CN103221837A - 利用多对双极梯度脉冲的磁共振分析 - Google Patents

利用多对双极梯度脉冲的磁共振分析 Download PDF

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Abstract

本发明披露了一种磁共振方法。该方法包括将多对双极梯度脉冲子序列施加至样品，从该样品获得磁共振信号，分析该信号，以及发出关于分析的报告。

Description

利用多对双极梯度脉冲的磁共振分析
相关申请
该申请要求在2010年6月24日提交的美国临时专利申请No.61/358,036的优先权的利益，其全部内容包括在此以供参考。
技术领域
本发明的某些实施方式涉及磁共振分析，更具体地，但是不排他地，涉及利用双极梯度脉冲子序列的磁共振分析。
背景技术
磁共振（MR）分析是通过利用量子力学现象，用于获得材料的化学和物理微观性质的技术，叫做核磁共振（NMR），其中，当以某些频率应用时，放置在磁场中的自旋***共振地吸收能量。
只有当它的核自旋I不消失时，即，核具有至少一个不成对的核子，核才可以进行NMR。经常在MRI中使用的非零自旋核的实例包括1H(I=1/2)、2H(I=1)、23Na(I=3/2)，等。当放置在磁场中时，使得具有自旋I的核能够在离散系列的能量水平中，通过I测定核的数目，和通过核的旋磁比率以及通过磁场测定核的分离。在小干扰的影响下，表现为射频磁场，其在初级静态磁场的方向周围旋转，核具有时间依赖的可能性，从而经历从一个能量水平到另一个的跃迁。用特定频率的旋转磁场，跃进几率可以达到统一的值。因此在某些时间下，尽管旋转磁场可以是相对于初级磁场的小量级的磁场，但是仍使核被迫跃迁。对于自旋I核的整体，通过全部的磁化的改变实现跃迁。
一旦发生磁化的改变，自旋***倾向于通过最小的能量的热力学原理，恢复它的磁化纵向平衡值。将控制***恢复到平衡值所消耗的时间的时间常数称为“自旋-晶格弛豫时间”，或“纵向弛豫时间”，表示为T1。另外的时间常数，T2（≤T1），称为“自旋-自旋弛豫时间”或“横向弛豫时间”，通过最大的熵原理，控制其中减少横向磁化所消耗的时间。然而，内部分子相互作用和静态的磁场值的局部变动，将T2的值改变为实际值，将其表示为T2*。
在MR分析中，将脉冲序列应用于物体，以产生NMR信号和从其中获得信息，随后将该信息用于分析物体。上述提及的弛豫时间和核自旋的密度分布是一个物体不同于其他物体的性质，因此使得能够分析物体。在扩散加权MR分析中，例如，应用磁场梯度，以便提供运动相关的对照，其在选定的方向中对流动性分子的运动敏感。扩散加权MR分析利用分子的无规则运动，其引起自旋的相位扩散的得到的信号损失。这样的分析可以用于表征多孔介质内包含的孔的形态特征，其中分子以受限制的方式在孔内扩散。
用于观察多孔介质中的扩散的已知技术采用称为脉冲场梯度（PFG）序列，其中将磁场梯度脉冲对应用于编码（encode）施加的这两个脉冲之间的位移。
例如，美国专利No.7,053,611公开了一种方法，其包括利用用于编码扩散信息的单极PFG（s-PFG）序列，获取流体样品的NMR测量组，其中在用于产生不同的扩散作用的脉冲场梯度脉冲中，利用参数中的不同的值获取组中的每一个NMR测量。将NMR测量组转化，以产生分布函数，其使得流体样品的扩散性质与它的纵向和/或横向磁场弛豫时间相关。
双极PFG序列已经用于医学成像应用，其用于测量非均匀的实验样品中的扩散，其中施加的磁场是非常均匀的，但是由于样品的材料的性质，产生内在的梯度。另外，在钻孔（borehole）周围的土地形成的孔隙中，已经将双极PFG序列用于测量储层流体的扩散和驰豫（美国专利No.5,796,252）。
美国公开申请No.20100033182教导了多次PFG实验，其涉及重复的扩散梯度对的应用，在具体的双极PFG（d-PFG）序列中，其包含两对扩散梯度脉冲。基于接收的MR信号进行样品的受限区室（compartment）的尺寸特征分布的估计。
另外的背景技术包括G.Zheng and W.S.Price,Concepts Magn.Reson.A30A,261(2007)；Bar-Shir and Y.Cohen,Magn.Reson.Imaging26,801(2008);Cory et al.,Polymer Preprints31,149(1990)；Jerschow and N.Muller,J.Magn.Reson.125,372(1997)；E. and P.J.Basser,J.Magn.Reson.188,285(2007)；E.
Figure BDA00002857465900032
J.Magn.Reson.199,56(2009)；E.
Figure BDA00002857465900033
 andP.J.Basser,J.Chem.Phys.128,154511(2008)； et al.,J.Chem.Phys.130,104702(2009)；N.Shemesh and Y.Cohen,J.Magn.Reson.195,153(2008);Shemesh et al.,J.Magn.Reson.198,15(2009)；Shemesh et al.,J.Magn Reson.200,214(2009)；Shemesh et al.,J.Chem.Phys.132,034703(2010)；Komlosh et al.,Magn.Reson.Med.59,803(2008)；M.A.Koch and J.Finsterbusch,Magn.Reson.Med.60,90(2008)；以及Weber et al.,Magn.Reson.Med.61,1001(2009)。
发明内容
根据本发明的一些实施方式的方面，提供了样品的磁共振分析的方法。该方法包括：将多个双极梯度脉冲子序列对施加至样品；从该样品获取磁共振信号；分析信号；以及发出关于分析的报告。
根据本发明的一些实施方式，每对双极梯度脉冲子序列的特征为不同的梯度方向。
根据本发明的一些实施方式，采用两对。
根据本发明的一些实施方式，该方法进行一系列试验，每一个试验的特征为在双极梯度脉冲子序列的各自的梯度方向之间的不同的角ψ。
根据本发明的一些实施方式，该方法包括分析作为角的函数的信号曲线（signal profile），以便由样品获得形状信息和/或尺寸信息。
根据本发明的一些实施方式，该方法包括产生样品中的受限区室（有限间隔体，restricted compartments）的偏心分布（eccentricity distribution）的估计，以便提供形状信息。
根据本发明的一些实施方式，该方法包括分析作为磁共振波数的函数的信号，以便产生样品中的受限区室的尺寸分布的估计。
根据本发明的一些实施方式的方面，提供了通过磁共振分析，从多孔样品获得形状信息的方法。该方法包括：将多个双极梯度脉冲子序列对施加至样品，每一对的特征为梯度角；获取作为不同对之间的相对角的函数的磁共振信号；分析信号的角度依赖性（angular dependence），以便由样品获得形状信息和尺寸分布中的至少一个；以及发出关于形状信息的报告。
根据本发明的一些实施方式的方面，提供了通过磁共振分析，表征多孔样品的形态特征的方法，包括：将多个双极梯度脉冲子序列对施加至样品，每一对的特征为梯度角；获取至少作为不同对之间的相对角的函数的磁共振信号；以及产生输出，其包括至少作为相对角的函数的信号的强度曲线（intensity profile），从而表征样品的形态特征。
根据本发明的一些实施方式，该方法包括利用来自样品的磁共振信号，用于使样品成像。
根据本发明的一些实施方式的方面，提供了用于磁共振分析的***，其包括：设置用于产生多个双极梯度脉冲子序列对和从样品获取磁共振信号的射频***；以及设置用于分析信号和传送关于分析的报告的处理***。
根据本发明的一些实施方式，每一对双极梯度脉冲子序列的特征为不同的梯度方向。
根据本发明的一些实施方式，设置射频***用于进行一系列实验，每一个试验的特征为双极梯度脉冲子序列的各自梯度方向之间的不同的角ψ表征，以及设置处理***用于分析作为该角的函数的信号曲线，以便由样品获得形状信息和尺寸分布中的至少一个。
根据本发明的一些实施方式，设置处理***用于产生样品中的受限区室的离心分布的估计，以提供形状信息。
根据本发明的一些实施方式，设置处理***用于分析作为磁共振波数的函数的信号，以便产生受限区室的尺寸分布的估计。
根据本发明的一些实施方式，设置处理***用于基于信号产生样品的磁共振图像。
根据本发明的一些实施方式的方面，提供了计算机软件产品，包括在其中存储程序指令的计算机可读介质，当通过计算机读取时，该指令引起计算机指示射频***产生多个双极梯度脉冲子序列对。
根据本发明的一些实施方式的方面，提供了计算机软件产品，包括在其中存储程序指令的计算机可读介质，当通过计算机读取时，该指令引起计算机响应于多个双极梯度脉冲子序列对，接收记录的磁共振信号，以分析信号，和传送关于分析的报告。
根据本发明的一些实施方式，选择成对的双极梯度脉冲子序列之间的混频时间，以使得能够测定样品中孔的形状。
根据本发明的一些实施方式，选择双极梯度脉冲子序列的强度，以使得能够鉴定至少一种预定的区室形状、预定的区室尺寸和预定的区室排布。
根据本发明的一些实施方式，将双极梯度脉冲子序列***在自旋回波序列中。
根据本发明的一些实施方式，将双极梯度脉冲子序列***在激发回波序列中。
根据本发明的一些实施方式，将双极梯度脉冲子序列***在梯度回波序列中。
根据本发明的一些实施方式，将双极梯度脉冲子序列***在选自由自旋回波序列、激发回波序列和梯度回波序列组成的组的序列的组合中。
根据本发明的一些实施方式，样品是多孔样品。
根据本发明的一些实施方式，样品的特征为至少10Hz的NMR线宽。
根据本发明的一些实施方式，样品是特征为平均孔径小于50微米的多孔样品，具有至少3％的标准偏差。
根据本发明的一些实施方式，样品是特征为平均孔径小于50微米的的多孔样品，而双极梯度脉冲子序列不具有超过100gauss/cm量级的任何梯度脉冲。
根据本发明的一些实施方式，样品包括至少一种选自由沉淀物、岩石、非均质催化剂、多孔材料、多孔聚合物、乳液产品（emulsion product）、生物细胞、组织、中枢神经***组织、石英砂和酵母细胞组成的组中的物体。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的意义。尽管类似于或等同于本文描述的那些的方法和材料可以用于本发明的实施方式的实施或测验，但是在下面描述了示例性的方法和/或材料。在不一致的情况下，将修改专利说明书，包括定义。另外，材料、方法、和实施例仅是说明性的，不旨在必要地限制。
本发明的实施方式的方法和/或***的实施可以涉及手动地、自动地、或其结合地进行或完成选定的任务。此外，根据本发明的方法和/或***的实施方式的实际装置和设备，可以通过硬件、通过软件或通过固件或通过其结合，利用操作***实施几个选定的任务。
例如，可以以芯片或电路实施用于进行根据本发明的实施方式的选定任务的硬件。可以以多个被计算机执行的软件指令，利用任何适当的操作***实施根据本发明的实施例的选定的任务。在本发明的示例性实施方式中，通过数据处理器，如用于执行多个指令的计算平台，进行根据本文描述的方法和/或***的示例性实施方式的一种或多种任务。可选地，数据处理器包括用于存储指令和/或数据的易失性存储器和/或非易失性的存储器，例如，用于存储指令和/或数据的硬磁盘和/或可移动介质。可选地，也了提供网络连接。可选地，也提供了显示器和/或使用者输入设备，如键盘或鼠标。
附图说明
参考附图和图像，仅通过实施例，在本文描述了本发明的一些实施方式。现在详细地参考具体的附图，应强调，显示的细节是以实施例的方式并且是为了说明性地讨论本发明的实施方式的目的。在这点上，带有附图的描述使得本领域的那些技术人员明了可以如何实施本发明的实施方式。
在附图中：
图1是s-PFG序列的示意图。
图2A-图2B是单对双极PFG序列（图2A）和相应的有效波形（图2B）的示意图。
图3A-图3B是d-PFG序列的示意图。
图4A-图4D是脉冲序列的示意图，其包括两对双极梯度脉冲子序列（图4A和图4C）和相应的有效波形（图4B和图4C）。
图5是根据本发明的一些实施方式，描述适于样品的磁共振分析的方法的流程图。
图6是根据本发明的一些实施方式，关于样品的磁共振分析***的示意图。
图7A-图7C是在根据本发明的一些实施方式进行的实验中使用的典型多孔介质的SEM图像。
图8A-图8E显示如在具有局部各向异性的孔的样品上，在根据本发明的一些实施方式进行的实验中获得的作为波数的函数的信号曲线，其中这些孔具有29±1μm的尺寸分布。
图9显示在具有局部各相异性的孔的样品上，在根据本发明的一些实施方式进行的实验中获得的作为波数的函数，其中这些孔具有14.9±4.6μm的尺寸分布。
图10显示在具有随机定向的局部各向异性的孔的样品上，在根据本发明的一些实施方式进行的实验中获得的作为梯度之间的角的函数的信号曲线。
图11A-图11D是局部球形孔（图11A）、局部各向异性的圆柱孔（图11B）、其中随机定向的局部各向异性的孔的三维区域（图11C）、以及其中有序放置的局部各向异性的孔的三维区域（图11D）的示意图。
图12A-图12B显示通过将s-PFG序列（图12A）和单对双极PFG序列（图12B），施加至具有随机定向的孔的样品而获得的作为波数的函数的信号曲线，其中这些孔具有29±1μm的尺寸分布。
图13A-图13C显示，利用零混频时间，通过将d-PFG序列（图13A和在图13C中空心符号）和根据本发明的一些实施方式的序列（图13B和在图13C中实心符号），施加至随机定向的圆柱孔而获得的作为梯度之间的角的函数的信号曲线，其中这些孔具有10±1μm的尺寸分布。
图14显示，利用18ms的混频时间，通过将d-PFG序列（空心符号）和根据本发明的一些实施方式的序列（实心符号）施加至随机定向的局部圆柱形的孔而获得的作为梯度之间的角的函数的信号曲线，其中这些孔具有10±1μm的尺寸分布。
图15A-图15C显示，通过将d-PFG序列（空心符号）和根据本发明的一些实施方式的序列（实心符号）施加至石英砂（图15A）、乳液***（图15B）、和酵母细胞（图15C）而获得的作为梯度之间的角的函数的信号曲线。
图16A-图16B显示，通过将d-PFG序列（空心正方形）和根据本发明的一些实施方式的序列（实心环）施加至灰质（图16A）和白质（图16B）物质组织而获得的作为梯度之间的角的函数的信号曲线。
图17A-图17B显示在石英砂样本（图17A）和岩石样本（图17B）上进行的根据本发明的一些实施方式的实验的结果。
图18A-图18C显示在不同的细胞类型：蓝藻细菌（图18A）、干细胞（图18B）和癌细胞（图18C）上进行的根据本发明的一些实施方式的实验的结果。
具体实施方式
本发明的一些实施方式涉及磁共振分析，以及更具体地，但是不排他地，涉及利用双极梯度脉冲子序列的磁共振分析。
在详细地解释本发明的至少一个实施方式之前，应理解本发明的应用不必要地限制于在下列描述中给出的和/或在附图和/或实施例中示出的构造和部件和/或方法的设置的详细内容。本发明能够包含其他实施方式或以多种方式实施或进行本发明。
现在参考附图，图1图示s-PFG序列（在该文档中也称为单极PFG序列）。这个序列由一对子序列组成，其中每一个子序列具有一个梯度脉冲和一个或多个射频脉冲。将每一个梯度脉冲表示为G。每一个梯度脉冲的宽度表示为δ，两个梯度脉冲之间的时间间隔表示为Δ。
以垂直的黑条显示射频。在图1中显示的典型实施例中，将梯形脉冲***所谓的激发回波射频序列中，其包含三个90°脉冲。具体地，每一个梯度脉冲先于90°射频脉冲，在第一个梯度脉冲之后有另外的90°脉冲，以使得在梯度脉冲之间存在两个90°脉冲。因而，第一子序列包括两个90°射频脉冲之间的梯度脉冲，因此，可以将其用符号表示为“90-G-90”。这个子序列的第一和第二90°脉冲之间的时间差是TE/2，其中TE表示回波时间。第二子序列包括在90°射频脉冲之前的梯度脉冲，因此，可以将其用符号表示为“90-G”。在这个子序列的90°脉冲和获取时间之间的时间差也是TE/2。
在两个梯度之间的时间间隔Δ期间，s-PFG序列的扩散梯度脉冲对使MR信号对分子的位移敏感，和得到的信号衰减是在激发的体积内发生扩散过程的表现。
一些s-PFG方法采用扩散张量成像（DTI），在低量级的MR波向量q下进行该扩散张量成像，定义为q=γδG/2π，其中γ、δ和G分别是旋磁比率，梯度持续时间和梯度向量。
在整个申请中，利用下划线符号表示向量。
将MR波向量q的大小称为波数，表示为q。因此，q=|q|。
在DTI中，获得扩散张量，张量部分产生孔各向异性的测量。在正常的和患病的CNS组织中，DTI对于用于表征有序放置的各向异性结构是有用的[Basser et al.,NMR Biomed.15,456(2002);Mori et al.,Ann.Neurol.45,265(1999)；和Horsfield et al.,NMR Biomed.15,570(2002)]。
对于更高的MR波数值，采用q-间隔MR技术（q-space MRtechnique）。这个途径利用当达到更高的q值以获得区室尺寸时观察到的扩散-衍射模式。在q-间隔MR技术中，假如已知形状，孔径可以直接来源于信号衰减的最低点。扩散-衍射模式可提供信息，因为它们对有限的扩散产生信号。用实验方法，在相对单分散性的样本中，如血红细胞（RBC）和狭窄分布的乳液中观察到扩散-衍射模式[B.Hakansson et al.,Magn.Reson.Imaging16,643(1998),Kuchel et al.,Magn.Reson.Med.37,637(1997)]。
本发明人发现，常规s-PFG方法不适用于其中孔以无序方式或它们的尺寸分布变化较大的方式放置的多孔样品，特别是当期望获得微观结构信息时。这是因为来自s-PFG信号衰减的扩散-衍射最小值消失，并且微观结构信息是有限的，以及实施时丢失微观结构信息。
本发明人进一步发现，s-PFG方法不适用于其中多孔介质内的磁化系数差异导致相对强的磁化系数产生的内磁场的样品，与孔是否有序或无序放置无关。
图2A示出由一对子序列组成的脉冲序列，其中每一个子序列具有一对双极梯度脉冲和一个或多个射频脉冲。本文中这个序列也称为单对双极PFG序列。
本文中使用的“双极梯度脉冲对”指的是通过第一振幅下使梯度沿着某个轴激活第一时间段，然后在第二振幅下沿着相同的轴激活第二时间段所施加的梯度脉冲对，其中第一和第二振幅是相反极性的。为了清楚地描述，术语“双极对”将用作“双极梯度脉冲对”的缩写。
在本发明的一些实施方式中，第一和第二振幅在数量上是相等的（但是它们的极性相反），在本发明的一些实施方式中，第一时间段等于第二时间段。
本文中使用的“双极梯度脉冲子序列”指的是包括至少一个双极对的子序列。为了清楚地描述，术语“双极子序列”将用作“双极梯度脉冲子序列”的缩写。
本文中使用的“双极子序列对”指的是两个连续的双极子序列，其中组成第一对双极子序列的双极对的梯度脉冲的总时间间隔等于组成第二对双极子序列的双极对的梯度脉冲的总时间间隔。形式上，通过G1a和G1b表示第一子序列的双极对的梯度大小，通过G2a和G2b表示第二子序列的双极对的梯度大小，在双极子序列对中，应用下列关系：
∫ t 1 t 2 G 1 a dt + ∫ t 3 t 4 G 1 b dt = ∫ t 5 t 6 G 2 a dt + ∫ t 7 t 8 G 2 b dt
其中t1，……，t8表示各自的梯度脉冲的开始和结束的时间点（例如，通过在时间t1激活各自的梯度，并在时间t2撤销（deactivate）各自的梯度来施加G1a；通过在时间t3激活各自的梯度，并在时间t4撤销各自的梯度来施加G1b，等等）。
如本领域已知的，可选地，双极子序列可以包括一个或多个射频脉冲。典型的实例在没有限制的情况下包括，形成所谓的“自旋回波”序列的射频脉冲（90°脉冲，之后180°脉冲），和形成前述的激发回波序列的射频脉冲。在本发明的一些实施方式中，双极子序列包括在双极对的单个梯度脉冲之间的射频脉冲（例如，180°脉冲）。
在图2A中，将每一个双极对表示为10，将每一个双极子序列表示为12。在本实施例中，双极子序列12包括双极对10，在双极对10的单个梯度脉冲之间的180°射频脉冲，和在双极对10的第一梯度脉冲之前的90°射频脉冲。第一子序列也包括在双极对10的第二梯度脉冲之后的90°射频脉冲。在图2B中示意性地示出了与图2A的序列相关的得到的波形。
每一个单一的梯度脉冲对10的宽度是δ/2，即s-PFG对的单一的梯度脉冲宽度的一半（对照图1）。换句话说，在梯度进行期间用于产生对10的总时间与在s-PFG对中用于产生单一的梯度脉冲的时间相同。因而，s-PFG序列和单对双极序列之间的差异是在后者中包括双极对和中间的180°脉冲的复合体（complex）被前者的每一个梯度脉冲代替。
单对双极PFG减少来自施加的标量积和静态梯度向量的贡献，并且在不均一的磁场中恢复扩散-衍射模式。
本发明人发现，在很多情况下，单对双极PFG序列是不适合的，特别是当期望获得关于在多孔介质中的孔的形状和定向的信息时。这是因为，存在其中这样的序列引起MR信号衰减的情况，MR信号衰减不足以提供能够区别来源于孔的形状的特征和来源于它们的定向的特征的信息。例如，设想其中通过将单对双极PFG序列施加至一些多孔介质来引起各向同性MR信号衰减的情况。在这种情况下，难以确定各向同性信号是球形孔或是在一些区域内随机定向的拉长的孔的指示。在这样的信号中，甚至难以识别有限的扩散的存在。
图3A-图3B示出了d-PFG序列。每一个d-PFG序列包括两个s-PFG序列，即两对梯度脉冲和几个射频脉冲。将第一梯度对的梯度脉冲表示为G1，将第二梯度对的梯度脉冲表示为G2。G1和G2一般在相对于彼此的角ψ上（图3A-图3B中没有显示）。分别将G1和G2的宽度表示为δ1和δ2；将第一G1和第二G1之间的时间间隔表示为Δ1；将第一G2和第二G2之间的时间间隔表示为Δ2；和将第二G1和第一G2之间的时间间隔，也称为混频时间，表示为tm。图3A示出了具有tm>0的d-PFG序列，图3B示出了具有tm=0的d-PFG序列。
如与上述图1和图2A中一样，在图3A-图3B中，以垂直的黑条显示射频脉冲。图3A中的序列包含四个连续的子序列，利用上述符号，可将这些子序列表示为“90-G1-90”、“90-G1-90”、“90-G2-90”和“90-G2”。对于第一和第二子序列，对于第一和第二子序列将各自的子序列的两个90°脉冲之间的时间间隔表示为TE1/2，对于第三子序列表示为TE1/2，和第四子序列的90°脉冲和获取时间之间的时间间隔是TE2/2。
图3B中的序列包括三个连续的子序列，“90-G1-90”、“90-G1G2-90”和“90-G2”，其中应该将“G1G2”理解为G2与G1同时施加。在第一和最后的子序列中，分别将两个90°脉冲之间的时间间隔表示为TE1/2和TE2/2。在第二子序列中，第一90°脉冲和同时的梯度脉冲之间的时间间隔是TE°/2，在同时发生的梯度脉冲之间的时间间隔和在第二第一90°脉冲之间的时间间隔是TE2/2。
由d-PFG序列产生的MR信号一般在观察s-PFG中的非单一性所必需的约一半的波数下变为负。将这种效应称为过零（零点交叉，zero-crossing），并且这种效应类似于s-PFG中的扩散-衍射最小值。过零是有利的，因为它使得能够减少梯度强度，且甚至当样品含有具有宽泛的尺寸分布的孔或含有局部各向异性的和随机分布的孔时，使得能够更确定地测定平均孔径。[
Figure BDA00002857465900121
 and Basser2007，
Figure BDA00002857465900122
2009，和Shemesh et al.2010，同上]。
由d-PFG序列产生的MR信号的过零的另一个优势是，可以将其用于获得微观结构信息。这是因为，过零的q值至少定性地指示孔的平均尺寸，恢复到环境噪音水平的速率指示分布宽度。
d-PFG的另外的优势是，角度参数ψ可以用于获得另外信息。例如，在不同的q值下，特别是在长的混频时间下，局部孔形状可以来源于信号强度E对ψ的依赖性，因为E(ψ)曲线指示区室形状各向异性。
本发明人发现，在不均一的磁场存在下，d-PFG序列没有很多上述优势。本发明人发现了随机定向的孔产生各向异性的信号衰减的效应。该效应与通常的教导是相反的，即信号衰减的任何各向异性是有序定向的指示[关于这一点参见，例如，Mitra,Phys.Rev.B,1995,51,15074；以及
Figure BDA00002857465900123
2009，
Figure BDA00002857465900124
 et al.2008， et al.2009，同上]。因而，发现的效应可以导致错误的推论，即孔的定向具有一些优选的方向。本发明人假设，即，这样的各向异性来源于多孔介质内强的磁化系数引发的内部磁场。本文将发现的效应称为表观磁化系数引发的各向异性（apparent-SusceptibilityInduced Anisotropy）（aSIA）。
本发明人发现，响应于常规脉冲序列，如常规的s-PFG和d-PFG序列的应用产生aSIA效应。本发明人发现，尽管可以利用单对双极PFG序列抑制aSIA效应，这种解决方案仍是不适当的，因为如所述的，它提供不足以用于区别形状特征和定向特征的信息。
当实施本发明时，出乎意料地发现了采用包括多个双极梯度脉冲子序列对的脉冲序列是有利的。在图4A-图4D中示意性地示出了这样的脉冲序列的两个典型实施例。
尽管特别强调两对双极子序列描述了下面的实施方式，可以理解不能将两对的更详细的参考解释为以任何方式限制本发明的范围，因为本发明的实施方式的脉冲序列可以包括两个或多个（例如，三个、或四个、或五个）双极子序列对。
图4A示出了序列40，其包括两对双极子序列42、44。将第一对42的双极子序列表示为42a和42b，将第二对44的双极子序列表示为44a和44b。分别将对42和44的梯度脉冲表示为G1和G2。如上文进一步详细地描述的，因为子序列42a、42b、44a、和44b是双极子序列，因此这些子序列中的每一个包括双极对。
在本发明的各种示例性的实施方式中，每一个子序列42a、42b、44a和44b进一步包括一个或多个射频脉冲。本发明人预期了很多类型的射频脉冲，不意图将本发明的范围限于任何具体的射频序列。在其中可以***本实施方式的子序列的射频脉冲序列的典型实例在没有限制性的情况下包括，自旋回波序列、激发回波序列、梯度回波序列，和其任何组合。可选地和优选地，在每一个双极对的单个的梯度脉冲之间存在180°脉冲。在一些实施方式中，每一个双极对先于90°脉冲。在这个实施方式中，在连续的双极对之间存在两个90°脉冲。
图4B显示了与图4A中显示的脉冲序列相对应的得到的有效波形。图4B中的第一两个G1梯度，相当于将图3A的第一G1梯度脉冲分解成每一个具有δ/2的持续时间的两个梯度。在再聚焦感测中施加两个接下来的梯度（与图3A中第二G1梯度脉冲的分解相对应）时，这两个梯度都移相。在再聚焦感测中，将最后的两个梯度（与图3A中的第二G2梯度脉冲的分解相对应）施加至两个前述的梯度时，第三和第四梯度（与图3中第一G2梯度脉冲的分解相对应）再次移相。
在图4A-图4D的典型图示中，对42的所有梯度脉冲具有相等的宽度（δ1/2）和相等的振幅的绝对值（G1），对44的所有梯度脉冲具有相等的宽度（δ2/2）和相等的振幅的绝对值（G2），但是不必需是这样的情况，因为假如它们满足前述的关于双极子序列对的关系，梯度脉冲不必是相等的宽度或相等的振幅的。具体地，对于序列40中的每一对双极子序列，组成第一对的子序列的双极对的梯度脉冲的总时间间隔等于组成第二对的子序列的双极对的梯度脉冲的总时间间隔。
在本发明的一些实施方式中，序列40包括至少一个双极对，其中两个梯度脉冲具有相等的宽度和相等的振幅（但是极性相反）。
在本发明的一些实施方式中，序列40包括至少一对双极子序列，其中所有的梯度脉冲具有相等的宽度和相等的振幅（绝对值）。
尽管将图4A-图4D中的梯度脉冲显示为具有梯形形状，但是不必需是这样的情况。给出的实施方式预期了任何形状的梯度脉冲，例如，矩形、高斯，等等。
将子序列的第i对的第一和第二双极对之间的时间间隔（测量的，例如，在双极对的第一梯度脉冲之间）表示为Δi。将子序列的对i和子序列的i＋1对之间的混频时间表示为tm,i。为了清楚地描述，在下面，符号tm将用于其中序列40仅包括两对的实施方式。图4A中显示的是δ1、δ2、Δ1、Δ2和tm。
对于任何两对双极子序列，如期望的，各自的混频时间可以是有限的（即，非零）或是零。图4C示意性地示出了其中序列40包括具有tm=0的两对的实施方式，图4D显示了相应的波形。
在本发明的一些实施方式中，选择双极子序列之间的混频时间，以使得能够测定在分析下的样品中的孔的形状，在本发明的一些实施方式中，选择混频时间，以使得能够检测微观各向异性或各向同性的存在，或估计其水平。
当期望根据微观各向异性和各向同性分析样品时，优选地，混频时间是短暂的，一般比比率d2/D更短（例如，小于十分之一），其中d是样品的特征限制长度，和D是扩散系数。以长度单位，例如，微米，测量特征限制长度，以每单位时间的面积单位测量扩散系数（例如，μm2/ms）。例如，可以将混频时间设定为零。
当期望根据孔的形状分析样品时，优选地，混频时间是较长的，一般在比率d2/D或更长的数量级上。优选地，对于测定区室形状各向异性或各向同性的存在或估计其水平，对于典型的直径较小的小样本，例如，在神经组织中，混频时间在10ms以上，或对于在岩石中一些长度则在50ms的数量级上。
在本发明的多种示例性实施方式中，至少一些双极序列对中的每一个，更优选地每一对双极序列的特征为不同的梯度方向。例如，当存在两对双极序列时，相对于第一对梯度脉冲（图4A-图4D中的G1），第二对（图4A-图4D中的G2）的（四个）梯度脉冲在角ψ下。
可选地和优选地，双极序列的不同对的梯度之间的角可以用于从样品获得形状信息。在这些实施方式中，优选地，但不必然地，采用相对长的混频时间（例如，在比率d2/D或更长的数量上）。可通过分析可选的绘制的作为ψ的函数的信号曲线，获得形状信息，例如，E(ψ)，其中E对ψ的依赖性用于测定样品中的孔的形状。例如，通常，E(ψ)对ψ的平坦的依赖性可以指示，孔具有低的偏心（例如，球形），E(ψ)对ψ的的
Figure BDA00002857465900151
单调的依赖性（例如，作为ψ的函数的E的调整曲线）可以指示，孔是非球形的（例如，伸长的）。
在一些实施方式中，在不同对的双极序列的梯度之间的角用于从样品获得尺寸信息（例如，特征长度和/或尺寸分布）。在这些实施方式中，优选地采用相对短的混频时间，一般小于d2/D（例如，十分之一以下）。可以通过分析可选地绘制的作为ψ的函数，例如，E(ψ)的信号曲线，获得尺寸信息，其中E对ψ的依赖性用于测定样品中的孔的尺寸。这样的分析可以包括将ψ依赖性拟合至理论函数，或曲线库的应用，等等。可选地和优选地，在短的混频时间下的ψ依赖性也用于获得形状信息。
因而，本发明预期了多种形态特征，包括形状和尺寸信息的获得，其中长的混频时间优选地用于获得形状信息，和短的混频时间优选的用于获得形状和尺寸信息。
根据在分析下的样品，优选地选择梯度脉冲的强度，其影响波数值。通常，调制强度随波数而增长。因而，例如，对于具有相对窄的尺寸分布的样品，例如，具有小于10％的标准偏差，优选地选择q值，以使得能够观察信号中的相对加强的调制（例如，5％调制以上）。另一方面，对于宽尺寸分布，例如，具有超过10％的标准偏差，可选地和优选地，分析作为波数的函数的信号，例如，E(q)，其中E对q的依赖性用于估计样品中的孔的特征长度或尺寸分布。
在对本发明的一些实施方式提供进一步详细的描述之前，将对由本发明的脉冲序列提供的优势和潜在应用给予关注。
本发明的序列使得能够至少部分抑制内部磁场，其在很多化学、生物和地质应用中是显著的。
在不均匀的场存在下，本实施方式的序列对于有序排列的区室和随机定向的各向异性的孔都是有用的。如在下面的实施例部分中证明的，甚至在剧烈的内部磁场和局部各向异性的孔随机定向存在下，由本实施方式的序列产生的MR信号中的过零在受控的不均匀的孔介质中持续。因而，本实施方式的序列克服了与发现的aSIA效应相关的问题。
由本实施方式的序列产生的MR信号的过零灵敏性足以估计具有几微米精确度的多孔介质的受限区室尺寸分布的平均值。灵敏性也足以用于分析具有宽泛的尺寸分布的多孔介质。如典型实例，对于特征为宽度（例如，标准偏差）是平均值的至少3％、或至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％、或至少50％的尺寸分布，本实施方式的序列产生具有可辨识的过零的MR信号。
本实施方式成功地提供了一种技术，其使得能够在长的混频时间下观察区室形状各向异性，甚至当孔的方向随机定向时推断局部的区室形状。
因而，不同于常规的磁共振技术，本实施方式的技术能够表征多孔介质，其具有在自然界中发现的所有程度的复杂性，在没有限制的情况下包括，局部各向异性的孔的随机定向、尺寸多分散性和内部磁场。
本实施方式的序列使得能够利用相对低的量级的梯度，从样品获得形态信息。典型地，本实施方式的序列采取小于100gauss/cm或小于80gauss/cm或小于60gauss/cm或小于40gauss/cm或小于20gauss/cm的量级的梯度。在本发明的一些实施方式中，梯度的量级在2gauss/cm以上或在3gauss/cm以上或在4gauss/cm以上或在5gauss/cm以上。本发明人发现，上述梯度量级的范围适于从任何样品获得形态信息，在没有限制的情况下包括，表现具有特征为至少1μm的平均值的区室尺寸分布的非高斯扩散的样品。因而，在本发明的多种示例性实施方式中，序列40不包括其量级在上述范围之外的梯度脉冲。
可在很多应用中利用本实施方式，具体地在其中期望以非破坏性的方式获得与多孔结构有关的形态信息的那些应用中。本实施方式的序列具体地对于分析具有不均匀属性的多孔介质是有用的。可以利用本实施方式的脉冲序列分析的样品和物体的典型实例在没有限制的情况下包括，多孔材料、生物细胞、组织、中枢神经***（CNS）微观结构（具体地是CNS中的灰质）、多孔聚合物、液晶、非均质催化剂、乳液***、多孔岩石和其他沉淀物。
现在参考图5，其是根据本发明的一些实施方式描述适于样品的磁共振分析的方法的流程图。
可以通过数据处理器进行下面描述的一种或多种操作。可在实际的介质上实施操作，这样的介质如用于进行方法步骤的计算机。它们可以在计算机可读介质上实施，包括用于进行这些操作的计算机可读指令。它们也可以在电子设备中实施，其中电子设备具有设置以在实际的介质上运行计算机程序或在计算机可读介质上执行指令的数字计算机容量。
通常，可以将实施本发明的方法的计算机程序在分配介质，如，但不限于，软盘、CD-ROM、便携式的硬件驱动器或闪存驱动器上分配给使用者。从分配的介质，可以将计算机程序拷贝到硬盘或类似的中间存储器介质。可以通过从它们的分配介质或它们的中间存储介质将计算机指令装载到计算的执行内存中，运行计算机程序，设置计算机以使其根据本发明的方法起作用。计算机***领域的技术人员已知所有这些操作。
可以利用磁共振***进行下面描述的一种或多种操作。下面描述了适于本实施方式的***的典型实施例。
在50开始该方法，可选地和优选地继续到51，在51，将脉冲序列施加至样品。样品可以是任何类型的样品，例如，前述提及的样品类型。
优选地，样品是多孔样品。可以是特征为平均孔径从约1微米、或约2微米、或约3微米、或约4微米、或约5微米至几百微米的多孔样品。在本发明的一些实施方式中，多孔样品的特征可以为平均孔径小于50微米、或小于40微米、或小于30微米、或小于20微米、或小于10微米，具有至少3％、或至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少30％、或至少40％、或至少50％的标准偏差。在一些实施方式中，样品的特征为至少10Hz、或至少20Hz、或至少30Hz、或至少50Hz、或至少100Hz、或至少300Hz、或至少600Hz、或至少900Hz、或至少1200Hz的NMR线宽。
在本发明的一些实施方式中，将具有从约5gauss/cm至约20gauss/cm的梯度量级的序列施加至特征为从约5μm至约20μm的平均受限区室尺寸的样品。
优选地，如在上文中进一步描述的，脉冲序列包括多对双极梯度脉冲子序列。例如，在一些实施方式中，使用序列40。方法进行到52，在52，获得MR信号。可以直接地从施加脉冲序列的MR***接收MR信号，或它可以事先记录信号，在这种情况下方法从记录信号的介质上接收信号。例如，该方法可以从事先已经记录MR信号的计算机可读介质接收MR信号。
方法继续到53，在53分析MR信号，可选地和优选地进行到54，在54，发出关于分析的报告。可以在显示设备上显示报告，打印，或在计算机可读介质上记录，可从其重新找回报告以进一步应用。
分析可以包括任何本领域已知的，用于分析由PFG序列产生的MR信号的程序。
可以理解，波数q和梯度ψ之间的角横越二维空间，在该二维空间内可以定义和分析双变量函数。在本发明的多个示例性实施方式中，将信号强度E定义为双变量函数，E(q,ψ)。可以根据本发明的一些实施方式，通过保持q固定和改变ψ，或通过保持ψ固定和改变q，或通过改变q和ψ两者分析双变量函数。尽管不从本发明的范围内排除其他角度，可在ψ＝0下进行在固定的ψ值下的分析。当在固定的q值下分析时，优选地，根据研究中的样品的典型长度选择q的值。任何的这些设想可以用于从MR信号获得描述研究中的样品结构的形态信息。
例如，在本发明的一些实施方式中，分析包括样品的特征长度或受限区室分布的估计。典型实例包括可以估计的受限区室尺寸分布的平均值。在本发明的一些实施方式中，通过分析MR信号对波向量或波数的依赖性估计平均值。可以基于与MR信号的局部最小值或过零（即符号的改变）相关的波数值的测定提供估计。在本发明的一些实施方式中，平均值与受限区室的半径或直径有关。
在本发明的一些实施方式中，通过分析MR信号对角ψ的依赖性，特别是在相对短的混频时间下，估计平均值。
也预期了在其中估计受限区室定向分布的分析。可以通过识别MR信号中的各向同性或各向异性的特征进行这种分析，一般作为波向量或波数的函数。主要地是各向同性的信号通常指示各向同性的定向分布，而主要地是各向异性的信号指示受限区室通常是以有序方式排列的。
在下列实施例部分中提供了尺寸和定向分布估计的典型实施例。
在本发明的一些实施方式中，分析包括从信号获得形状信息。优选地，通过分析作为梯度之间的相对角ψ的函数的信号曲线，优选地，但是不必然地，在相对长的混频时间下，进行这种分析。在这些实施方式中，测定和估计了与几个不同的角相对应的MR信号曲线数据，以及曲线的依赖性。在本发明的一些实施方式中，信号对角度的依赖性用于产生样品中的受限区室的偏心分布的估计，从而，由MR信号获得形状信息。可以通过将ψ依赖性拟合至理论函数，或曲线库的应用等获得这样的估计。
可以通过施加重复脉冲序列几次，每一次都具有不同的ψ值，获得与不同的角相对应的数据。因而，可选地，可以将该方法从52返回至51循环一次或更多次。这等同于具有很多的双极子序列对的序列，在其中具有几个获取时间段。
在下列实施例部分中提供了形状信息获得的典型实施例。
在本发明的一些实施方式中，MR信号可以用于产生样品的MR图像。可以利用本领域已知的任何MRI技术产生这样的图像（关于这一点参见，例如，Stark and Bradley(Eds.),1998,"Magnetic Resonance Imaging,"4th ed.,C.V.Mosby）。可以将MR图像传输至计算机可读介质或显示器设备或打印***。
现在参考图6，其是根据本发明的一些实施方式对于样品62的磁共振分析的***60的示意图。
***60包括射频***64，设置用于产生脉冲序列，用于将序列的脉冲施加至样品62，以及用于从样品62获取磁共振信号。优选地，脉冲序列包括多个如上文进一步描述的双极子序列对。可选地和优选地，***60包括处理***66，设置用于分析信号，和用于传送关于分析的报告。
***64可以是本领域已知的任何类型的***。在图6示出的典型的和非限制性的实例中，***64包括主控制器602，设置用于将磁场施加至样品62。轴向磁体控制器604与轴向磁体606相连，其中606通常设置用于产生基本不变的磁场B0。梯度控制器608设置以用于在选定的方向中或在方向组中，利用磁线圈610-612，施加恒定的或时间变化的梯度磁场以产生各自的磁场梯度Gx、Gy、Gz、或其组合。射频发生器614设置以用于利用传导线圈615，将一个或多个射频脉冲传递给样品62。射频接收器616与接收线圈618相连，设置射频接收器616用于探测或测量自旋的净磁化。可以用相同硬件施加薄片选择梯度，其中该硬件用于施加扩散梯度。
梯度控制器608可以设置以用于沿着一个或多个轴，产生本实施方式的梯度脉冲。梯度控制器608也可以设置以用于施加不同振幅的梯度脉冲（其影响不同的q值），并且可以通过接收器616检测相关的MR信号。
主控制器602与数据处理***66相连，设置以用于接收来自***66的控制信号和/或将获取数据（数字或模拟）传送至***66，用于进行分析。***66可以是，例如，个人计算机、工作站、个人掌上电脑、或联网计算机。***66通常包括硬盘、可移动的存储介质如软盘或CD-ROM，和其他存储器如随机存取存储器（RAM）。可以将数据获取或控制的计算机可执行指令提供至如上述描述的***66。
优选地，***66进行至少一些上述操作。例如，可利用计算机软件产品安装***66，其中该计算机软件产品引起***66指示射频***64产生多个双极梯度脉冲子序列对。也可利用计算机软件产品安装***66，其中该计算机软件产品响应于多个双极梯度脉冲子序列对，引起***66接收来自***64的MR信号，以分析信号以及将关于分析的报告传送至，例如，显示设备。
可以预期，在这个申请的专利的保护期间，将开发很多相关的磁共振分析***，术语磁共振分析***的范围包括所有这类新的演绎的技术。
本文中使用的，术语“约”指的是±10%。
词语“示例性”在本文中意味着“充当实例、例证或说明”。任何描述为“示例性”实施方式不必然地解释为优选于或有利于其他实施方式和/或排除来自其他实施方式的特征的结合。
词语“可选地”在本文中意味着“在一些实施方式中提供且在其他实施例中不提供”。本发明的任何具体的实施方式可以包括多个“可选的”特征，除非这些特征不一致。
术语“包括”、“包含”、“含有”、“含”、“具有”和它们的变体意味着“包括但不限于”。
术语“由…组成”意味着“包括且限于”。
术语“基本由…组成”意味着，组合物、方法或结构可以包括另外的成分、步骤和/或部分，但是只要另外的成分、步骤和/或部分本质上不改变要求保护的组合物、方法或结构的基本的和新的特征。
本文中使用的，除非上下文另外清楚地指示为其他，否则单数形式“一种”和“该”包括复数参考。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。
在整个申请中，可以以范围形式给出本发明的多个实施例。应当理解，以范围形式的描述仅是为了方便和简洁，不应解释为本发明的范围上的不灵活的限制。因此，应当认为范围的描述具体地公开了所有可能的子范围，以及在那个范围内的单个的数值。例如，应认为如1至6的范围的描述具体地公开了子范围，如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等等，以及那个范围内的单个的数值，例如，1、2、3、4、5、和6。不管范围的宽度，这都是适用的。
只要本文中指示数字范围，它意图包括在指示的范围内的任何引用的数字（分数或整数）。第一指示数字和第二指示数字之间的短语“范围在……之间/在……之间的范围内”以及范围从第一指示数字“到”第二指示数字/在第一指示数字“到”第二指示数字的范围内在本文中可以交替使用，并且意味着包括第一和第二指示的数字和它们之间的所有的分数和整数数字。
如在本文中使用的，术语“方法”指的是用于完成给定的任务的方式、手段、技术和程序，包括，但不限于，化学、药理学、生物学、生物化学和医药领域的从业者已知的那些方式、手段、技术和程序，或容易地从已知的方式、手段、技术和程序发展的那些方式、手段、技术和程序。
本文中使用的，术语“治疗”包括消除、基本抑制、减缓或改变症状的进程，基本改善症状的临床或表观症状或基本预防症状的临床或表观症状的外观。
可以理解，为了清楚，在单独的实施方式的背景中描述的本发明的一些特征也可以以单个的实施方式结合提供。相反地，为了简明，在单独的实施方式的背景中描述的本发明的多个特征也可以单独地或以任何适当的子结合或作为本发明的任何其他描述的适当的实施例提供。不能将多个实施方式的背景中描述的一些特征认为是那些实施方式的基本特征，除非在没有要素的情况下，实施方式不起作用。
下列实施例实验支持如上文描述的本发明的多种实施方式和方面以及如在上文的权利要求部分中所要求保护的。
实施例
现在对下列实例做出参考，其和上述描述一起以非限制性的形式阐明本发明的一些实施方式。
实施例1
材料和方法
样本制备
在每一个实验之前，将具有适当地限定的内径（ID）的中空微毛细管（PolyMicro Technologies,Phoenix AZ,USA）浸入到蒸馏水中几天。人工地将填充水的微毛细管切成非常小段（<0.5cm），然后通过机械力粉碎成“灰”状小颗粒。在一些情况下，不粉碎微毛细管，但是仅切割成能够在NMR管内随机定向的非常小的段。将得到的多孔介质再次浸入到水中几天，以再填充。然后，将多孔碎段倒入8mm或在一些情况下10mm的含有Fluorinert（Sigma-Aldrich,Rehovot,Israel）的NMR管中。由于密度和极性差异，Fluorinert在NMR管的顶部用于保持任何外管水，NMR管位于RF线圈的外部。
以相同的方式制备多分散的样本，仅利用单分散性的微毛细管代替，使用多种尺寸的微毛细管的混合。具体地，我们在最近发表的研究中使用了表示为SD003的样本，其包括具有五种不同内径的微毛细管。这个样本的平均值±stdv内径是14.9±4.6μm。
SEM实验
利用装有二级电子探测器的高分辨率扫描电子显微镜（在15KeV下运行的HRSEM,JEOL6700F）进行多孔介质的形态和定向的表征。
NMR实验
将含有多孔介质的NMR管放置在装有Micro5探针的Bruker8.4TNMR分光计中，其中该Micro5探针能够产生标称的脉冲梯度，每一个方向中至多达1900mT/m。在整个实验中，使温度保持恒定。所有的样本中剧烈的π/2脉冲的长度是15±1μs。
根据本发明的一些实施方式，使用下列脉冲序列：（i）s-PFG，（ii）单对双极PFG序列（下面表示为bq-s-PFG），（iii）d-PFG，和（iv）包括两对双极梯度脉冲子序列的脉冲序列（下面表示为bp-d-PFG）。
随机定向的孔具有ID=29±1μm
分别适用图1和图2A中显示的序列进行s-PFG和bq-s-PFG实验，具有下列参数：Δ/δ=250/3ms，利用600mT/m的Gmax收集32个q值，得到766cm-1的最大q值。将扫描的数设定为32。
分别利用图3B和图4C中显示的序列进行d-PFG和bp-d-PFG实验，具有下列参数：Δ1=Δ2=250ms、δ1=δ2=δ3=3ms和tm=0ms。利用Gmax=300mT/m收集总共32个点，得到383cm-1的qmax。
随机定向的孔具有ID=19±1μm
分别地利用图1和图2A中显示的序列进行s-PFG和bp-s-PFG，Δ/δ=200/3ms，具有800mT/m的Gmax，得到1022cm-1的最大q值。
分别利用在图3B和图4C中显示的序列进行d-PFG和bp-d-PFG，具有下列参数：Δ1=Δ2=200ms、δ1=δ2=δ3=3ms和tm=0ms。利用Gmax=400mT/m收集总共24个q值，得到510.5cm-1的qmax。
随机定向的多分散性的孔
分别利用图1和图2A中显示的序列进行s-PFG和bp-s-PFG，其中Δ/δ=150/3ms，利用1600mT/m的Gmax收集32个q值，得到2043cm-1的最大q值。
分别利用图3B和图4C中显示的序列进行bp-d-PFG实验，具有下列参数：Δ1=Δ2=150ms、δ1=δ2=δ3=3ms和tm=0ms。利用Gmax=800mT/m收集总共32个q值，得到1021.5cm-1的qmax。
随机定向的孔具有ID=10±1μm
为了显示区室形状各向异性，如先前描述的，利用在图2A和图3A中显示的序列，进行有角度的bp-d-PFG实验，具有下列参数：Δ1=Δ2=150ms、δ1=δ2=3ms和tm=18ms。简要地，将G 1固定在x方向中，G 2的方向在X-Y平面中，沿着360°以25相等的步骤变化（垂直于B0的方向）。在这些角度d-PFG实验中，|G 1|=|G 2|。
结果
图7A-图7C是在根据本发明的一些实施方式进行的实验中使用的典型的多孔介质的SEM图像。图7A显示孔的随机定向；图7B，其是图7A中的白色框的放大图，显示孔的局部圆柱形状；图7C是图7B中白色框的放大图。发现从这些图像测量的圆柱体（通过箭头标记的）的内径约为28μm。
多孔介质仿真的SME图像证明，孔是随机定向的（图7A）。在这些样本中的NMR线宽约为0.5kHz，指示样品的非均一性，由圆柱形的孔的随机定向产生的相对较大的磁化系数效应的表现。
在单分散性的、局部各向异的孔中的过零
为了测定可以获得的微观结构信息，在具有随机定向的局部圆柱形的孔的可控单分散性多孔介质上，进行s-PFG和d-PFG实验。为了克服较大的磁化系数产生的内部场，施加bp-s-PFG和bp-d-PFG序列（分别在图2A和图4中显示该序列）。引入的双极梯度和精确地将序列定时（timing）部分地抑制有害的背景梯度和内部磁场以及当有序地放置孔时甚至恢复扩散-衍射模式的效应。
在图8A-图8E中显示结果，其中将理论预测显示为实心线，将实验数据显示为符号。实心符号代表正值信号，空心符号代表负值信号。
图8A显示用在图7显示的标称的ID=29±1μm的可控多孔介质进行的实验的结果。为了容易比较，相对q绘制s-PFG数据，而相对2q描绘d-PFG数据。利用在图1中显示的s-PFG序列进行的实验产生无特征的衰减，其明显受到大的磁化系数现象的影响。在bp-s-PFG实验中的信号（图2A中显示的数据）比s-PFG实验中的信号衰减的稍多，然而，没有观察到扩散-衍射波谷（图8A）。当利用图3B中显示的序列进行d-PFG实验时，信号衰减再次是无特征的，并且不能直接地从这些E(2q)点获得微观结构信息。
通过比较，由本实施方式的bp-d-PFG序列（图4C）产生的信号衰减是显著不同的：它明确地显示由组成的孔内的有限的扩散（图8A）产生的过零（当绘制|E(2q)|时，表现为扩散-衍射波谷）。图8E显示在2q=452cm-1下出现的实际的过零，显示了在比过零大的q值下确实转变为负值的信号。这表现为实际的NMR信号衰减中的反向峰。信号衰减与理论相拟合，获得的尺寸是28.00±0.03μm，与孔的标称的ID（29±1μm）极好地一致。
为了显示多孔确实是随机定向的，在x、y和z方向上进行bp-s-PFG和bp-d-PFG实验。图8B和图8C分别地显示由bp-s-PFG序列和本发明的bp-d-PFG序列产生的信号衰减的绝对值。本实施方式的bp-d-PFG在相似的q值下，证明了所有的方向上的过零（在绝对值的绘图中表现为扩散-衍射），而在bp-s-PFG中，所有方向都没有扩散-衍射最小值。各向同性信号衰减暗示，在NMR管内不存在孔的特定优先定向，因此，样本中的孔确实是完全随机定向的。
为了显示过零对区室尺寸的灵敏性，在具有19±1μm的标称的ID的单分散性多孔介质上进行相似的实验（图8D）。容易地在这个样本中观察到过零，如与从较小的孔预期的，过零的位置确实在较高的632cm-1的q值下。将该图与在Shemesh等，2010描述的理论函数相拟合，基于该拟合计算区室尺寸。计算的值是19.65±0.20μm，与标称的区室尺寸具有极好的一致性。对于所有研究的样本，s-PFG、d-PFG和bp-s-PFG实验没有产生任何扩散-衍射最小值，仅观察到平滑的非单指数衰减，不能直接地从信号衰减推断精确的微观结构信息。注意由于较大的内部梯度，单极s-和d-PFG的信号衰减产生相似的信号衰减。通过比较，由本实施方式的bp-s-PFG产生的信号衰减在预期的平滑的随机定向的各向异性孔的衰减形式之后。
多分散的，局部各向异性的孔中的过零
图8中显示的结果明确地证明了，本实施方式的bp-d-PFG序列在尺寸方面，甚至在内部磁场存在下，可以表征随机定向的单分散性的孔；然而，也通过尺寸多分散性表征大多数多孔介质，甚至当有序放置这些孔时，尺寸多分散性本身导致s-PFG中的扩散-衍射波谷的损失。
为了显示bp-d-PFG序列可选地和优选地可以表征具有所有程度的复杂性的多孔介质（例如，不均一的场，随机定向的各向异性的孔和尺寸多分散性），使用具有14.9±4.6μm的平均值±stdv的多分散样本。将这个样本切割成小段，以达到局部各向异性的孔的随机定向。在图9中显示了bp-s-PFG和bp-d-PFG实验在这个样本上的结果。明显地，bp-s-PFG在这个多分散性多孔介质中没有产生扩散-衍射最小值。另一方面，由本实施方式的bp-d-PFG序列产生的信号的过零持续，并且位于2q=1150cm-1，相当于区室尺寸为10.6μm，与分布的标称峰具有很好的一致性，过零经受短的梯度脉冲（SGP）近似值的轻微干扰。应注意，如在先前的单分散样本中，当进行具有单极梯度的d-PFG时，没有观察到过零（数据没有显示）。
获得随机定向的局部各向异性的孔的区室形状
为了探究孔的局部形状，使用具有标称的ID=10±1μm的随机定向的圆柱形的孔，以及采用具有长的混频时间的本实施方式的bp-d-PFG序列。图10显示了示出两个不同的q值的特征E(ψ)调制曲线，指示孔确实是非球形的。调制的E(ψ)曲线的特定形状完全不同于从球形的孔所预期的形状（其中预期E(ψ)在长的tm下是平直的，不具有角度依赖性）。因此，曲线使得能够推断孔的圆柱形性质。
理论和实验有较好的一致性，由角度依赖性对理论的拟合获得8.0±0.7μm的区室尺寸。理论的和标称尺寸之间的微小变化可能来源于的磁化系数现象的不完全抑制。应注意，这是首次实验观察到区室形状各向异性，其在非入侵的孔形状方面提供独特的，由任何其他方法不可获得的信息。应进一步注意，当利用具有单极梯度的d-PFG实验进行角d-PFG实验时，E(ψ)曲线严重地受到磁化系数效应的影响，并且不能获得孔的形状（数据没有显示）。
讨论
本实施例证明了根据本发明的一些实施方式的技术表征形态特征的能力，甚至当存在很多水平的复杂性时，包括尺寸多分散性、局部各向异性的孔的随机定向、和磁场不均一性。尽管在生物医学、几何学和化学至材料科学的学科范围内的很多多孔介质中是显著的，但是很难利用常规方法直接地和非入侵地表征。实际上，将提供多孔形状和尺寸的直接的和有效的表征的方法相对于其他模型依赖性方法将是有利的。
在这个实施例中采用的技术利用双极梯度，以克服多孔介质内磁化系数产生的效应，甚至当样本在尺寸和方向中是不同的时，与可以传送孔的尺寸和形状的d-PFG方法结合。因此，本实施方式的bp-d-PFG方法独特地获得孔尺寸和形状的非入侵信号；过零获得具有非常高的准确性的孔尺寸；根据本发明的一些实施方式从角度bp-d-PFG脉冲序列获得的E(ψ)曲线使得能够以非入侵方式获得区室形状的信号。在大多数应用中，这些形态特征的知识足以完全非入侵地表征多孔介质，并提供样本的特征。
甚至当在所有的s-PFG方法中使用双极梯度时，也没有观察到扩散-衍射模式，并且孔尺寸不能直接地来源于信号衰减。在所有的样本中，bp-s-PFG产生各向同性的信号衰减，因而不能推断局部多孔各向异性。令人感兴趣的是，在随机定向的样本中，其特征为大的磁场非均一性，bp-s-PFG表现出比s-或d-PFG实验更接近它的预期形状的信号衰减。这种情况发生是因为这些样本中的磁化系数效应相当显著，并且当使用单极梯度时，内部梯度在较大程度上决定信号衰减。
过零是d-PFG中有限扩散的表现。在尺寸和形状中，它们对不均一性的适用性源于信号使得能够在d-PFG NMR中取负值的事实。在具有不同定向的区室中的自旋扩散将对每一个q值下的总信号不同的信号值做出贡献。负信号和正信号的部分贡献致使在过零的q值下得到信号的消除，因而在d-PFG NMR中得到过零的持续。
通过比较，由于s-PFG中的有限的扩散的信号衰减总是固有地为正，和在随机定向的各向异性区室的情况下，信号的加和性质仅使衰减平滑，导致扩散-衍射最小值的损失。d-FPG对异质的适用性明显地使得它更适于获得不同种类的样本的尺寸。但是此处，其中产生严重的磁化系数效应，甚至是更重要的是具有双极梯度的连续d-PFG序列。应注意，在很多实际的多孔介质中，特别是如果由于磁化系数效应信号迅速衰减，甚至难以测定有限的扩散的存在。因此，过零的检测是有利的，因为它为多孔介质内的有限的扩散的存在提供明确的证据。
本实施例证明了可以从利用本实施方式的bp-d-PFG序列，用较长的混频时间获得的E(ψ)曲线以推断区室形状各向异性。在较长的混频时间（tm）下，区室形状各向异性与存在的其他各向异性结构体（mechanism）去耦合，E(ψ)曲线可以用于区分球形和非球形的孔：预测球形的孔的E(ψ)是平直的，而应该获得其他区室形状的特征调制曲线。
在本实施例中明显地观察的E(ψ)的调制，使得能够推断随机定向的区室是非球形的。在其他研究中，利用长的tm的d-PFG观察到有序放置的圆柱形的堆叠的E(ψ)的平直形。在圆形周长上进行这些实验（因为，孔是有序放置的并且在垂直于孔的主轴的平面中进行角度d-PFG），其与球形具有相同的区室形状各向异性。因此，平面角度依赖性与球形中扩散的预期的依赖性一致。
其他研究在两个不同的ψ值上比较了E(q)数据，以推断局部各向异性行为。然而，这样的测量仅依靠E(ψ)曲线中的两个点，其中，例如，可以通过磁化系数效应影响E(ψ)曲线。
因而，根据本发明的一些实施方式，在不同的q值下观察的全部E(ψ)调制提供更加适合的和定量的手段，甚至在低q值下，用于测量区室形状各向异性。在本实施例中，第一次观察到在长的tm下的全部的调制的良好形状的函数，证明了在整体扩散是各向同性时，可以直接地由E(ψ)图推断孔的局部各向异性。
除了区室形状之外，也可以从E(ψ)图获得精确的区室尺寸。根据本发明的一些实施方式，在低的q值下观察区室形状各向异性，可与其中在临床上例行的DTI相比。因而，本实施例证明了本实施方式的bp-d-PFG序列可以用于成像，例如，在CNS结构中形成形状对照。
在这个研究中，区室的随机定向导致相对大的磁化系数现象，在相对大的线宽中（约为0.5kHz）表现磁化系数现象。多孔材料如岩石和其他多孔介质中的磁化系数效应通常很大，根据本发明的一些实施方式，可以用作CNS的MRI中的对照的新的来源。本发明人显示，本实施方式的双极d-PFG方法可以获得过零和钟形函数，尽管样品中的大的磁化系数效应。
实施例2
表观磁化系数产生的各向异性
多孔介质内***的多孔的一个最令人感兴趣的特征是它们的局部形状和这些孔在介质内分散的方式。可以将局部的孔形状认为是球形或非球形的（分别地是图11A和11B）。然而，当多孔介质中只存在一种分散球形的孔的方式时，局部圆柱形的孔，例如，可以是在多孔介质内随机定向的（图11C）或有序放置的（图11D）。
在描述各向异性中，常规方法如s-PFG方法是非常有局限性的，例如，在图11C显示的情况下，因为，例如，极难以区别球形和随机定向的各向异性的孔，以及推断有限的扩散。
很多实际的多孔介质的性质是不均一的，并且特征为通过由样本内的磁化系数差异产生的背景梯度。这些背景梯度和扩散梯度之间的交叉相（cross-terms）影响信号衰减，并且已在理论上解释了交叉相。双极梯度的应用可以在不同程度上抑制交叉相。
在本实施例中，研究了特征为内部梯度的不均一的***中的信号衰减。如将在下面证明的，实验数据显示，本实施方式的bp-d-PFG序列提供新的微观结构信息，即利用常规s-PFG和d-PFG方法是难以处理的微观结构信息。实验数据进一步显示，对于可控的不均一的多孔介质，其中圆柱形的孔是随机定向的，两个常规的PFG序列的信号衰减显示发现的aSIA效应，其严重地阻碍扩散数据的读取，导致获得错误的局部孔各向异性。如将在下面证明的，来源于大的磁场不均匀性的aSIA效应，影响常规的单PFG和d-PFG方法。可以通过施加双极梯度抑制这些aSIA效应。将在下面证明，常规的s-PFG和d-PFG MR方法对于直接用于在这样的不均匀的样本中获得多孔尺寸和形状的微观结构特征，不能提供足够的信息，并且双极-s-PFG MR也不能提供足够的信息。通过比较，本实施方式的bp-d-PFG序列成功地提供了MR信号，从其中可以获得这样的形态特征。
实验
样本制备
多孔介质
手动地将具有良好限定的内径（ID）的空心微毛细管（PolyMicroTechnologies,Phoenix AZ,USA）切割成非常小的段（<0.5cm）或通过机械力粉碎成非常小的颗粒，浸没在蒸馏水中几天，用于填充。将得到的多孔介质倒入8mm或在一些情况下10mm的含有Fluorinert的NMR管中（Sigma-Aldrich,Rehovot,Israel）。全部的水信号来源于严格地在内部管空间中发生的扩散，因为较重的Fluorinert和水之间的极性差异阻碍区室之间的交换，并且在NMR管的顶部，密度差异保持任何额外的管状水，其位于RF线圈的外部。
石英砂样本
将干净的粗石英砂的样本粉碎成较小的颗粒。将砂倒入10mm的NMR管中，然后用蒸馏水填充并密封NMR管。在NMR实验之前，使得样本平衡几天。
乳液***
通过将40μl的Triton X-100（Sigma Aldrich,Rehovot,Israel）加入到1980μl的H2O中，然后在室温下，将1980μl的甲苯（Sigma Aldrich,Rehovot,Israel）加入到混合物中制备乳液***。将混合物涡旋30秒，在NMR实验之前，使得得到的乳液过夜沉淀。
酵母细胞
利用磷酸盐缓冲液（PBS）（Sigma-Aldrich,Rehovot,Israel）使酵母水合，然后在1000rpm下离心10分钟。然后在多聚甲醛（Sigma-Aldrich,Rehovot,Israel）定色剂中将酵母悬浮90分钟，然后利用PBS洗涤两次。在第二次洗涤之后，再次在1000rpm下将细胞离心10分钟。去除上清液，酵母细胞悬浮在少量的PBS中，将悬浮液倒入8mm的NMR管中。使得固定的细胞在4°C下过夜沉淀，在NMR实验之前，去除在酵母上收集的水。
NMR实验
将含有多孔介质的NMR管放置在装有Micro5探针的Bruker8.4TNMR分光计中，其中Micro5探针能够在每一个方向中产生至多达1900mT/m的标称脉冲梯度。整个实验中温度保持不变。
随机定向的孔具有ID=29±1μm
分别利用在图1和2A中显示的序列进行单PFG和bp-s-PFG，具有下列参数：Δ/δ=250/3ms，利用600mT/m的Gmax收集32个q值，得到766cm-1的最大q值。将扫描的数目设定为32。
应用具有Δ1=Δ2=250ms、δ1=δ2=δ3=3ms和tm=0ms的本实施方式的常规d-PFG序列（图3B）和bp-d-PFG序列（图4C）。利用Gmax=300mT/m收集总共32个点，得到383cm-1的qmax。
随机定向的孔具有ID=10±1μm
为了显示区室形状各向异性，应用具有Δ1=Δ2=150ms、δ1=δ2=3ms和tm=18ms的本实施方式的常规d-PFG序列（图3A）和bp-d-PFG序列（图4A）。简要地，将G 1固定在x方向中，在X-Y平面中（垂直于B0的方向），沿着360°，在25相等的步骤中改变G 2的方向。在这些实验中，|G 1|=|G 2|。
在乳液***上的实验
应用具有Δ1=Δ2=200ms、δ1=δ2=δ3=3ms和tm=0ms的本实施方式的常规d-PFG序列（图3B）和bp-d-PFG序列（图4C）。简要地，将G 1固定在x方向中，在X-Y平面中（垂直于B0的方向），沿着360°，在25相等的步骤中改变G 2的方向。在这些实验中，|G 1|=|G 2|。
石英砂实验
应用具有Δ1=Δ2=50ms、δ1=δ2=δ3=3ms和tm=0ms的本实施方式的常规d-PFG序列（图3B）和bp-d-PFG序列（图4C）。将G 1固定在x方向中，和在X-Y平面中（垂直于B0的方向），沿着360°，在25相等的步骤中改变G 2的方向。在这些实验中，|G 1|=|G 2|。
乳液实验
应用具有Δ1=Δ2=50ms、δ1=δ2=δ3=3ms和tm=0ms的本实施方式的常规d-PFG序列（图3B）和bp-d-PFG序列（图4C）。将G 1固定在x方向中，在X-Y平面中（垂直于B0的方向），沿着360°，在25相等的步骤中改变G 2的方向。在这些实验中，|G 1|=|G 2|。
酵母细胞
应用具有Δ1=Δ2=200ms、δ1=δ2=δ3=3ms和tm=0ms的本实施方式的常规d-PFG序列（图3B）和bp-d-PFG序列（图4C）。将G 1固定在x方向中，在X-Y平面中（垂直于B0的方向），沿着360°，在25相等的步骤中改变G 2的方向。在这些实验中，|G 1|=|G 2|。由于信号波动，利用两个邻近的点的平均值代替传统实验的E(ψ=180°)值。
结果
在图12A-图15C中显示了结果。
图12A显示了在可控的多孔介质上进行的常规s-PFG实验（图1中显示的序列）的来自x、y、和z方向的信号衰减，其中多孔介质由具有标称的29±1μm的ID的随机定向的圆柱形的孔组成（在图11C中示意性描述）。这个样本中的线宽约为0.5kHz。因为孔是完全随机定向的，因此沿着所有的方向均分扩散分布函数，s-PFG信号衰减看来应该是各向同性的。然而，如在图12A中清楚显示的，甚至在低的q值下，信号衰减是各向异性的。这种观察可以得到在这个样本中孔是有序放置的错误结论。这是发现的aSIA效应的表现。
当进行相应的bp-s-PFG实验时（图2A中显示的序列），信号衰减似乎是各向同性的（图12B）。然而，获得的这样的各向同性的曲线例证了bp-s-PFG不能在这种随机定向的样本中准确描述局部形态特征，因为不可能测定多孔介质具有球形的孔或局部各向异性的随机定向的孔。事实上，甚至难以由bp-s-PFG信号衰减推断有限的扩散的存在。
在本实施例中，将常规d-PFG序列（图3B）和本发明的bp-d-PFG序列（图4C）施加至具有随机定向的圆柱形的孔的可控多孔样本，其中孔具有10±1μm的ID。
图13A显示在2q=255cm-1下，作为角ψ的函数的NMR信号的堆叠图（其中|q|=|q1|=|q2|）。通过与理论预测比较，来源于常规d-PFG实验的角度依赖性出现反转：信号在ψ=0°-180°之间减少，然后朝着它的原值回升。这是在常规d-PFG的信号衰减中发现的aSIA效应的表现。
当将本实施例的bp-d-PFG施加至相同的***时，显著地抑制aSIA，且获得了期望的角度曲线（图13B）。图13C显示E(ψ)图中的这些现象。这些结果证明，本实施方式的bp-d-PFG序列独特地描绘了样本内有限的扩散的存在，也可以由其获得精确的多孔尺寸。
对于球形的孔，理论预测E(ψ)曲线在长的tm下是平直的，对于非球形的孔，是调制的。
图14显示了对于施加至相同的可控的多孔介质的常规d-PFG（图3A）和本发明的bp-d-PFG（图4A）序列，在2q=639cm-1下和在18ms的长的tm下的E(ψ)图。在tm=18ms下，不能从常规角度d-PFG实验推断局部的区室形状，因为磁化系数效应再次产生反转的角度依赖性。通过检查来源于本实施方式的bp-d-PFG序列的E(ψ)曲线，推断孔是局部的且不是球形的。调制的钟形函数达到它的期望的形状。这些结果证明，本实施方式的bp-d-PFG序列提供了关于局部区室各向异性的信息，以及不能从任何一个常规s-PFG、bp-s-PFG（因为信号衰减是各向同性的）、和d-PFG序列获得的微观结构信息。
在多种应用中，为了证明本实施方式的角度bp-d-PFG从现实的不均匀的样本获得信息的应用，根据本发明的一些实施方式，将这个方法应用于石英砂、乳液、和生物细胞。
首先，角度bp-d-PFG方法用于研究水饱和的石英砂样本，其中存在非常大的内部梯度；实际上，水线宽约为1.2kHz。
图15A显示了在2q=631cm-1下，由常规d-PFG和本发明的bp-d-PFG序列获得的E(ψ)。利用常规d-PFG序列，不能推断有限的扩散的存在。另一方面，本实施方式的角度bp-d-PFG技术显示了显著的钟形函数，可以从其获得砂碎屑（grain）的孔和间隙内有限的扩散的存在。因而，本实施方式的序列使得能够获得关于样本微观结构的信息。这是首次观察到砂样本的钟形函数，暗示了与多高斯过程相反，对于使用的实验参数，甚至在相对低的q值下，扩散也是非高斯的，因为在tm=0ms的钟形函数仅来源于有限的扩散。
扩散NMR在乳液***的分析中是特别有用的。在本实施例中，将本实施方式的常规d-PFG序列和bp-d-PFG序列施加至甲苯的水乳液，其中线宽约为30Hz。
在图15B中显示了结果，其描述两个q值的E(ψ)。在低的q值下，在这个样本中，aSIA效应不太显著，两种方法都传送了有限的扩散的存在。另一方面，在较高的q值下，常规d-PFG序列曲线在ψ=180±60°下变形。因此，不能在这些q值下获得准确的微观结构信息。本发明人发现，本实施方式的bp-d-PFG序列校正了aSIA效应。
为了进一步检验E(ψ)曲线对其中磁化系数差异比化学应用中小的***的适用性和敏感性，在酵母细胞上进行了相同的实验。
使用在光学显微镜下，发现固定的酿酒酵母细胞大部分都是球形的，因此预期其产生类似非调制的钟形函数的E(ψ)角度依赖性。将常规d-PFG序列（图3B）和本发明的bp-d-PFG序列（图4C）施加至酵母样本。这个样本中线宽约为30Hz。
图15显示出2q=2043cm-1下来自这个样本的两种方法的角度依赖性。常规d-PFG中的角度依赖性在ψ=180±60°下变形，具有达到平台形调制。这种平台随着增加的q值变得更加显著（数据没有显示）。另一方面，本实施方式的bp-d-PFG显示了钟形E(ψ)曲线，对于这样的球形区室，预期在tm=0ms下具有钟形E(ψ)曲线且达到平台形的现象消失。
结论
这个实施例证明，本实施方式的bp-d-PFG序列在完全非入侵的不均匀的***中提供了重要的微观结构信息，在一些情况下，利用相对弱的梯度。本实施例证明，不均一的多孔介质中的内部磁场，在当采用常规d-PFG序列时可以导致样本内的各向异性的错误判断，并且可能阻碍准确尺寸的获得。本实施例证明，通过在来自多孔介质、石英砂和乳液、生物样本的不均一样本中利用bp-d-PFG序列，可以避免aSIA。
这个实例证明，用于研究不同类型的多孔介质的本实施例，用于在多孔形态学上获得新的微结构理解的有用性。
实施例3
神经组织
图16A和16B显示，响应于图3B（正方形）显示的常规d-PFG序列，和图4C中显示的本实施方式的序列（圆形），由获自灰质组织（图16A）和白质（图16B）组织结构的MR信号获得的E(ψ)图。两个情形的实验参数是：2q=2043cm-1、tm=0ms、Δ1=Δ2=50ms、和δ1=δ2=δ3=3ms。
对于常规序列，E(ψ)曲线显示灰质和白质组织的错误的角度依赖性。
另一方面，本实施方式的序列为随机定向的细胞（灰质）和有序放置的轴突（白质）提供了预期的角度依赖性。
这个实施例证明了本实施方式甚至在高度不均一的生物组织，如神经组织中，提供微观结构信息如细胞形状、尺寸和定向分布的能力。
实施例4
岩石
图17A显示了根据本发明的一些实施方式，在包括不同尺寸的颗粒的两种不同的石英砂样本上进行的实验的结果。对于两种实验，利用本实施方式的bp-d-PFG序列（在图4C中显示的序列）。两种情形的实验参数是：2q=393cm-1、tm=0ms和Δ1=Δ2=50ms和δ1=δ2=δ3=3ms。可以从角度依赖性的锐度推断孔尺寸的信号。
应注意，常规d-PFG不传送任何有意义的微观结构信息（数据没有显示）。
图17B显示根据本发明的一些实施方式，在岩石样本上进行的实验的结果。在这些实验中，在岩石的多孔网络内限制扩散的流体（在这种情况下为水）。使用图4A和4C中显示的本发明的bp-d-PFG序列，分别具有tm=150ms和tm=0、δ1=δ2=3ms、和δ1=δ2=δ3=3ms。
结果显示微观各向异性（来自在零混频时间下的钟形角度依赖性，黑色方块）和区室形状各向异性（来自在较长的混频时间下的信号浮动，红色环）两者。应注意，不能从常规s-PFG（图1）、bp-s-PFG（图2A）或常规d-PFG序列（图3A-B）推论这两种独特的参数（数据没有显示）。
实施例5
生物细胞
图18A-图18C显示了根据本发明的一些实施方式，在不同的细胞类型：蓝藻细菌（图18A）、干细胞（图18B）和癌细胞（图18C）上进行的实验的结果。对于所有三种细胞类型，施加本实施方式的bp-d-PFG序列。在图4C中显示使用的序列。实验参数是tm=0ms、Δ1=Δ2=50ms和δ1=δ2=δ3=3ms。在图18A-图18C中指定为2q值。
结果证明，本实施方式的bp-d-PFG序列可以用于包括细胞培养的分析。清楚地看到角度依赖性，证明微观各向异性存在于这些细胞中，其可以用于获得区室尺寸。
尽管已经结合其具体的实施方式描述了本发明，明显地，很多替换、改变和变型对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，其包括涵盖在附加的权利要求的精神和宽泛的范围内的所有这样的替换、改变和变型。
在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请的全部内容都通过将其整体合并在本文中以供参考，在一定程度上如同每一个单独的出版物、专利和专利申请都具体地和单独地指出以合并在本文中以供参考一样。另外，不应该将本申请中的任何参考的引用和鉴定解释为这样的允许，即这样的参考可用作本发明的背景技术。就使用的章节标题的方面而言，不应该将它们解释为必要地限制。

Claims (27)

1.一种样品的磁共振分析方法，包括：
将多对双极梯度脉冲子序列施加至所述样品；
从所述样品获取磁共振信号；
分析所述信号；以及
发出关于所述分析的报告。
2.根据权利要求1所述的方法，其中每一对双极梯度脉冲子序列的特征为不同的梯度方向。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的方法，其中所述多对是两对。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，进一步包括进行一系列实验，每一个实验的特征为所述双极梯度脉冲子序列的各自的梯度方向之间的不同的角ψ。
5.根据权利要求4所述的方法，进一步包括分析作为所述角的函数的信号曲线，以便从所述样品获得形状信息和尺寸信息中的至少一项。
6.根据权利要求5所述的方法，进一步包括在所述样品中产生受限区室的偏心分布的估计，从而提供所述形状信息。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述样品是多孔样品。
8.一种通过磁共振分析从多孔样品获得形状信息的方法，包括：
将多对双极梯度脉冲子序列施加至所述样品，每一对的特征为梯度角；
获得作为不同对之间至少相对角的函数的磁共振信号；
分析所述信号的角度依赖性，以便从所述样品获得形状信息和尺寸信息中的至少一项；以及
发出关于所述形状信息的报告。
9.一种通过磁共振分析表征多孔样品的形态特征的方法，包括：
将多对双极梯度脉冲子序列施加至所述样品，每一对的特征为梯度角；
获取作为不同对之间至少相对角的函数的磁共振信号；以及
产生包括作为至少所述相对角的函数的所述信号的强度曲线的输出，从而表征所述样品的形态特征。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，进一步包括分析作为磁共振波数的函数的所述信号，以便产生所述样品中受限区室的尺寸分布的估计。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述样品的特征为至少10Hz的NMR线宽。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述样品是特征为平均孔径小于50微米的多孔样品，具有至少3％的标准偏差。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述样品是特征为平均孔径小于50微米的多孔样品，以及所述双极梯度脉冲子序列不含有幅度高于100高斯/cm的任何梯度脉冲。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述样品包括至少一种选自由以下各项组成的组中的物体：沉淀物、岩石、非均质催化剂、多孔材料、多孔聚合物、乳液产品、生物细胞、组织、中枢神经***组织、石英砂、和酵母细胞。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，进一步包括利用来自所述样品的所述磁共振信号，用于使所述样品成像。
16.一种用于磁共振分析的***，包括：
射频***，设置以用于产生多对双极梯度脉冲子序列，和从所述样品获得磁共振信号；以及
处理***，设置以用于分析所述信号，和传送关于所述分析的报告。
17.根据权利要求16所述的***，其中每一对双极梯度脉冲子序列的特征为不同的梯度方向。
18.根据权利要求16和17中任一项所述的***，其中所述多对是两对。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的***，其中所述射频***设置以用于进行一系列实验，每一个实验的特征为所述双极梯度脉冲子序列的各自的梯度方向之间的不同的角ψ，以及所述处理***设置以用于分析作为所述角的函数的信号曲线，以便从所述样品获得形状信息和尺寸信息中的至少一项。
20.根据权利要求19所述的***，其中所述处理***设置以用于产生所述样品中的受限区室的偏心分布的估计，以提供所述形状信息。
21.根据权利要求16-18中任一项所述的***，其中所述处理***设置以用于分析作为磁共振波数的函数的所述信号，以便产生受限区室的尺寸分布的估计。
22.根据权利要求16-21中任一项所述的***，其中所述处理***设置以用于基于所述信号，产生所述样品的磁共振图像。
23.一种计算机软件产品，包括在其中存储程序指令的计算机可读介质，当通过计算机读取时，所述指令引起所述计算机指示射频***产生多对双极梯度脉冲子序列。
24.一种计算机软件产品，包括在其中存储程序指令的计算机可读介质，当通过计算机读取时，所述指令引起所述计算机响应于多对双极梯度脉冲子序列，接收记录的磁共振信号，以分析所述信号，以及传送关于所述分析的报告。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法、***或计算机软件产品，其中选择所述对的双极梯度脉冲子序列之间的混频时间，以使得能够测定所述样品中的孔的形状。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法、***或计算机软件产品，其中选择所述双极梯度脉冲子序列的强度，以使得能够识别预定的区室形状、预定的区室尺寸和预定的区室排列中的至少一项。
27.根据权利要求1-22中任一项所述的方法、***或计算机软件产品，其中将所述双极梯度脉冲子序列***射频序列中，所述射频序列选自由以下各项组成的组：自旋回波序列、激发回波序列、梯度回波序列和其任何组合。
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