CN103201260B - 药物衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及已知活性药物化合物的衍生物。这些衍生物与母体活性化合物的区别在于其是活性化合物的氧化还原衍生物。这意味着活性化合物中的一个或多个官能团在一个或多个反应中已被转化成另一基团，这可以被认为是表示氧化态的变化。一般地，本文将这些化合物称为氧化还原衍生物。本发明的衍生物与原母体活性药物化合物的相关性可能仅在于一步转化，或者可能在于包括一个或多个氧化态变化的几个合成步骤。在某些情况下，在两步或多步转化之后获得的官能团可以与母体活性化合物处于相同的氧化态(因而本申请将这些化合物包括在本文的氧化还原衍生物的定义中）。在其它情况下，本发明衍生物的氧化态可以被认为是不同于母体化合物的氧化态。在许多情况中，本发明的化合物具有源于其自身的固有的治疗活性。在一些情况中，相对于母体化合物的一个或多个相同靶点的这种活性与母体化合物对该一个或多个靶点的活性同样良好或者优于母体化合物对该一个或多个靶点的活性。

Description

药物衍生物
本发明涉及已知活性药物化合物的衍生物。这些衍生物与母体活性化合物的区别在于其是活性化合物的氧化还原衍生物。这意味着活性化合物中的一个或多个官能团在一个或多个反应中已被转化成另一基团，这可以被认为是表示氧化态的变化。本申请将这些化合物称为氧化还原衍生物。
许多已知药物的稳定性比预想中的要差。例如，含羧酸的药物分子可能发生端基酸的脱羧反应。这表示在活性成分的生产期间或者该活性成分在药房中的延长储存期间存在明显问题。类似地，酰胺类可以经过水解生成羧酸衍生物。产生的分解产物在与母体活性成分比较时可能具有降低的活性以及潜在增强的毒性。
因此，本发明的一个目的在于提供能够显示出与母体活性化合物相似的或更好的寿命的活性化合物的还原或氧化衍生物。本发明的另一个目的在于提供IC50值与母体活性化合物相当或优于母体活性化合物的化合物。在理想情况下，这些还原或氧化衍生物相对于母体活性化合物具有良好的稳定性和/或生物利用度。因此，一个目的在于提供具有改进的稳定性的还原或氧化衍生物。本发明的另一个目的在于提供具有改进的生物利用度的化合物。在理想情况下，这些还原或氧化衍生物具有延长的货架期。
本发明衍生物与原母体活性药物化合物的相关性可能仅在于一步转化，或者可能在于包括一个或多个氧化态变化的几个合成步骤。在某些情况下，在两步或多步转化之后获得的官能团可以与母体活性化合物处于相同的氧化态(因而我们将这些化合物包括在我们的氧化还原衍生物的定义中)。在其它情况下，本发明衍生物的氧化态可以被认为是不同于母体化合物的氧化态。
在许多情况中，本发明的化合物具有源于其自身的固有的治疗活性。在一些情况中，相对于母体化合物的一个或多个相同靶点的该活性与母体化合物对这一个或多个靶点的活性同样良好或者优于母体化合物对该一个或多个靶点的活性。然而，本发明还涉及这样的活性化合物的氧化还原衍生物，该活性化合物相对于母体化合物只具有低水平的活性但其在体内能够很容易地代谢成包括母体活性化合物自身的活性药物化合物。这些化合物作为活性化合物的前药发挥有效的作用。
一般而言，本发明因而涉及如母体已知活性药物化合物自身那样对相同靶点具有相同类型活性的氧化还原衍生物。在一些情况下，化合物除了对母体化合物的相同靶点之外还可以对不同靶点具有新活性，或者可以优于母体化合物对不同靶点具有活性。然而，通常预期本发明化合物的活性在其类型方面与其相应的最终母体化合物的类型相同，母体化合物即为本发明的氧化还原化合物在最终基于的已知药学上有活性的化合物。
本发明提供实现上述一种或多种目的的化合物。化合物可以自身是有活性的或者在水介质中反应以得到母体活性化合物。最终，保留母体活性分子的整体骨架，即完整结构，但修饰各种官能团，并且在这些新化合物中确认了“活性岛(islands of activity)”。本发明的这些化合物的活性不能凭经验基于相应母体化合物的信息进行预测，这是因为抑制剂的效能变化取决于抑制剂与蛋白的结合。通常，只有具有正确形状和电子性质的分子才能够适合于在蛋白的相关位点结合。然而，已经识别了与每个母体化合物相关的化合物的小基团，对此我们有活性证据。这种证据表明在各个“化合物岛(islands of compounds)”的情况下，即对于通过式1至159所表示的个体类别中的每一种，在各组化合物组之间存在活性。即便相对于相关母体化合物这些类别中的每一种由于取代的变化而具有不同的形状以及由于新取代基中的不同电子性质而具有不同的电子分布，但结果如此。在每个式中的具体的但不同类别的化合物之间的这种活性是相当令人惊奇的，但可以从后文提供的全都显示出活性的多个实施例中看到。此外，由于预料到的不稳定性或不期望的反应性，药物领域中的传统知识通常希望避免在活性分子中出现诸如本发明中所用的那些取代基的取代基，举例来说，诸如醛和肟等。令人惊讶的是，已发现本发明化合物是有活性的且是稳定的。
根据第一方面，本发明提供了根据下式中任何一个的化合物或者根据式1-161中的一个以上的任何组合的多个化合物：
其中：
Z、Z1和Z2在每次出现时独立地选自：
在每次出现时独立地选自：
在每次出现时独立地选自：
在每次出现时独立地选自：
W在每次出现时独立地选自：
J在每次出现时独立地选自：–NO2和-NHR1；
Q、Q1和Q2在每次出现时独立地选自：和
U在每次出现时独立地选自：
T、T1和T2在每次出现时独立地选自：N和NO；
L在每次出现时独立地选自：
Ra是H或Ac；
R1在每次出现时独立地是H或Ac；
R2在每次出现时独立地是H、C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基；
R3和R4在每次出现时独立地选自：H和C1-4烷基；或者可选地，R3和R4与其所连接的X原子以及连有X原子的碳原子一起形成饱和的或不饱和的5元、6元或7元环；
R5在每次出现时独立地选自：H、Ac和C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：H、C1烷基、C2烷基、C1卤代烷基和C2卤代烷基；
R7在每次出现时独立地选自：H、C1烷基、C2烷基、C1卤代烷基、C2卤代烷基和NR6R6；
以及
X在每次出现时独立地是-O-或–S-；
前提条件是所述化合物不选自：
头孢羟苄胺(cafedroxil)、头孢唑啉、头孢乙腈、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氟氧头孢、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢地尼、头孢丙烯、头孢氨苄、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、贝西沙星、克林沙星、加雷沙星、吉米沙星、加替沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、莫匹罗星、维拉帕米、阿利维A酸、阿利吉仑、依普沙坦、多柔比星、依托泊苷、雷洛昔芬、氟维司群、吉西他滨、伊马替尼、苯丁酸氮芥、甲地孕酮、贝沙罗汀、BIBF-1120、伊罗替罗、瑞米吉仑、阿卡地新、阿格列扎、硝苯地平、夫拉平度、氨柔比星、阿帕齐醌、阿齐沙坦、苯达莫司汀、坎格列净、克拉屈滨、达比加群酯、氟轻松醋酸酯、呋咯地辛、萘丁美酮、那尼纳米韦、利希普坦、米拉贝隆、莫特塞尼、来那替尼、奥米沙班、培美曲塞、利伐沙班、沙芬酰胺、沙帕他滨、沙瑞度坦、司马西特、特立氟胺、曲贝替定、雷美替胺、奥瑞布林(AVE8062)、PD0332991、舒尼替尼、阿达帕林、阿立哌唑、比马前列素、坎地沙坦西酯(Candesartan)、依折麦布、非诺贝特、拉坦前列素、氯沙坦、氯吡格雷、奥洛他定、喹硫平、西他列汀、替米沙坦、伐昔洛韦、缬沙坦、阿昔洛韦、苯磺酸氨氯地平、高三尖杉酯碱、伏利拉辛、ABT-263、地尔硫卓、依托度酸、非洛地平、非索非那定、吉非贝齐、羟嗪、氨曲南、阿哌沙班和吲哚美辛。
化合物可以选自由全部161个式限定的化合物所组成的组，或者化合物可以选自更小的组，诸如由式1至式161中的单个式限定的化合物所组成的组；或者选自由上式中的任何2个至20个的组合限定的化合物所组成的组。
在一个实施方案中，W在每次出现时独立地选自 其中R1和R2如上面所述。
在一个实施方案中，Ra是H。
在一个实施方案中，R6是H。
在一个实施方案中，R7是H。
本发明化合物基于如下所公开已被证明药学上有活性的母体化合物。在文献以及相关EMA和FDA规范性文件中可以获得每一个化合物的合成路线，并因此在本文中不再复述。凡是关系到合成步骤的这些公开物构成本发明公开内容的一部分。为简短起见，这些合成步骤的详细内容在本文中不再复述，但是预期这个主题通过引用具体地合并如这些文件的公开内容中。
同样地，化合物可以通过全合成或半合成进行制备。因此，为方便起见，每个母体活性化合物的衍生物可以直接由相应的母体活性化合物自身通过本领域技术人员已知的反应制备得到。然而，在实践中，根据给定衍生物的具体功能性和氧化态，本领域技术人员会设计包括汇集合成在内的合适的合成方法来制备该给定衍生物。本领域技术人员熟悉这些方法，并且这些方法代表着公知常识，其在如教科书(诸如，Warren的“Organic Synthesis:The disconnection(有机合成：切断）”方法；Mackie和Smith的“Guidebook to Organic Chemistry(有机化学指导手册)”；和Clayden、Greeves、Warren和Wothers的“OrganicChemistry(有机化学)”)中有所介绍。
仅为方便起见，可以通过在本发明衍生物的合成的中间阶段而不是在合成的最终阶段影响靶官能团的氧化或还原来获得本发明衍生物。必要时，本领域技术人员将会意识到在靶官能团的转化期间需要使用合适的保护基团来保护分子中的其它官能性免于发生不期望的氧化或还原。
本领域技术人员将会理解本领域中已知方法的变化也可以应用于生产本发明化合物。
例如，本领域技术人员将会立即熟悉标准教科书以及其中作为指导的参考文献，诸如“Comprehensive Organic Transformations-A Guideto Functional Group Transformations(有机官能团转换-官能团转化指南)”，RC Larock，Wiley-VCH(1999年或之后的版本)；“March'sAdvanced Organic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure(马氏高等有机化学-反应、机理和结构)”，MB Smith，J.March，Wiley，(第5版或之后的版本)；“Advanced Organic Chemistry,Part B,Reactions and Synthesis(高等有机化学，第二部分，反应和合成)”，FACarey，RJ Sundberg，Kluwer Academic/Plenum Publications(荷兰科技/教育出版物)，(2001年或之后的版本)；“Organic Synthesis-TheDisconnection Approach(有机合成-切断方法)”，S Warren(Wiley)，(1982年或之后的版本)；“Designing Organic Syntheses(设计有机合成)”，SWarren(Wiley)(1983年或之后的版本)；“Guidebook To OrganicSynthesis(有机合成指导手册)”，RK Mackie和DM Smith(Longman)(1982年或之后的版本)；等等。
本领域化学技术人员运用其关于合成给定靶化合物的最有效的反应顺序的判断和技能并在必要时利用保护基团。这尤其取决于诸如在特定底物中存在的其它官能团的性质的因素。显然，所涉及的化学过程的类型将影响在所述合成步骤中使用的试剂的选择、是否需要使用保护基团和所用的保护基团的类型、以及完成保护/脱保护步骤的顺序。通过参考标准教科书和本文所提供的实施例，这些和其它反应参数对于本领域技术人员而言是易于获得的。
敏感性官能团可能在合成本发明化合物期间需要被保护和脱保护。这可以通过常规方法(例如，在“Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)”，TW Greene和PGM Wuts，JohnWiley&Sons Inc(1999)；以及其中的参考文献所述的方法)而实现。
本发明化合物中的每一个化合物都可以用作药物。
本发明化合物可以用于治疗人体。它们可以用于治疗动物体。具体地说，本发明化合物可以用于治疗经济动物，诸如牲畜。可选地，本发明化合物可以用于治疗宠物，诸如猫、狗等。
本发明化合物和制剂可以用于治疗糖尿病、细菌感染和病毒感染。它们可以用于肿瘤学、泌尿学、免疫学和眼科学领域。它们可以用于治疗肠胃***、中枢神经***、骨和关节以及心血管***的疾病和病症。
本发明化合物和制剂可以用于治疗II型糖尿病(包括非胰岛素依赖型糖尿病(成人期发病)糖尿病)，或者用作高血糖症的辅助治疗。
本发明化合物和制剂可以用于治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染，诸如泌尿道感染、呼吸道感染、耳部感染、皮肤感染、咽喉感染、软组织感染、骨和关节感染(包括由金黄色葡萄球菌引起的感染)。该化合物可以用于治疗肺炎、窦炎、急性细菌性窦炎、支气管炎、慢性支气管炎细菌性急性发作、炭疽、慢性细菌性***炎、急性肾盂肾炎、咽炎、扁桃体炎、大肠杆菌、牙外科之前的预防、蜂窝织炎、痤疮、膀胱炎、传染性腹泻、伤寒、由厌氧菌引起的感染、腹膜炎、疟疾、巴贝西虫病、细菌性***病、***性疾病、假膜性结肠炎、幽门螺杆菌、阿米巴疾病、贾第虫病(giardasis)、急性龈炎、克罗恩氏病、酒渣鼻、蕈状肿瘤、MRSA、脓疱病。
本发明化合物和制剂可以用于治疗病毒感染，包括HIV、甲型流感病毒和乙型流感病毒、乙型肝炎、单纯疱疹和带状疱疹。
本发明化合物和制剂可以用于治疗癌症，诸如结肠癌、乳腺癌(激素受体阳性乳腺癌、绝经后乳腺癌、转移性乳腺癌)、***癌、慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤(包括伊马替尼耐药性胃肠道间质瘤)、子宫内膜癌、皮肤T细胞淋巴瘤、卵巢癌(包括铂类耐药性卵巢癌)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、浅表性非肌层浸润性膀胱癌、毛细胞白血病、复发性B细胞慢性淋巴细胞白血病、胸膜间皮瘤、实体和血液肿瘤、急性髓性白血病、晚期软组织肉瘤、难治性晚期软组织肉瘤、卵巢和腹膜肿瘤、头颈癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、III期或IV期黑素瘤、HER2阴性转移性乳腺癌、肿瘤性疾病和B细胞恶性肿瘤。
本发明化合物可以用于治疗失禁和膀胱过度活动症。
本发明化合物和制剂可以用于治疗AIDS相关型卡波西氏肉瘤(AIDS-related Kaposi’s sarcoma)患者的皮肤损伤、慢性手部湿疹、哮喘、鼻息肉、过敏性鼻炎、克罗恩氏病、器官移植物排斥的预防、狼疮、痤疮、毛发角化病(keratosis，pilaris)、过敏、花粉热、血管性水肿、慢性阻塞性肺疾病、特发性血小板减少性紫癜、过敏性结膜炎以及其它眼部过敏(例如，由于隐形眼镜引起的)、支气管痉挛、特发性荨麻疹、瘙痒、痛觉过敏。
本发明化合物和制剂可以用于治疗糖尿病性黄斑水肿、开角型青光眼和高眼压症。
本发明化合物和制剂可以用于治疗胃溃疡、卓-艾氏综合症(Zollinger Ellison syndrome)、胃食管返流疾病、糜烂性食道炎、幽门螺杆菌、功能性消化不良、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
本发明化合物和制剂可以用于治疗双相抑郁症、精神***症(包括急性复发性精神***症)、发作性睡病、帕金森氏病(早期和晚期帕金森氏病)、阿尔茨海默病、下肢不宁综合症、癫痫症、复发型/缓解型多发性硬化、失眠、睡眠相位延迟综合症、I型和II型双相障碍、临床抑郁症、ADHD、***性静态平衡位心动过速综合症(posturalorthostatis,tachycardia syndrome)、恶心、呕吐(在化疗方案中)、胃肌轻瘫患者的胃排空、胃食管返流疾病、偏头痛、躁狂、重性抑郁障碍、广泛性焦虑障碍、强迫性障碍、社交焦虑障碍、惊恐障碍、更年期热潮红、急性精神病、深眠状态、快速眼动障碍、脊髓损伤、痉挛性双侧瘫痪、肌萎缩性侧索硬化症、周围神经病、三叉和舌咽神经痛、戒酒、戒烟、性功能障碍、肥胖症、季节性情绪失调、泌乳素瘤、高催乳素血症和精神神经病、糖尿病性神经病变引起的神经性疼痛、疱疹后神经痛、部分性发作、纤维肌痛。
本发明化合物和制剂可以用于治疗更年期骨质疏松症、风湿性关节炎、骨关节炎、关节炎性痛风、反应性关节炎、佩吉特氏骨病(Pagetsdisease of bone)、巴特综合症(Barter syndrom)以及假痛风和肌腱炎。
本发明化合物和制剂可以用于治疗直立性低血压、高血压、充血性心力衰竭、MI、糖尿病性肾和视网膜并发症、心动过速、心绞痛、心力衰竭、偏头痛预防、血管迷走神经性晕厥、甲状腺功能亢进的辅助治疗、QT间期延长综合症(在哮喘患者中)、嗜铬细胞瘤高血压、室上性快速性心律失常、丛集性头痛、偏头痛、胆结石的非外科性治疗、高胆固醇血症、胆汁性肝硬化、良性***增生(BPH)、心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合症、胸痛、他汀治疗的血脂异常、低钠血症(伴有肝硬化或充血性心力衰竭)、静脉血栓、植物固醇血症、高胆固醇血症(phytosterolemiaypercholesterolaemia)、高甘油三酯血症、综合性血脂异常、糖尿病肾病、原发性高血压、心室纤维性颤动、室性心动过速、心房颤动、周围性血管疾病、脑血管病、动脉粥样硬化患者的缺血事件的预防、格雷夫斯病(Gravesdisease)、先兆子痫、食管痉挛、轻度失弛缓症、与心脏衰竭相关的水肿、肝硬化、肾损害和高脂血症。
在一个实施方案中，本发明衍生物的母体化合物选自下表中表示的化合物中的一种。在每种情况下，对于本发明衍生物确定治疗类别和靶适应症。这可以分别在第二栏和第三栏中见到。
表
本发明化合物还用于治疗其它可通过调节适当的受体进行治疗的病症。
在本发明的第二方面，提供了制备药学上有活性的化合物的氧化或还原衍生物的制剂的方法，该方法包括：
(i)合成如本发明的第一方面所定义的药学上有活性的化合物的衍生物；或者
将药学上有活性的化合物氧化以提供氧化的衍生物，其一个或多个氧化态高于药学上有活性的化合物的氧化态；或
将药学上有活性的化合物还原以提供还原的衍生物，其一个或多个氧化态低于药学上有活性的化合物的氧化态；
(ii)分离氧化衍生物或还原衍生物；以及
(iii)将氧化衍生物或还原衍生物与一个或多个药学上可接受的赋形剂混合以生产药物制剂。
在一个实施方案中，该方法的步骤(i)包括将药学上有活性的化合物氧化以提供氧化衍生物。
在一个实施方案中，该方法的步骤(i)包括将药学上有活性的化合物还原以提供还原衍生物。
可以将预期用于药物应用的本发明化合物作为晶体或者无定形产品给药。举例来说，本发明化合物可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法以固体塞(solid plug)、粉末或膜得到。微波或射频干燥也可以用于这种目的。
上述计算机模拟方法(in silico methods)在预测对靶受体的活性方面已得到了证明。然后选取更具有前景的候选物进入体外分析中。
在另一方面，本发明提供了包含选自式1-式161化合物中的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
在另一方面，本发明提供了包含选自式162-式169化合物中的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
其中，Ra、Z、L、G、W和V如上面所定义的；
前提条件是这些化合物不选自：培氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、奥塞米韦、普瑞巴林、达非那新、帕拉米韦和扎那米韦。
包含一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可以以两个或更多个立体异构体存在。当本发明化合物含有诸如C=C或C=N基团的双键时，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可通过低能量势垒相互转化时，可能出现互变异构现象(“互变异构”)。这可以表现为含有例如亚氨基、酮基或肟基团的本发明化合物的质子互变异构或者含有芳香部分的化合物的所谓的价互变异构的形式。由此得出单一化合物可以表现出多于一种的异构类型。
在本发明范围内包括本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式(包括表现出多于一种的异构类型的化合物)以及其一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸；或者是外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
可以通过本领域技术人员熟知的常规技术来分离顺式/反式异构体，例如色谱法和分步结晶。
在必要时用于制备/分离个体对映体的常规技术包括由适当的光学纯前体的手性合成或者使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)来分离外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。
可选地，外消旋体(或外消旋前体)可以与适合的诸如醇的光学活性化合物反应或者在本发明化合物包含酸性或碱性部分的情况下与诸如1-苯乙胺或酒石酸的碱或酸反应。得到的非对映异构混合物可以通过色谱法和/或分步结晶进行分离或者通过本领域技术人员公知的方式将一种或两种立体异构体中转化成对应的纯对映异构体。
本发明手性化合物(以及其手性前体)可以通过使用色谱法(通常为HPLC)在不对称树脂上采用由含有0-50%(通常为2%-20%)体积的异丙醇和0-5%体积的烷基胺(通常为0.1%的二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相以富含对映体的形式得到。浓缩洗脱物得到富集的混合物。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体都是可能的。第一种类型是上面提到的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生包含等摩尔量的两种对映异构体的一种均匀形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中以等摩尔量产生两种形式的晶体，每一种形式的晶体包含单个对映异构体。
当在外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理性质时，它们与真外消旋体相比可以具有不同的物理性质。可以通过本领域技术人员公知的常规技术(参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的“Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物立体化学)”(Wiley，1994))来分离外消旋混合物。
可以通过多种计算机模拟分析、体外分析和体内分析来评价本发明化合物的活性。许多化合物的计算机模拟分析已证明可用于预测最终的体外活性甚至是体内活性，这在下面的实施例中示出。
可以使用一种或多种下面提到的计算机模拟技术来预测本发明化合物作为体外测试的前体的活性。
基于结构的药物设计通过将来自数据库中的化合物或化合物片段定位到靶结构的选定区域而发挥作用。基于这些化合物或化合物片段与靶位点的空间和静电相互作用对这些化合物或化合物片段进行评分和排名。然后采用生物化学分析法(Anderson,A.C.,Chemistry&Biology,Vol.10,787-797)对得分和排名最好的化合物进行测试。
首先基于生物性质和生物化学性质选择靶结构。理想情况下，靶结构是(i)与人类疾病相关联，(ii)与小分子结合以发挥功能和(iii)具有明确定义的结合袋(binding pocket)的一种结构。一旦识别了靶结构，获得准确的结构信息是必要的。这可以通过使用x-射线结晶法、NMR和/或同源建模来实现。一旦通过这些技术获得了结构信息，可以通过加入可能不包含的氢原子以及准确定义互变异构结构来制备用于药物设计计算机程序的靶结构。可选地，靶结构的结构信息也可以商购获得。
在获得靶结构的结构信息之后，必须识别靶结构上的潜在配体结合位点。靶位点理想上是具有若干可能的氢键供体和受体以及特定的疏水/亲水特性的袋状物或突出物。此外，关于靶结构上的配体结合位点的信息可以很容易商购获得。
在识别靶结构结合位点之后，可以采用计算机模拟方法实质上对小分子数据库筛选用于对接到相关的靶位点中的小分子。基于与靶位点的预测的相互作用可以对数据库的每个小分子进行评分。
针对靶结合位点对接小分子和/或片段的算法的实例包括：
一旦小分子被确定为可能与靶分子结合，在进行进一步的阶段之前必须对该小分子进行评价。通常，在进一步的试验中对对接运行期间得分较高的几个分子进行评价，例如采用计算机绘图目测比较或者使用所谓的“5规则(rule of5)”判断是口服生物利用的可能性，“5规则”规定良好的先导物通常具有少于5个氢键供体和少于10个氢键受体、小于500的分子量以及小于5的计算分配系数对数。
在许多情况中，使用基于结构的药物设计方法，对接构象和实验构象的均方根差(rmsd)在以内。
基于结构的设计方法的备选方法包括三维定量构效关系(3D-QSAR)方法，用于得到基于配体的模型以估计新化合物的活性。一些方法还提供指示出区域的图形输出，在这些区域中亲和力增加可以预期通过修改诸如空间位阻(steric book)、局部电荷、疏水性或氢键供体/受体能力的物理性质来实现。这些技术中公知的实例是比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)。这些方法在基于网格的场能或相似性指数方面对分子进行比较，并且使用偏最小二乘统计方法来生成广泛应用于药物化学问题的模型。然而，特异性受体拮抗剂可能涵盖大量的结构。例如，胆囊收缩素2受体拮抗剂包括不同结构的分子(C.M.R.,J.Med.Chem.,2008,51,565–573)。这可能使某些受体拮抗剂不适合用作3D-QSAR的候选物。
QSAR方法的另一种方法包括基于分子场的相似性分析。这些方法依赖于相似的场图(field pattern)在相同靶位点结合而无需考虑它们的基底结构。事实上，已报道了在配体相似性和生物活性之间可能存在线性相关。
分子通过它们的电子性质相互作用：静电力和范德华力。如果具有不同结构的两个分子以相似的方式与酶或受体相互作用，它们的结合构象将具有相似的性质，虽然仅从它们的结构考虑这可能不会立即显现出来。围绕配体的场图的理念作为用于结合识别的主要标准在直观上是吸引人的，并且已被认可多年。存在以能够在三维空间上对分子进行相似性比较的形式来界定分子场以及规定如何使用分子场作为定义相似的生物学行为的非结构性模板的计算机模拟方法。
场模板化和场筛选依赖于下列假设：场图与活性检索分子的场图最相似的那些分子是最有可能表现出相同生物活性图的分子并且应被选出进行进一步的研究。
在C.M.R.,J.Med.Chem.,2008,51,565–573中报道了三种有效的选择性CCK2拮抗剂的场图可以被合并以给出受体的活性位点在场点方面的基于配体的视图。然后可以从非常不同的CCK2受体-配体集合中选择测试组化合物并且将每一个化合物与“受体模板”进行比较。然后可以将模型***的场重叠分数与通过实验对化合物在功能性体外CCK2生物分析中测定的亲和力估计值(pKB值)进行比较。
上述计算机模拟方法已在预测针对靶受体的活性方面得到证明。然后选取更具前景的候选物进行体外分析。
下列实施方案独立地适用于根据式1至式169中的任意一个化合物或式1-169中中的一个以上化合物的任意组合。
在一个实施方案中，当Z为CO2H时，G不为=O。
在一个实施方案中，当G为=O时，Z不为CO2H。
在一个实施方案中，Z、Z1或Z2在每次出现时独立地是因此，Z、Z1或Z2可以在每次出现时独立地是或者，可选地，Z、Z1或Z2可以在每次出现时独立地是
在一个可选的实施方案中，Z、Z1或Z2在每次出现时独立地是优选地，Z、Z1或Z2在每次出现时独立地是
在又一个可选的实施方案中，Z、Z1或Z2独立地是在该实施方案中，R2可以是H。可选地，R2可以选自C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基。例如，R2可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在具体实施方案中，R2为甲基。
在又一个可选的实施方案中，Z、Z1或Z2在每次出现时独立地是优选地，Z、Z1和Z2在每次出现时独立地是在这些实施方案中，R2可以是H。可选地，R2可以选自C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基。例如，R2可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在具体实施方案中，R2是甲基。
在又一个可选的实施方案中，Z、Z1或Z2在每次出现时独立地是在一个优选的实施方案中，Z、Z1或Z2在每次出现时独立地是优选地，X为O。在这些实施方案中，R3和R4都可以是C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基。R3和R4可以是相同的或不同的。例如，R3和R4可以均是甲基或者可以均是乙基。可选地，R3和R4与其所连接的X原子以及连有X原子的碳原子一起形成5元环。例如，Z、Z1和Z2可以在每次出现时独立地为CH-乙二醇缩醛，即Z、Z1或Z2独立地是
在其出现时独立地选自： 因此，在每次出现时可以独立地是可选地，在每次出现时可以独立地是
在一个实施方案中， 独立地是可选地，或在每次出现时独立地是
在一个可选的实施方案中，或是在该实施方案中，R2可以是H。可选地，R2可以选自C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基。例如，R2可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在具体实施方案中，R2是甲基。
在又一可选的实施方案中，或是优选地，X为O。在一个实施方案中，R3和R4可以均是C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基。R3和R4可以是相同的或不同的。例如，R3和R4可以均是甲基或者可以均是乙基。可选地，R3和R4与其所连接的X原子以及连有X原子的碳原子一起形成5元环。例如，G、G1、G2、G3和G4在每次出现时可以独立地为乙二醇缩醛，即在每次出现时可以独立地为
在一个实施方案中，在每次出现时独立地是在该实施方案中，R2可以是H。可选地，R2可以选自C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基。例如，R2可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在具体实施方案中，R2是甲基。
在一个可选的实施方案中，可以是
在一个实施方案中，Q、Q1或Q2在每次出现时可以独立地是在一个可选的实施方案中，Q、Q1或Q2在每次出现时可以独立地是在又一个可选的实施方案中，Q、Q1或Q2在每次出现时可以独立地是
在一个实施方案中，W是可选地，W可以是
在一个可选的实施方案中，W是在该实施方案中，W可以选自
在又一个可选的实施方案中，W是在该实施方案中，W可以选自
在又一个可选的实施方案中，W是在一个优选的可选实施方案中，W是在这些实施方案中，R2可以是H。可选地，R2可以选自C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基。例如，R2可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。在具体实施方案中，R2是甲基。
在一个实施方案中，T、T1或T2在每次出现时可以独立地为N。可选地，T、T1或T2在每次出现时可以独立地为NO。
在一个实施方案中，L是可选地，L是
在一个实施方案中，两个邻近的G、V或Y基团以邻位排列存在时可以形成5元或6元环，可选地被氧代基团取代。在一个优选的实施方案中，两个邻近的G、V或Y基团以邻位排列存在时可以形成5元环，可选地被氧代基团取代。
本发明还包括式(I)至式(VI)的全部药学上可接受的同位素标记的化合物的合成，其中一个或多个原子被具有相同原子数但具有与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。
适合于包括在本发明化合物中的同位素实例包括氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；磷的同位素，诸如32P；以及硫的同位素，诸如35S。
某些同位素标记的化合物，例如，引入放射性同位素的化合物用于药物和/或底物组织分布研究中。鉴于放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)的易于引入和即时检测手段，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对于这一目的是尤其有用的。
较重的同位素(诸如氘(即2H))的取代由于更大的代谢稳定性可以带来某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求，并因此在一些情况中可能是优选的。
诸如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素的取代可以用于正电子发射断层显像术(PET)研究中，用来检查底物受体占用。
同位素标记的化合物通常通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过记载的与在以前应用非标记试剂的地方使用同位素标记的试剂的方法相似的方法来制备。
在本专利说明书的整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”以及该词语的各种变形(例如动名词形式的和第三人称单数形式的)表示“包括但不限于”，并且不意图(且不)排除其它部分、添加物、组分、整数或步骤。
在本专利说明书的整个说明书和权利要求书中，除非另有要求，单数涵盖复数。具体地说，当使用不定冠词时，除非另有要求，说明书应当被理解为复数以及单数。
结合本发明的具体方面、实施方案或实施例而进行描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应当被理解为适用于本文所描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相符。
图1示出如实施例1所述的具体瑞舒伐他汀化合物在体内的效能。
实施例1：
本实施例用于举例说明通过计算机模拟方法推导出的本发明化合物的活性可以预测最终体外活性甚至是体内活性。
计算机模拟(in silico)
通过计算机模拟筛选一些瑞舒伐他汀类似物的结构来测定这些化合物对于酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA)是否有活性。当通过计算机模拟将每个化合物与1HWL结构(即人HMG-CoA还原酶的催化部分与瑞舒伐他汀的复合体)对接时，结果以结合自由能(kcal/mol)给出。也可以建立结合位点的两种不同构象的模型用于比较。可以推论出下表中列出的所有化合物具有与瑞舒伐他汀相当的结合能并因此可以预期具有与瑞舒伐他汀相当的活性。
体外
接着使用从Sigma-Aldrich获得的HMG-CoA还原酶分析试剂盒(目录编号CS1090)进行下列步骤。分析是基于分光光度法测量的溶液中的NADPH在340nm的吸收降低。吸收降低是由于在底物HMG-CoA的存在下NADPH被HMGR的催化亚基氧化造成的。HMG-CoA被有效抑制导致NADPH的氧化减少，这反过来导致在340nm处的吸收随着时间产生较小的降低。这可以通过下列反应历程示出：
HMG-CoA+2NADPH+2H+ 甲羟戊酸根+2NADP++CoA-SH
显示出最佳抑制作用的化合物是吸收降低最小的化合物。
分析溶液的制备
使用超纯水(17MΩ-cm)或等效物来制备试剂并在整个步骤中使用。
首先，使用下列方法制备分析缓冲溶液：将0.2ml分析缓冲液5x(目录编号A5981)用0.8ml超纯水稀释。将所得到的缓冲溶液保持在冰上或者储存在-20℃下供进一步使用。
接着，用1.5ml缓冲溶液重新溶解25mg NADPH(目录编号N6505)。将重新溶解的NADPH在-20℃下储存在等分工作液(workingaliquot)中。
在整个步骤中，将HMG-CoA底物溶液(目录编号S7447)、HMG-CoA还原酶(目录编号H8789)和抑制剂溶液(例如，普伐他汀，目录编号I5909)保存在冰上。
1.在开始前，将分光光度计设置在37°C和340nm，采用动态程序：1ml样品，每20秒读数一次，直到10分钟。
2.根据表1加入适当体积的反应溶液(1ml分析)。
表1
用于1ml样品的反应体积
按照下列顺序将试剂加入到反应中：
a.将缓冲液加入到所有样品中。
b.将抑制剂(测试化合物/普伐他汀)加入到抑制样品中。
c.将重新溶解的NADPH加入到所有样品中。
d.将底物溶液(HMG-CoA)加入到所有样品中。
e.将HMG-CoA还原酶(HMGR)加入到活性样品和抑制样品中。
f.充分混合样品。
3.立即开始动态程序。根据下列方程式计算产物的活性：
单位/mgP=(△A340/min样品-△A340/min对照)x TV
___________________________
12.44x V x0.6x LP
其中：
12.44=εmM–NADPH在340nm下的消光系数为6.22mM-1cm-1。12.44表示在反应中消耗的2NADPH。
TV=反应的总体积，单位为ml(比色皿，1ml)
V=分析中所用的酶的体积(ml)
0.6=在mg蛋白中的酶浓度(mgP0/ml(0.55-0.65mgP/ml))
LP=光程，单位为cm(对于比色皿为1)。
在下表中提供了具体瑞舒伐他汀类似物的IC50值。可以看出，瑞舒伐他汀类似物具有与瑞舒伐他汀自身相当的IC50值。这证实了由计算机模拟数据推导出的结论。
体内
然后在体内测定具体瑞舒伐他汀化合物的效能。该实施例证明采用瑞舒伐他汀类似物和瑞舒伐他汀(全都为25mg/kg，口服)每天两次治疗3天或5天对末次治疗给药后16小时的大鼠血浆甘油三酯水平的影响。对大鼠血浆甘油三酯水平变化的测量被认为是用于测量HMGCoA还原酶活性的平等测试(fair test)。
将112只雄性SD大鼠(Harlan)以每组6只在12h光暗周期(07.00h光亮)下进行饲养，可随意获得食物(标准实验室食物)和水。将在148-183g之间的动物按照体重均衡分配到8个治疗组中，在各个笼子之间治疗是均衡的。
将瑞舒伐他汀类似物溶解在10%PEG300/10%克列莫佛/80%甲基纤维素(0.5%)(溶媒1)中制成5mg/mL溶液。所用的瑞舒伐他汀化合物是：
瑞舒伐他汀内半缩醛异丙基缩醛苄基醚；以及
瑞舒伐他汀内半缩醛甲基缩醛烟酰酯(非对映异构体比率为2/1)。
在含0.5%吐温的0.5%甲基纤维素(溶媒2)中以5mg/kg配制瑞舒伐他汀混悬液。
采用溶媒1、含一种瑞舒伐他汀类似物的溶媒1(25mg/kg)、溶媒2或者含瑞舒伐他汀的溶媒2(25mg/kg po)对大鼠进行口服给药，一日两次，给药3天或5天。
末次治疗后16小时，采集最终血浆样品，储存在-20°C，并在干冰上传输，用于分析甘油三酯水平。
通过单向ANOVA和Dunnett事后检验(post-hoc test)来分析每个时间点的数据。
结果在图1中给出，根据图1可以推论得出瑞舒伐他汀(25mg/kgpo)一天两次给药3天或5天引起血浆甘油三酯明显降低。所有的瑞舒伐他汀类似物在3天和5天BID治疗后也显著降低血浆甘油三酯。所有动物均对瑞舒伐他汀治疗耐受良好，并且无任何不良事件迹象。
瑞舒伐他汀类似物的效应量级等同于瑞舒伐他汀的效应量级。
实施例2：
本实施例用于举例说明通过计算机模拟方法推导出的本发明化合物的活性可以预测最终体外活性甚至是体内活性。
计算机模拟
通过计算机模拟筛选一些瑞舒伐他汀类似物和阿托伐他汀类似物的结构来测定这些化合物对于酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA)是否有活性。当通过计算机模拟将每个化合物与1HWL结构(即人HMG-CoA还原酶的催化部分与瑞舒伐他汀的复合体)或与1HWK结构(即人HMG-CoA还原酶的催化部分与阿托伐他汀的复合体)对接时，结果以结合自由能(kcal/mol)给出。可以推论出下表中列出的所有化合物具有与瑞舒伐他汀或阿托伐他汀相当的结合能并因此可以预期具有与瑞舒伐他汀或阿托伐他汀相当的活性。
体外
接着进行上文实施例1中所描述的分析步骤。
在下表中提供了具体瑞舒伐他汀类似物和阿托伐他汀类似物的IC50值。可以看出，这些类似物具有与瑞舒伐他汀和阿托伐他汀自身相当的IC50值。这证实了由计算机模拟数据推导出的结论。
合成实施例
材料和方法
设备：使用Bruker AVANCE400MHz光谱仪在400MHz下记录1H NMR光谱。LC-MS设备和条件如下所示：
LC-MS(Agilent)：
1.LC：Agilent Technologies(安捷伦科技公司)1200系列，二元泵，二极管阵列检测器。Ultimate AQ-C18，3μm,2.1×50mm色谱柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07%HCOOH水溶液)。流速：25℃下0.4mL/min。检测器：214nm，254nm。梯度停止时间：5min。时间表：
T(min) B(%) A(%)
0 10 90
0.2 10 90
1.2 95 5
2.8 95 5
3 10 90
5 10 90
2.MS：G6110A，四极杆LC/MS，离子源：ES-API，TIC：50～900m/z，碎裂电压：60，干燥气流量：10L/min，喷雾器压力：35psi，干燥气温度：350℃，Vcap：3500V。
3.样品制备：将样品以1～10μg/mL溶解在甲醇中，然后通过0.22μm滤膜过滤。进样量：1～10μL。
LC-MS(Waters)：
1.LC：Waters(沃特斯)2695，四元泵，Waters2996光电二极管阵列检测器。Xbridge-C18，3.5μm，2.1×50mm色谱柱。流动相：B(MeOH)和A(0.07%HCOOH水溶液)。流速：30℃下0.3mL/min。检测器：214nm，254nm。梯度停止时间：10min。时间表：
T(min) B(%) A(%)
0 10 90
2.5 75 25
5.0 95 5
7.5 95 5
7.6 10 90
10 10 90
2.MS：Micromass QZ，TIC：100～900m/z，离子源：ES，毛细管：3kV，锥：3V，提取器：3V，干燥气流量：600L/hr，锥：50L/hr，脱溶剂气温度：300°C，源温度：100°C。
3.样品制备：将样品以1～10μg/mL溶解在甲醇中，然后通过0.22μm滤膜过滤。进样量：1～10μL。
化合物合成：本发明化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法以及如下面所示的合成试验步骤中所述的进行制备。
定义：Ac2O(乙酸酐)；AcOK(乙酸钾)；Boc(叔丁氧基羰基)；Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；cat(催化)；Cbz-OSu(N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺)；CDCl3(氘代氯仿)；CD3OD(氘代甲醇)；conc(浓缩)；DIBAl-H(二异丁基氢化铝)；DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMP(戴斯马丁氧化剂)；DMSO(二甲基亚砜)；DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)；EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)；eq(当量)；ES-API(电子喷雾大气压离子化)；Et3N(三乙胺)；Et2O(***)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；g(克)；h(小时)；HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)；HBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)；1H NMR(核磁共振氢谱)；HOBt(羟基苯并***)；HPLC(高效液相色谱法)；Hz(赫兹)；IBX(2-碘酰基苯甲酸)；i-PrOH(异丙醇)；L(升)；LAH(氢化铝锂)；LC-MS(液相色谱-质谱联用技术)；M(摩尔)；m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；MHz(兆赫兹)；min(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；MTBE(甲基叔丁基醚)；NaOMe(甲醇钠)；PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)；Pet.ether(石油醚)；ppm(百万分之一)；PPTS(对甲苯磺酸吡啶鎓盐)；psi(每平方英寸磅数)；Rt(保留时间)；RT(室温)；TBAF(四正丁基氟化铵)；TBS-Cl(叔丁基二甲基氯硅烷)；t-BuOH(叔丁醇)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；TLC(薄层色谱法)；Tol(甲苯)；Ts-OH(对甲苯磺酸)；v/v(体积/体积)。
实施例3–式1-化合物3a和化合物3b
2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙醛
在-78°C下向无水DMSO(10mL)的CH2Cl2(120mL)溶液中缓慢滴加加入2M草酰氯的CH2Cl2溶液(10mL，20mmol)。将反应混合物搅拌20min，并在-78°C下加入化合物A(2.00g，11.7mmol)的DMSO(15mL)和CH2Cl2(25mL)溶液。在-78°C下搅拌混合物1h，然后加入三乙胺(14.2g，140.3mmol)，并继续在-78°C下再搅拌1h。将混合物加温至室温，然后倒入水(70mL)中，并用CH2Cl2(50mL x3)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压浓缩。残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，100～40/1，v/v)纯化，得到2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙醛(1.30g，66%)，为黄色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt2.61min；m/z经计算为C6H7N3O[M+MeOH+H]+202.2，实测为202.1。
化合物3a：1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑
将中间体B(200mg，1.18mmol，1.0eq)、CH(OCH3)3(376mg，3.55mmol，3eq)和Tos-OH(10mg)的MeOH(4mL)溶液回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经快速色谱法(石油醚/CH2Cl2，1/2至CH2Cl2，v/v)纯化，得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑(120mg,47%)，为浅褐色油状物。
LC-MS(Agilent):Rt2.86min；m/z经计算为C8H13N3O4[M+H]+216.2，实测为216.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.97(s,1H)，4.57(t,J=5.2Hz,1H)，4.39(d,J=5.2Hz,2H)，3.45(s,6H)，2.53(s,3H)。
化合物3b：2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙醛邻甲基肟
在室温下搅拌中间体B(200mg，1.18mmol，1.0eq)和邻甲基羟胺盐酸盐(197mg，2.36mmol，2.0eq)的MeOH(3mL)溶液16h。在减压下浓缩混合物，将残留物用水(5mL)和盐水(5mL)稀释，并用EtOAc(10mL x3)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙醛邻甲基肟(120mg，53%)，为浅褐色油状物，1H-NMR光谱显示为2:3的异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt2.87min；m/z经计算为C7H10N4O3[M+H]+199.2，实测为199.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.98(s,0.4H)，7.97(s,0.6H)，7.52(t,J=4.8Hz,0.6H)，6.75(t,J=4.4Hz,0.4H)，5.16(d,J=4.4Hz,0.8H)，5.05(d,J=4.8Hz,1.2H)，4.0(s,1.2H)，3.85(s,1.8H)，2.53(s,1.8H)，2.50(s,1.2H)。
实施例4–式141-化合物4a和化合物4b
中间体B：1-((2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛
方法1：向化合物A(922mg，2.0mmol)的水(15mL)和THF(10mL)溶液中加入MnO2(522mg，6.0mmol，3.0eq)，并将得到的混合物回流加热24h。通过抽滤除去MnO2，并在减压下浓缩滤液。将残留物溶解在EtOH(30mL)中，并通过旋转蒸发除去溶剂从而去除残留的水，之后经硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，0～1/50，v/v)纯化，得到1-((2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛(280mg，33%)，为褐色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.23min；m/z经计算为C22H21ClN6O[M+H]+420.9，[M+Na]+442.9，实测为421.1，443.1。
1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：9.77(s,1H)，7.71-7.67(m,2H)，7.60-7.55(m,2H)，5.65(s,2H)，2.53(s,3H)，2.69(t,J=7.8Hz,2H)，1.64-1.56(m,2H)，1.31-1.39(m,2H)，0.90(t,J=7.4Hz,3H)。
方法2：向化合物A(2.31g，5.0mmol)的t-BuOH(20mL)溶液中加入MnO2(2.17mg，25.0mmol，5.0eq)和MeSO3H(238mg，2.5mmol，0.5eq)，并将得到的混合物回流加热16小时。将混合物冷却至室温，并加入MeOH(50mL)。通过抽虑除去MnO2，并在减压下浓缩滤液。残留物经硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，0～1/50，v/v)纯化，得到1-((2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛(1.27g，60%)，为褐色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.23min；m/z经计算为C22H21ClN6O[M+H]+420.9，[M+Na]+442.9，实测为421.1，443.1。
化合物4a：1-((2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛肟
向中间体B(250mg，0.545mmol)的EtOH(5mL)和水(10mL)溶液中加入盐酸羟胺(189mg，2.72mmol，5.0eq)和KHCO3(327mg，3.27mmol，6.0eq)。将得到的混合物在60°C下加热16h，然后倒入水(20mL)中，并用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，0～1/20，v/v)纯化，得到1-((2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛肟(100mg，39%)，为浅黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.20min；m/z经计算为C22H22ClN7O[M+H]+435.9，实测为436。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.39(s,1H)，8.01(s,1H)，7.66-7.50(m,2H)，7.09(d,J=8.0Hz,2H)，6.97(d,J=8.4Hz,2H)，5.56(s,2H)，2.50(t,J=7.6Hz,2H)，1.48(quint,2H)，1.28-1.19(m,2H)，0.80(t,J=7.4Hz,3H)。
化合物4b：1-((2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛邻甲基肟
向中间体B(300mg，0.713mmol)的EtOH(10mL)和水(15mL)溶液中加入邻甲基羟胺盐酸盐(298mg，3.57mmol，5.0eq)和KHCO3(428mg，4.28mmol，6.0eq)。将得到的混合物在60°C下加热16h，然后倒入水(15mL)中，并用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，残留物经硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2，0～1/50，v/v)纯化，得到1-((2’-(2H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛邻甲基肟(100mg，31%)，为白色固体。1H-NMR光谱显示为8:92的异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.34min；m/z经计算为C23H24ClN7O[M+H]+449.9，实测为450.1。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.02(s,0.92H)，7.70-7.52(m,4H)，7.46(s,0.08H)，7.09(d,J=8.4Hz,2H)，6.97(d,J=8.0Hz,2H)，5.51(s,1.84H)，5.23(s,0.16H)，3.80(s,0.24H)，3.76(s,2.76H)，2.60(t,J=7.6Hz,2H)，1.52(quint,2H)，1.33-1.24(m,2H)，0.83(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例5–式135–实施例5a和化合物5b
中间体B:(6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)萘-2-基)甲醇
将化合物A(2.00g，4.85mmol，1eq)的THF(180mL)溶液冷却至0°C，然后滴加加入BH3.THF(1M的THF溶液，14.6mL，14.6mmol，3eq)。将反应混合物加温至室温，并搅拌3h，然后用水稀释，并用CH2Cl2(30mL x3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/石油醚，1/2，v/v)纯化，得到(6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)萘-2-基)甲醇(1.90g，98%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt4.11min；m/z经计算为C28H30O2[M+Na]+421.5，实测为[M+Na]+421.2。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.00(s,1H)，7.92-7.75(m,4H)，7.62(d,J=2.4Hz,1H)，7.57-7.51(m,2H)，7.01(d,J=8.4Hz,1H)，4.90(s,2H)，3.93(s,3H)，2.21(s,6H)，2.13(s,3H)，1.83(m,6H)。
中间体C：6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-萘醛
将中间体B(1.00g，2.51mmol)和PCC(1.62g，7.53mmol)的干燥CH2Cl2(80mL)溶液在室温下搅拌3h。过滤除去固体并用CH2Cl2冲洗。在减压下浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/石油醚，1/10～1/2，v/v)纯化，得到6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-萘醛(800mg，80%)，为浅红色固体。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.18(s,1H)，8.37(s,1H)，8.07(m,2H)，7.99(s,1H)，7.87(dd,J=7.2,1.6Hz,1H)，7.63(d,J=2.0Hz,1H)，7.58(dd,J=6.0,2.0Hz,1H)，7.03(d,J=8.8Hz,1H)，3.94(s,3H)，2.21(d,J=2.8Hz,6H)，2.13(s,3H)，1.83(s,6H)。
5a：6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-萘醛肟
将中间体C(200mg，0.25mmol)和盐酸羟胺(42mg，0.5mmol)的CH2Cl2(5mL)和MeOH(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/石油醚，1/10～1/2，v/v)纯化，得到6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-萘醛肟(180mg，80%)，为类白色固体。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.32(s,1H)，8.00(s,1H)，7.92-7.84(m,4H)，7.77(dd,J=6.8,2.0Hz,1H)，7.67(s,1H)，7.61(d,J=2.4Hz,1H)，7.55(dd,J=6.4,2.0Hz,1H)，7.01(d,J=8.4Hz,1H)，3.93(s,3H)，2.21(d,J=2.8Hz,6H)，2.13(br s,3H)，1.82(s,6H)。
5b：6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-萘醛邻甲基肟
将中间体C(100mg，0.25mmol)和邻甲基羟胺盐酸盐(42mg，0.5mmol)的CH2Cl2(5mL)和MeOH(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/石油醚，1/10～1/2，v/v)纯化，得到6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-2-萘醛邻甲基肟(67mg，62%)，为近白色固体。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.24(s,1H)，7.99(d,J=1.6Hz,1H)，7.89(m,4H)，7.77(dd,J=6.8,2.0Hz,1H)，7.61(d,J=2.4Hz,1H)，7.55(dd,J=6.0,2.4Hz,1H)，7.01(d,J=8.4Hz,1H)，4.05(s,3H)，3.92(s,3H)，2.21(d,J=2.8Hz,6H)，2.12(s,3H)，1.82(s,6H)。
实施例6–式113-化合物6a和化合物6b
中间体B:4-(5-(二(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁烷-1-醇
在0°C、氮气下向搅拌中的化合物A(393mg，1mmol)的干燥THF(20mL)溶液中滴加入硼烷的THF(1M，3.0mL，3mmol)溶液。将得到的混合物加温至室温并搅拌过夜。在0°C下用水淬灭反应，用CH2Cl2(20mL x3)萃取，并将合并后的有机层用盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，50/1至25/1，v/v)纯化，得到4-(5-(二(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁-1-醇(300mg，86%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt2.84min；m/z经计算为C16H23Cl2N3O[M+H]+344.28，实测为[M+H]+344.1。
实施例6a：4-(5-(二(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁醛
在室温下向搅拌中的中间体B(1.03g，3.0mmol)的干燥CH2Cl2(50mL)溶液中加入戴斯马丁氧化剂(1.90g，4.5mmol)，并将混合物搅拌过夜。用水淬灭反应，并用CH2Cl2(30mL x3)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，100/1至25/1，v/v)纯化，得到4-(5-(二(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁醛(590mg，59%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt2.74min；m/z经计算为C16H21Cl2N3O[M+H]+342.26，实测为[M+H]+342.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.46(br s,1H)，7.94(br s,1H)，7.35(d,J=1.6Hz,1H)，6.93(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)，3.98(m,4H)，3.89(s,3H)，3.82(t,J=6.0Hz,4H)，3.33(m,1H)，2.89(m,1H)，1.96-2.10(m,4H)。
实施例6b：4-(5-(二(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁醛肟
将搅拌中的实施例4a(171mg，0.5mmol)、盐酸羟胺(208mg，3mmol)和NaHCO3(252mg，3mmol)的EtOH(20mL)溶液回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，50/1至25/1，v/v)纯化，得到4-(5-(二(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁醛肟(130mg，73%)，为白色固体，1H-NMR光谱显示为～2:1的异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt2.79min；m/z经计算为C16H22Cl2N4O[M+H]+357.28，实测为[M+H]+357.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.48(t,J=6.0Hz,0.65H)，7.20(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)，7.11(t,J=1.6Hz,1H)，6.79(m,1.35H)，3.76-3.64(m,11H)，2.89(t,J=7.6Hz,2H)，2.55(m,1H)，2.40(m,1H)，2.11(m,2H)。
实施例7–式99-7a和化合物7b
中间体B:5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊-1-醇
在0°C下向搅拌中的化合物A(250mg，1.0mmol，1.0eq)的干燥THF(25mL)溶液中滴加加入BH3.THF(1M的THF溶液，3mL，3mmol，3eq)，并将混合物在0°C下搅拌1h。将混合物加温至室温并搅拌16h，然后用水稀释并用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并后的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊-1-醇(229mg，97%)，为无色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.51min；m/z经计算为C15H24O2[M+H]+237.35，实测为237.2。
中间体C：5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊醛
向中间体B(400mg，1.69mmol，1eq)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入PCC(1.09g，5.09mmol，3eq)，并在室温下搅拌混合物16h。过滤除去固体，并用CH2Cl2洗涤。在减压下浓缩滤液，残留物经色谱法(石油醚/EtOAc，50/1，v/v)纯化，得到5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊醛(215mg，54%)，为褐色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.51min；m/z经计算为C15H22O2[M+Na]+257.33，[M+MeOH+Na]+289.33，实测为[M+Na]+257.2，[M+MeOH+Na]+289.2。
实施例7a：2-((5,5-二甲基-4,4-二甲基苯基)氧基)-1,4-二甲基苯
向中间体C(200mg，0.85mmol，1eq)的MeOH(10mL)溶液中加入CH(OCH3)3(271mg，2.57mmol，3eq)和Tos-OH(5mg)。将混合物回流加热5h，然后冷却至室温并在真空下浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。残留物经色谱法(石油醚/EtOAc，100/1至50/1，v/v)纯化，得到2-((5,5-二甲基-4,4-二甲基苯基)氧基)-1,4-二甲基苯(150mg，63%)，为无色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.70min；m/z经计算为C17H28O3[M+Na]+303.4，实测为303.2。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.02(d,J=7.6Hz,1H)，6.67(d,J=7.6Hz,1H)，6.64(s,1H)，3.94(t,J=6.4Hz,2H)，3.89(s,1H)，3.54(s,6H)，2.33(s,3H)，2.22(s,3H)，1.81-1.76(m,2H)，1.50-1.46(m,2H)，0.94(s,6H)。
实施例7b：5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊醛肟
向中间体C(90mg，0.384mmol，1eq)的MeOH(5mL)溶液中加入盐酸羟胺(54mg，0.768mmol，2eq)，并将混合物在室温下搅拌16h。在减压下除去溶剂，残留物经色谱法(石油醚/EtOAc，50/1，v/v)纯化，得到5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊醛肟(65mg，68%)，为无色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.45min；m/z经计算为C15H23NO2[M+H]+250.35，[M+Na]+272.35，实测为[M+H]+250.2，[M+Na]+272.2。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.45(br s,1H)，7.36(s,1H)，7.02(d,J=7.6Hz,1H)，6.89(d,J=7.6Hz,1H)，6.63(s,1H)，3.94(t,J=6.4Hz,2H)，2.33(s,3H)，2.20(s,3H)，1.81-1.77(m,2H)，1.63-1.59(m,2H)，1.15(s,6H)。
实施例8–式138-化合物8a和化合物8b
中间体B:(3S,4R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-4-(4-羟基苯基)吖丁啶-2-酮
在15min内将活化的氧化锰(IV)(1.0g，12mmol)分成小份加入到快速搅拌中的化合物A(1.0g，2.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中。将混合物回流加热18h，然后分份加入另外的活化的氧化锰(IV)(0.5g，6.0mmol)。将混合物继续回流加热24h，然后冷却至室温。过滤除去固体，并用CH2Cl2(3x50mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，残留物经硅胶色谱法(石油醚/EtOAc，5/1，v/v)纯化，得到(3S,4R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基)-4-(4-羟基苯基)吖丁啶-2-酮(410mg，41%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.21min；m/z经计算为C24H19F2NO3[M+H]+408.41，[M+Na]+430.41，实测为[M+H]+408.0，[M+Na]+430.1。
8a：(3S,4R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-(羟基亚氨基)丙基)-4-(4-羟基苯基)吖丁啶-2-酮
将中间体B(180mg，0.44mmol)和盐酸羟胺(92mg，1.33mmol)的EtOH(50mL)溶液回流加热5h。将混合物冷却至室温，倒入水中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经硅胶色谱法(石油醚/EtOAc，5/1，v/v)纯化，得到(3S,4R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-(羟基亚氨基)丙基)-4-(4-羟基苯基)吖丁啶-2-酮(108mg，60%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt2.70min；m/z经计算为C24H20F2N2O3[M+H]+423.14，[M+Na]+445.14，实测为[M+H]+423.1，[M+Na]+445.1。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.3(s,1H)，9.55(s,1H)，7.69(dd,J=8.8,5.6Hz,2H)，7.21(m,8H)，6.76(d,J=8.4Hz,2H)，4.89(d,J=2.0Hz,1H)，3.15(m,1H)，2.87(m,2H)，2.22(m,2H)。
8b：(3S,4R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-(甲氧基亚氨基)丙基)-4-(4-羟基苯基)吖丁啶-2-酮
将中间体B(200mg，0.49mmol)和邻甲基羟胺盐酸盐(123mg，1.47mmol)的EtOH(50mL)溶液回流加热5h。将混合物冷却至室温，倒入水中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并后的有机层在减压下浓缩，残留物经硅胶色谱法(石油醚/EtOAc，5/1，v/v)纯化，得到(3S，4R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯基)-3-(甲氧基亚氨基)丙基)-4-(4-羟基苯基)吖丁啶-2-酮(120mg，56%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.33min；m/z经计算为C25H22F2N2O3[M+H]+437.16，[M+Na]+459.15，实测为[M+H]+437.2，[M+Na]+459.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.63(m,2H)，7.25(m,4H)，7.05(app t,J=8.8Hz,2H)，6.93(app t,J=8.8Hz,2H)，6.86(d,J=8.4Hz,2H)，5.85(s,1H)，4.62(d,J=2.4Hz,1H)，3.89(s,3H)，3.14(m,1H)，2.93(m,2H)，2.13(m,2H)。
实施例9–式133-化合物9a
9a：(S)-N-(2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基)丙-1-胺盐酸盐
向化合物A(200mg，0.77mmol)的无水THF(50ml)溶液中加入BH3.THF(1M的THF溶液，2.3mL，2.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。然后将1M HCl水溶液滴加加入到反应混合物中，直至pH7。用EtOAc(3x50mL)萃取溶液并合并有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，5/1，v/v)纯化，得到(S)-N-(2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基)丙-1-胺盐酸盐(105mg，56%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt2.84min；m/z经计算为C16H23NO[M+H]+246.36，实测为246.2。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.56(br s,2H)，6.94(d,J=8.0Hz,1H)，6.62(d,J=8.0Hz,1H)，4.62-4.50(m,2H)，3.36(m,1H)，3.24-3.16(m,2H)，3.13-2.75(m,6H)，2.48(m,1H)，2.29(m,1H)，2.12(m,1H)，1.89(m,2H)，1.81-1.71(m,1H)，0.92(t,J=7.6Hz,3H)。
实施例10–式137–化合物10a和化合物10b
中间体B：(1-((2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)甲醇
在室温下将LAH(345mg，9.1mmol)分成5份加入到化合物A(2.0g，4.54mmol)的干燥THF(50mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却至0°C，并用水(100mL)淬灭，继续搅拌30min。过滤反应混合物，并将滤液用1M HCl水溶液缓慢酸化。通过抽虑收集得到的晶体沉淀物，并用饱和NaHCO3水溶液(3x50mL)洗涤，得到(1-((2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)甲醇(1.5g，77%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.15min；m/z经计算为C24H22N6O2[M+H]+427.18，[M+Na]+449.18，实测为[M+H]+427.2，[M+Na]+449.2。
中间体C：1-((2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醛
向搅拌中的中间体B(1.5g，3.5mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入戴斯马丁氧化剂(2.2g，5.25mmol)。将混合物在室温下搅拌6h，然后倒入饱和NaHSO3水溶液(300mL)中。通过过滤收集形成的沉淀物，并用饱和NaHCO3水溶液(50mL x3)洗涤，得到1-((2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醛(0.8g，54%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.26min；m/z经计算为C24H20N6O2[M+H]+425.16，[M+Na]+447.16，实测为[M+H]+425.2，[M+Na]+447.1。
实施例10a：1-((2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醛肟
在室温下将中间体C(100mg，0.24mmol)、AcOK(46mg，0.47mmol)和盐酸羟胺(33mg，0.47mmol)的混合物在MeOH(5mL)中搅拌20min。在室温下减压除去溶剂，并将残留物倒入水中，然后将混合物在室温下搅拌10min。过滤所形成的固体，用水(10mL x3)洗涤，并在50°C、真空条件下干燥3h，得到1-((2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醛肟(80mg，77%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.23min；m/z经计算为C24H21N7O2[M+H]+440.47，[M+Na]+462.47，实测为[M+H]+440.2，[M+Na]+462.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.3(br s,1H)，8.30(s,1H)，7.47-7.63(m,5H)，7.29(d,J=7.6Hz,1H)，7.12(t,J=8.0Hz,1H)，7.03(d,J=8.0Hz,2H)，6.95(d,J=8.0Hz,2H)，5.48(s,2H)，4.58(q,J=7.2Hz,2H)，1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例10b：1-((2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醛邻甲基肟
在室温下将中间体C(150mg，0.35mmol)、AcOK(69mg，0.71mmol)和邻甲基羟胺盐酸盐(59mg，0.71mmol)的混合物在MeOH(5mL)中搅拌20min。在室温下减压除去溶剂，并将残留物倒入水中，将混合物在室温下搅拌10min。过滤所形成的固体，并用水(10mL x3)洗涤。收集固体，并在50°C、减压条件下干燥3h，得到1-((2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醛邻甲基肟(95mg，59%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.30min；m/z经计算为C25H23N7O2[M+H]+454.50，[M+Na]+476.50，实测为[M+H]+454.2，[M+Na]+476.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.36(s,1H)，7.48-7.64(m,5H)，7.30(d,J=8.0Hz,1H)，7.15(t,J=8.0Hz,1H)，7.04(d,J=8.0Hz,2H)，6.92(d,J=8.0Hz,2H)，5.49(s,2H)，4.58(q,J=7.2Hz,2H)，3.81(s,3H)，1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例11–式147–化合物11a
中间体B：4-溴-3-氧代丁酸乙酯
在0°C下在10min之内向化合物A(10.0g，76.9mmol，1.0eq)的醋酸(30mL)溶液中加入溴(12.3g，76.9mmol，1.0eq)。将混合物在0°C下搅拌1h，在减压下除去溶剂，残留物用水(50mL)稀释。用CH2Cl2(50mL x3)萃取含水混合物。将合并后的有机层用盐水(60mL x2)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到4-溴-3-氧代丁酸乙酯(14.3g，85%)，为黄色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.06min；m/z经计算为C6H9BrO3[M+H]+208.97，实测为209.1。
中间体C:4-乙酰氧基-3-氧代丁酸乙酯
在室温下向中间体B(10.0g，47.4mmol，1.0eq)的干燥DMF(60mL)溶液中加入乙酸钾(13.9g，142.2mmol，3.0eq)。将混合物在80°C下加热16h，然后冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释，并用水(120mLx3)洗涤。将有机层用盐水(60mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，1/10至1/2，v/v)纯化，得到4-乙酰氧基-3-氧代丁酸乙酯(1.44g，16%)，为黄色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.12min；m/z经计算为C9H12O5[M+H]+189.07，实测为189.1。
中间体D：3-乙基5-甲基2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯
向中间体C(1.2g，6.4mmol，1.0eq)和2-氯苯甲醛(890mg，6.4mmol，1.0eq)的异丙醇(30mL)溶液中加入(Z)-3-氨基-2-丁烯酸甲酯(736mg，6.4mmol，1.0eq)，并将混合物回流加热16h。在减压下浓缩混合物，残留物用水(50mL)稀释。用EtOAc(60mL x3)萃取含水混合物，并将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到3-乙基5-甲基2-(乙酰氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(1.2g，53%)，为浅黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.20min；m/z经计算为C20H22ClNO6[M+H]+408.11，实测为408.1。
中间体E：3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯
向中间体D(1.2g，2.9mmol，1.0eq)的甲醇(20mL)溶液中加入甲醇氨溶液(1.0M，15mL，15mmol)。将混合物在0°C下搅拌2h，然后在减压下除去溶剂，残留物用水(50mL)稀释。用CH2Cl2(50mL x3)萃取含水混合物，并将合并后的有机层用盐水(60mL x2)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，1/10至1/2，v/v)纯化，得到3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-(羟基甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(0.70g，65%)，为黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.28min；m/z经计算为C18H20ClNO5[M+H]+366.1，[M+Na]+388.1，实测为[M+H]+366.1，[M+Na]+388.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.39(m,1H)，7.25(m,1H)，7.13(m,1H)，7.05(m,1H)，5.41(s,1H)，4.75(d,J=4.4Hz,2H)，4.06(m,2H)，3.63(s,3H)，2.33(s,3H)，1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
中间体F：3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((氰基甲氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯
在室温下向中间体E(0.6g，1.6mmol，1.0eq)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入2-溴乙腈(0.59g，4.8mmol，3.0eq)。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入Ag2O(1.1g，4.8mmol，3.0eq)和n-Bu4NI(586mg，1.6mmol，1.0eq)。在室温下在暗处继续再搅拌16h。通过硅藻土过滤除去固体，并在减压下浓缩滤液。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，1/10至1/2，v/v)纯化，得到3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((氰基甲氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(0.40g，60%)，为黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.30min；m/z经计算为C20H21ClN2O5[M+H]+405.1，[M+Na]+427.1，实测为[M+H]+405.1，[M+Na]+427.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.38(m,1H)，7.25(m,1H)，7.16(m,1H)，7.10(m,1H)，6.71(br s,1H)，5.43(s,1H)，4.95(d,J=16.0Hz,1H)，4.88(d,J=14.8Hz,1H)，4.41(s,2H)，4.08(m,2H)，3.64(s,3H)，2.36(s,3H)，1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
11a：3-乙基5-甲基2-((脒基甲氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯
向中间体F(380mg，0.940mmol)和NH4Cl(127mg，2.35mmol，2.5eq)的甲苯(35mL)溶液中加入NaOMe(127mg，2.35mmol，2.5eq)，并将得到的混合物在80°C下搅拌40min。在冷却至室温后，用甲醇氨溶液(1.0M，10mL，10mmol)处理混合物，并继续搅拌2h。在减压下除去溶剂，将残留物用水(50mL)稀释，并用CH2Cl2(50mL x3)萃取。合并有机层，用盐水(60mL x2)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，1:10至1:2，v/v)纯化，得到3-乙基5-甲基2-((脒基甲氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸酯(210mg，53%)，为浅黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.00min；m/z经计算为C20H24ClN3O5[M+H]+422.1，实测为422.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.38(br s,3H)，8.21(s,1H)，7.36-7.39(m,1H)，7.21(d,J=8.0Hz,1H)，7.11(t,J=7.6Hz,1H)，7.00(t,J=7.2Hz,1H)，5.38(s,1H)，4.56-4.84(m,4H)，3.93-4.06(m,2H)，3.58(s,3H)，2.37(s,3H)，1.14(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例12–式139-化合物12a和化合物12b
中间体B:2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸
向搅拌中的化合物A(1.0g，2.77mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiOH·H2O(0.7g，16.6mmol)和H2O(10mL)。将得到的混合物回流加热过夜，然后用1M HCl水溶液淬灭，并用EtOAc(10mL x3)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，15/1，v/v)纯化，得到2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸(130mg，15%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.00min；m/z经计算为C17H15ClO4[M+H]+319.07，实测为319.1。
中间体C：2-(4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-1-醇
在0°C、氮气下向搅拌中的中间体B(500mg，1.57mmol)的干燥THF(10mL)溶液中滴加加入硼烷的THF溶液(1M，4.7mL，4.7mmol)。将得到的混合物在50°C下加热3h，然后冷却至0°C，用MeOH淬灭，并用EtOAc(10mL x3)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下除去溶剂。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5/1至2/1，v/v)纯化，得到2-(4-((4-氯苯基)(羟基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙-1-醇(452mg，94%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.00min；m/z经计算为C17H19ClO3[M+Na]+329.1，实测为329.0。
12a：2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙醛
在室温下向搅拌中的中间体C(453mg，1.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入戴斯马丁氧化剂(1.8g，4.3mmol)，并将得到的混合物搅拌过夜。用水淬灭反应，并用CH2Cl2(10mL x3)萃取混合物，将合并后的有机层用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5/1至2/1，v/v)纯化，得到2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙醛(284mg，66%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.37min；m/z经计算为C17H15ClO3[M+MeOH+H]+335.1，实测为335.1。
1H-NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：9.82(s,1H)，7.74(d,J=9.2Hz,2H)，7.71(d,J=8.4Hz,2H)，7.45(d,J=8.4Hz,2H)，6.89(d,J=8.8Hz,2H)，1.52(s,6H)。
12b：(E)-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙醛肟
将实施例11a(80mg，0.26mmol)和盐酸羟胺(18mg，0.26mmol)的吡啶(2.5mL)溶液在10°C下搅拌90min。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，10/1至5/1，v/v)纯化，得到(E)-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)-2-甲基丙醛肟(52mg，62%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.32min；m/z经计算为C17H16ClNO3[M+H]+318.08，[M+Na]+340.1，实测为[M+H]+318.1，[M+Na]+340.1。
1H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.1(s,1H)，7.70(m,4H)，7.62-7.59(m,3H)，7.06(d,J=8.8Hz,2H)，1.53(s,6H)。
实施例13–式102-化合物13a和化合物13b
中间体B：(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯基)甲醇
在室温下向搅拌中的化合物A(4.0g，11.5mmol)的THF(100mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(1.43mL，14.3mmol)和三乙胺(2.26mL)。将混合物在室温下搅拌30min，然后过滤。将滤液用水稀释，并在减压下除去溶剂。向残留物中加入冰水(200mL)和NaBH4(15g，38mmol)。将得到的混合物在0°C下搅拌1h，然后加入水(100mL)和甲基叔丁基醚(300mL)。分离出有机层，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯基)甲醇(3.6g，93%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.77min；m/z经计算为C24H30O[M+Na]+357.2，实测为357.2。
中间体C：4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲醛
向搅拌中的中间体B(0.5g，1.50mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入2-碘酰基苯甲酸(0.84g，3.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。用NaHSO3淬灭反应，将混合物用EtOAc(400mL)稀释，并用水(400mL x4)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲醛(0.48g，97%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.93min；m/z经计算为C20H28O[M+H]+333.5，[M+Na]+355.5，实测为[M+H]+333.2，[M+Na]+355.2。
13a：4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲醛肟
在室温下向搅拌中的中间体C(150mg，0.45mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入盐酸羟胺(94mg，1.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去甲醇，将残留物在EtOAc(300mL)和水(300mL)中进行分配。分离出各层，并用EtOAc(200mL x2)萃取水相。合并后的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲醛肟(160mg，100%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.93min；m/z经计算为C24H29NO[M+H]+348.2，[M+Na]+370.5，实测为[M+H]+348.2，[M+Na]+370.2。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.12(s,1H)，7.51(d,J=8.4Hz,2H)，7.31(d,J=8.4Hz,2H)，7.12(s,1H)，7.07(s,1H)，5.77(d,J=1.2Hz,1H)，5.25(d,J=1.2Hz,1H)，1.96(s,3H)，1.70(s,4H)，1.30(s,6H)，1.27(s,6H)。
13b：4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲醛邻甲基肟
向搅拌中的中间体C(100mg，0.3mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入邻甲基羟胺盐酸盐(75mg，0.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去甲醇，并将残留物在EtOAc(200mL)和水(200mL)中进行分配。分离出各层，并用EtOAc(150mL x2)萃取水相。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲醛邻甲基肟(70mg，64%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt4.42min；m/z经计算为C25H31NO[M+H]+362.2，[M+Na]+384.5，实测为[M+H]+362.3，[M+Na]+384.2。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.04(s,1H)，7.51(d,J=8.4Hz,2H)，7.29(d,J=10.8Hz,2H)，7.12(s,1H)，7.07(s,1H)，5.76(s,1H)，2.25(s,1H)，3.97(s,3H)，1.95(s,3H)，1.69(s,4H)，1.30(s,6H)，1.27(s,6H)。
实施例14-式151–化合物14a和化合物14b
中间体B:2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯
用饱和Na2CO3水溶液(10mL)处理化合物A(1.25g，0.03mol)，并用CH2Cl2(30mL x2)萃取混合物。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸甲酯(0.96g，99%)，为黄色油状物。
中间体C：2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙醇
在0°C下向搅拌中的中间体B(960mg，3.0mmol，1.0eq)的CH2Cl2(15mL)溶液中滴加加入1.0M DIBAl-H的己烷溶液(9mL，9.0mmol，3.0eq)，并将混合物在室温下搅拌1h。用水(10mL)淬灭反应，并用CH2Cl2(25mL x2)萃取混合物。将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙醇(850mg，95%)，为黄色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt2.88min；m/z经计算为C15H16ClNOS[M+H]+294.06，实测为294.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.49(m,2H)，7.28(m,2H)，7.10(d,J=5.2Hz,1H)，6.75(d,J=5.2Hz,1H)，4.55(dd,J=4.8,4.4Hz,1H)，4.00(dd,J=11.2,7.6Hz,1H)，3.84(dd,J=11.2,4.8Hz,1H)，3.80(d,J=14.4Hz,1H)，3.68(d,J=14.4Hz,1H)，3.06(m,1H)，2.90(m,2H)，2.80(m,1H)。
中间体D：2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙醛
在室温下向搅拌中的中间体C(440mg，1.5mmol，1.0eq)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入PCC(645mg，3mmol)和硅藻土(～0.5g)。将混合物在室温下搅拌3h，再次加入PCC(645mg，3mmol)，并在40°C下继续再搅拌5h。过滤混合物，并用水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，20/1，v/v)纯化，得到2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙醛(80mg)，为浅黄色油状物，将其直接用于下一步骤中。
14a：2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸乙酯
在室温下向搅拌中的中间体C(270mg，0.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入乙酰氯(235mg，3mmol，3.0eq)，并将得到的混合物在该温度下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，5/1，v/v)纯化，得到2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸乙酯(80mg，35%)，为浅黄色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.15min；m/z经计算为C17H18ClNO2S[M+H]+336.07，实测为336.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.61(m,1H)，7.38(m,1H)，7.26(m,2H)，7.09(d,J=4.8Hz,1H)，6.97(d,J=4.8Hz,1H)，4.55(m,1H)，4.41(t,J=5.6Hz,1H)，4.37(m,1H)，3.83(d,J=14.4Hz,1H)，3.62(d,J=14.8Hz,1H)，2.76-2.93(m,4H)，2.00(s,3H)。
14b：(E)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙醛邻甲基肟
在室温下向中间体D(70mg，0.24mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入邻甲基羟胺盐酸盐(40mg，0.48mmol，2.0eq)。将得到的混合物在70°C下加热2h，通过加入饱和Na2CO3水溶液直至pH≥8来淬灭反应。用EtOAc萃取混合物，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到(E)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙醛邻甲基肟(50mg，40%)，为浅黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt2.88min；m/z经计算为C16H17ClN2OS[M+H2O+H]+339.08，实测为339.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.15(s,1H)，7.22-7.39(m,5H)，7.14(d,J=5.2Hz,1H)，4.35(dd,J=8.4,4.0Hz,1H)，3.95(s,3H)，3.79(dd,J=10.8,4.0Hz,1H)，3.50(dd,J=10.8,8.4Hz,1H)，3.08(m,2H)，2.83(m,2H)。
实施例15–式121-化合物15a和化合物15b
中间体E：(4-氨基-2-氯苯基)(5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(11H)-基)甲酮
根据J.Med.Chem.1998,41,2442-2444和J.Med.Chem.1980,23,462-465中所述的方法，由化合物A经过4个步骤获得(4-氨基-2-氯苯基)(5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(11H)-基)甲酮，总产率为27%。
中间体F：4-((5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(11H)-基)甲基)-3-氯苯胺
向中间体E(600mg，1.8mmol，1.0eq)的干燥THF(20mL)溶液中加入1.0M BH3的THF溶液(4.5mL，4.5mmol，2.5eq)，并将得到的混合物在室温下搅拌18h。加入水(20mL)，并将混合物搅拌15分钟，然后用EtOAc萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩得到固体，将其经快速色谱法(石油醚/EtOAc，10/1，v/v)纯化，得到4-((5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(11H)-基)甲基)-3-氯苯胺(110mg，19%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.41min；m/z经计算为C19H18ClN3[M+H]+324.12，实测为324.1。
15a：N-(4-((5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(11H)-基)甲基)-3-氯苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺
在室温下向中间体F(100mg，0.3mmol，1.0eq)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入三乙胺(1.0g，0.9mmol，3.0eq)，并将得到的混合物搅拌30min。然后加入5-氟-2-甲基苯甲酰氯(50.0mg，0.36mmol，1.2eq)的CH2Cl2(5mL)溶液，并继续再搅拌18h。在减压下蒸发溶剂得到固体，将其经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5/1，v/v)纯化，得到N-(4-((5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(11H)-基)甲基)-3-氯苯基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺(72mg，51%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.69min；m/z经计算为C27H23ClFN3O[M+H]+460.15，实测为460.1。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.5(s,1H)，8.01(d,J=2.0Hz,1H)，7.57(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)，7.37-7.31(m,3H)，7.25(m,1H)，7.15(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)，7.08(m,1H)，6.82(m,1H)，6.70(m,1H)，6.63(d,J=8.4Hz,1H)，5.89-5.92(m,2H)，5.29(s,2H)，4.48(d,J=3.6Hz,4H)，2.35(s,3H)。
15b：(5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(11H)-基)(2-氯-4-(5-氟-2-甲基苄基氨基)苯基)甲酮
将中间体E(200mg，0.6mmol，1.0eq)和5-氟-2-甲基-苯甲醛(124mg，0.9mmol，1.5eq)的MeOH(20mL)溶液回流加热18h，然后冷却至室温。然后加入NaBH4(45mg，1.2mmol，2.0eq)，并将混合物在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂得到固体，将其经快速色谱法(石油醚/EtOAc，5/1，v/v)纯化，得到(5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-10(11H)-基)(2-氯-4-(5-氟-2-甲基苄基氨基)苯基)甲酮(50mg，18%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.49min；m/z经计算为C27H23ClFN3O[M+H]+460.15，实测为460.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.25(m,1H)，7.19-6.79(m,7H),6.65(m,1H)，6.43(m,1H)，6.24(m,1H)，6.10-5.98(m,2H)，5.38-4.77(m,4H)，4.17(m,2H)，2.26(s,3H)。
实施例16–式158–化合物16a和化合物16b
中间体B:(4-氯苯基)(3-(羟基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)甲酮
在-20°C下向搅拌中的化合物A(200mg，0.559mmol)的THF(2mL)溶液中加入2M BH3.Me2S的THF溶液(0.31mL，0.615mmol)。将混合物加温至室温，并搅拌18h。在减压下除去溶剂，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，50/1，v/v)纯化，得到(4-氯苯基)(3-(羟基甲基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-1-基)甲酮(150mg，83%)，为黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.45min；m/z经计算为C19H18ClNO3[M+Na]+366.1，实测为366.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.66(dd,J=6.8,2.0Hz,2H)，7.48(dd,J=6.8,2.0Hz,2H)，6.97(d,J=2.4Hz,1H)，6.89(d,J=8.8Hz,1H)，6.68(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H)，3.88(t,J=6.8Hz,2H)，3.87(s,3H)，2.96(t,J=6.8Hz,2H)，2.39(s,3H)。
中间体C：2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛
在室温下向中间体B(150mg，0.44mmol)的EtOAc(1.5mL)溶液中加入IBX(0.31g，1.1mmol)，并将得到的混合物在80°C下加热2h。过滤混合物并在减压下浓缩滤液，得到2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛(100mg，67%)，为粉末。
LC-MS(Agilent)：Rt3.47min；m/z经计算为C19H16ClNO3[M+MeOH+Na]+396.08，实测为369.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：9.73(s,1H)，7.70(d,J=8.4Hz,2H)，7.50(d,J=8.4Hz,2H)，7.29(s,1H)，6.87(m,1H)，6.71(m,1H)，3.85(s,3H)，3.75(d,J=1.6Hz,2H)，2.40(s,3H)。
16a：2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛肟
在室温下向中间体C(200mg，0.6mmol)的MeOH(2mL)和吡啶(0.2mL)溶液中加入NH2OH.HCl(48mg，0.7mmol)，并将得到的混合物搅拌2h。在减压下除去溶剂，残留物经硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，3/1，v/v)纯化，得到2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛肟(150mg，72%)，为白色固体，1H-NMR光谱显示为1:1的异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.40min；m/z经计算为C19H17ClN2O3[M+H]+357.09，[M+Na]+379.09，实测为[M+H]+357.1，[M+Na]+379.1。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.2(s,0.5H)，10.6(s,0.5H)，7.70-7.63(m,4H)，7.38(t,J=6.0Hz,0.5H)，7.08(m,1H)，6.94(dd,J=9.2,4.8Hz,1H)，6.73-6.70(m,1.5H)，3.77(s,3H)，3.67(d,J=5.6Hz,1H)，3.54(d,J=6.0Hz,1H)，2.23(s,3H)。
16b：2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛邻甲基肟
在室温下向中间体C(200mg，0.6mmol)的MeOH(2mL)和吡啶(0.2mL)溶液中加入NH2OMe.HCl(56mg，0.68mmol)，并将得到的混合物搅拌2h。在减压下除去溶剂，残留物经硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，3/1，v/v)纯化，得到2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛邻甲基肟(150mg，71%)，为白色固体，1H-NMR光谱显示为1:1的异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.55min；m/z经计算为C20H19ClN2O3[M+H]+371.11，[M+Na]+393.11，实测为[M+H]+371.1，[M+Na]+393.1。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.69(AB,J=8.4Hz,2H)，7.65(AB,J=8.8Hz,2H)，7.45(t,J=6.4Hz,0.5H)，7.10(d,J=2.8Hz,0.5H)，7.05(d,J=2.4Hz,0.5H)，6.94(dd,J=9.2,2.8Hz,1H)，6.82(t,J=5.6Hz,0.5H)，6.73(dd,J=9.2,2.4Hz,1H)，3.89(s,1.5H)，3.77(s,3H)，3.74(s,1.5H)，3.66(d,J=5.6Hz,1H)，3.56(d,J=6.0Hz,1H)，2.24(s,1.5H)，2.22(s,1.5H)。
实施例17–式154–化合物17a
中间体B：(Z)-2-(2,3-二氯亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯
在室温下向化合物A(10.1g，57mmol，1.0eq)和3-氧代丁酸甲酯(8.60g，74mmol，1.3eq)的异丙醇(100mL)溶液中加入哌啶(0.24g，2.8mmol，0.05eq)和吡啶甲酸(0.35g，2.8mmol，0.05eq)。将得到的混合物在45°C下加热过夜，然后冷却至0°C，通过抽虑收集晶体固体，用异丙醇(20mL)洗涤，并在真空下干燥，得到(Z)-2-(2,3-二氯亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯(4.00g，25%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.62min；m/z经计算为C12H10Cl2O3[M+H]+273.1，[M+Na]+295.0，实测为[M+H]+273.0，[M+Na]+294.9。
中间体C：(Z)-3-(2,3-二氯苯基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙烯酸甲酯
向中间体B(2.0g，7.3mmol，1.0eq)的甲苯(50mL)溶液中加入乙二醇(0.9g，14.6mmol，2.0eq)和对甲苯磺酸(126mg，0.7mmol，0.1eq)，并将得到的混合物在Dean-Stark装置中回流加热6h。将混合物冷却至室温，加入水(50mL)，分离出有机层，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，10/1，v/v)纯化，得到(Z)-3-(2,3-二氯苯基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙烯酸甲酯(1.0g，43%)，为白色固体。
LC-MS(Waters)：Rt7.46min；m/z经计算为C14H14Cl2O4[M+Na]+339.03，实测为338.9。
中间体D：(E)-3-(2,3-二氯苯基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙-2-烯-1-醇
在-78°C下向中间体C(500mg，1.6mmol，1.0eq)的CH2Cl2(10mL)溶液中滴加加入1.0M DIBAl-H的己烷溶液(6.3mL，6.3mmol，4.0eq)。将得到的混合物加温至室温并搅拌过夜。向反应混合物中按顺序加入水(0.24mL)、15%NaOH水溶液(0.24mL)和水(0.72mL)，并在室温下继续搅拌15min。然后加入MgSO4，再继续搅拌15min。过滤混合物，在减压下浓缩滤液，残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，10/1，v/v)纯化，得到(E)-3-(2,3-二氯苯基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙-2-烯-1-醇(250mg，55%)，为无色油状物。
LC-MS(Waters)：Rt6.88min；m/z经计算为C13H14Cl2O3[M+Na]+311.03，实测为311.0。
中间体E：(E)-3-(2,3-二氯苯基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙烯醛
向中间体D(1.3g，4.5mmol，1.0eq)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入PCC(1.9g，9.0mmol，2.0eq)。将得到的混合物在室温下搅拌2h，然后通过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，得到(E)-3-(2,3-二氯苯基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙烯醛(1.3g，100%)，为褐色油状物，将其直接用于下一步骤中。
中间体F：(1E,2E)-3-(2,3-二氯苯基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙烯醛肟
向中间体E(1.3g，4.5mmol，1.0eq)的吡啶(2.5mL)和甲醇(25mL)溶液中加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol，1.0eq)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，将残留物用1M HCl水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)进行处理。分离出有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到(1E,2E)-3-(2,3-二氯苯基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙烯醛肟(1.3g，96%)，为浅绿色固体。
LC-MS(Waters)：Rt8.03min；m/z经计算为C13H13Cl2NO3[M+H]+302.03，[M+Na]+324.03，实测为[M+H]+302.0，[M+Na]+324.0。
中间体G：(1E,2E)-3-(2,3-二氯苯基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙烯醛邻烯丙基肟
向中间体F(1.3g，4.3mmol，1.0eq)的丙酮(30mL)溶液中加入K2CO3(1.2g，8.6mmol，2.0eq)和3-溴-1-丙烯(1.6g，12.9mmol，3.0eq)，将得到的混合物回流加热过夜。在减压下浓缩混合物，将残留物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间进行分配。分离出有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到(1E,2E)-3-(2,3-二氯苯基)-2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)丙烯醛邻烯丙基肟(1.3g，88%)，为褐色油状物，将其直接用在下一步骤中。
中间体H：(1E,2E)-2-(2,3-二氯亚苄基)-3-氧代丁醛邻烯丙基肟
向中间体G(1.3g，3.8mmol，1.0eq)的THF(30mL)溶液中加入2M HCl水溶液(60mL)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将EtOAc(50mL)加入到混合物中，并分离出有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到(1E,2E)-2-(2,3-二氯亚苄基)-3-氧代丁醛邻烯丙基肟(1.0g，91%)，为黄色油状物。
LC-MS(Waters)：Rt4.28min；m/z经计算为C14H13Cl2NO2[M+H]+298.03，[M+Na]+320.03，实测为[M+H]+297.9，[M+Na]+319.9。
中间体I：3-亚氨基-丁酸乙酯
将乙酰乙酸乙酯(50g，385mmol，1.0eq)的25%氨水(300mL)溶液在室温下搅拌1h，然后用EtOAc(2x300mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到3-亚氨基-丁酸乙酯(42g，85%)，为黄色油状物，将其直接用在下一步骤中。
中间体J:(E)-乙基-5-((烯丙氧基亚氨基)甲基)-4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯
向中间体H(1.0g，3.4mmol，1.0eq)的异丙醇(20mL)溶液中加入中间体I(432mg，3.4mmol，1.0eq)，并将得到的混合物在回流温度下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，5/1，v/v)纯化，得到(E)-乙基-5-((烯丙氧基亚氨基)甲基)-4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯(0.8g，58%)，为黄色固体。
LC-MS(Waters)：Rt6.67min；m/z经计算为C20H22Cl2N2O3[M+H]+409.1，实测为409.0。
17a：(E)-乙基-4-(2,3-二氯苯基)-5-((羟基亚氨基)甲基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯
向中间体J(400mg，0.98mmol，1.0eq)的EtOH(20mL)和H2O(5mL)溶液中加入HCOOH·NEt3(431mg，2.93mmol，3eq)和Pd[PPh3]4(113mg，0.10mmol，0.1eq)，并将得到的混合物回流加热3h。在减压下除去溶剂，残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，5/1，v/v)纯化，得到(E)-乙基-4-(2,3-二氯苯基)-5-((羟基亚氨基)甲基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸酯(100mg，28%)，为黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.35min；m/z经计算为C17H18Cl2N2O3[M+H]+369.07，实测为369.1。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.3(s,1H)，8.74(s,1H)，7.84(s,1H)，7.35(dd,J=7.6,1.6Hz,1H)，7.27(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)，7.22(m,1H)，5.28(s,1H)，3.94(qd,J=7.2,1.2Hz,2H)，2.22(s,3H)，1.99(s,3H)，1.09(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例18–式98-化合物18a和化合物18b
18a：6-(((5S,5aR,8R,8aR,9R)-8-羟基-9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7,8-二醇
在-78℃下向搅拌中的化合物A(300mg，0.51mmol，1.0eq)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入1.0M DIBAl-H的己烷溶液(1.5mL，1.5mmol，3.0eq)，并将得到的混合物在该温度下搅拌40min。缓慢加入饱和氯化铵水溶液，并用CH2Cl2(60mL x3)萃取混合物。将合并后的有机层用盐水(50mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经快速色谱法(MeOH/CH2Cl2，1/100至1/10，v/v)纯化，得到6-(((5S,5aR,8R,8aR,9R)-8-羟基-9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7,8-二醇(40mg，13%)，为浅黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.07min；m/z经计算为C29H34O13[M+Na]+613.2，实测为613.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：6.76(s,1H)，6.51(s,1H)，6.09(s,2H)，5.98(d,J=3.6Hz,2H)，5.50(s,1H)，4.95(d,J=2.8Hz,1H)，4.70(m,2H)，4.32(m,2H)，4.20(m,2H)，3.82(t,J=7.6Hz,1H)，3.77(s,6H)，3.60(m,2H)，3.41(m,1H)，3.31-3.21(m,2H)，2.75(m,1H)，2.53(m,1H)，1.39(d,J=4.8Hz,3H)。
中间体B：(5R,5aR,8aR,9S)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲氧基苯基)-9-((7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-2-甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)氧基)-5,5a,8a,9-四氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6(8H)-酮
向化合物A(300mg，0.51mmol，1.0eq)和TBSCl(375mg，2.5mmol，5.0eq)的DMF(40mL)溶液中加入1H-咪唑(347mg，5.1mmol，10eq)，并将得到的混合物在80°C下搅拌1h。然后将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(60mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(EtOAc/己烷，1/10至1/1，v/v)纯化，得到(5R,5aR,8aR,9S)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲氧基苯基)-9-((7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-2-甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)氧基)-5,5a,8a,9-四氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6(8H)-酮(310mg，73%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.99min；m/z经计算为C41H60O13Si2[M+Na]+839.36，实测为840.0。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：6.85(s,1H)，6.58(s,1H)，6.22(s,2H)，6.01(dd,J=10.8,1.2Hz,2H)，4.91(d,J=3.6Hz,1H)，4.69(m,1H)，4.63(d,J=8.0Hz,1H)，4.59(d,J=5.2Hz,1H)，4.41(dd,J=10.4,8.8Hz,1H)，4.22-4.13(m,2H)，3.67(s,6H)，3.66(t,J=8.4Hz,1H)，3.56(t,J=6.0Hz,1H)，3.40(t,J=8.0Hz,1H)，3.30-3.20(m,3H)，2.87(m,1H)，1.36(d,J=4.8Hz,3H)，0.99(s,9H)，0.90(s,9H)，0.11(m,12H)。
中间体C：(5R,5aR,6R,8aR,9S)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲基苯基)-9-((7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-2-甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)氧基)-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-醇
在-78°C下向搅拌中的中间体B(310mg，0.38mmol，1.0eq)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入1.0M DIBAl-H的己烷溶液(1.1mL，1.1mmol，3.0eq)，并将得到的混合物在该温度下搅拌40min。缓慢加入饱和的氯化铵水溶液，并用CH2Cl2(60mL x3)萃取混合物。将合并后的有机层用盐水(50mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，100/1至10/1，v/v)纯化，得到(5R,5aR,6R,8aR,9S)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲氧基苯基)-9-((7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-8-羟基-2-甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)氧基)-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-6-醇(120mg，39%)，为浅黄色固体，将其直接用于下一步骤中。
中间体D：7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((5S,5aR,8R,8aR,9R)-9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-8-醇
向中间体C(120mg，0.14mmol，1.0eq)的三甲氧基甲烷(10mL)溶液中加入PPTS(2.5mg，0.01mmol，0.1eq)，并将混合物在室温下搅拌40min。在减压下除去溶剂，并将残留物用CH2Cl2(60mL)稀释，用水(30mL x2)洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-(((5S,5aR,8R,8aR,9R)-9-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-8-醇(110mg，92%)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
LC-MS(Waters)：Rt3.43min；m/z经计算为C42H64O13Si2[M-2TBS+Na]+627.22，实测为627.1。
18b：6-(((5S,5aR,8R,8aR,9R)-9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7,8-二醇
在室温下向搅拌中的中间体D(110mg，0.13mmol，1.0eq)的THF(20mL)溶液中加入TBAF(34mg，0.13mmol，1.0eq)，并将混合物搅拌1h。在减压下除去溶剂，并将残留物用EtOAc(80mL)稀释，用水(60mL x2)洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，100/1至10/1，v/v)纯化，得到6-(((5S,5aR,8R,8aR,9R)-9-(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲氧基-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并[3’,4’:6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)-2-甲基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7,8-二醇(40mg，50%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.26min;m/z经计算为C30H36O13[M+Na]+627.22，实测为627.3。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：6.75(s,1H)，6.52(s,1H)，6.12(s,2H)，5.98(d,J=10.0Hz,2H)，5.47(s,1H)，4.90(d,J=3.2Hz,1H)，4.75(m,1H)，4.52(d,J=7.6Hz,1H)，4.33(m,2H)，4.18(m,1H)，4.11(m,1H)，3.88(t,J=7.6Hz,1H)，3.78(s,6H)，3.72(m,1H)，3.59(m,1H)，3.42(m,1H)，3.40(s,3H)，3.36(m,2H)，2.80-2.75(m,1H)，2.55-2.47(m,1H)，1.40(d,J=4.8Hz,3H)。
实施例19–式57-化合物19a
19a：(E)-4-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-N,N-二甲基-4-氧代丁-2-烯-1-氧化胺
向化合物A(200mg，0.36mmol，1.0eq)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入m-CPBA(74mg，0.43mmol，1.2eq)，并将得到的混合物在室温下搅拌4h。然后加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，分离出有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经制备TLC(CH2Cl2/MeOH，10/1，v/v)纯化，得到(E)-4-((4-((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)氨基)-N,N-二甲基-4-氧代丁-2-烯-1-氧化胺(20mg，10%)，为黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.03min；m/z经计算为C30H29ClN6O4[M+H]+573.19，实测为573.2。
1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.98(s,1H)，8.57(m,1H)，8.39(s,1H)，7.92(td,J=7.2,1.6Hz,1H)，7.72(d,J=8.0Hz,1H)，7.39(m,1H)，7.36(d,J=2.4Hz,1H)，7.28(s,1H)，7.24-7.13(m,3H)，6.74(d,J=15.6Hz,1H)，5.29(s,2H)，4.32(q,J=6.8Hz,2H)，4.20(d,J=7.2Hz,2H)，3.28(s,6H)，1.57(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例20–式153-化合物20a和化合物20b
中间体B：(R)-2-(1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙醇
在氮气下向化合物A(2.0g，6.97mmol，1.0eq)的干燥THF(15.5mL)溶液中滴加加入LiAlH4(0.4g，10.5mmol，1.5eq)的干燥THF(10.5mL)溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(15mL)缓慢淬灭反应，倒入水中。过滤所得到的乳浊液，并将滤液用EtOAc(30mL x2)萃取两次。将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，50/1至20/1)纯化，得到(R)-2-(1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙醇(835mg，44%)，为黄色油状物。
LC-MS(Waters)：Rt5.89min；m/z经计算为C17H23NO2[M+Na]+296.17，实测为296.1。
中间体C：(R)-2-(1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙醛
向中间体B(530mg，1.94mmol，1.0eq)的乙腈(2.5mL)、DMSO(2.5mL)和Et3N(2.5mL)溶液中加入SO3·吡啶(1.85g，11.6mmol，6.0eq)，并将得到的混合物在室温下搅拌40min。将混合物倒入水中，并用EtOAc(20mL x2)萃取。将合并后的有机层用3%HCl水溶液(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，50/1至30/1，v/v)纯化，得到(R)-2-(1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙醛(292mg，58%)，为黄色油状物。
LC-MS(Waters)：Rt6.03min；m/z经计算为C17H21NO2[M+MeOH+Na]+326.3，实测为326.1。
20a：(R)-2-(1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙醛肟
向中间体C(50mg，0.184mmol，1.0eq)的甲醇(10mL)和吡啶(1mL)溶液中加入盐酸羟胺(38.4mg，0.552mmol，3.0eq)，并将得到的混合物在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂，残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，50/1至30/1，v/v)纯化，得到(R)-2-(1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙醛肟(40mg，76%)，为黄色油状物，1HNMR光谱显示为～1:1的异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.48min；m/z经计算为C17H22N2O2[M+H]+287.17，实测为287.2。
1H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.8(s,0.5H)，10.5(s,1H)，10.4(s,0.5H)，7.25-7.22(m,1H)，7.16(dd,J=6.8,5.2Hz,0.5H)，6.94-6.87(m,2H)，6.58(app t,J=4.4Hz,0.5H)，3.92(m,2H)，2.96-2.81(m,3.5H)，2.70-2.62(m,2.5H)，2.0(m,1H)，1.83(m,1H)，1.25(m,3H)，0.75(t,J=7.2Hz,1.5H)，0.71(t,J=7.2Hz,1.5H)。
20b：(R)-2-(1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙醛邻甲基肟
向中间体C(50mg，0.184mmol，1.0eq)的甲醇(10mL)和吡啶(1mL)溶液中加入甲基羟胺盐酸盐(18.5mg，0.22mmol，1.2eq)，并将得到的混合物在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂，残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，50/1至30/1，v/v)纯化，得到(R)-2-(1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙醛邻甲基肟(50mg，91%)，为黄色固体，1H NMR光谱显示为～1:1的异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.52min；m/z经计算为C18H24N2O2[M+H]+301.18，[M+Na]+323.4，实测为[M+H]+301.2，[M+Na]+323.2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.5(m,1H)，7.25-7.20(m,1.5H)，6.94-6.88(m,2H)，6.62(t,J=4.8Hz,0.5H)，3.91(m,2H)，3.77(s,1.5H)，3.67(s,1.5H)，2.96-2.82(m,3.5H)，2.73-2.63(m,2.5H)，1.96-2.05(m,1H)，1.90-1.75(m,1H)，1.25(m,3H)，0.75(t,J=7.2Hz,1.5H)，0.71(t,J=7.2Hz,1.5H)。
实施例21–式123-化合物21a和化合物21b
可以根据US20030125339中记载的方法合成化合物A和B。
中间体C：4-(((3-((1-乙酰基-3,3-二甲基吲哚啉-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基)甲基)吡啶1-氧化物
在0°C下将m-CPBA(166mg，0.96mmol)分成三份加入到化合物A(200mg，0.48mmol)的干燥CH2Cl2(10mL)溶液中，将混合物加温至室温，并搅拌30min。加入5%Na2S2O4水溶液，并用EtOAc(3x20mL)萃取混合物。将合并后的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并用***洗涤残留物，得到4-(((3-((1-乙酰基-3,3-二甲基吲哚啉-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基)甲基)吡啶1-氧化物(130mg，63%)，为淡黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.24min；m/z经计算为C24H25N5O3[M+H]+432.49，实测为432.2.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.3(s,1H)，8.48(t,J=6.0Hz,1H)，8.35(s1H)，8.16-8.08(m,4H)，7.45(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)，7.33(d,J=6.8Hz,2H)，7.20(d,J=8.0Hz,1H)，6.70(m,1H)，4.62(d,J=6.0Hz,2H)，3.87(s,2H)，2.17(s,3H)，1.30(s,6H)。
21a：3,3-二甲基-N-((2-(吡啶-4-基甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)吲哚啉-6-胺
在0°C、氮气下向BH3·Me2S(1M的THF溶液，10mL，10mmol，12.5eq)溶液中加入中间体B(300mg，0.8mmol，1.0eq)。将混合物加温至室温，搅拌1h，然后回流加热48h。在冷却至0°C之后，滴加加入2M HCl水溶液(20mL)，并将混合物在70°C下加热3h，然后冷却至室温，并用EtOAc(15mL x3)洗涤。使用3M NaOH水溶液将水层碱化至pH8～9，并用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。残留物经柱色谱法(EtOAc/石油醚，1/100至1/5，v/v)纯化，得到浅黄色粘稠的油状物，其进一步经制备TLC(EtOAc/石油醚，1/2，v/v)纯化，得到3,3-二甲基-N-((2-(吡啶-4-基甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)吲哚啉-6-胺(22mg，8%)，为淡黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.19min；m/z经计算为C22H25N5[M+H]+360.47，实测为360.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.93(br s,3H)，8.09(brs,2H)，7.84(m,2H)，7.14(d,J=8.0Hz,1H)，6.91(m,1H)，6.69(d,J=8.0Hz,1H)，6.61(s,1H)，5.18(s,2H)，4.37(s,2H)，3.38(s,3H)，3.17(s,1H)，1.29(s,6H)。
21b：4-(((3-((3,3-二甲基吲哚啉-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基)甲基)吡啶1-氧化物
将中间体C(120mg，0.28mmol)、浓HCl(5mL)和乙醇(5mL)的混合物在70°C下加热过夜，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂，将残留物用水稀释，并用EtOAc(3x10mL)洗涤。使用3M NaOH水溶液将水相碱化至pH7～8，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，并用***洗涤残留物，得到4-(((3-((3,3-二甲基吲哚啉-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)氨基)甲基)吡啶1-氧化物(80mg，74%)，为淡黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt2.85min；m/z经计算为C22H23N5O2[M+H]+390.45，实测为390.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.98(s,1H)，8.42(t,J=6.0Hz,1H)，8.14(m,3H)，8.03(d,J=6.8Hz,1H)，7.31(d,J=6.4Hz,2H)，6.97-6.87(m,3H)，6.68(dd J=4.8,2.4Hz,1H)，5.55(s,1H)，4.62(d,J=6.0Hz,2H)，3.19(s,2H)，1.22(s,6H)。
实施例22–式152–化合物22a
中间体C：2-(4-甲氧基苯基)苯并[b][1,4]硫氮杂-3,4(2H,5H)-二酮
使用Journal of Organic Chemistry,1996,61,8586中记载的方法分两个步骤将化合物A转化成2-(4-甲氧基苯基)苯并[b][1,4]硫氮杂-3,4(2H,5H)-二酮。
中间体D：2-(4-甲氧基苯基)-2H-螺[苯并[b][1,4]硫氮杂-3,2’-[1,3]二氧戊环]-4(5H)-酮
在Dean-Stark装置中将中间体C(798mg，2.7mmol)、乙烷-1,2-二醇(661mg，10.7mmol)和Ts-OH(184mg，1.1mmol)的混合物在甲苯(40mL)中回流加热3h。将混合物倒入水中，并用EtOAc萃取水溶液。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，4/1，v/v)纯化，得到2-(4-甲氧基苯基)-2H-螺[苯并[b][1,4]硫氮杂-3,2’-[1,3]二氧戊环]-4(5H)-酮(390mg，43%)，为浅黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt2.83min；m/z经计算为C18H17NO4S[M+H]+344.09，实测为344.1。
22a：5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-螺[苯并[b][1,4]硫氮杂-3,2’-[1,3]二氧戊环]-4(5H)-酮
向中间体D(200mg，0.6mmol)和K2CO3(241mg，1.7mmol)的DMF(5mL)混合物中加入2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(101mg，0.7mmol)。将混合物在60°C下搅拌6h，然后冷却至室温，并倒入水中。用EtOAc萃取含水混合物，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，20:1，v/v)纯化，得到5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-2H-螺[苯并[b][1,4]硫氮杂-3,2’-[1,3]二氧戊环]-4(5H)-酮(120mg，50%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt2.91min；m/z经计算为C22H26N2O4S[M+H]+415.16，实测为415.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.51(d,J=8.8Hz,2H)，7.44(d,J=7.2Hz,1H)，7.33(m,2H)，7.07(m,1H)，6.88(d,J=8.8Hz,2H)，5.41(s,1H)，3.82-4.13(m,6H)，3.70(s,3H)，2.30-2.46(m,2H)，2.17(s,6H)。
实施例23–式104-化合物23a和化合物23b
可以根据WO2003039456中记载的方法来合成化合物A。
可以根据J.Med.Chem.2005,48,306中记载的方法来合成化合物B。
23a：3-(3,5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯基氨基)丙酸
在密封钢管中将化合物A(200mg，0.5mmol，1.0eq)和丙烯酸(54mg，0.75mmol，1.5eq)的甲苯(2mL)溶液在100°C下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。残留物经柱色谱法(CH2Cl-2/MeOH，20/1，v/v)纯化，得到3-(3,5-二溴-4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)苯基氨基)丙酸(60mg，25%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.40min；m/z经计算为C18H19Br2NO4[M+H]+473.97，实测为474.0。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.95(s,1H)，6.88(s,2H)，6.65-6.62(m,2H)，6.26-6.23(dd,J=8.4,2.8Hz,1H)，6.16-6.13(m,1H)，3.24(m,2H)，3.17(sept,J=7.2Hz,1H)，2.49(t,J=6.8Hz,2H)，1.10(d,J=7.2Hz,6H)。
23b：N-(4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基)-3,3-二乙氧基丙酰胺
向化合物A(202mg，1.25mmol，1.0eq)的DMF(20mL)溶液中加入HBTU(592mg，1.56mmol，1.25eq)和DIPEA(323mg，2.50mmol，2.0eq)，并将混合物在室温下搅拌30min。然后加入化合物B(500mg，1.25mmol，1.0eq)和K2CO3(172mg，1.25mmol，1.0eq)，并继续在室温下搅拌过夜。加入水(30mL)，并用EtOAc(20mL x3)萃取混合物。将合并后的有机层用水(50mL)、饱和Na2CO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，7/1，v/v)纯化，得到N-(4-(4-羟基-3-异丙基苯氧基)-3,5-二溴苯基)-3,3-二乙氧基丙酰胺(72mg，15%)，为黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.69min；m/z经计算为C22H27Br2NO5[M+Na]+566.0，568.0，实测为566.0，568.0。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.3(s,1H)，9.05(s,1H)，7.98(s,2H)，6.66(m,2H)，6.27(dd,J=8.8,3.2Hz,1H)，4.92(t,J=5.6Hz,1H)，3.66-3.59(m,2H)，3.54-3.46(m,2H)，3.15(pent,J=7.2Hz,1H)，2.65-2.64(d,J=5.6Hz,2H)，1.13-1.10(m,12H)。
实施例24–式3-化合物24a和化合物24b
中间体B:1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1,3-二酮
可以根据WO2010122578中记载的方法由化合物A经过两个步骤获得中间体B。
24a：(R)-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺
在室温下向搅拌中的化合物A(500mg，1.25mmol)的THF(50mL)溶液中加入1.0M BH3·THF的THF溶液(5.75mL，5.75mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过滴加加入甲醇(10mL)，接着加入0.5M HCl水溶液(5mL)缓慢淬灭反应。用EtOAc(50mL x3)萃取混合物，将合并后的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩得到固体。用CH2Cl2和THF洗涤粗产物，得到(R)-4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(68mg，14%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt2.98min；m/z经计算为C16H17F6N5[M+H]+394.14，实测为394.1。
1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：7.35(m,1H)，7.24(m,1H)，4.26(t,J=5.6Hz,2H)，3.94(AB,J=15.2Hz,1H)，3.87(AB,J=15.6Hz,1H)，3.68(m,1H)，3.12-2.93(m,4H)，2.82(m,2H)，1.89(m,2H)。
24b：3-(甲氧基亚氨基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮
向搅拌中的中间体B(93mg，0.23mmol)的乙醇(5mL)和吡啶(5mL)溶液中加入邻甲基羟胺盐酸盐(30mg，0.35mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在THF(5mL)和CH2Cl2(5mL)中，然后用2M HCl水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，50/1至25/1，v/v)纯化，得到3-(甲氧基亚氨基)-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(20mg，20%)，为白色固体，HPLC分析显示为～1:1的异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.36min；m/z经计算为C17H15F6N5O2[M+H]+436.11，[M+Na]+458.1，实测为[M+H]+436.1，[M+Na]+458.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.14-7.07(m,1H)，6.94-6.90(m,1H)，5.04-4.90(m,2H)，4.18(m,2H)，4.12-3.94(m,2H)，3.91(brs,1H)，3.82(br s,1H)，3.78-3.70(m,1H)，3.65(m,2H)，3.49-3.40(m,1H)，3.37-3.31(m,1H)。
实施例25–式2–化合物25a
25a：8-环戊基-6-(1-羟基乙基)-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向搅拌中的化合物A(100mg，0.22mmol，1.0eq)的MeOH(50mL)和THF(20mL)溶液中加入CeCl3.7H2O(164mg，0.44mmol，2.0eq)，然后加入NaBH4(16.3mg，0.44mmol，2.0eq)。将得到的混合物在室温下搅拌48h，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。用CH2Cl2(10mL x2)萃取水层，并将合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，10/1，v/v)纯化，得到8-环戊基-6-(1-羟基乙基)-5-甲基-2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(31mg，30%)，为黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.02min；m/z经计算为C24H31N7O2[M+H]+450.25，实测为450.3。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.86(s,1H)，8.91(s,1H)，8.02(d,J=2.8Hz,1H)，7.87(d,J=9.2Hz,1H)，7.44(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)，5.86(m,1H)，5.23(m,1H)，5.15(d,J=5.6Hz,1H)，3.06(m,4H)，2.86(m,4H)，2.55(s,3H)，2.25(m,2H)，1.91(m,2H)，1.75(m,2H)，1.59(m,2H)，1.35(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例26–式142-化合物26a和化合物26b
中间体B：(Z)-2-(11-(3-(二甲基氨基)亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
向搅拌中的化合物A(2.0g，5.9mmol，1.0eq)、EDCI(1.7g，8.9mmol，1.5eq)、HOBt(1.2g，8.9mmol，1.5eq)和Et3N(1.7g，17.7mmol，3.0eq)的干燥CH2Cl2(100mL)溶液中加入O,N-二甲基羟胺盐酸盐(1.1g，11.8mmol，2.0eq)。将得到的混合物在室温下搅拌16h，用CH2Cl2(100mL)稀释，用水(100mL x2)洗涤并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，100/1至10/1，v/v)纯化，得到(Z)-2-(11-(3-(二甲基氨基)亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(800mg，37%)，为浅黄色固体。
LC-MS(Waters)：Rt4.57min；m/z经计算为C23H28N2O3[M+H]+381.21，实测为381.1。
26a：(Z)-2-(11-(3-(二甲基氨基)亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-基)乙醛肟
在-78°C下将1.0M DIBAl-H的己烷溶液(4.2mL，4.2mmol，2.0eq)滴加加入到搅拌中的中间体B(800mg，2.1mmol，1.0eq)的干燥CH2Cl2(50mL)溶液中，并在该温度下将混合物搅拌1h。用MeOH淬灭反应，加入盐酸羟胺(292mg，4.2mmol，2.0eq)和Et3N(636mg，6.3mmol，3.0eq)，并在室温下继续再搅拌5h。在减压下除去溶剂，并将残留物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用水(60mL x2)、盐水(50mLx2)洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，100/1至10/1，v/v)纯化，得到(Z)-2-(11-(3-(二甲基氨基)亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-基)乙醛肟(95mg，13%)，为白色固体，1H-NMR光谱显示为～1:1的异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.04min；m/z经计算为C21H24N2O2[M+H]+337.18，实测为337.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.0(s,0.5H)，10.6(s,0.5H)，7.40-7.25(m,4.5H)，7.04(m,2H)，6.78(m,1.5H)，5.68(t,J=6.8Hz,1H)，5.20(m,2H)，3.53(d,J=5.2Hz,1H)，3.18(d,J=4.4Hz,0.5H)，2.48-2.39(m,4H)，2.11(s,6H)。
26b：(Z)-2-(11-(3-(二甲基氨基)亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-基)乙醛邻甲基肟
在-78°C下向搅拌中的中间体B(800mg，2.1mmol，1.0eq)的干燥CH2Cl2(50mL)溶液中滴加加入1.0M DIBAl-H的己烷溶液(4.2mL，4.2mmol，2.0eq)，并在该温度下将混合物搅拌1h。用MeOH淬灭反应，加入甲氧基胺盐酸盐(359mg，4.2mmol，2.0eq)和Et3N(636mg，6.3mmol，3.0eq)，并在室温下继续再搅拌5h。在减压下除去溶剂，将残留物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用水(60mL x2)、盐水(50mL x2)洗涤，并将Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，100/1至10/1，v/v)纯化，得到(Z)-2-(11-(3-(二甲基氨基)亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-基)乙醛邻甲基肟(68mg，9%)，为白色固体，1H-NMR光谱显示为～1:1的异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.22min；m/z经计算为C22H26N2O2[M+H]+351.2，实测为351.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.49(t,J=6.4Hz,0.5H)，7.38-7.25(m,4H)，7.02(m,2H)，6.87(t,J=5.6Hz,0.5H)，6.80(dd,J=8.0,2.4Hz,1H)，5.67(t,J=6.4Hz,1H)，5.15(br s,2H)，3.83(s,1.3H)，3.73(s,1.7H)，3.55(d,J=5.6Hz,1H)，3.41(d,J=6.4Hz,1H)。2.54(m,4H)，2.23(s,6H)。
实施例27–式29–化合物27a
中间体B：(6R,7S)-7-(2-(氰基甲硫基)乙酰胺基)-7-甲氧基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)甲基)-8-氧代-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酰氯
在0°C、氮气下在20min内将草酰氯(5.2mL，42.5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液加入到搅拌中的化合物A(10.0g，21.2mmol，1.0eq)和DMF(0.5mL)的干燥CH2Cl2(120mL)混悬液中。将得到的混合物在0°C下搅拌1h得到澄清溶液，并又继续搅拌3h。在减压下除去溶剂，保持温度低于10°C，得到粗(6R,7S)-7-(2-(氰基甲硫基)乙酰胺基)-7-甲氧基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)甲基)-8-氧代-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酰氯(12.4g)，为黄色固体，其无需经过纯化即可直接用于下一步骤中。
LC-MS(Agilent)：Rt1.25min；m/z经计算为C22H27Br2NO5[M-Cl-+HOCH3]+486.06，实测为485.9。
实施例27a：2-(氰基甲硫基)-N-((6R,7S)-2-(羟基甲基)-7-甲氧基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)甲基)-8-氧代-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)乙酰胺
在0°C、氮气下在30min内将LiAl(O-tBu)3H(10.3g，42.5mmol，2.0eq)的THF(50mL)溶液加入到中间体B(12.4g，21.2mmol，1.0eq)的THF(160mL)溶液中。将得到的混合物在0°C下搅拌4h，然后倒入冷的0.1M HCl水溶液(300mL)中。使用饱和NaHCO3水溶液将溶液的pH调节到2，用EtOAc(50mL x3)萃取混合物。将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，50/1，v/v)纯化，得到2-(氰基甲硫基)-N-((6R,7S)-2-(羟基甲基)-7-甲氧基-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基硫基)甲基)-8-氧代-5-硫代-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)乙酰胺(2.10g，22%)，为黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt0.91min；m/z经计算为C15H19N7O4S3[M+Na]+480.07，实测为479.9。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.52(s,1H)，5.15(t,J=5.6Hz,1H)，5.09(s,1H)，4.30(m,2H)，4.25(d,J=13.6Hz,1H)，4.04(d,J=13.6Hz,1H)，3.93(s,3H)，3.76(m,2H)，3.63(d,J=17.6Hz,1H)，3.48(br s,2H)，3.42(s,3H)，3.31(d,J=17.6Hz,1H)。
实施例28–式125-化合物28a
中间体B：(S)-5-(苄氧基)-2-(叔丁基羰基)-5-氧代戊酸
在0°C下向化合物A(5.0g，21.1mmol)的二氧六环和水(1:1，40mL)溶液中加入Boc2O(5.06g，23.1mmol)，并将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将残留物用水(30mL)稀释，用Na2CO3(0.7g)碱化，并用EtOAc(3x20mL)洗涤。使用5M HCl水溶液将水层调节至pH2～3，并用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并后的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到(S)-5-(苄氧基)-2-(叔丁基羰基)-5-氧代戊酸(7.1g，100%)，为粘稠的无色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.40min；m/z经计算为C17H23NO6[M+Na]+360.15，实测为360.1。
中间体C：(S)-4-(叔丁氧基羰基)-5-羟基戊酸苄酯
在-10°C、氮气下向中间体B(6.5g，20mmol)的THF(20mL)溶液中加入N-甲基吗啉(2.0g，20mmol)和氯甲酸乙酯(2.3g，20mmol)，并在-10°C下将混合物搅拌25min。然后将硼氢化钠(2.2g，60mmol)加入到混合物中，接着在0°C下在1h时间内缓慢加入MeOH(60mL)。将混合物在0°C下继续搅拌10min，然后用1M HCl水溶液(20mL)淬灭反应。在减压下除去有机溶剂，并用EtOAc萃取含水混合物。将合并后的有机萃取物用1M HCl水溶液、水和5%NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶液。残留物经柱色谱法(石油醚/EtOAc，5/1，2/1，1/1，v/v)纯化，得到(S)-4-(叔丁氧基羰基)-5-羟基戊酸苄酯(3.7g，60%)，为黄色油状物。
LC-MS(Waters)：Rt5.54min；m/z经计算为C17H25NO5[M+Na]+346.17，实测为346.0。
中间体D：(S)-5-乙酰氧基-4-(叔丁氧基羰基)戊酸苄酯
在室温下向搅拌中的中间体C(3.6g，11mmol)和DMAP(2.0g，14mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入乙酸酐(1.7g，16mmol)，并将混合物搅拌1h。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用2M HCl水溶液和5%NaHCO3水溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到(S)-5-乙酰氧基-4-(叔丁氧基羰基)戊酸苄酯(4.0g，98%)，为黄色油状物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(Waters)：Rt5.72min；m/z经计算为C19H27NO6[M+Na]+388.17，实测为388.0。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.38(m,5H)，5.15(s,2H)，4.61(d,J=8.4Hz,1H)，4.09(m,2H)，3.92(m,1H)，2.49(t,J=7.6Hz,2H)，2.09(s,3H)，1.94(m,1H)，1.73(m,1H)，1.45(s,9H)。
中间体E：(S)-5-乙酰氧基-4-氨基戊酸苄酯
在0°C下向搅拌中的中间体D(950mg，2.60mmol)的CH2Cl2(14mL)溶液中加入TFA(14mL)，并将得到的混合物在0°C下搅拌15min，然后在室温下继续搅拌2h。在减压下除去溶剂，将残留物与甲苯一起共蒸发以除去残留的TFA，得到(S)-5-乙酰氧基-4-氨基戊酸苄酯，将其直接用于下一步骤中。
中间体G：4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸
将化合物F(1.40g，2.97mmol)悬浮在4M HCl水溶液(18mL)中，并在100°C下将混合物加热5天，然后冷却至室温。过滤沉淀物，并用热水(30mL)和EtOH(30mL)洗涤，在真空中干燥，然后用热EtOH/H2O(10:1，30mL x2)悬浮。通过过滤收集固体，并在真空中干燥，得到4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸(0.326g，37%)，为绿色固体。
LC-MS(Waters)：Rt5.10min；m/z经计算为C15H14N4O3[M+H]+299.11，实测为299.1。
H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.6(br s,1H)，11.5(s,1H)，7.84(d,J=8.0Hz,2H)，7.30(d,J=8.0Hz,2H)，6.49(s,1H)，2.85-2.97(m,4H)。
中间体H：(S)-5-乙酰氧基-4-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺)戊酸苄酯
向中间体G(0.50g，1.68mmol)的干燥DMF(10mL)混悬液中加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.35g，2.01mmol)和N-甲基吗啉(0.37mL，3.4mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌3h。加入中间体E(假设为2.5mmol)和N-甲基吗啉(0.37mL，3.4mmol)的DMF(5mL)溶液，并在室温下继续搅拌过夜。在减压下除去溶剂，残留物经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，15/1至5/1)纯化，得到(S)-5-乙酰氧基-4-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺)戊酸苄酯(0.70g，77%)。
LC-MS(Waters)：Rt6.14min；m/z经计算为C29H31N5O6[M+H]+546.23，实测为546.0。
实施例28a：(S)-5-乙酰氧基-4-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺)戊酸
在氢气气氛(1atm)下将中间体H(100mg，0.183mmol)和10%Pd/C(10mg)的DMF和THF(1:1，6mL)混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤混合物并在减压下浓缩滤液。残留物经制备HPLC纯化，得到(S)-5-乙酰氧基-4-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰胺)戊酸，为浅绿色固体(4.9mg，6%)。
LC-MS(Waters)：Rt4.13min；m/z经计算为C22H25N5O6[M+H]+456.18，实测为456.0。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.9(s,1H)，10.6(br s,1H)，8.17(d,J=8.4Hz,1H)，7.74(d,J=8.0Hz,2H)，7.29(d,J=8.0Hz,2H)，6.57(br s,2H)，6.40(s,1H)，4.24-3.90(m,3H)，2.97(m,2H)，2.86(m,2H)，2.28(m,2H)，2.0(s,3H)，1.91-1.65(m,2H)。
实施例29–式101–化合物29a和化合物29b
29a：(3S,10R,13S,17R)-17-((R)-1-羟基乙基)-6,10,13-三甲基-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烷[a]菲-3,17-二醇
29b：(3S,10R,13S,17R)-17-((S)-1-羟基乙基)-6,10,13-三甲基-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烷[a]菲-3,17-二醇
在0°C下向化合物A(200mg，0.58mmol，1.0eq)和氯化铈(III)七水合物(653mg，1.75mmol，3.0eq)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(66mg，1.75mmol，3.0eq)。将混合物搅拌5min，然后用水(50mL)稀释，并用CH2Cl2(2x50mL)萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。残留物经制备HPLC纯化，得到两个异构体产物。一个异构体(40mg，20%)为白色固体，并被指定为(3S,10R,13S,17R)-17-((R)-1-羟基乙基)-6,10,13-三甲基-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烷[a]菲-3,17-二醇。
LC-MS(Agilent)：Rt3.69min；m/z经计算为C22H34O3[M+Na]+369.25，实测为369.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：5.47(s,1H)，5.43(s,1H)，4.72(d,J=5.6Hz,1H)，4.12(d,J=6.4Hz,1H)，4.07(m,1H)，3.61(m,1H)，3.54(s,1H)，1.96(m,2H)，1.90-1.65(m,6H)，1.65-1.35(m,6H)，1.20(m,3H)，1.02(d,J=6.4Hz,3H)，0.89(s,3H)，0.85(m,1H)，0.69(s,3H)。
另一个异构体(40mg，20%)为白色固体，并被指定为(3S,10R,13S,17R)-17-((S)-1-羟基乙基)-6,10,13-三甲基-2,3,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊烷[a]菲-3,17-二醇。
LC-MS(Agilent)：Rt3.66min；m/z经计算为C22H34O3[M+Na]+369.25，实测为369.2。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：5.46(s,1H)，5.43(s,1H)，4.72(d,J=5.6Hz,1H)，4.07(m,1H)，4.01(d,J=6.8Hz,1H)，3.75(quint,J=6.8Hz,1H)，3.43(s,1H)，2.01(m,1H)，1.85(m,1H)，1.75-1.65(m,6H)，1.60-1.40(m,5H)，1.40-1.10(m,4H)，1.01(d,J=6.0Hz,3H)，0.90(s,3H)，0.86(m,1H)，0.78(s,3H)。
实施例30–式93–化合物30a
中间体B：N1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4-异丙基-N1-甲基戊-1,5-二胺
在室温下向化合物A(300mg，0.66mmol)的THF(30mL)溶液中加入LiAlH4(606mg，16mmol)，并将得到的混合物回流加热10h。将混合物冷却至0°C，用Et2O(150mL)稀释，并用2M KOH水溶液(6mL)淬灭过量的LiAlH4。将混合物搅拌30min，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并后的有机萃取物经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到N1-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-4-异丙基-N1-甲基戊-1,5-二胺(284mg，100%)，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(Agilent)：Rt3.24min；m/z经计算为C27H42N2O4[M+H]+459.31，实测为459.3。
30a：N-(5-((3,4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基苯基)乙酰胺
在0°C下向中间体B(284mg，0.62mmol)和Et3N(68.7mg，0.68mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中加入乙酰氯(53.5mg，0.68mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，用水洗涤，有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，1/1，v/v)纯化，得到N-(5-((3,4-二甲氧基苯乙基)(甲基)氨基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基苯基)乙酰胺(21mg，7%)，为无色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.24min；m/z经计算为C29H44N2O5[M+H]+501.33，实测为501.3。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：6.84-6.73(m,6H)，6.07(m,1H)，3.88(s,3H)，3.87(s,3H)，3.86(s,3H)，3.85(s,3H)，3.60(dd,J=13.6,4.4Hz,1H)，2.75(m,2H)，2.63(m,2H)，2.43(m,2H)，2.31(s,3H)，1.91(s,3H)，1.83(m,2H)，1.45-1.28(m,4H)，0.80(d,J=6.8Hz,3H)，0.76(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例31–式127–化合物31a和化合物31b
可以根据WO2009074478中记载的方法来合成化合物A。
中间体B：(S)-2-(4-(3-氟苄氧基)苄基氨基)丙-1-醇
向化合物A(3.36g，15mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入(S)-2-氨基-1-丙醇(1.29mL，16.5mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入NaCNBH3(3.78g，60mmol)，并在室温下继续搅拌3h。在减压下除去溶剂，并将残留物用EtOAc(300mL)溶解，用水(3x200mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(CH2Cl2/MeOH，25/1，v/v)纯化，得到(S)-2-(4-(3-氟苄氧基)苄基氨基)丙-1-醇(3.13g，72%)，为油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.04min；m/z经计算为C17H20FNO2[M+H]+290.15，实测为290.1。
中间体C：(S)-4-(3-氟苄氧基)苄基(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体B(3.13g，10.8mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入Boc2O(3.46mL，16.2mmol)和Et3N(2.34mL，16.2mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，6/1，v/v)纯化，得到(S)-4-(3-氟苄氧基)苄基(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，80%)，为油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.74min；m/z经计算为C22H28FNO4[M+Na]+412.2，实测为412.2。
中间体D：(S)-4-(3-氟苄氧基)苄基(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向中间体C(3.2g，8.22mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入戴斯马丁氧化剂(13.9g，32.9mmol)，并将得到的混合物搅拌2h。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，10/1，v/v)纯化，得到(S)-4-(3-氟苄氧基)苄基(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，38%)，为黄色固体。
中间体E：(S)-4-(3-氟苄氧基)苄基(1-(羟基亚氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向中间体D(550mg，1.42mmol)的甲醇(28mL)溶液中加入盐酸羟胺(197mg，2.84mmol)和Et3N(0.41mL，2.94mmol)，并将得到的混合物搅拌2h。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，10/1，v/v)纯化，得到(S)-4-(3-氟苄氧基)苄基(1-(羟基亚氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(421mg，74%)，为油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.85min；m/z经计算为C22H27FN2O4[M+Na]+425.2，实测为425.2。
31a：(S)-2-(4-(3-氟苄氧基)苄基氨基)丙醛肟
将中间体E(380mg，0.94mmol)溶解在1M TFA的CH2Cl2溶液(8.5mL，8.5mmol)中，并将混合物在室温下搅拌2h。在减压下除去溶剂，残留物经制备硅胶TLC(石油醚/EtOAc，3/2，v/v)纯化，得到(S)-2-(4-(3-氟苄氧基)苄基氨基)丙醛肟(27mg，10%)，为浅黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.24min；m/z经计算为C17H19FN2O2[M+H]+303.14，实测为303.1。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.33(m,2H)，7.24(m,2H)，7.18-7.12(m,2H)，7.03(m,1H)，6.91(m,2H)，5.05(s,2H)，3.82(dd,J=12.8,4.8Hz,1H)，3.75(m,1H)，3.53(quint,J=6.4Hz,1H)，1.27(d,J=6.8Hz,3H)。
中间体F：(S)-4-(3-氟苄氧基)苄基(1-(甲氧基亚氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向中间体D(550mg，1.42mmol)的甲醇(28mL)溶液中加入甲基羟胺盐酸盐(197mg，2.36mmol)和Et3N(0.41mL，2.94mmol)，并将得到的混合物搅拌2h。在减压下除去溶剂，残留物经快速色谱法(石油醚/EtOAc，10/1，v/v)纯化，得到(S)-4-(3-氟苄氧基)苄基(1-(甲氧基亚氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(421mg，74%)，为油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.97min；m/z经计算为C23H29FN2O4[M+Na]+439.21，实测为439.2。
31b：(S)-2-(4-(3-氟苄氧基)苄基氨基)丙醛邻甲基肟
将中间体F(450mg，1.08mmol)溶解于1M TFA的CH2Cl2溶液(9.72mL，9.72mmol)中，并将混合物在室温下搅拌2h。在减压下除去溶剂，残留物经制备硅胶TLC(石油醚/EtOAc，4/1，v/v)纯化，得到(S)-2-(4-(3-氟苄氧基)苄基氨基)丙醛邻甲基肟(8mg，2%)，为浅黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.21min；m/z经计算为C18H21FN2O2[M+Na]+317.16，实测为317.2。
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.40-7.28(m,4H)，7.21-7.10(m,2H)，7.03(m,1H)，6.93(m,2H)，5.06(s,2H)，3.88(s,3H)，3.83-3.71(m,2H)，3.51(quint,J=6.4Hz,1H)，1.31(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例32–式122-化合物32a
32a：(R)-2-(4-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙基氨基)苯乙基氨基)-1-苯基乙醇
在0°C下向化合物A(300mg，0.76mmol)的干燥THF(15mL)溶液中滴加加入1M BH3.THF的THF溶液(2.27mL，2.27mmol)。将混合物在50°C下搅拌2h，然后冷却至室温，并继续搅拌过夜。用1M HCl水溶液(5mL)淬灭反应，并用水(20mL)稀释。在减压下除去大部分的THF，使用1M NaOH水溶液将含水混合物调节至pH10，并用CH2Cl2萃取。将合并后的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。残留物经柱色谱法(CH2Cl2/MeOH/conc.NH4OH，10/1/0.05，v/v)纯化，接着经制备HPLC纯化，得到的产物为TFA盐(62mg)。通过将一等份盐(25mg)溶解于饱和Na2CO3水溶液(5mL)中并用CH2Cl2萃取，使其成为游离碱。将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到(R)-2-(4-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙基氨基)苯乙基氨基)-1-苯基乙醇(10mg，9%)，为白色泡沫。
LC-MS(Agilent)：Rt3.07min；m/z经计算为C21H26N4OS[M+H]+383.18，实测为383.2。
1HNMR：(400MHz,CDCl3/CD3OD,～20:1)δ(ppm)：7.29(m,4H)，7.22(m,1H)，6.95(d,J=8.4Hz,2H)，6.53(d,J=8.4Hz,2H)，6.10(s,1H)，4.66(dd,J=9.2,4.0Hz,1H)，3.32(t,J=6.8Hz,2H)，2.80-2.61(m,8H)。
实施例33–式131–化合物33a
33a：3-(二甲基氨基甲酰基)-4-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)丁-2-烯-2-醇钠
向搅拌中的金属钠(0.25g，11mmol，1.1eq)的干燥THF(50mL)混悬液中加入N,N-二甲基-3-氧代丁酰胺(1.3g，10mmol，1.0eq)，并将混合物搅拌过夜。在室温下向得到的白色混悬液中滴加加入4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(1.8g，10mmol，1.0eq)。然后将混合物回流加热4h，冷却至室温，用MTBE(80mL)稀释。通过过滤收集混合物中的固体，用EtOAc(20mL)和CH2Cl2(20mL)洗涤，并在真空下干燥，得到3-(二甲基氨基甲酰基)-4-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)丁-2-烯-2-醇钠(40mg，1%)，为黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.40min；m/z经计算为C14H14F3N2NaO3[M+H]+339.09，实测为339.1。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：13.5(s,1H)，7.65(d,J=8.8Hz,2H)，7.45(d,J=8.4Hz,2H)，2.90(s,3H)，2.85(s,3H)，1.69(s,3H)。
司马西特实施例34–式130–化合物34a、34b和34c
可以根据US7468365中记载的方法来合成化合物A。根据NMR光谱的综合分析确定得到的化合物A为～1.5:1的非对映异构体混合物。
中间体B：(S)-2-氨基-N-(3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基)丙酰胺
在室温下向1M TFA的CH2Cl2溶液(30mL，30mmol)中加入化合物A(600mg，1.66mmol)，并将得到的混合物搅拌过夜。缓慢加入饱和Na2CO3水溶液以调节pH至8～9。分离出有机层，并用CH2Cl2(2x30mL)萃取水层。将合并后的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到(S)-2-氨基-N-(3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基)丙酰胺(278mg，64%)，为黄色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.90min；m/z经计算为C14H19N3O2[M+H]+262.15，实测为262.1。
34a：(S)-3-甲基-N-(1-(3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氧代丁酰胺
在室温下向3-甲基-2-氧代丁酸(100mg，0.87mmol，1.0eq)的干燥DMF(25mL)溶液中加入HATU(413mg，0.87mmol，1.0eq)和DIPEA(561mg，1.09mmol，1.25eq)，并将得到的混合物在室温下搅拌30min。然后加入中间体B(227mg，0.87mmol，1.0eq)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并后的有机萃取物用水(50mL)、饱和Na2CO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，50/1至15/1，v/v)纯化，得到(S)-3-甲基-N-(1-(3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-氧代丁酰胺(150mg，48%)，为白色固体，1H-NMR光谱显示非对映异构体比率为～2:1。
LC-MS(Agilent)：Rt3.40min；m/z经计算为C19H25N3O4[M+H]+360.18，实测为360.2。
1H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.88(d,J=8.0Hz,0.66H)，8.82(d,J=8.0Hz,0.33H)，8.44(d,J=7.6Hz,0.33H)，8.36(d,J=7.6Hz,0.66H)，7.26-7.13(m,4H)，6.26-6.21(m,1H)，4.60(m,1H)，4.25(m,1H)，3.39(m,1H)，3.22-3.15(m,2H)，2.93(m,1H)，2.92(m,3H)，1.40(m,3H)，1.06(d,J=6.8Hz,6H)。
34b：2-(羟基亚氨基)-3-甲基-N-((S)-1-((R)-3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺和34c：2-(羟基亚氨基)-3-甲基-N-((S)-1-((S)-3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺
向实施例33a(100mg，0.28mmol，1.0eq)的甲醇(20mL)和吡啶(2mL)溶液中加入盐酸羟胺(23mg，0.33mmol，1.2eq)，并将得到的混合物在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂，残留物经柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，50/1至30/1，v/v)纯化以分离非对映异构体。获得的较少量的非对映异构体(25mg，24%)为无色油状物，并被指定为2-(羟基亚氨基)-3-甲基-N-((S)-1-((R)-3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺，1H-NMR光谱显示为～1:1的肟异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.43min；m/z经计算为C19H26N4O4[M+H]+375.2，实测为375.2。
1H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.6(s,0.5H)，11.5(s,0.5H)，8.30(m,1H)，8.22(m,1H)，7.25-7.13(m,4H)，6.21(m,1H)，4.55(m,1H)，4.24(m,1H)，3.42-3.38(m,1H)，3.32-3.28(m,1H)，3.22-3.16(m,2H)，2.91(s,1.5H)，2.90(s,1.5H)，1.37(m,3H)，1.15(m,6H)。
获得的较大量的非对映异构体(45mg，43%)为无色油状物，并被指定为2-(羟基亚氨基)-3-甲基-N-((S)-1-((S)-3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-1-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)丁酰胺，1H-NMR光谱显示为～1:1的肟异构体混合物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.41min；m/z经计算为C19H26N4O4[M+H]+375.2，实测为375.2。
1H-NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.1(s,0.5H)，11.06(s,0.5H)，8.80(d,J=6.8Hz,0.5H)，8.68(d,J=7.6Hz,0.5H)，8.27(d,J=7.2Hz,0.5H)，8.23(d,J=7.6Hz,0.5H)，7.31-7.11(m,4H)，6.23(m,1H)，4.62(m,0.5H)，4.50(m,0.5H)，4.24(m,1H)，3.41-3.36(m,1H)，3.18(m,2H)，2.92(s,3H)，2.68(m,1H)，1.33(m,3H)，1.15(m,6H)。
实施例35–式95–比较化合物35a
中间体B：(3S,5S,6S,8S)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-6-羟基-2,9-二甲基癸烷-5-基氨基甲酸苄酯
向化合物A(0.99g，1.8mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入Et3N(364mg，3.6mmol)和Cbz-OSu(673mg，2.7mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下除去溶剂，得到(3S,5S,6S,8S)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-8-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-6-羟基-2,9-二甲基癸烷-5-基氨基甲酸苄酯(1.1g，100%)，为无色油状物。
中间体C：(3S,5S,6S,8S)-8-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-3-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-6-(苄氧基羰基)-2,9-二甲基癸烷-5-基醋酸酯
向中间体B(1.05g，1.8mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入Et3N(364mg，3.6mmol)和乙酸酐(364mg，2.7mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下除去溶剂，得到(3S,5S,6S,8S)-8-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-3-((3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)-6-(苄氧基羰基)-2,9-二甲基癸烷-5-基醋酸酯(1.3g，99%)，为无色油状物。
中间体D：(3S,5S,6S,8S)-8-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-6-(苄氧基羰基)-3-((2-氰基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-2,9-二甲基癸烷-5-基醋酸酯
在0°C下向中间体C(1.3g，1.8mmol)和Et3N(546mg，5.4mmol)的MeCN(10mL)溶液中加入POCl3(364mg，2.7mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30min，并倾倒至冰上。将混合物用EtOAc萃取，并将合并后的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经柱色谱法(己烷/EtOAc，3/1，v/v)纯化，得到(3S,5S,6S,8S)-8-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-6-(苄氧基羰基)-3-((2-氰基-2-甲基丙基)氨基甲酰基)-2,9-二甲基癸烷-5-基醋酸酯(0.62g，49%)，为无色油状物。
LC-MS(Waters)：Rt6.52min；m/z经计算为C40H59N3O8[M+H]+710.43，实测为710.5。
实施例35a：(S)-2-(((4S,5S)-4-((S)-2-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-3-甲基丁基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-甲基丁酰胺
向中间体D(25mg，0.035mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1MNaOH水溶液(5mL)，并将得到的混合物回流加热3h。将混合物用EtOAc萃取，将合并后的有机萃取物用水、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，残留物经制备TLC(己烷/EtOAc，3/1，v/v)纯化，得到(S)-2-(((4S,5S)-4-((S)-2-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-3-甲基丁基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-N-(2-氰基-2-甲基丙基)-3-甲基丁酰胺(12mg，61%)，为无色油状物。
LC-MS(Agilent)：Rt3.55min；m/z经计算为C31H49N3O6[M+H]+560.36，实测为560.4。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：6.80(d,J=1.6Hz,1H)，6.77(d,J=8.4Hz,1H)，6.68(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)，6.56(app t,J=6.4Hz,1H)，6.36(br s,1H)，4.18(t,J=6.4Hz,2H)，3.94(ddd,J=11.6,6.0,2.0Hz,1H)，3.86(s,3H)，3.65(t,J=6.4Hz,2H)，3.54(dd,J=14.0,7.2Hz,1H)，3.41(s,3H)，3.36(dd,J=13.6,6.0Hz,1H)，3.22(m,1H)，2.49(m,2H)，2.26(m,1H)，2.13(m,2H)，1.95-1.73(m,4H)，1.71-1.48(m,3H)，1.35(s,3H)，1.34(s,3H)，0.97-0.93(m,6H)，0.85-0.82(m,6H)。
实施例36–式117-化合物36a和化合物36b
中间体B：2-((2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-2,6b-二氟-7-羟基-6a,8a,10,10-四甲基-4-氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1H-萘并[2’,1’:4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙醛
向化合物A(2.7g，6.0mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入Cu(OAc)2(1.3g，7.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液，并将残留物溶解在EtOAc(100mL)中，用水(40mL x2)洗涤，然后经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到2-((2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-2,6b-二氟-7-羟基-6a,8a,10,10-四甲基-4-氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1H-萘并[2’,1’:4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙醛(2.8g，98%)，为白色固体。
LC-MS(Agilent)：Rt3.11min；m/z经计算为C24H29O6[M+MeOH+H]+483.2，实测为483.2。
36a：2-((2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-2,6b-二氟-7-羟基-6a,8a,10,10-四甲基-4-氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1H-萘并[2’,1’:4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙醛肟
将中间体B(450mg，1mmol，1.0eq)、盐酸羟胺(80mg，1.1mmol，1.1eq)和三乙胺(110mg，1.1mmol，1.1eq)的MeOH(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。用水(5mL)淬灭反应，并在减压下除去溶剂。粗产物经制备TLC(石油醚/EtOAc，1/2，v/v)纯化，得到2-((2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-2,6b-二氟-7-羟基-6a,8a,10,10-四甲基-4-氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1H-萘并[2’,1’:4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙醛肟(70mg，15%)，为白色粉末。
LC-MS(Agilent)：Rt3.22min；m/z经计算为C24H29NO6[M+H]+466.2，实测为466.1。
1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.02(s,1H)，7.33(d,J=10.0Hz,1H)，6.39(d,J=10.0Hz,1H)，6.32(s,1H)，5.51(m,1H)，5.15(d,J=3.6Hz,1H)，4.32(d,J=8.8Hz,1H)，2.71(m,1H)，2.26(m,3H)，1.69(m,4H)，1.59(s,3H)，1.45(s,3H)，1.14(s,3H)，0.95(s,3H)。
36b：2-((2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-2,6b-二氟-7-羟基-6a,8a,10,10-四甲基-4-氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1H-萘并[2’,1’:4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙醛邻甲基肟
将中间体B(450mg，1mmol，1.0eq)、邻甲基羟胺盐酸盐(92mg，1.1mmol，1.1eq)和三乙胺(110mg，1.1mmol，1.1eq)的MeOH(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。用水(5mL)淬灭反应，在减压下除去MeOH。通过过滤收集粗产物，并用水(5mL)洗涤。然后经制备TLC(石油醚/EtOAc，1/1，v/v)纯化得到2-((2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bS,11aR,12aS,12bS)-2,6b-二氟-7-羟基-6a,8a,10,10-四甲基-4-氧代-2,4,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-1H-萘并[2’,1’:4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环戊烯-8b-基)-2-氧代乙醛邻甲基肟(70mg，15%)，为白色粉末。
LC-MS(Agilent)：Rt3.31min；m/z经计算为C25H31NO6[M+H]+480.2，实测为480.2。
1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：8.00(s,1H)，7.35(d,J=10.0Hz,1H)，6.36(d,J=10.0Hz,1H)，6.32(s,1H)，5.51(m,1H)，5.13(d,J=4.8Hz,1H)，4.31(d,J=9.2Hz,1H)，4.08(s,3H)，2.64(m,1H)，2.36(m,1H)，2.29(m,2H)，1.71(m,4H)，1.59(s,3H)，1.45(s,3H)，1.14(s,3H)，0.95(s,3H)。
方法学-Cresset
分析化合物与母体的场相似性。这是基于当母***于活性位点时的母体的构象来测定的。在一些情况中，使用位于活性位点中的母体的晶体结构来确定构象。在一些情况中，位于活性位点中的母体的构象是基于可获得的信息预测的构象。在一些情况中，也可以计算化合物的结合能。在下文中对用于这些分析的方法学进行更详细地描述：
除非另有说明，在下列实施例中描述的任何组的立体异构性(R vsS或E vs Z)是母体活性物的立体异构性。
将下列实施例中分析的化合物根据该化合物的分析所得到的结果组织成带。在本发明的一个实施方案中，化合物是落在用于具体式的具体分析的A带中的任何化合物。在另一个实施方案中，化合物是落在用于具体式的具体分析的A带或B带内的任何化合物。在又一个实施方案中，化合物是落入用于具体式的具体分析的A带、B带或C带内的任何化合物。
实施例37
对作为奥塞米韦的类似物的一系列结构评估它们的潜能。奥塞米韦是用于治疗流感的神经氨酸苷酶。其通过阻断神经氨酸苷酶从受感染的细胞表面释放新的病毒粒子的作用而起作用。存在神经氨酸苷酶的许多x-射线晶体结构，包括一些具有结合的抑制剂的x-射线晶体结构。用于分析的模板是基于与病毒神经氨酸苷酶结合的奥塞米韦的2HU4结构。
关于场相似性：A为大于80%相似性；B为60-79%相似性；以及C为30-59%相似性。
实施例38
对作为氟喹诺酮抗生素(诸如环丙沙星)的类似物的一系列结构测试它们的潜能。氟喹诺酮抗生素由于其具有与细菌DNA旋转酶和/或拓扑异构酶II相互作用的能力而有活性。DNA旋转酶(或者简称为“旋转酶”)是细菌内DNA复制所涉及的重要蛋白；在机理上，旋转酶参与松弛DNA链内的“超螺旋”，该“超螺旋”(通过DNA聚合酶)提前形成复制点。氟喹诺酮嵌入DNA中，并阻止复制的DNA从旋转酶解连环(decatenation)。
基于2XCT结构，我们可以看到通过氟喹诺酮配体制成的相互作用的复合体：其嵌入DNA链中，并恰好位于两个核苷之间，以及与锰离子螯合，并与旋转酶自身上的DNA结合位点相互作用。
这些相互作用的复杂性意味着很难得出准确的结论或者对可能的结合活性进行定量预测。
这些化合物的一个驱动因素是螯合锰的能力，锰是位于旋转酶的活性位点中的催化金属离子。这种能力通过观察锰位置处的负静电场强度来评估；对此的一种替代方法是检查由任何给定的类似物生成的负场点的幅值。几种已知的氟喹诺酮抗生素的环羰基上的负场点如下所示：
抗生素 环羰基上的负场点
环丙沙星 -14.15
莫西沙星 -16.80
加替沙星 -16.77
培氟沙星 -16.53
对于类似物，值如下所示：如果负场点位于-20和-15之间则为A；如果负场点位于-10和-15之间则为B；如果负场点位于-5和-10之间则为C。
实施例39
对作为普瑞巴林的类似物的一系列结构评估它们的潜能。普瑞巴林是介导神经元突触内的许多进程的主要神经元信号传导分子。普瑞巴林的最主要的活性是作为神经递质抑制剂，并且其通过结合中枢神经***中的特异性Ca2+离子通道而起作用。
由于普瑞巴林与尚未被x-射线研究表征的离子通道的胞外域结合，所以尚无与普瑞巴林相关的结构生物学信息。分析是基于观察类似物与一组已知活性化合物的定量场相似性，并且还基于分子所显示的场图的更为定性的评估。
关于场相似性：场相似性A表示相似性为80-85%；以及B表示相似性为70-79%。
式 母体 结构 与母体的场相似性
163 普瑞巴林 W为CH2NH2；Z为CH2OH A
163 普瑞巴林 W为CH2NH2；Z为C(O)H B
实施例40–报告4
青霉素结合蛋白(以其与青霉素和相关化合物结合的倾向而命名)是参与细菌细胞壁组装的最终阶段的关键蛋白，其中它们催化肽聚糖单元的交联。干扰这种进程导致细胞壁构建不规则，并伴有杀菌效应。青霉素结合蛋白3(“PBP-3”)是PBP组中被充分表征的成员，并且是多种抗生素剂的靶点。β-内酰胺类抗生素(青霉素类、青霉烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类等)通过与PBP活性部位内的催化丝氨酸残基共价结合而使PBP失活。
在PDB中存在与PBP-3结合的化合物的几个实例，包括氨曲南(PDB编码：3PBS)、美罗培南(PDB编码：3PBR)、亚胺培南(3PBQ)、头孢他啶(3PBO)和头孢噻肟(2XD1)。将美罗培南的类似物与基于美罗培南在3PBR中的(开环)构型的模板进行比对。将法罗培南和亚胺培南的类似物与基于美罗培南在3PBQ中的(开环)构型的模板进行比对。将头孢美唑和头孢吡肟的类似物与基于头孢噻肟在2XD1中的(开环)构型的模板进行比对。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为80-89%相似性；C为70-79%相似性；以及D为60-69%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示结合能在100Kcal以内；以及D表示相对于母体的结合能在250Kcal以内。
实施例41
对作为甲硝唑的类似物的一系列结构评估它们的潜能。甲硝唑是用于治疗厌氧性细菌和寄生虫感染的抗生素。作用机理涉及硝基芳烃***的还原活化。尚无直接的相关结构生物学信息。将甲硝唑对接到瓶蕨属(Trichomans)铁氧化还原蛋白的晶体结构(1L5P)中，存在甲硝唑与NimA蛋白的复合体的晶体结构，这表明通过2-电子还原对硝基咪唑类具有抵抗性。用于分析的模板由下列药物的组合推导出：地美硝唑、尼莫唑、甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑和替硝唑。
场相似性A表示相似性为80-85%；以及B表示相似性为75-79%。
式 母体 结构 场相似性
1 甲硝唑 J为NO2；Z为C(O)H A
1 甲硝唑 J为NO2；Z为CO2H A
1 甲硝唑 J为NO2；Z为CO2Et A
1 甲硝唑 J为NO2；Z为CH-乙二醇缩醛 B
1 甲硝唑 J为NO2；Z为CH(OMe)2 A
1 甲硝唑 J为NO2；Z为CH=NOH A
1 甲硝唑 J为NO2；Z为CH=NOMe A
实施例42
对一系列结构评估它们对于血管紧张素受体的活性。血管紧张素是控制血管扩张/收缩的关键的肽类激素。血管紧张素受体阻断剂通过阻断血管紧张素1受体来降低血压。第一场相似性评估是基于比对这些结构和从PDB编码1ZV0的模型中提取的血管紧张素II分子(在存在模型受体结构的情况下进行比对)。第二场相似性评估是基于这些结构与由一系列已知血管紧张素受体阻断剂(包括坎地沙坦)的结构推导出的模板的简单的基于场的比对。也可以计算与血管紧张素受体对接的结合能。
关于坎地沙坦类似物的场相似性：A为大于80%相似性；B为60-79%相似性；以及C为30-59%相似性。
关于氯沙坦类似物的场相似性：A大于75%相似性；B为60-74%相似性；以及C为30-59%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示结合能在100Kcal以内；以及D表示相对于母体的结合能在250Kcal以内。
实施例43
对作为钙通道阻断剂的一系列结构评估它们的活性。钙通道阻断剂用于其中血管舒张起重要作用的多种应用(诸如心绞痛、偏头痛、高血压和心律失常)的治疗选择。根据结合至L-型钙通道上的不同结合位点具有三种类型的钙通道阻断剂：苯烷胺类，诸如维拉帕米；苯并硫氮杂类，诸如地尔硫卓；和1,4-二氢吡啶类，诸如氨氯地平、非洛地平和硝苯地平。通过比对这些结构和处于可能的活性构象的相关母体分子来进行评估。可能的活性构象是通过比较和分析母体化合物以及属于相同类别的其它已知Ca通道活性物推导出来的。在维拉帕米的情况中，活性构象是由现有的结合模式知识，在使用Ca通道的同源模型的指导下推导出来的。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为80-89%相似性；C为60-79%相似性；以及D为40-59%相似性。
实施例43
对作为依折麦布的类似物的一系列结构测试它们的潜能，依折麦布被认为是通过阻断小肠(lower intestines)中的胆固醇吸收而起作用。作用机理被认为是与在小肠上皮细胞内层的刷状缘细胞中表达的Niemann-Pick C1样(NPC1L1)蛋白结合。现已获得密切类似物NPC1以及NPC1L1自身的短序列x-射线结构，但这些尚不够准确。代替地，采用基于配体的方法生成依折麦布的活性构象的模板。
关于场相似性：A为大于85%相似性；B为80-84%相似性；以及C为75-80%相似性。
式 母体 结构 与母体的场相似性
138 依折麦布 G为CH(OAc) C
138 依折麦布 G为=O A
138 依折麦布 G为=NOH A
138 依折麦布 G为(OMe)2 A
138 依折麦布 G为=NOMe B
138 依折麦布 G为乙二醇缩醛 B
实施例44
对作为奥米沙班和阿哌沙班的类似物的一系列结构测试它们的潜能。奥米沙班和阿哌沙班是作为抗凝血剂使用的Xa因子抑制剂。
通过比对奥米沙班结构与从Xa因子的PDB结构(其在活性部位(PDB编码：1KSN)具有奥米沙班)提取的活性构象来对奥米沙班结构进行场分析。通过比对阿哌沙班结构与从Xa因子的PDB结构(其在活性部位(PDB编码：2P16)具有奥米沙班)提取的活性构象来对阿哌沙班结构进行场分析。还计算了结合能。
关于奥米沙班的场相似性：A为大于80%相似性；以及B为70-80%相似性。
关于奥米沙班的场相似性：A为大于90%相似性；以及B为85-89%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示结合能在100Kcal以内；以及D表示相对于母体的结合能在750Kcal内。
实施例45
对作为氯吡格雷的类似物的一系列结构测试它们的潜能，氯吡格雷是ADP-诱导的血小板聚集抑制剂。氯吡格雷的作用机理需要使噻吩环开环的氧化活化从而生成活性抗血栓试剂，其是ADP受体P2Y12的可逆拮抗剂。虽然已构建了同源模型，但没有已知的P2Y12受体的晶体结构。进行这些结构与氯吡格雷的比对，以及进行与氯吡格雷的活性代谢产物及该活性代谢产物的阴离子的比对。
氯吡格雷活性代谢产物
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为80-84%相似性。
实施例46
对作为瑞米吉仑和阿利吉仑的类似物的一系列结构测试它们的潜能，瑞米吉仑和阿利吉仑是人靶蛋白肾素的抑制剂。
从PDB中获得作为个体复合体的与瑞米吉仑和阿利吉仑结合的人类形式的肾素的x-射线结构(PDB条目：2V0Z，3D91)。通过从PDB覆盖其它示例复合体实现对每个蛋白结构及与配体的相互作用的分析。这一信息用于推导出本研究所用的模板。
关于阿利吉仑类似物的场相似性：A为大于70%相似性；B为66-69%相似性；C为63-65%相似性；以及D为55-62%相似性。
关于瑞米吉仑类似物的场相似性：A为大于70%相似性；B为60-70%相似性；C为55-59%相似性；以及D为50-54%相似性。
实施例47
对作为培美曲塞类似物的一系列结构测试它们的潜能。叶酸衍生物具有众多酶，这些酶加工和运输叶酸衍生物用于生物合成途径中，导致DNA/RNA生产和一碳转移。叶酸拮抗物与叶酸的分子相似性使叶酸拮抗物的作用方式复杂化，从而使得它们能够接近多个叶酸相关酶的相同活性运输机构和结合位点。这些药物的作用所涉及的三个主要的蛋白靶点是二氢叶酸还原酶(DHFR)、胸苷酸合成酶(TS)和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶(GARFT)。提出的PMT类似物的药理活性取决于与这4个靶点和各种转运蛋白的相互作用的整体平衡。从PDB中获得作为PMT自身或其密切类似物的复合体的人形式的DHFR、TS和GARFT的x-射线结构。
没有获得人形式的FPGS，但可获得细菌实例。通过比对细菌主氨基酸序列与人序列对不同形式的FPGS的分析表明蛋白结构和可能接触PMT的关键残基都是保守性的。因此，认为使用适当的细菌形式作为FPGS的蛋白模板是平等的近似方法。因此，对所有4个靶点进行场相似性评估。由于类似物的构象柔性，仅对它们评估苄基谷氨酸分数。
关于场相似性：A为大于70%相似性；B为65-69%相似性；C为60-64%相似性；以及D为50-59%相似性。
实施例48
对作为苯达莫司汀的类似物的一系列结构测试它们的潜能，苯达莫司汀是对多种癌症(包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和一些实体瘤)具有临床活性的氮芥抗癌药物。假定作为氮芥，苯达莫司汀通过使DNA烷基化起作用。在无相关结构信息的情况下，对丁酸侧链选择低能伸展构象。对质子化和非质子化形式的苯并咪唑组进行分析。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为80-84%相似性。
实施例49
对作为氟轻松醋酸酯的类似物的一系列结构测试它们的潜能，氟轻松醋酸酯是用于局部治疗皮肤病症和眼睛、耳朵和鼻子的炎性疾病的低效至中效皮质类固醇。作用机理是复杂的，但涉及与胞液糖皮质激素受体的起始结合。
氟轻松醋酸酯的稠环***提供具有仅提供构象柔性位点的侧链的刚性骨架。***(一种相关的皮质类固醇)的侧链构象已在许多晶体结构中(3MNE，3MNO，3MNP，3GN8，1M2Z，1P93)公开。这种构象与通过分子力学优化法找到的最低能量的氟轻松醋酸酯侧链构象非常相似。使用这种低能量结构作为进行场相似性分析的模板。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为87-88%相似性；以及C为80-86%相似性。
实施例50
对作为来那替尼的类似物的一系列结构测试它们的潜能，来那替尼是一种正在研究中的用于治疗乳腺癌和其它实体肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂。来那替尼是人表皮生长因子受体2(her2)和表皮生长因子受体(EGFR)激酶的双重抑制剂。来那替尼在与表皮生长因子突变体(T790M)的激酶域的共价复合体中的构象在晶体结构(2JIV)中示出，并且已将这种构象用作进行这次分析的模板的基础。在W位点有区别的来那替尼类似物的情况中，重复相同的操作，这次使用2JIV结合位点中的来那替尼核，而非来那替尼本身。为了计算预测的结合能，使用来那替尼模板。
来那替尼核
关于场相似性：A为大于95%相似性；B为90-94%相似性；C为85-89%相似性；以及D为75-84%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示结合能在100Kcal以内；以及D表示相对于母体的结合能在250Kcal以内。
实施例51
对作为吉非贝齐、非诺贝特和阿格列扎的类似物的一系列结构测试它们的潜能。吉非贝齐和非诺贝特与HMG-CoA还原酶抑制剂联合用于治疗心血管障碍(诸如动脉粥样硬化)中的血脂异常和高胆固醇血症。作用方式是降低甘油三酯水平并增加胆固醇***，这是由过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPARs)介导的效应。α亚型的配体结合域是用于贝特类药物(fibrates)的靶点，并且可获得与贝特类药物相关的化合物结合的PPARs的配体结合域的许多x-射线形式。相对于来自PDB的结构3DKT中的母体的模型构象来测量场相似性。因为非诺贝特是酯类前药并被代谢成有效的非诺贝特酸形式，对提出的酯类似物的酸变体也进行评估。
阿格列扎也是一种贝特类药物，其是α亚型PPARs的配体结合域的激动剂。此外，阿格列扎还是γ受体的激动剂，并因此被用作II型糖尿病的双活性药物治疗。可获得与PPARα和PPARγ的配体结合域结合的阿格列扎的x-射线结构(3G8I和3G9E)。使用基于这两种受体的模板评估阿格列扎类似物与阿格列扎的场相似性。
关于场相似性：A为大于80%相似性；B为70-79%相似性；C为60-69%相似性；以及D为40-59%相似性。
实施例52
对一系列结构测试它们作为DPP-4抑制剂西他列汀的类似物的潜能。已获得示出作为去辅基蛋白(apo-protein)以及还具有结合的抑制剂的DPP-4酶的一些x-射线结构。通过比对类似物与母体结构来进行分析。还对与DPP-4晶体结构中的每个化合物的结合能进行了预测。
关于场相似性：A为大于85%相似性；B为80-85%相似性；以及C为70-80%相似性。
关于相对结合能：A表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；以及B表示相对于母体的结合能在100Kcal以内。
实施例53
对阿达帕林、阿利维A酸和贝沙罗汀的类似物的一系列结构测试它们的潜能。阿达帕林是一种用于局部治疗痤疮的维甲酸。其作用方式尚不可知。阿利维A酸用于局部抗增殖治疗卡波西肉瘤中的皮肤损伤以及用于口服治疗慢性手部湿疹。阿利维A酸能够活化在基因复制中所涉及的核维甲酸受体和维甲类X受体(RXRs)。贝沙罗汀是用作治疗皮肤T细胞淋巴瘤的口服抗肿瘤药物，并且对于RXRs具有选择性。可获得与RXR-α核受体的复合体中的阿利维A酸的一些晶体结构。在这些晶体结构中，最具前景的是3OAP。为了生成阿利维A酸和阿达帕林的模板，使用FieldTemplater来寻找阿利维A酸和阿达帕林之间可能的对准(alignment)。两种最高得分的对准中的一种具有与来自PDB条目3OAP的构象相似的构象，并且这用于阿利维A酸和阿达帕林的场相似性分析。使用相同方法(使用贝沙罗汀而非阿达帕林)来生成贝沙罗汀的模板。
关于阿达帕林类似物的场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为80-84%相似性。
关于阿利维A酸类似物的场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为80-84%相似性。
关于贝沙罗汀类似物场的相似性：A为大于88%相似性；B为84-87%相似性；以及C为80-84%相似性。
实施例54
对作为伊罗替罗的类似物的一系列结构测试它们的潜能。伊罗替罗是用于核甲状腺激素受体β1(TRβ1)的肝选择性激动剂并且显示出减少人的总血清和LDL胆固醇以及载脂蛋白B的水平。
具有在与激动剂和拮抗剂的复合体中的TRβ1的配体结合域的几个晶体结构(例如，3JZC、3IMY、3GWX、2PIN、SJ4A、1R6G、1Q4X、1NAX、1N46)。
为了生成伊罗替罗的参照构象，对来自晶体结构的三个配体(刚性氮尿嘧啶1N46、丙酸2J4A和氧基乙酸1Q4X)进行彼此比对，然后使用1N46的结合位点作为排除体积来比对伊罗替罗和这个整体。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为80-85%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示结合能在100Kcal以内；以及D表示相对于母体的结合能在250Kcal以内。
实施例55
对高三尖杉酯碱的类似物的一系列结构测试它们的潜能，高三尖杉酯碱是通过抑制蛋白合成(尤其是抑制细胞凋亡的Mcl-1)的细胞凋亡诱导剂。作用机理涉及与肽基转移酶中心中的核糖体A-位点缝隙结合。具有已公开的与死海盐盒菌(Haloarcula marismortui，一种极端嗜盐古菌)的大核糖体亚基结合的高三尖杉酯碱(omacetaxine)的晶体结构(PDB条目3G6E)。这种构象用作场相似性研究中所用的模板结构的基础。
关于场相似性：A为大于85%相似性；B为80-84%相似性；以及C为70-79%相似性。
实施例56
对作为沙芬酰胺的类似物的一系列结构测试它们的潜能，沙芬酰胺是一种单胺氧化酶B抑制剂，其还抑制多巴胺摄取，阻断电压依赖性Na通道，调节Ca通道以及抑制由异常神经活动诱导的谷氨酰胺释放。具有已公开的与人单胺氧化酶B结合的沙芬酰胺的晶体结构(PDB条目2V5Z)。这种构象用作在场相似性分析中所用的模板结构的基础。这种晶体结构还用于预测相对于母体的结合能。
关于场相似性：A为大于85%相似性；B为80-84%相似性；以及C为70-79%相似性。
关于相对结合能：A表示相对于母体的结合能在15Kcal以内；B表示相对于母体的结合能在25Kcal以内；以及C表示相对于母体的结合能在50Kcal以内。
实施例57
对作为依托泊苷和伏利拉辛的类似物的一系列结构测试它们的潜能，依托泊苷和伏利拉辛为拓扑异构酶II抑制剂。在无任何关于依托泊苷干扰DNA连接的方式的具体信息的情况下进行依托泊苷类似物的场相似性分析；对于伏利拉辛，基于对伏利拉辛的作用机理(即导致干扰复制的DNA嵌入)的评估进行场相似性分析。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；C为80-84%相似性；以及D为70-79%相似性。
实施例58
对作为多柔比星的类似物的一系列结构测试它们的潜能，多柔比星为一种用于多种癌症的化学疗法的抗生素。多柔比星的主要作用方式是通过嵌入DNA。具有包含嵌有DNA的多柔比星或多柔比星类似物的几种晶体结构。用于本次分析的多柔比星的参照构象基于1P20。进行两次分析，一次将整体结构以及整体分子的刚性比对比较，一次与相对应的核结构与多柔比星核心模板的柔性比对比较。
多柔比星核心
关于场相似性：A为大于95%相似性；B为90-94%相似性；以及C为84-89%相似性。
实施例59
对作为克拉屈滨类似物的一系列结构测试它们的潜能。克拉屈滨是用于治疗毛细胞白血病的2-脱氧腺苷类似物。克拉屈滨与脱氧胞苷激酶(作为底物/竞争性抑制剂)和腺苷脱氨酶(作为抑制剂)都具有潜在的重要的相互作用。这两种结构中的脱氧核糖环的构象具有显著的不同。相对于脱氧胞苷激酶模板中的克拉屈滨(基于2ZIA；在与UDP的复合体中的C4S中的克拉屈滨)以及相对于腺苷脱氨酶模板中的克拉屈滨(基于3IAR；基于人腺苷脱氨酶中的2-脱氧腺苷)测定类似物的对准。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为80-84%相似性。
实施例60
对作为依托度酸和吲哚美辛的类似物的一系列结构测试它们的潜能，依托度酸和吲哚美辛是环氧化酶(COX)的抑制剂。依托度酸用于治疗由骨关节炎和风湿性关节炎引起的炎症和疼痛。吲哚美辛用于治疗发热、疼痛、僵硬和肿胀。尚无公开的与COX结合的依托度酸的晶体结构。为了生成模板结构，进行依托度酸与三种已公开的COX-2抑制剂的比对。所选的模板是通过与PDB条目3NTG的比对建立的。使用从吲哚美辛与COX-2同种型结合的PDB条目4COX提取的吲哚美辛的构象生成吲哚美辛模板。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为80-84%相似性。
实施例61
对作为奥洛他定的类似物的一系列结构测试它们的潜能，奥洛他定是组胺H1受体的反向激动剂。使用与H1受体结合的奥洛他定的x-射线结构(PDB条目：3RZE)来生成用于场相似性评估的模板。
关于场相似性：A为大于75%相似性；B为70-74%相似性；以及C为64-69%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示结合能在100Kcal以内；以及D表示相对于母体的结合能在250Kcal以内。
实施例62
对作为达比加群酯的类似物的一系列结构测试它们的潜能，达比加群酯是人靶凝血酶的抑制剂。达比加群酯是前药，具有己基氨基甲酸酯和乙酯以确保生物利用度。可获得与达比加群的“游离脒”乙酯衍生物结合的人形式的凝血酶的x-射线结构(PDB：1KTS)，并且用于场对准研究的模板也是基于此的。由于达比加群的固有柔性以及结合构象的复制似乎是不常见的且有问题的事实，达比加群酯被截短回到甲基苯并咪唑片段。
使用1KTS PDB结构，手动创建具有Xtal结构构象的类似物，接着对接至蛋白中，以及优化配体结构，还计算了预测的结合能。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为75-84%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示结合能在100Kcal以内；以及D表示相对于母体的结合能在250Kcal以内。
实施例63
对作为司马西特的类似物的一系列结构测试它们的潜能，司马西特是人靶γ分泌酶的抑制剂。γ分泌酶是由比率为1:1:1:1的nicastrin、pen-2、Presenilin(早老蛋白)和aph1构成的多蛋白复合体，nicastrin、pen-2、早老蛋白和aph1全都具有α-螺旋域。早老蛋白是天冬氨酰蛋白酶。示例天冬氨酰蛋白酶用于确定可能由APP(β-淀粉样前体蛋白)形成的β链构象，APP是经γ-分泌酶加工的。得到的用于APP裂解位点建模的几何构象用于推导出司马西特的根模板。这种构象与文献中的许多结构上相关的抑制剂是一致的。
关于场相似性：A为大于85%相似性；B为80-84%相似性；以及C为75-79%相似性。
实施例64
对作为甲地孕酮的类似物的一系列结构测试它们的潜能。甲地孕酮醋酸酯是类固醇家族药物的一员，并且与***和氢化可的松在结构上相关。
目前，甲地孕酮的生物靶点尚不可知，但是与***和氢化可的松的高结构相似性表明甲地孕酮极有可能在氢化可的松和***二者的识别和代谢中所涉及的许多受体和酶也具有活性。
可获得与类固醇结合的许多人酶和受体的x-射线结构(PDB编码：1GWR、1A28、2Q1V)，并且这些提供了用于比对甲地孕酮和类似物的模板。
关于场相似性：A为大于85%相似性；B为80-84%相似性；以及C为75-79%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在20Kcal以内；以及C表示结合能在50Kcal以内。
实施例65
对作为奥瑞布林的类似物的一系列结构测试它们的潜能，奥瑞布林是针对癌细胞的细胞毒素，通过靶向肿瘤脉管***中的上皮细胞特异性弱化肿瘤。作用方式是通过与秋水仙碱位点结合来抑制微管蛋白聚合。奥瑞布林是具有在体内被水解以生成活性剂的丝氨酸单元的前药。相对于三个不同的酶位点进行场相似性评估。选择天冬氨酰基氨肽酶(APP；由晶体结构3L6S推导出的模板)和caspase1(casp1；由晶体结构1RWV推导出的模板)作为用于除去丝氨酸残基的最具代表性的蛋白酶候选物。微管蛋白的秋水仙碱结合位点(由1SA1推导出的模板)还用于评价丝氨酸残基在体内未被从奥瑞布林类似物去除的事件。
关于场相似性：A为大于70%相似性；B为60-70%相似性；C为50-60%相似性；以及D为40-50%相似性。
实施例66
对作为喹硫平类似物的一系列结构测试它们的潜能。喹硫平是一种安定药，在许多受体(包括多巴胺(D1和D2)、肾上腺素(α1和α2)、血清素(5-HT2)和组胺(H1))中作为拮抗剂起作用。已获得多巴胺D3和组胺H1受体的x-射线结构。具有合理的代替物来探测喹硫平类似物在靶受体中的活性。基于D2/D3拮抗剂依替必利和结构上相关的H1拮抗剂的结合，推导出两个模板结合模式。
关于场相似性：A为大于86%相似性；B为82-86%相似性；以及C为75-82%相似性。
实施例67
对作为莫匹罗星类似物的一系列结构测试它们的潜能。莫匹罗星是强抑制蛋白和RNA合成的抗生素。莫匹罗星的活性似乎是通过可逆抑制异亮氨酰基转移RNA合成酶(IleRS)。可获得载脂蛋白(apo)形式以及具有结合的抑制剂的IleRS的晶体结构。基于与1JZS IleRS结构的场相似性以及对1JZS IleRS结构的预测结合能来评估莫匹罗星类似物。在场对准的情况中，由于长的柔性烷基链，预期分数会相对低。
关于场相似性：A为大于55%相似性；B为50-54%相似性；以及C为45-50%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示结合能在200Kcal以内；以及D表示相对于母体的结合能在350Kcal以内。
实施例68
对作为克林霉素类似物的一系列结构测试它们的潜能。克林霉素与细菌核糖体的亚基结合并导致核糖体的肽酰基-tRNA早期***。可获得与细菌核糖体结合的克林霉素的晶体结构。基于与30FZ结构的场相似性和对30FZ结构的预测结合能来评估莫匹罗星类似物。
关于场相似性：A为大于80%相似性；B为75-79%相似性；以及C为65-74%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；以及C表示相对于母体的结合能在750Kcal以内。
实施例69
对作为坎格列净类似物的一系列结构测试它们的潜能。坎格列净是负责肾内大多数葡萄糖再吸收的钠-葡萄糖转运蛋白亚型2(SGLT2)的抑制剂。尚未找到具有足够信息来提出具有任何置信度的结合模式的晶体结构。使用具有被除去的远距芳香环的核心结构进行场对准，从而允许极性基团的晶向(orientation)被更有效地采集。
坎格列净核心
关于场相似性：A为大于95%相似性；B为90-94%相似性；以及C为80-90%相似性。
实施例70
对作为比马前列素类似物和拉坦前列素类似物的一系列结构测试它们的潜能。比马前列素和拉坦前列素是局部用于控制青光眼进展以及用于治疗高眼压症的***素类似物。比马前列素和拉坦前列素是***素F2α的类似物，并且很可能作为F-型***素(FP)受体的激动剂起作用。虽然没有***素F受体的结构，但是具有与***素F合成酶结合的比马前列素的结构(PDB条目2F38)。使用这种结构来提供参照构象，通过使用XED力场最小化结构来提供用于进行场相似性分析的比马前列素和拉坦前列素的模板。
关于场相似性：A为大于95%相似性；B为92-95%相似性；C为90-91%相似性；以及D为85-89%相似性。
实施例71
对作为吉西他滨类似物的一系列结构测试它们的潜能。吉西他滨用于许多癌症的化学疗法中。吉西他滨是需要被脱氧胞苷激酶激活的前药。具有与突变体(C4S)人脱氧胞苷激酶结合的吉西他滨的晶体结构(PDB条目2NO0)。复合体还包括结合的ADP。在存在来自这种晶体结构的蛋白的情况下进行与吉西他滨模板的比对。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为84-89%相似性；C为80-84%相似性；以及D为75-79%相似性。
式 母体 结构 与母体的场相似性
99 吉西他滨 Z为C(O)H；G为H(OH) A
99 吉西他滨 Z为CH(OMe)2；G为H(OH) D
99 吉西他滨 Z为CH-乙二醇缩醛；G为H(OH) B
99 吉西他滨 Z为CH=NOH；G为H(OH) A/A E/Z
99 吉西他滨 Z为CH=NOMe；G为H(OH) B/C E/Z
99 吉西他滨 Z为CO2H；G为H(OH) B
99 吉西他滨 Z为CO2Me；G为H(OH) B
99 吉西他滨 Z为CH2OH；G为=O C
99 吉西他滨 Z为CH2OH；G为=NOH C/C E/Z
99 吉西他滨 Z为CH2OH；G为=NOMe D/D E/Z
99 吉西他滨 Z为CH2OH；G为(OMe)2 D
99 吉西他滨 Z为CH2OH；G为乙二醇缩醛 C
实施例72
对作为达非那新的类似物的一系列结构测试它们的潜能。达非那新是m3毒蕈碱受体的反向激动剂。通过与共识模板的比对进行场分析，共识模板是通过对已知的m3活性物(噻托溴铵、达非那新和噻托溴铵的两个类似物)建模而构建的。
关于场相似性：A为大于85%相似性；B为80-84%相似性；以及C为70-79%相似性。
式 母体 结构 与母体的场相似性
164 达非那新 W为CN A
164 达非那新 W为CH=NOH C/B E/Z
164 达非那新 W为CH=NOMe C/B E/Z
164 达非那新 W为CH2NH2 B
实施例73
对作为阿昔洛韦的类似物的一系列结构测试它们的潜能，阿昔洛韦是主要用于治疗单纯疱疹、水痘带状疱疹和带状疱疹感染的抗病毒剂。阿昔洛韦是需要被病毒胸苷激酶激活的前药。具有与1型单纯疱疹胸苷激酶结合的阿昔洛韦的晶体结构。该晶体结构表明A亚基中的“无环糖(acyclosugar)”片段具有两种不同的晶向。B亚基仅具有一种晶向，类似于A中的一种。这被用作本次分析中的模板结构的基础。
关于场相似性：A为大于88%相似性；以及B为85-87%相似性。
式 母体 结构 与母体的场相似性
159 阿昔洛韦 Z为CO2H A
159 阿昔洛韦 Z为CO2Me B
159 阿昔洛韦 Z为CH=NOH A/A E/Z
159 阿昔洛韦 Z为CH=NOMe B/B E/Z
159 阿昔洛韦 Z为CH(OMe)2 B
159 阿昔洛韦 Z为CH-乙二醇缩醛 A
159 阿昔洛韦 Z为C(O)H A
实施例74
对作为BIBF-1120的类似物的一系列结构测试它们的潜能，BIBF-1120是血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的抑制剂。具有与人VEGFR2的激酶域结合的BIBF-1120的晶体结构(PDB条目3C7Q)。PDB条目3C7Q中的BIBF-1120的结构具有一些相当有张力的键角。因此，通过BIBF-1120与存在3C7Q蛋白的x-射线结构的柔性比对来生成模板构象。
关于场相似性：A为大于93%相似性；B为90-92%相似性；以及C为80-89%相似性。
实施例75
对作为ABT-263类似物的一系列结构测试它们的潜能，ABT-263是Bcl-2蛋白(诸如Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w)以及Mcl-1和BclA1的抗细胞凋亡成员的激动剂。虽然没有包含ABT-263自身的晶体结构，但包含与Bcl-xL结合的类似物ABT-737(2YXJ)和W119542(3INQ)的结构已被公开了。不出所料，对于蛋白-蛋白相互作用抑制剂，ABT-263是柔性大分子。因此，不可能准确地采集整个分子的构象空间。因此，对核结构的类似物进行场相似性分析。通过手动比对ABT-263核与来自PDB条目2YXJ的ABT-737来创建相应的模板。
ABT-263核
关于场相似性：A为大于95%相似性；B为90-94%相似性；以及C为80-89%相似性。
实施例76
对作为阿卡地新的类似物的一系列结构测试它们的潜能，阿卡地新是AMP-活化蛋白激酶活化剂。由在与腺苷单磷酸活化蛋白激酶的腺苷酸感受器的复合体中的阿卡地新的晶体结构(PDB条目2QRE)推导出用于场相似性分析和测定结合能的模板。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为80-84%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示结合能在150Kcal以内；以及D表示相对于母体的结合能在1250Kcal以内。
实施例77
对作为氨柔比星的类似物的一系列结构测试它们的潜能，氨柔比星是拓扑异构酶II的抑制剂，通过嵌入DNA复合体的碱基对之间起作用。虽然没有包含氨柔比星的晶体结构，但具有包含与DNA相嵌的其它蒽环类抗生素(例如正定霉素、多柔比星和类似物)的几个晶体结构(PDB条目1P20、151D、1DA9、1D12)。使用结构1P20来提供用于本次分析的蒽环类化合物的参照构象。对核结构进行比对。
氨柔比星核
关于场相似性：A为大于90%相似性；以及B为85-89%相似性。
实施例78
对作为夫拉平度的类似物的一系列结构测试它们的潜能，夫拉平度表现出对几种磷酸激酶，主要是周期蛋白依赖性激酶cdk-1至cdk9的剂量依赖性。具有已公开的在人cdk-9中的夫拉平度的晶体结构(PDB条目3BLR)。还具有在糖原磷酸化酶中的夫拉平度的3个结构。由夫拉平度PDB条目3BLR的结构生成用于场相似性分析的模板，在该结构中哌啶氮几何构象被修改为质子化形式。
关于场相似性：A为大于95%相似性；B为90-94%相似性；C为85-89%相似性；以及D为80-84%相似性。
式 母体 结构 与母体的场相似性
109 夫拉平度 G1为H(OH)；G2为H(OH) B/B R/S
109 夫拉平度 G1为H(OAc)；G2为H(OH) C/C R/S
109 夫拉平度 G1为=O；G2为=O A
109 夫拉平度 G1为=O；G2为=NOH C/A E/Z
109 夫拉平度 G1为=O；G2为=NOMe D/B E/Z
109 夫拉平度 G1为=O；G2为(OMe)2 C
109 夫拉平度 G1为=O；G2为乙二醇缩醛 C
实施例79
对作为PD0332991的类似物的一系列结构测试它们的潜能。PD0332991是周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)和cdk6的高度特异性抑制剂，对36种其它激酶未表现出活性。已证明了在多种细胞系(包括成视网膜细胞瘤-阳性、原发性骨髓瘤和***受体阳性乳腺癌细胞)中具有抗增殖活性，并且正在针对多种癌症的人体试验中进行测试。
有已公开的中等解析度的PD0332991在人cdk6中的晶体结构(PDB条目2EUF)。通过与除PDB条目2EUF以外的配体的几何构象进行柔性比对，接着调整乙酰基基团和吡啶酮环之间的扭转角来生成母体模板结构。还计算了具有2EUF晶体结构的类似物的结合能。
关于场相似性：A为大于85%相似性；B为80-84%相似性；C为75-79%相似性；以及D为70-74%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；以及C表示结合能在100Kcal以内。
实施例80
对作为阿帕齐醌的类似物的一系列结构测试它们的潜能。阿帕齐醌是正处于浅表性(非侵入性)膀胱癌治疗试验中的抗癌药物。表明无明显的骨髓毒性，与具有类似作用机理的其它醌类药物，诸如丝裂霉素不同。
阿帕齐醌是前药，通过NAD(P)H:醌氧化还原酶(DT-心肌黄酶，其在许多肿瘤细胞中过度表达)进行2电子还原，将醌转化成氢醌。羟基甲基吡咯在醌中是惰性的，但是在氢醌中却是反应性烷化剂，脱水形成亲电子性氮杂富勒烯种类，其使DNA烷基化。
具有与DT-心肌黄酶结合的阿帕齐醌的晶体结构(PDB条目1GG5)，并且使用这个结构来形成用于场相似性分析的模板。
关于场相似性：A为大于93%相似性；B为90-92%相似性；C为85-89%相似性；以及D为70-74%相似性。
实施例81
对作为呋咯地辛的类似物的一系列结构测试它们的潜能，呋咯地辛是正在开发中的用于治疗复发性B-细胞慢性淋巴细胞白血病的嘌呤核苷磷酸化酶(PNPase)的口服生物利用抑制剂。具有在PNPase中的呋咯地辛的几个结构(2Q7O；1PF7；IB80)。使用IB80结构作为进行分析的基础。所用的模板结构通过使用XED力场简单最低化IB80中的呋咯地辛的结构而生成。
关于场相似性：A为大于95%相似性；B为90-94%相似性；以及C为75-89%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示相对于母体的结合能在100Kcal以内；以及D表示相对于母体的结合能在250Kcal以内。
实施例82
对作为特立氟胺的类似物的一系列结构测试它们的潜能，特立氟胺被开发用于治疗多发性硬化(MS)患者。作用机理主要是通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)来干扰嘧啶合成。对于包括许多具有结合的抑制剂的DHODH，具有大量的已知高分辨x-射线结构。本次分析是基于结合特立氟胺的人酶(PDB条目1D3H)。通过与来自x-射线结构的配体构型比对来进行场相似性分析。通过从FieldAlign取出得分最高的三个对准姿势，并使用CHARMm对1D3H晶体结构进行评分并对其采用柔性配体优化法来进行结合能预测。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为75-84%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；以及B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内。
实施例83
对作为米拉贝隆的类似物的一系列结构测试它们的潜能，米拉贝隆是一种口服有效β3肾上腺素受体激动剂。虽然没有β3肾上腺素受体自身的晶体结构，但是具有同源β2和β1受体的几个结构，其中一些具有结合的配体。最相关的是具有结合的配体的β2的PDB条目3PDS，该结合的配体在尺寸上类似于米拉贝隆。使用基于这个结构的模板进行场相似性分析。对于所有的类似物将乙醇氨氮处理为质子化的。
还对结合能进行计算。
关于场相似性：A为大于85%相似性；B为80-84%相似性；以及C为75-79%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；以及B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内。
实施例84
对作为沙帕他滨的类似物的一系列结构测试它们的潜能。沙帕他滨是核苷类似物前药。沙帕他滨由具有棕榈酰基侧链的活性弹头构成，通过棕榈酰基侧链推断口服生物利用度。通过各种酰胺酶除去棕榈酰基以露出活性分子CNDAC(2’-C-氰基-2’-脱氧-1-β-D-***-戊呋喃糖基胞嘧啶)，即便一些研究已表明沙帕他滨自身也对某些肿瘤具有抗增殖活性。CNDAC的作用机理是多步骤的：1)作为核苷类似物，其是(通过脱氧胞苷激酶–dCk)磷酸化的，然后结合至正在合成的DNA链中，但是在结合之后，分子进行β-消除反应，导致单链DNA断裂，2)然后进行细胞信号传导活动的级联反应，这主要导致细胞凋亡和G2/M阶段中的细胞累积。这两种结果都是通过细胞死亡或细胞***停滞而带来抗增殖活性的。
为了建立这一系列类似物的沙帕他滨活性的模型，重点主要是放在CNDAC等效物上，即，通过从结构中去除棕榈酰基基团。通过与1P62晶体构象中的母体结构比对，对得到的种类进行场分析。还进行了结合能预测。
关于场相似性：A为大于90%相似性；B为85-89%相似性；以及C为80-84%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内；C表示相对于母体的结合能在100Kcal以内；以及C表示相对于母体的结合能在300Kcal以内。
实施例85
对作为曲贝替定的类似物的一系列结构测试它们的潜能。曲贝替定用于治疗癌症，其作用机理被认为是通过识别和烷基化DNA双链体中的特异性核苷酸序列。曲贝替定阻断特异性致癌基因的转录，并最终导致特异性致癌基因中的DNA损伤。作用位点被认为是DNA双链体中的小沟，在此处化合物通过中间体亚胺种类使鸟嘌呤N2原子烷基化。使用与靶点相互作用的文献模型的复制品以及相似的鸟嘌呤烷化剂(安曲霉素)的x-射线结构来提供用于类似物的场相似性分析的模板。
关于场相似性：A为85-90%相似性；B为80-84%相似性；C为75-79%相似性；以及D为70-74%相似性。
实施例86
对作为莫特塞尼的类似物的一系列结构测试它们的潜能，莫特塞尼是一种口服生物利用抗癌药物候选物。莫特塞尼抑制血管内皮生长因子受体1、2和3(VEGFR1-3)、血小板衍生生长因子(PDGFR)和干细胞因子受体(c-kit)。具有已公开的在与人VEGFR2的激酶域的复合体中的莫特塞尼的晶体结构(PDB条目3EFL)，并且将来自该结构的莫特塞尼的几何构象直接用作进行分析的模板结构。
关于场相似性：A为大于95%相似性；B为90-94%相似性；以及C为85-89%相似性。
关于相对结合能：A表示结合能大于母体；以及B表示相对于母体的结合能在50Kcal以内。
实施例87
对作为沙瑞度坦的类似物的一系列结构测试它们的潜能，沙瑞度坦是一种抗抑郁剂和抗焦虑剂。沙瑞度坦是NK2受体的抑制剂，NK2受体的标准底物是物质K(速激肽A)。没有可用的NK2受体的x-射线结构，因此单独用场分析对类似物进行评估。
关于场相似性：A为80-85%相似性；以及B为75-79%相似性。
实施例88
对作为雷美替胺的类似物的一系列结构测试它们的潜能，雷美替胺用于治疗失眠，尤其是迟发性睡眠发作。雷美替胺是褪黑素MT1和MT2受体的选择性激动剂。雷美替胺的参照构象由5种褪黑素MT1/MT2激动剂(阿伐美拉汀、LY-156,735、褪黑素、雷美替胺和他司美琼)生成，并且使用这种构象来测定类似物的场相似性分数。
关于场相似性：A为85-90%相似性。
式 母体 结构 与母体的场相似性
133 雷美替胺 Y为H2 A
实施例89
对作为利希普坦的类似物的一系列结构测试它们的潜能，利希普坦是V2亚型血管升压素受体的非肽拮抗剂，其已用于治疗心力衰竭中常见的低钠血症(低血钠水平)。对于血管升压素尚无可用的特异性x-射线结构。用于场相似性分析的模板是基于对来自文献的一些更大的衍生物和拮抗剂的分析。
关于场相似性：A为90-95%相似性；以及B为80-89%相似性。
式 母体 结构 与母体的场相似性
121 利希普坦 Y1为H2；Y2为=O A
121 利希普坦 Y1为=O；Y2为H2 B
用于实施例90-92的方法学
细胞处理
根据标准程序在T25烧瓶中对来自冷藏库的PathHunter NHRPro细胞系进行扩增，并在分析之前将PathHunter NHRPro细胞系保存在选择性生长培养基中。
一旦确定了细胞是健康的并且正常生长，使用细胞解离试剂将烧瓶中的细胞进行传代培养并接种至白壁透明底部384孔微板中进行化合物特性分析(profiling)。
对于特性分析，将细胞以总体积为20μL的10000个细胞/孔的密度接种，并且在加入化合物之前使细胞粘附和恢复过夜。培养基中包含木炭-右旋糖酐过滤血清以减少存在的激素水平。
激动剂模式
生成化合物贮备液的中间稀释液，从而向每孔中加入5μL的5X化合物，最终DMSO浓度为总体积的1%。
为了对激动剂模式中的化合物进行特性分析，在37°C下在存在化合物的情况下孵育细胞5小时。
拮抗剂模式
在特性分析的早期完成激动剂剂量曲线，从而确定采用化合物的下列拮抗剂测试中的EC80值。向存在等浓度的溶媒的每个孔中加入5μL的5X激动剂。
直接从激动剂剂量曲线中确定EC80激动剂的浓度。
对于拮抗剂测定，在完成EC80浓度下的激动剂挑战之后，将细胞与拮抗剂一起预孵育。
向细胞中加入5μL的5X化合物并在37°C下孵育30分钟。
向细胞中加入5μL的6X EC80激动剂，并在37°C下孵育90分钟(对于EDG2和EDG8孵育180分钟)。
信号检测
在适当的化合物孵育之后，通过分别对激动剂和拮抗剂分析用试样单次加入15μL(50%v/v)的PathHunter检测试剂混合物，接着在室温下孵育1小时，生成分析信号。
在信号生成后采用PerkinElmer EnvisionTM仪器读取微板进行化学发光信号检测。
数据分析
在存在和不存在化合物的情况下，使用GraphPad Prism或AcitivityBase绘制剂量曲线。
对于激动剂模式，使用下列公式计算百分比活性：
活性%=100%×(测试样品的平均RLU–溶媒对照的平均RLU)/(对照配体的平均MAX RLU–溶媒对照品的平均RLU)。
实施例90
实施例91
尽管这两种利希普坦类似物都表现出活性，但是这两种类似物化合物的相对活性正如通过计算机模拟分析所预测的那样(参见实施例89)。
实施例92
用于实施例93-95的方法学
对一些类似物测试它们杀死癌细胞的能力。
方案概要
将HepG2细胞以100μL中0.5x104个细胞/孔铺在96孔组织培养液处理的聚苯乙烯板上。24小时后，用一系列浓度的测试化合物对细胞进行给药，并孵育72小时。在孵育周期结束之前的一个小时，对细胞加入MTT[黄色；3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-溴化四唑]，将板干燥并使用DMSO重新溶解。然后使用SpectraFluorPlus(TECAN)对板进行扫描。
分析灵敏度
使用MTT法评估细胞毒性。该分析提供了对线粒体脱氢酶活性和细胞消亡的测量。
细胞消亡：降低表明示出毒性的细胞由于坏死、细胞凋亡或细胞增殖减少而引起的消亡。
线粒体活性：降低也可以表明对线粒体功能的影响，因为线粒体脱氢酶将MTT[黄色；3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-溴化四唑]还原成甲瓒。在本次分析中检测甲瓒。
实施例93
以0.04、0.1、0.4、1、4、10、40和100μM的浓度对细胞进行给药。对每种浓度重复分析三次。
结果如下所示：
MEC=与溶媒阈值显著交叉(cross)的最小有效浓度。
AC50=对每种细胞健康参数观察到50%最大效应的浓度。
两种化合物均表现出活性。化合物6a比化合物6b表现出更高的活性。这对应于实施例48中的计算机模拟分析的预测结果。
实施例94
以0.02、0.05、0.2、0.5、2、5、20和50μM的浓度对细胞进行给药。对每种浓度重复分析三次。
结果如下所示：
MEC=与溶媒阈值显著交叉的最小有效浓度。
AC50=对每种细胞健康参数观察到50%最大效应的浓度。
实施例95
以浓度为0.04、0.1、0.4、1、4、10、40和100μM的贝沙罗汀和其中Z为CH=NOH的式102化合物(化合物13a)对细胞进行给药。以浓度为0.02、0.05、0.2、0.5、2、5、20和50μM的其中Z为CH=NOMe的式102化合物(化合物13b)对细胞进行给药。对每种浓度重复分析三次。
结果如下所示：
MEC=与溶媒阈值显著交叉的最小有效浓度。
AC50=对每种细胞健康参数观察到50%最大效应的浓度。
实施例96
评估一系列化合物对一些菌株的活性的体外效能。将所有测试样品在运输后在4°C下暗处储存。在使用前现用现制，准确称重大约1mg的每种化合物，并将其溶解在适量的DMSO中，得到贮备液浓度为1.28g/L。
菌株
对一些厌氧性菌株进行敏感性测试：所用的菌株的具体内容如下所示。
菌株的复活和生长
通过在新鲜血琼脂平板上进行次代培养并在37°C、厌氧条件下孵育最多至4天来使长期储存在-80°C下的所有菌株恢复。在肉眼检查以确保纯度和适当的菌落特征之后，分离株被认为是适用的。
接种物的制备
通过从培养平板中挑选5-10个明显的菌落(确保平板不在需氧氛围中超过30分钟)以及将它们悬浮在3ml简化Wilkins-Chalgren液体培养基中来制备每种菌株的接种物。通过在涡旋混合器上剧烈振摇15s使接种物重新悬浮。然后将浊度调整到McFarland标准0.5(1-5x106CFU/ml)。在具有5%裂解血的简化Wilkins-Chalgren液体培养基中进一步稀释接种物，以便用于MIC测试，每孔中的最终接种物浓度为2-8x105CFU/ml。
MIC分析条件
根据适当的CLSI指南(M11-A7)在通过高压灭菌之后快速冷却而简化的并且补充5%溶解马血的Wilkins-Chalgren液体培养基中测试MIC。
步骤1：测试样品的加入
a.在DMSO中制备浓度为1.28g/L的贮备液。将贮备液在具有5%裂解血的简化Wilkins-Chalgren液体培养基中进行进一步稀释，得到分析中的最高起始浓度为128mg/L。将100μL具有5%裂解血的简化Wilkins-Chalgren液体培养基分配到第2-12列中的每个孔中。将200μL适当的测试化合物溶液(浓度为256mg/L)分配到第1列的每个孔中。
b.用多通道移液管从第1列的孔中吸取100μL等分溶液，并将其分配到第2列中(±2%变异系数)，因而稀释了两倍。然后从第2列的孔中吸取100μL样品并分配到第3列中。重复该方法直到第10列。然后将来自第10列的最后100μL稀释药物丢弃。第11排充当阳性对照(无药物或测试样品，加入生物体)，第12排充当阴性对照(无药物或测试样品，并且也不加入生物体)。
步骤2：菌株的加入
将100μL适当的接种物的具有5%裂解血的简化Wilkins-Chalgren液体培养基悬浮液加入到适当的孔中。这得到包含200μL最终容积(由100μL稀释的化合物或稀释剂和100μL接种物或者单用液体培养基构成)的孔。
步骤3：分析平板的孵育
将所有平板在37°C、厌氧条件下暗处孵育48小时。
步骤4：平板的读数
在孵育后48小时用肉眼读取平板。测定终点为>90%抑制(在肉眼检查后CLSI解释终点)。
结果
用于实施例97和比较实施例98的方法学
在DMSO中制备浓度为10mM的待测试的化合物溶液，将其分成等分溶液并储存在-20°C下。用分析缓冲液进一步稀释贮备溶液以制成最终测试溶液。所有的最终测试溶液包含不超过2.0%的DMSO。
方法
◆用分析缓冲液稀释测试样品至所需的浓度
◆用分析缓冲液稀释蛋白酶
◆将稀释后的测试溶液加入到平板上
◆将稀释后的DPPIV蛋白酶成分加入到平板上
◆在30°C下预孵育10分钟，用TopSeal-A384透明粘合剂(PE)密封
◆加入底物(Gly-Pro-AMC)开始反应
◆通过使用动力学模型采用PHERAstarPLUS(BMG)读取吸收值
通过PHEARstarPLUS记录数据。使用Excel2003和GraphPad Prism4进行数据采集和分析。
对每个化合物的每种分析重复10次。
实施例97
对西他列汀类似物测试其作为DPPIV抑制剂的活性。
也对作为阳性对照的已知抑制剂KR-62436进行测试。
所测试的化合物的IC50值如下所示：
化合物24a在本次分析中表现出活性。化合物24b在本次分析中未显示出活性。这对应于在上文实施例52中所描述的计算机模拟分析的预测结果。
比较实施例98
对化合物35a测试其作为肾素抑制剂的活性。在计算机模拟分析中预测化合物35a为弱肾素抑制剂(参见实施例46)。
使用已知的肾素抑制剂Ac-HPFV-(Sta)-LF-NH2作为阳性对照。
所测试的化合物的IC50值如下所示：
实施例99
在37°C下在探针底物大尿素(25μM)的存在下将8个测试化合物浓度(0.001-10μM；最终DMSO浓度为0.5%)与重组人MAO-B(2μg/mL)一起孵育25min。以二重复制评估每个测试化合物浓度。与测试化合物一起筛选作为阳性对照的非选择性MAO抑制剂反苯环丙胺。通过加入含有用于定量分析的内标的甲醇来终止反应。将淬灭的样品在4°C下孵育10min然后在4°C下离心10min。除去上清液，然后通过LC-MS/MS分析探针代谢产物4-羟基喹啉。使用通用的CyprotexLC-MS/MS分析条件。
代谢产物的形成相对于溶媒对照的减少用来计算IC50值。
测试化合物和阳性对照对MAO-B活性的抑制(IC50,底物=大尿素25μM)
化合物 IC50(μM)
沙芬酰胺 0.165
式127；W为CH=NOH；化合物31a 0.246
式127；W为CH=NOMe；化合物31b 0.046
反苯环丙胺 0.031
实施例100
对6个化合物评价抗流感神经氨酸苷酶活性。将奥塞米韦-敏感性流感病毒与化合物(8个浓度，二重复制)在化学发光底物神经氨酸苷酶(NA-XTD，Applied Biosystems)的存在下一起孵育。采用光度计监控反应。在不存在化合物但还存在不同浓度的奥塞米韦(奥塞米韦羧酸盐形式)的情况下孵育病毒，作为对照。对所有的测试化合物和奥塞米韦进行平行分析。
采用GraphPad Prism测定EC50和EC90值。
EC50和EC90值如下所示：
对于比较实施例未观察到活性。通过计算机模拟分析预测该化合物具有弱活性(参见实施例37)。

Claims (9)

1.下列式3的化合物：
其中：
独立地选自：
R1在每次出现时独立地是H或Ac；
R2在每次出现时独立地是H、C1烷基、C2烷基、C3烷基或C4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中是
3.如权利要求2所述的化合物，其中R2是H。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中是
6.药物组合物，包含权利要求1至5中任一项权利要求所述的化合物以及一种或多种药用赋形剂。
7.口服剂型，包含权利要求1至5中任一项权利要求所述的化合物以及一种或多种药用赋形剂。
8.静脉内剂型，包含权利要求1至5中任一项权利要求所述的化合物以及一种或多种药用赋形剂。
9.权利要求1至5中任一项权利要求所述的化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
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