CN103242310A - 吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的吡唑并吡啶酮类化合物
及其在制备抗凝血药物中
的用途。本发明的吡唑并吡啶酮类化合物是理想的直接凝血因子
Xa
抑制剂，可用于预防或治疗血栓形成以及其他适应症包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中等。本发明的化合物首过效应较少，有效生物利用度高，在治疗与直接凝血因子
Xa
功能有关的适应症时具有使用剂量少，副作用小的优点
。
Description
技术领域
本发明涉及吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备预防和/或治疗抗凝血药物中的用途。
背景技术
随着人类生活工作环境的变化，血栓性疾病的发生率正在逐年增长，心肌梗塞和脑梗塞分别是当前致死率、致残率最高的疾病。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，对抗凝药物的需求不断增加，希望新型抗凝血药物将给患者带来更多获益。
在各种凝血因子中，Xa因子位于凝血瀑布中的关键部位。Xa因子是内源性及外源性凝血途径的汇合点，并且催化凝血酶原转变为凝血酶。通过抑制Xa因子的作用能够抑制凝血酶的产生，从而影响凝血酶介导的凝血过程。凝血酶在凝血过程中具有重要作用。凝血Xa因子是抗凝血治疗研究中很有效的靶向位点。凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。
人体内存在3种抗凝物质对凝血过程进行调控：抗凝血酶III、活化的蛋白质C和组织因子途径抑制物。新型的抗凝药物以凝血瀑布中不同的因子作为靶目标，通过作用于Xa等因子，从而阻断凝血酶的生成。在凝血过程的终末阶段，凝血酶抑制剂能阻碍纤维蛋白的合成，并且削弱凝血酶诱导下的血小板活化过程。Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子。Xa因子参与复杂血液凝固过程，促进凝血酶原转化为凝血酶，是在凝血级联中负责纤维蛋白凝块形成的最终的酶。凝血酶将纤维蛋白原***为纤维蛋白单体，这些单体在交联后促进血栓栓塞性疾病的发生。抑制Xa因子可以防止凝血酶的形成，进而抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种吡唑并吡啶酮类化合物，其是理想的直接Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子，可用于预防或治疗血栓形成以及其他适应症包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中，同时也可用于治疗预防或治疗与凝血Xa因子功能相关的适应症。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
其中：R1为CN、CH2CN、COOH、CH2COOH、COOCnH2n+1、CH2COOCnH2n+1、CONH2、CH2CONH2、C(＝NH)NH2、CH2C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、CH2C(＝NH)NHOH、CHN4、CH2CHN4、SO2NH2、CH2SO2NH2、C2HN2O、CH2C2HN2O、C2N2OCnH2n+1和CH2C2N2OCnH2n+1；
R2、R3独立地为取代或未被取代的苯环或五元或六元杂环；
R4为OCnH2n+1、OCmH2m和OCpH2p-1；
上述的n为1～6的整数，m为3～8的整数，p为3～6的整数；上述的CnH2n+1、CmH2m以及CpH2p-1中的氢未被取代，或部分或全部为氟取代；
所述具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药及以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部为氘所取代。
根据本发明的一个优选方面，式(I)中，R1、R3和R4的定义同前，R2为
进一步地，R3为取代或未被取代的六元杂环，特别优选地，R3为
根据本发明的又一优选方面，式(I)中，R3为取代或未被取代的六元杂环，更优选为
R1、R2和R4的定义同前。
根据本发明，式(I)化合物具体为选自式(IV)至式(VII)中的一种：
根据本发明，所述的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(I)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。所述的“具有通式(I)的化合物的前药“指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的至少一种化合物或其盐。
本发明提供的化合物是吡唑并吡啶酮类化合物，其是理想的直接凝血Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子，可用于预防或治疗血栓形成以及其他适应症包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中，同时也可用于治疗预防或治疗与凝血Xa因子功能相关的适应症。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的化合物首过效应较少，有效生物利用度高，在治疗与凝血Xa因子功能有关的适应症时具有使用剂量少，副作用小的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
本实施例提供一种式(IV)表示的化合物：
实施例2
本实施例提供一种式(V)表示的化合物：
实施例3
本实施例提供一种式(IV)表示的化合物：
实施例4
本实施例提供一种式(VII)表示的化合物：
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
其中：R1为CN、CH2CN、COOH、CH2COOH、COOCnH2n+1、CH2COOCnH2n+1、CONH2、CH2CONH2、C(＝NH)NH2、CH2C(＝NH)NH2、C(＝NH)NHOH、CH2C(＝NH)NHOH、CHN4、CH2CHN4、SO2NH2、CH2SO2NH2、C2HN2O、CH2C2HN2O、C2N2OCnH2n+1和CH2C2N2OCnH2n+1；
R2、R3独立地为取代或未被取代的苯环或五元或六元杂环；
R4为OCnH2n+1、OCmH2m和OCpH2p-1；
上述的n为1～6的整数，m为3～8的整数，p为3～6的整数；
上述的CnH2n+1、CmH2m以及CpH2p-1中的氢未被取代，或部分或全部为氟取代；
所述具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药及以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部为氘所取代。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：式(I)中，R2为
R1、R3和R4的定义同权利要求1。
3.根据权利要求2所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R3为取代或未被取代的六元杂环，R1和R4的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R3为
5.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R3为取代或未被取代的六元杂环，R1、R2和R4的定义同权利要求1。
6.根据权利要求5所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：R3为
7.根据权利要求1所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，其特征在于：所述化合物为选自式(IV)至式(VII)中的一种：
8.权利要求1至7中任一项权利要求所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物在制备预防和/或治疗与直接凝血因子Xa功能相关的适应症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述与凝血Xa因子功能相关的适应症包括血栓形成、心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中。
10.一种包括有权利要求1至7中任一项权利要求所述的具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物的抗血凝药物组合物。
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