CN103215032B - 一种生物相容性强荧光金银混合团簇及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物相容性强荧光金银混合团簇及其制备方法，其中金银混合团簇的结构由以下通式(1)或通式(2)表达:[AuxAg25-x(R2 3)10(Rl)5M2]…………(1)，[AuxAg25-x(R2 3)10(Rl)5M2]Lz…………(2)，其中x＝12-18，M为Br或Cl，Z为1或2。本发明金银混合团簇具有荧光量子产率高、荧光稳定性好、宽激发、生物相容性好的特点，具有确定的结构组成并可通过修饰配体增加水溶性，可用于细胞及生物组织成像应用中。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种荧光探针及其制备方法，具体地说是一种生物相容性强荧光金银混合团簇及其制备方法。
二、背景技术
作为生命科学的基本手段，荧光标记及其检测技术在细胞以及活体水平的研究中发挥着举足轻重的作用，贵金属（金或银）团簇荧光成像技术在活体水平成像上有着先天的优势，比如长荧光寿命，良好的光稳定性以及靶向性。因此在生物标记，生物传感，靶向治疗方面引起了人们的广泛关注。目前常见的荧光探针主要有有机小分子以及半导体量子点，前者荧光寿命短，光稳定性差；而半导体量子点中多含有Cd、Hg、Pb等具有毒性的元素。荧光寿命长，光稳定性好，低毒甚至无毒的贵金属团簇已经被报道，但普遍存在荧光量子产率不高，收率偏低以及无法进一步修饰等问题，限制了其在生物体内的应用。因此，发展一种收率高、荧光强度强、易功能化、稳定性好且具有生物相容性的贵金属团簇，从而可在生物领域得到应用具有极其重要的意义。
三、发明内容
本发明旨在提供一种生物相容性强荧光金银混合团簇及其制备方法，所要解决的技术问题是提高贵金属团簇的荧光强度，解决含Cd、Pb、Hg等荧光量子点带来的生物毒性问题，并提高产率及重复性。
本发明生物相容性强荧光金银混合团簇，其特征在于其结构由以下通式（1）或通式（2）表达：
[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]…………（1），
[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]LZ…………（2），
其中x=12-18，M为Br或Cl，Z为1或2；
R1为含S烷基；R1优选CH3S-、CH3CH2S-、HOOCCH2CH2S-、HOCH2CH2S-、(CH3)2NCH2CH2S-、(CH3)3N+Br-CH2CH2S-或NH4OOCCH2CH2S-；R1中硫原子一端连接碳原子，另一端连接金和/或银。
R2为三苯基膦、2-(二苯基膦基）吡啶、甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、三苯基膦间单磺酸、三苯基膦三磺酸钠盐、三苯基膦三磺酸钾盐或其他含膦有机配体中的一种或几种；R2本身是化合物，不是基团，R2是以配位键的形式连接在金属原子表面；
L选自Cl-、Br-、I-、BF4 -、PF6 -或其它酸根离子中的一种或两种。
本发明生物相容性强荧光金银混合团簇的制备方法，包括有机膦保护的金纳米团簇的合成、烷基硫银的合成以及目标产物的合成各单元过程，其特征在于：
所述有机膦保护的金纳米团簇的合成是将卤金酸水溶液（以卤金酸计）与有机膦按摩尔比1：2-5的比例混合并加入乙醇中，搅拌下加入还原剂，10-30℃反应1.5-2.5小时得到有机膦保护的金纳米团簇—中间体Ⅰ，所述卤金酸为氯金酸和/或溴金酸；
本发明有机膦保护的金团簇不局限团簇的大小，可以为超小的有机膦保护的金纳米团簇，也可以为2-50nm的较大的有机膦保护的金纳米团簇。
所述烷基硫银的合成是将烷基硫醇和缚酸剂加入极性溶剂中，缓慢滴加硝酸银，于10-50℃反应1-2小时得到烷基硫银—中间体Ⅱ，其中烷基硫醇、缚酸剂和硝酸银的摩尔比为0.5-1.5：2-5：1；
所述金银混合团簇的合成是将所述中间体Ⅰ和所述中间体Ⅱ按摩尔比1：5-10的比例加入极性溶剂中，10-50℃下反应2-5小时得到金银混合团簇[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]L2。
所述有机膦（R2）选自三苯基膦、2-(二苯基膦基）吡啶、甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、三苯基膦间单磺酸、三苯基膦三磺酸钠盐、三苯基膦三磺酸钾盐或其他含膦有机配体中的一种或几种；
所述还原剂为硼氢化钠和/或硼氢化钾，所述还原剂与所述卤金酸的摩尔比为2-10：1；
所述烷基硫醇（R1H）选自CH3SH、CH3CH2SH、HOOCCH2CH2SH、HOCH2CH2SH、(CH3)2NCH2CH2SH、(CH3)3N+Br-CH2CH2SH或NH4OOCCH2CH2SH；
所述缚酸剂选自三乙胺、三甲胺、碳酸氢钠、吡啶中的一种或几种。
所述卤金酸水溶液的浓度为0.1-0.5g/mL。
烷基硫银的合成过程中所述极性溶剂选自乙醇、甲醇、水、丙酮中的一种或几种；
金银混合团簇的合成过程中所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，所述极性溶剂与所述有机膦保护的金纳米团簇的摩尔比为20-40：1。
将金银混合团簇[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]L2与还原剂按摩尔比1:1-1.05的比例混合并加入乙醇中，10-50℃下反应0.5-1.5小时得到金银混合团簇[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]L1。所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化钠、水合肼、四氢铝锂、抗坏血酸中的一种或几种。
将金银混合团簇[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]L2与还原剂按摩尔比1:2-2.05的比例混合并加入乙醇中，10-50℃下反应0.5-1.5小时得到金银混合团簇[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]。所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化钠、水合肼、四氢铝锂、抗坏血酸中的一种或几种。
本发明金银混合团簇中，有机膦配体连接两端五元环上的10个金原子，有机硫配体连接腰部两个五元环上的10个金属原子（金和/或银原子），两端的两个金属原子（金和/或银原子）连接两个卤素（氯和/或溴），两个笼状M13结构中心原子为金原子，共顶点原子为银原子，混合团簇整体带两个单位正电荷、一个单位正电荷或不带电荷，具体结构参见图1。阴离子为Cl-、Br-、I-、BF4 -、PF6 -以及其它酸根离子中的一种或两种的混合物。
本发明金银混合团簇的激发波长范围在300-670nm。
本发明金银混合团簇的生物标记时的浓度为10-80微克/毫升，培养时间为1-3小时。生物标记时金银混合团簇的添加量为10微克/毫升时，最佳培养时间为3小时，24小时培养无明显的死亡现象；金银混合团簇的添加量为80微克/毫升时，最佳培养时间为1小时，24小时培养无明显的细胞死亡现象。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、以易得的氯金酸和/或溴金酸作为金源，硝酸银作为银源，原料易得；以有机膦以及硫醇作为配体，原料成本低。
2、反应中不引人Cd、Hg、Pb等对人体有害的重金属离子，目标产物毒性低，有利于生物标记。
3、具有确定的结构，产物纯度易检测。
4、光学性能优异，从紫外光到红光均可激发目标产物产生近红外光，且发射波长不随激发波长的改变而发生变化。
5、本发明收率高，以银计收率可达到60%以上。反应在室温下可进行，重复性好，特别适合规模化生产。
四、附图说明
图1是本发明金银混合团簇的结构图。图1表示的是[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]、[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]L或[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]L2的核心部分，阴离子部分没有在图1上标注。
图2是本发明[Au12Ag13(PPh3)10(PhC2H4S)5Cl2](SbF6)2中[Au12Ag13(PPh3)10(PhC2H4S)5Cl2]部分的晶体结构图谱。
图3是本发明[Au12Ag13(PPh3)10(PhC2H4S)5Cl2]2+紫外（左侧虚线）、荧光激发谱图（左侧实线）以及对应的荧光发射谱（右图）。从图3中可以看出团簇可以使用波长为300nm-670nm的光进行激发，并且在该激发波段内均可激发均可得到较强荧光，同时，紫外光谱与荧光发射光谱峰形相同，说明团簇具有很好的光学纯度。
图4是本发明[Au12Ag13(PPh3)10(OHC2H4S)5Cl2]Cl2在不同激发波长下的细胞成像，所用细胞为Human cancer cells7402，发射波长接受范围为650-700nm。其中图（a）的激发波长为405nm；图（b）的激发波长为633nm；图（c）为明场；图（d）为（a）、（b）及（c）图的叠加图。从图4中可以看出团簇可以应用于活体细胞的标记，并且可以使用多波长的光作为激发光源，从而可以有效的与其它商用染料同时使用。例如大多数的荧光染料出峰均在600nm以下。
五、具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
1、中间体I—[Au11(PPh3)10Cl2]Cl的制备
将氯金酸4mL（0.2g/ml，2.35mmol）加入装有100mL乙醇溶液的三口瓶中，搅拌下加入1.6g（6.1mmol）三苯基膦，室温搅拌溶液由亮黄色透明变为百色悬浊液，后加入溶解0.25g（6.25mmol）硼氢化钠的20mL乙醇，室温下继续搅拌反应2小时，减压蒸馏除去溶剂，并使用60mL正己烷洗涤数次，干燥后得到0.82g深褐色粉末即为中间体I—[Au11(PPh3)10Cl2]Cl，产率为80%。
2、中间体I—[Au11(PEtPh2)10Cl2]Cl的制备
将氯金酸4mL（0.2g/ml，2.35mmol）加入装有100mL乙醇溶液的三口瓶中，搅拌下加入1.5g乙基二苯基膦（7mmol），室温搅拌溶液由亮黄色透明变为百色悬浊液，后加入溶解0.35g（8.75mmol）硼氢化钠的40mL乙醇，继续搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，并使用60mL正己烷洗涤数次，干燥后得到0.80g深褐色粉末即为中间体I—[Au11（PEtPh2)10Cl2]Cl，产率为85%。
3、中间体I—[Au11((P(p-C6H5SO3H)3)10Cl2]Br的制备
将溴金酸4mL（0.2g/ml，2.35mmol）加入装有150mL乙醇溶液的三口瓶中，搅拌下加入2.5g（5mmol）对三苯基膦三磺酸，室温搅拌溶液由亮黄色透明变为百色悬浊液，后加入溶解0.61g（11.25mmol）硼氢化钾的40mL乙醇，继续搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，并使用60mL正己烷洗涤数次，干燥后得到1.16g深褐色粉末即为中间体I—[Au11((P(p-C6H5SO3H)3)10Cl2]Br，产率为75%。
4、中间体II—烷基硫银的制备
在250mL三口烧瓶中依次加入100mL乙醇，4g（64.5mmol）乙硫醇以及10g（99mmol）三乙胺，搅拌下缓慢滴加含有5g（29.4mmol）硝酸银的50ml乙醇溶液，反应为放热反应，维持在10℃左右，继续搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，并使用60mL无水乙醇洗涤数次，真空干燥得到4.72g（27.93mmol）中间体II—C2H5SAg，产率95%。
5、中间体II-烷基硫银的制备
在250mL三口烧瓶中依次加入100mL乙醇，4g（51.9mmol）2-氨基乙硫醇以及15g（148.5mmol）三乙胺，搅拌下缓慢滴加含有10g（58.82mmol）硝酸银的50ml乙醇溶液，反应为放热反应，维持在10℃左右，继续搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，并使用80mL无水乙醇洗涤数次，真空干燥得到10.87g（54.7mmol）中间体II—NH2C2H4SAg，产率93%。
6、中间体II-烷基硫银的制备
在250mL三口烧瓶中依次加入100mL乙醇，8g（57.97mmol）苯乙硫醇以及10g（99mmol）三乙胺，搅拌下缓慢滴加含有5g（29.4mmol）硝酸银的50ml乙醇溶液，反应为放热反应，维持在20℃左右，继续搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，并使用20mL无水乙醇洗涤数次，真空干燥得到7.06g（28.81mmol）中间体II—PhC2H4SAg，产率98%。
7、目标产物[Au12Ag13(PPh3)10(PhC2H4S)5Cl2]Cl2的合成
在100ml单口烧瓶中依次加入4g（0.82mmol）中间体I—[Au11(PPh3)10Cl2]Cl，乙醇50ml搅拌溶解后加入3g（12.24mmol）中间体II—[PhC2H4SAg]，室温下搅拌4小时，离心除去黑色沉淀，上层清夜使用减压蒸馏除去溶剂，20mL乙醇：正己烷=1:3（V/V）洗涤数次，使用乙醇与二氯甲烷混合溶剂重结晶得到目标产物4.71g（0.66mmol），产率70%。
8、目标产物—[Au12Ag13(PPh3)10(OHC2H4S)5Cl2](SbF6)2的合成
在100ml单口烧瓶中依次加入4g（0.82mmol）中间体I—[Au11(PPh3)10Cl2]Cl，乙醇50ml搅拌溶解后加入2.5g（13.5mmol）间体II-[OHC2H4SAg]，室温下搅拌4小时，离心除去黑色沉淀，上层清夜使用减压蒸馏除去溶剂，20mL乙醇：正己烷=1:3（V/V）洗涤数次，后使用乙醇溶解，加入溶解有1g六氟锑酸钠的5ml乙醇，搅拌15分钟，后离心取沉淀部分。使用乙醇与二氯甲烷混合溶剂重结晶得到目标产物4.48g（0.62mmol），产率60%。
9、目标产物—[Au12Ag13(P(p-Ph2C6H4SO3H)3)10(OHC2H4S)5Cl2]Cl2的合成
在100ml单口烧瓶中依次加入6g（0.83mmol）中间体I-[Au11(P(p-Ph2C6H4SO3H)3)10Cl2]Br，去离子水50ml搅拌溶解后加入2.5g（13.5mmol）中间体II-[OHC2H4SAg]，室温下搅拌4小时，离心除去黑色沉淀，上层清夜使用减压蒸馏除去溶剂，20mL乙醇洗涤数次，使用乙醇与水混合溶剂重结晶得到目标产物产物6.52g（0.68mmol），产率65%。
10、目标产物—[Au12Ag13(PPh2C6H4SO3H)10(C2H5S)5Cl2]Cl2的合成
在100ml单口烧瓶中依次加入6g（0.83mmol）中间体I-[Au11(PPh2C6H4SO3H)10Cl2]Cl，去离子水50ml搅拌溶解后加入2.1g（12.45mmol）中间体II-[C2H5SAg]，室温下搅拌4小时，离心除去黑色沉淀，上层清夜使用减压蒸馏除去溶剂，20mL乙醇洗涤数次，使用乙醇与水混合溶剂重结晶得到目标产物产率5.4g（0.59mmol），62%。
11、目标产物—[Au12Ag13(PPh3)10(PhC2H4S)5Cl2]的合成
在100ml单口烧瓶中依次加入4g（0.82mmol）中间体I—[Au11(PPh3)10Cl2]Cl，乙醇50ml搅拌溶解后加入3g（12.24mmol）中间体II—[PhC2H4SAg]，室温下搅拌4小时，离心除去黑色沉淀，上层清夜使用减压蒸馏除去溶剂，20mL乙醇：正己烷=1:3（V/V）洗涤数次，使用乙醇与二氯甲烷混合溶剂重结晶得到[Au12Ag13(PPh3)10(PhC2H4S)5Cl2]Cl24.71g（0.66mmol），而后溶解于50ml乙醇中，加入硼氢化钠0.049g（1.32mmol），室温下搅拌1小时，后加入200ml水，离心取下层固体，用20ml水洗涤3次，35℃下减压干燥，得到目标产物4.5g，产率66.8%。
12、目标产物—[Au12Ag13(PPh3)10(PhC2H4S)5Cl2]Cl的合成
在100ml单口烧瓶中依次加入4g（0.82mmol）中间体I—[Au11(PPh3)10Cl2]Cl，乙醇50ml搅拌溶解后加入3g（12.24mmol）中间体II—[PhC2H4SAg]，室温下搅拌4小时，离心除去黑色沉淀，上层清夜使用减压蒸馏除去溶剂，20mL乙醇：正己烷=1:3（V/V）洗涤数次，使用乙醇与二氯甲烷混合溶剂重结晶得到[Au12Ag13(PPh3)10(PhC2H4S)5Cl2]Cl24.71g（0.66mmol），而后溶解于50ml乙醇中，加入硼氢化钠0.025g（0.66mmol），室温下搅拌1小时，后加入200ml水，离心取下层固体，用20ml水洗涤3次，35℃下减压干燥，得到目标产物4.5g，产率66.8%。
13、目标产物—[Au12Ag13(PPh3)10(PhC2H4S)5Cl2]的合成
在100ml单口烧瓶中依次加入4g（0.82mmol）中间体I—[Au11(PPh3)10Cl2]Cl，乙醇50ml搅拌溶解后加入1.5g（6.12mmol）中间体II—[PhC2H4SAg]，室温下搅拌4小时，离心除去黑色沉淀，上层清夜使用减压蒸馏除去溶剂，20mL乙醇：正己烷=1:3（V/V）洗涤数次，使用乙醇与二氯甲烷混合溶剂重结晶得到[Au12Ag13(PPh3)10(PhC2H4S)5Cl2]Cl24.71g（0.66mmol），而后溶解于50ml乙醇中，加入硼氢化钠0.050g（1.32mmol），室温下搅拌1小时，后加入200ml水，离心取下层固体，用20ml水洗涤3次，35℃下减压干燥，得到目标产物4.5g，产率66.8%。
Claims (6)
1.一种生物相容性强荧光金银混合团簇，其特征在于其结构由以下通式(1)或通式(2)表达：
[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]…………(1)，
[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]LZ…………(2)，
其中x＝12-18，M为Br或Cl，Z为1或2；
R1选自CH3S-、CH3CH2S-、HOOCCH2CH2S-、HOCH2CH2S-、(CH3)2NCH2CH2S-、(CH3)3N+Br-CH2CH2S-或NH4OOCCH2CH2S-；
R2 3为三苯基膦、2-(二苯基膦基)吡啶、甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、间三苯基膦单磺酸、三苯基膦三磺酸钠盐、三苯基膦三磺酸钾盐中的一种或几种；
L选自Cl-、Br-、I-、BF4 -、PF6 -中的一种或两种。
2.一种权利要求1所述的生物相容性强荧光金银混合团簇的制备方法，包括有机膦保护的金纳米团簇的合成、烷基硫银的合成以及目标产物的合成各单元过程，其特征在于：
所述有机膦保护的金纳米团簇的合成是将卤金酸水溶液与有机膦按摩尔比1：2-5的比例混合并加入乙醇中，搅拌下加入还原剂，10-30℃反应1.5-2.5小时得到有机膦保护的金纳米团簇—中间体Ⅰ，所述卤金酸为氯金酸和/或溴金酸；
所述烷基硫银的合成是将烷基硫醇和缚酸剂加入极性溶剂中，缓慢滴加硝酸银，于10-50℃反应1-2小时得到烷基硫银—中间体Ⅱ，其中烷基硫醇、缚酸剂和硝酸银的摩尔比为0.5-1.5：2-5：1；所述烷基硫醇选自CH3SH、CH3CH2SH、HOOCCH2CH2SH、HOCH2CH2SH、(CH3)2NCH2CH2SH、(CH3)3N+Br-CH2CH2SH或NH4OOCCH2CH2SH；
所述金银混合团簇的合成是将所述中间体Ⅰ和所述中间体Ⅱ按摩尔比1：5-10的比例加入极性溶剂中，10-50℃下反应2-5小时得到金银混合团簇[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]L2；将金银混合团簇[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]L2与还原剂按摩尔比1:1-1.05的比例混合并加入乙醇中，10-50℃下反应0.5-1.5小时得到金银混合团簇[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]L1；将金银混合团簇[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]L2与还原剂按摩尔比1:2-2.05的比例混合并加入乙醇中，10-50℃下反应0.5-1.5小时得到金银混合团簇[AuxAg25-x(R2 3)10(R1)5M2]。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述有机膦选自三苯基膦、2-(二苯基膦基)吡啶、甲基二苯基膦、乙基二苯基膦、间三苯基膦单磺酸、三苯基膦三磺酸钠盐、三苯基膦三磺酸钾盐中的一种或几种；
有机膦保护的金纳米团簇的合成过程中所述还原剂为硼氢化钠和/或硼氢化钾，所述还原剂与所述卤金酸的摩尔比为2-10：1；
所述缚酸剂选自三乙胺、三甲胺、碳酸氢钠、吡啶中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
所述卤金酸水溶液的浓度为0.1-0.5g/mL。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
烷基硫银的合成过程中所述极性溶剂选自乙醇、甲醇、水、丙酮中的一种或几种；
金银混合团簇的合成过程中所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种，所述极性溶剂与所述有机膦保护的金纳米团簇的摩尔比为20-40：1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
金银混合团簇的合成过程中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化钠、水合肼、四氢铝锂、抗坏血酸中的一种或几种。
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