸泡液pH为6.5；压滤,干燥得到蒙脱石,水分质量含量2.9%,粉碎过400目筛。
（2）称取步骤（1）制备的蒙脱石200g,投入带有搅拌反应釜内，然后投入已量取的无离子水1000g,在转速为30r/min搅拌下,搅拌40min后加入浓度为5wt%的乳酸亚铁溶液6000ml,保持温度30℃继续搅拌4小时后；静置30小时,分出上层水分后,再用投入量的同体积无离子的水反复洗涤至pH6.7,继续洗涤直至将多余的铁离子洗净为止,压滤,得到铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石），真空干燥水分质量含量5.3%。粉碎过325目筛，得到粉状的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）；经检测铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中铁的重量百分含量为6.4%。
（3）取步骤（2）制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）按照常规药用辅料的量以及适宜的湿润剂制得颗粒装入常规胶囊或肠溶胶囊得到胶囊剂,具体方法按本领域现有常规技术制成。
实施例8、
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，步骤如下：
（1）称取蒙脱石500g,投入带有搅拌的超声波发生器内,然后投入已量取的无离子水5000g，然后进行搅拌，搅拌转速为30r/min,用5N盐酸酸化处理至pH2.8,再用频率为40KHz超声波进行超声25分钟；静置分层10h后,分出上层水分；再加入投料量的无离子水进行浸泡，然后再静置分层10h后,分出上层水分；反复多次无离子水浸泡,至浸泡液pH为6.5；压滤,干燥得到蒙脱石,水分质量含量2.9%,粉碎过400目筛。
（2）称取步骤（1）制备的蒙脱石160g,投入带有搅拌反应釜内,然后投入已量取的无离子水800g,在转速为30r/min搅拌下,搅拌4小时后。湿法装柱（柱直径:柱高度=1:6），保持柱温30℃,用浓度为5wt%的乳酸亚铁溶液4600ml洗脱,洗脱1次、2次或3次不等,洗脱时间为36小时;然后用无离子的水洗涤至pH6.9,继续洗涤直至将多余的游离铁离子洗净为止；取出铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）真空干燥水分质量含量6.8%。粉碎过325目筛，得到粉状的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）,经检测铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石）中铁的重量百分含量为8.5%。
（3）取步骤（2）制备的铁基蒙脱石（Fe-蒙脱石），加入粉状药用辅料混合均匀制得散剂,具体方法按本领域现有常规技术制成。或者按照常规药用辅料的量以及适宜的湿润剂制得颗粒装入常规胶囊或肠溶胶囊得到胶囊剂,具体方法按本领域现有常规技术制成。
实施例9、
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，步骤同实施例1，不同的是用钠基蒙脱石(Na-蒙脱石)代替钙基蒙脱石（Ca-蒙脱石）。
实施例10、
一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法，步骤同实施例2，不同的是用镁基蒙脱石（Mg-蒙脱石）代替钙基蒙脱石（Ca-蒙脱石）。

Claims (1)

1.一种治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物,包括药物有效成份，和/或药用辅料,其特征在于,所述药物有效成份是铁基蒙脱石,铁基蒙脱石在药物中的重量百分比为50～100%；所述的铁基蒙脱石中含铁离子的重量百分比为5.0～9.0%；
所述的铁基蒙脱石是用浓度为3～18wt%的水溶性铁盐溶液浸泡或洗脱药用蒙脱石得到,其中所述水溶性铁盐溶液是葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、乳酸亚铁、富马酸亚铁或硫酸亚铁水溶液,所述药用蒙脱石选自钙基蒙脱石、钠基蒙脱石或镁基蒙脱石。
2.一种权利要求1所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法,步骤如下：
（1）取药用蒙脱石加入无离子水中,用盐酸酸化处理,调pH值为2.0～3.5、在搅拌下进行超声处理10～30分钟，超声频率为30~40KHz;静置、分层后分出上层水分,然后再补加与分出水分相同体积的无离子水进行水洗,再分出上层水分,反复进行若干次水洗至洗液pH为6.5～7.5,然后采用板框压滤,收集固体物料,干燥至含水量≤10wt%;然后用粉碎机粉碎,粉碎至粒径≤45μm,过325目筛；
（2）用水溶性铁盐溶液在20～30℃浸泡或洗脱步骤（1）处理后的药用蒙脱石, 放置浸泡24～48小时或洗脱24～48小时，用无离子水洗至pH值为6.5～7.5,再将未交换的多余的铁离子洗净,过滤,将固体真空干燥至含水量≤10wt%,然后用粉碎机粉碎,粉碎至粒径≤45μm,过325目筛,得铁基蒙脱石；
（3）将步骤（2）制备的铁基蒙脱石作为药用有效成份制成散剂、胶囊剂、片剂、干混悬剂、混悬液或颗粒剂。
3.根据权利要求2所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法,其特征在于,所述的步骤（3）中将铁基蒙脱石粉碎至粒径≤45μm,过325目筛;直接制成散剂；
或者,将铁基蒙脱石粉碎至粒径≤45μm,过325目筛;作为药用有效成份,添加药用辅料制成散剂、胶囊、片剂、干混悬剂、混悬液或颗粒剂。
4.根据权利要求2所述的治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物的制备方法,其特征在于,所述的步骤（3）铁基蒙脱石中铁离子重量百分含量为5.0%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%或9.0%。
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